Jaypirca^® 100 mg Filmtabletten

Jaypirca als Mo­notherapie ist indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzelllymphom (MCL), die zuvor mit ei­nem Bruton-Ty­ro­sinkinase (BTK)-In­hi­bi­tor behandelt wurden.

Jaypirca als Mo­notherapie ist indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die zuvor mit ei­nem BTK-In­hi­bi­tor behandelt wurden.

Die Be­handlung mit Jaypirca sollte von ei­nem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der Er­fahrung mit der Anwendung onkologischer Therapien hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 200 mg Pirtobrutinib einmal täglich (QD).

Die Einnahme von Jaypirca sollte bis zur Erholung auf Grad 1 oder dem Ausgangszustand unterbrochen werden, wenn beim Patienten folgendes Er­eignis auftritt:

Asymptomatische Lymphozytose wird nicht als Nebenwirkung angesehen. Patienten, bei denen dieses Er­eignis auftritt, sollten Jaypirca weiterhin einnehmen.

In den klinischen Studien wurden bei ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten unerwünschte Er­eignisse durch Dosisreduktion behandelt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte bis zur Krankheitsprogression oder bis zur inakzeptablen Toxizität fortgesetzt werden.

Vergessene Einnahme
Wenn mehr als 12 Stunden vergangen sind, nachdem ein Patient eine Dosis vergessen hat, weisen Sie den Patienten an, die nächste Dosis zum vorgesehenen Zeitpunkt einzunehmen; eine zusätzliche Dosis sollte nicht eingenommen werden. Wenn Erbrechen auftritt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern mit der nächsten planmäßigen Dosis fortfahren.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund des Alters sind nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen keine Daten zu Dialysepatienten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Jaypirca bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Jaypirca ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Ta­blet­te sollte als Ganzes geschluckt und mit ei­nem Glas Was­ser eingenommen werden, um eine gleichbleibende Wirkung zu gewährleisten (Patienten sollten die Ta­blet­ten vor dem Schlucken nicht kauen, zerklei­nern oder teilen). Sie kann unabhängig von der Nahrung eingenommen werden.
Patienten sollten die Dosis jeden Tag, ungefähr zur glei­chen Uhrzeit, einnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Infektionen

Bei mit Jaypirca behandelten Patienten sind schwere Infektionen, einschließlich tödlicher Fälle, aufgetreten. Die am häufigsten gemeldeten Infektionen vom Grad 3 oder höher waren Pneumonie, COVID-19-Pneumonie, COVID-19 und Sepsis. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen sollte eine pro­phy­laktische antimikrobielle Therapie in Erwägung gezogen werden. Abhängig vom Grad der Infektion und davon, ob sie zusammen mit ei­ner Neu­tro­pe­nie auftritt, kann eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Hämorrhagien

Bei mit Jaypirca behandelten Patienten sind Blu­tungs­er­eig­nis­se, einschließlich tödlicher Fälle, mit und ohne Throm­bo­zyto­pe­nie aufgetreten. Schwere Blu­tungs­er­eig­nis­se von Grad 3 oder höher, einschließlich gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen und intrakranialer Blutungen, wurden be­ob­ach­tet. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Blutungen überwacht werden. Bei Patienten, die Antikoagulanzien oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer erhalten, be­steht möglicherweise ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Bei Anwendung von Jaypirca mit Antikoagulanzien oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern sollten Risiko und Nutzen abgewogen und eine zusätzliche Überwachung auf Anzeichen von Blutungen erwogen werden. Die Einnahme von Jaypirca mit War­farin oder anderen Vi­ta­min-K-Antagonisten wurde nicht untersucht.
Eine Dosisunterbrechung kann bei Blu­tungs­er­eig­nis­sen 3. oder 4. Gra­des erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis des Absetzens von Jaypirca für 3 bis 5 Tage vor und nach ei­ner Operation sollte in Abhängigkeit von der Art der Operation und dem Blu­tungs­ri­si­ko abgewogen werden.

Zytopenien

Zytopenien 3. und 4. Gra­des, einschließlich Neu­tro­pe­nie, An­ämie und Throm­bo­zyto­pe­nie, traten bei mit Jaypirca behandelten Patienten auf. Wenn me­di­zinisch indiziert, sollte während der Be­handlung das große Blutbild überwacht werden. Abhängig vom Grad der Zytopenie kann ein Aussetzen der Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Vor­hof­flim­mern/-flattern

Bei mit Jaypirca behandelten Patienten wurden Vor­hof­flim­mern und Vor­hof­flat­tern be­ob­ach­tet, insbesondere bei Patienten mit Vor­hof­flim­mern und/oder mehreren kardiovaskulären Komorbiditäten in der Vorgeschichte. Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von Vor­hof­flim­mern und Vor­hof­flat­tern überwacht werden; gemäß me­di­zinischer Indikation sollte ein Elek­tro­kar­dio­gramm erstellt werden. Abhängig vom Grad des Vor­hof­flim­merns/Vor­hof­flat­terns kann ein Aussetzen der Dosis erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Sekundäre Malignome

Bei mit Jaypirca behandelten Patienten traten häufig sekundäre Malignome auf, wobei nichtmelanozytäre Hautkrebsarten am häufigsten vorkamen. Patienten sollten auf das Auftreten von Hautkrebs überwacht werden und angewiesen werden, sich vor Sonneneinstrahlung zu schützen.

Tumorlysesyndrom

Ein Tumorlysesyndrom (TLS) wurde während der Therapie mit Jaypirca selten berichtet. Hochrisikopatienten für ein TLS sind diejenigen Patienten, die vor der Be­handlung eine hohe Tumorlast hatten. Patienten sollten auf ein mögliches Risiko für TLS untersucht und ent­sprechend me­di­zinischer Indikation engmaschig überwacht werden.

Empfängnisverhütung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männern

Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und der Genotoxizität von Pirtobrutinib (siehe Abschnitt 5.3) kann Pirtobrutinib den Fötus schädigen, wenn es ei­ner schwangeren Frau verabreicht wird. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für 5 Wochen nach der letzten Jaypirca-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Be­handlung und für 3 Monate nach der letzten Jaypirca-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 4.6).

Lac­to­se

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 200 mg Tagesdosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Pirtobrutinib wird primär über CYP3A4, UGT1A8 und UGT1A9 metabolisiert.

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib

CYP3A-In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie erhöhte Itra­cona­zol, ein starker CYP3A4-Hem­mer, die AUC von Pirtobrutinib um 48 %, erhöhte aber C_max von Pirtobrutinib nicht. Diese Erhöhung der Pirtobrutinib-Exposition ist nicht klinisch relevant. Daher ist bei CYP3A-In­hi­bi­toren keine Dosis­an­pas­sung von Jaypirca erforderlich.

CYP3A-Induktoren
In ei­ner klinischen Studie verringerte Rifampicin, ein starker CYP3A-Induktor, die AUC und C_max von Pirtobrutinib um 71 % bzw. 42 %. Obwohl zu erwarten ist, dass diese Verringerung der Pirtobrutinib-Exposition nicht klinisch relevant ist, vermeiden Sie nach Möglichkeit starke CYP3A-Induktoren (z. B. Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin).

Gleichzeitige Anwendung mit Protonenpumpen-In­hi­bi­toren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ome­pra­zol, ei­nem Protonenpumpen-In­hi­bi­tor, wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pirtobrutinib-Pharmakokinetik be­ob­ach­tet.

Auswirkungen von Pirtobrutinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel (Anstieg der Plasmakon­zentration)

CYP2C8-Substrate
Pirtobrutinib ist ein moderater In­hi­bi­tor von CYP2C8. Pirtobrutinib erhöhte die AUC und C_max von Re­pa­gli­nid (ei­nem Substrat von CYP2C8) um 130 % bzw. 98 %. Da Pirtobrutinib die Plasmakon­zentrationen von CYP2C8-Substraten erhöhen kann, ist bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP2C8-Substraten (z. B. Re­pa­gli­nid, Da­sa­bu­vir, Selexipag, Ro­si­gli­ta­zon, Pio­gli­ta­zon und Mon­te­lu­kast) Vorsicht geboten.

BCRP-Substrate
Pirtobrutinib ist ein moderater In­hi­bi­tor von BCRP. Pirtobrutinib erhöhte die AUC und C_max von Ro­su­va­sta­tin (ei­nem BCRP-Substrat) um 140 % bzw. 146 %. Da Pirtobrutinib die Plasmakon­zentrationen von BCRP-Substraten erhöhen kann, ist bei der gleichzeitigen Ver­ab­rei­chung von BCRP-Substraten (z. B. Ro­su­va­sta­tin) Vorsicht geboten. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit BCRP-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. hochdosiertes Me­tho­tre­xat, Mi­to­xan­tron) nicht vermieden werden kann, sollte eine engmaschige klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

P-gp Substrate
Pirtobrutinib ist ein schwacher In­hi­bi­tor von P-gp. Pirtobrutinib erhöhte die AUC und C_max von Di­go­xin (ei­nem P-gp-Substrat) um 35 % bzw. 55 %. Demnach kann Pirtobrutinib die Plasmakon­zentrationen von P-gp-Substraten erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit P-gp-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Di­go­xin) nicht vermieden werden kann, sollte eine engmaschige klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

CYP2C19-Substrate
Pirtobrutinib ist ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP2C19. Pirtobrutinib erhöhte die AUC und C_max von Ome­pra­zol (ei­nem CYP2C19-Substrat) um 56 % bzw. 49 %. Demnach kann Pirtobrutinib die Plasmakon­zentrationen von CYP2C19-Substraten erhöhen. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit CYP2C19-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Phe­no­bar­bi­tal und Mephenytoin) nicht vermieden werden kann, sollte eine engmaschige klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

CYP-3A-Substrate
Pirtobrutinib ist ein schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A. Pirtobrutinib erhöhte die AUC und C_max von oral verabreichtem Mi­da­zo­lam (empfindliches CYP3A-Substrat) um 70 % bzw. 58 %. Pirtobrutinib hatte nach Exposition mit intravenös verabreichtem Mi­da­zo­lam keine klinisch relevante Auswirkung auf dieses. Demnach kann Pirtobrutinib die Plasmakon­zentrationen von CYP3A-Substraten erhöhen. Wenn die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit CYP3A-Substraten mit geringer therapeutischer Breite (z. B. Al­fen­ta­nil, Mi­da­zo­lam, Ta­cro­li­mus) nicht vermieden werden kann, sollte eine engmaschige klinische Überwachung in Erwägung gezogen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/ Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Basierend auf Beobachtungen bei Tieren und der Genotoxizität von Pirtobrutinib (siehe Abschnitt 5.3) kann Pirtobrutinib den Fötus schädigen, wenn es ei­ner schwangeren Frau verabreicht wird. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für 5 Wochen nach der letzten Jaypirca-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Männer sollten angewiesen werden, während der Be­handlung und für 3 Monate nach der letzten Jaypirca-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Jaypirca bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Jaypirca darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Pirtobrutinib in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Be­handlung mit Jaypirca und für eine Woche nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Pirtobrutinib auf die menschliche Fertilität vor.

Jaypirca hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde während der Be­handlung mit Jaypirca von Fatigue, Schwindel und Asthenie berichtet. Dies soll berücksichtigt werden, wenn die Verkehrstüchtigkeit oder Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen ei­nes Patienten beurteilt wird.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen jeden Schwe­re­gra­des sind: Neu­tro­pe­nie (27,7 %), Fatigue (26,2 %), Diarrhö (23,8 %), Anämie (20,7 %), Ausschlag (18,4 %) und Prellung (17,8 %).

Die häufigsten schweren (Grad ≥ 3) Nebenwirkungen sind: Neu­tro­pe­nie (23,9 %), Anämie (11,2 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (9,7 %) und Pneumonie (9,0 %).

Die Häufigkeit von Be­handlungsabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen beträgt 4,2 % und die Häufigkeit von Dosisreduktionen aufgrund von Nebenwirkungen beträgt 4,8 %.

Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mehr als 2 Patienten), die zu ei­ner Dosisreduktion führten, waren Neu­tro­pe­nie (2,5 %), Ausschlag (0,6 %), Diarrhö (0,4 %), Fatigue (0,4 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (0,4 %). Die häufigsten Nebenwirkungen (berichtet bei mehr als 2 Patienten), die zum Absetzen der Dosis führten, waren Neu­tro­pe­nie (1,0 %), Anämie (1,0 %), Pneumonie (0,9 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (0,7 %) und Ausschlag (0,4 %).

Schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Jaypirca sind bei 19,4 % der Patienten aufgetreten, und die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (die bei ≥ 1 % der Patienten auftraten) waren Pneumonie (8,0 %), Neu­tro­pe­nie (3,2 %), Anämie (2,6 %), Vor­hof­flim­mern/Vor­hof­flat­tern (1,3 %) und Harn­wegs­in­fektion (1,0 %).

Tödliche Nebenwirkungen wurden bei 0,4 % der Patienten (3 Patienten) mit Pneumonie, bei 0,3 % der Patienten (2 Patienten) mit Hämorrhagie und bei 0,1 % der Patienten (1 Patient) mit Harn­wegs­in­fektion be­ob­ach­tet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 1 listet die Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Jaypirca als Mo­notherapie aus klinischen Studiendaten und aus Er­fahrungen nach Markteinführung. Die Nebenwirkungen aus klinischen Studiendaten basieren auf gepoolten Daten von 690 Patienten, die in ei­ner klinischen Phase-1/2-Studie mit ei­ner Anfangsdosis von 200 mg Jaypirca QD als Mo­notherapie, ohne Do­sis­es­ka­la­tion, behandelt wurden, und von Patienten, die in ei­ner Phase-3-Studie mit 200 mg Jaypirca QD als Mo­notherapie behandelt wurden. Die Patienten wurden wegen MCL, chronischer lymphatischer Leukämie/kleinzelligem lymphatischen Lymphom (CLL/SLL) und anderen Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) behandelt. Die Patienten wurden für eine mittlere Dauer von 12 Monaten mit Jaypirca behandelt. Die Nebenwirkungen sind nachfolgend nach MedDRA-Körpersystemor­ganklasse aufgelistet. Häufigkeitsgruppen werden durch die folgende Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (kann aus verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad geordnet.

Tabelle 1: Nebenwirkungen von Patienten, die mit Jaypirca ^a behandelt wurden

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

In der Phase-1-Studie, in der die Patienten wiederholte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich erhielten, wurde keine maximal verträgliche Dosis erreicht. In Studien mit gesunden Freiwilligen wurde bei Ver­ab­rei­chung ei­ner maximalen Einzeldosis von 900 mg keine dosis­ab­hängige Toxizität be­ob­ach­tet. Anzeichen und Symptome ei­ner Pirtobrutinib-Überdosierung wurden nicht festgestellt. Es gibt keine spezifische Be­handlung für eine Pirtobrutinib-Überdosierung.
Patienten, bei denen eine Überdosierung auftritt, müssen engmaschig überwacht und ange­mes­sen symptomatisch behandelt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EL05

Wirkmechanismus

Pirtobrutinib ist ein reversibler, nicht-kovalenter In­hi­bi­tor von BTK. BTK ist ein Signalprotein des B‑Zell-Anti­genrezeptors (BCR) und des Zytokinrezeptorweges. In B-Zel­len führt die BTK-Signalgebung zur Aktivierung von Signalwegen, die für die Proliferation, den Transport, die Chemotaxis und die Adhäsion von B-Zel­len erforderlich sind. Pirtobrutinib bindet sowohl an die Wildtyp-BTK als auch an die BTK mit C481-Mutationen, was zu ei­ner Hemmung der BTK-Kinase-Aktivität führt.

Pharmakodynamische Wirkungen

Elek­tro­phy­sio­lo­gie des Herzens
Die Wirkung ei­ner Einzeldosis von 900 mg Pirtobrutinib auf das korrigierte QT (QTc)-Intervall wurde in ei­ner Studie mit Placebo und Positivkontrollen bei 30 gesunden Probanden untersucht. Die gewählte Dosis ent­spricht et­wa dem Zweifachen der Kon­zen­tra­tio­nen, die im Steady State bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg einmal täglich erreicht werden. Pirtobrutinib hatte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Veränderung des QT-Intervalls, korrigiert um die Herzfrequenz unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) (d. h. > 10 ms). Es gab keinen Zusammenhang zwischen der Pirtobrutinib-Exposition und der Veränderung des QTc-Intervalls.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Mantelzelllymphom
Die Wirk­samkeit von Jaypirca wurde bei erwachsenen Patienten mit MCL in ei­ner multizentrischen, unverblindeten, einarmigen klinischen Phase 1/2 Studie untersucht: Studie 18001 (BRUIN). Die Studie umfasste zwei Tei­le: eine Phase-1-Do­sis­es­ka­la­tion, in der der Dosisbereich der Pirtobrutinib Mo­notherapie von 25 mg bis 300 mg einmal täglich untersucht wurde, und eine Phase-2-Dosiserweiterung. Das primäre Ziel von Phase-1 war die Bestimmung der empfohlenen Phase-2-Dosis von Pirtobrutinib, die bei 200 mg einmal täglich liegt. Eine maximal verträgliche Dosis wurde nicht erreicht. Das primäre Ziel des Phase-2-Teils war die Beurteilung der Anti-Tumor-Aktivität von Pirtobrutinib basierend auf der Gesamtansprechrate, wie sie von ei­nem unabhängigen Prüfungsausschuss bewertet wurde. Die Patienten erhielten Jaypirca täglich oral bis zum Fortschreiten der Krankheit oder ei­ner unzumutbaren Toxizität.
In Studie 18001 wurden insgesamt 164 Patienten mit MCL-Di­a­gno­se eingeschlossen und behandelt. Das primäre Analyseset (PAS: primary analysis set) zur Bewertung der Wirk­samkeit basierte auf den ersten 90 aufgenommenen Patienten mit MCL, die keine bekannte Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) hatten, mit ei­nem vorherigen BTK-In­hi­bi­tor behandelt wurden, eine oder mehrere Dosen von Jaypirca erhalten hatten und an mindestens 1 Stelle eine radiologisch mess­ba­re Er­krankung aufwiesen. Das mediane Alter betrug 70 Jahre (Spanne: 46 bis 87 Jahre), 80 % waren männlich, 84,4 % waren Weiße, 67,8 % hatten zu Beginn einen ECOG-Status (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 und 31,1 % hatten einen ECOG-Status von 1. Die Patienten hatten eine mediane Anzahl von 3 vorherigen Therapielinien (Spanne: 1 bis 8), wobei der Grund für das Absetzen der letzten vorangegangenen BTK-In­hi­bi­tor-Therapie bei 81,1 % der Patienten eine Progression und bei 13,3 % der Patienten eine Unverträglichkeit war. 95,6 % der Patienten erhielten eine vorherige Anti-CD20-Therapie, 87,8 % eine Chemotherapie, 18,9 % eine autologe Stamm­zell­trans­plan­tation, 4,4 % eine allogene Stamm­zell­trans­plan­tation, 15,6 % einen vorherigen BCL2-In­hi­bi­tor und 4,4 % eine vorherige Therapie mit chimären Anti­genrezeptor-mo­di­fi­zierten T-Zel­len (CAR-T). 38,9 % der Patienten hatten eine extranodale Beteiligung und 26,7 % hatten eine Tumorgröße von mindestens 5 cm. Der vereinfachte MCL In­ter­na­tio­nal Prognostic Index (sMIPI)-Score war bei 22,2 % der Patienten nied­rig, bei 55,6 % mit­tel und bei 22,2 % der Patienten hoch.

Von den 164 an MCL erkrankten Patienten, die in die Studie 18001 eingeschlossen wurden, wurde bei 9 Patienten die Dosis re­du­ziert. Von diesen sprachen 6 Patienten an. Diese setzten die Therapie nach ei­ner Dosisreduktion auf 150 mg QD (3), 100 mg QD (2) und 50 mg QD (1) fort und konnten damit ein dauerhaftes Ansprechen aufrechterhalten.

Die Wirk­samkeit von Jaypirca wurde anhand der 2014 Lugano-Kriterien für maligne Lymphome bewertet. Die Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten, die zuvor mindestens einen BTK-In­hi­bi­tor erhalten hatten und in die PAS aufgenommen wurden, sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Von den 90 Patienten in PAS erhielten 79 mindestens 1 Dosis von 200 mg QD. Von diesen 79 Patienten begannen 77 mit 200 mg QD, 1 Dosis wurde von ei­ner nied­ri­geren Dosis eskaliert und 1 Dosis wurde von ei­ner höheren Dosis re­du­ziert. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 5,24 Monate (Spanne: 0,2 bis 39,6 Monate). Unter den 51 Patienten die ansprachen betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen 1,84 Monate (Spanne: 1,0 bis 7,5 Monate).

Während Subgruppenanalysen eine begrenzte Anzahl von Patienten darstellen, wurden klinisch bedeutsame Wirk­samkeitsergebnisse in wichtigen Subgruppen be­ob­ach­tet, einschließlich Patienten, die eine vorherige Be­handlung mit BTK-In­hi­bi­toren aufgrund von Unverträglichkeit oder Progression abgebrochen haben, unabhängig von Anzahl und Art der vorherigen Therapien.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Wirk­samkeitsdaten in Studie 18001 für MCL-Patienten, die zuvor mindestens einen BTK-In­hi­bi­tor erhielten

Chronische lymphatische Leukämie
Die Wirk­samkeit von Jaypirca bei Patienten mit zuvor mit BTK-In­hi­bi­tor behandelter CLL wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, internationalen, offenen, aktiv kontrollierten Studie (BRUIN CLL-321, Studie 20020) untersucht. An der Studie nahmen 238 Patienten mit CLL/SLL teil, die zuvor mit ei­nem BTK-In­hi­bi­tor behandelt wurden. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, und erhielten entweder Jaypirca einmal täglich oral in ei­ner Dosis von 200 mg bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität, oder sie erhielten je nach Wahl des Prüfarztes:

• Ide­la­li­sib plus ein Ri­tu­xi­mab-Produkt (IR): Ide­la­li­sib 150 mg oral zweimal täglich in Kombination mit 8 Infusionen ei­nes Ri­tu­xi­mab-Produkts (375 mg/m² intravenös am Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m² alle 2 Wochen für 4 Dosen und anschließend alle 4 Wochen für 3 Dosen), mit ei­ner Zykluslänge von 28 Tagen bis Krankheitsprogression oder eine inaktzeptable Toxizität eintrat.

• Ben­da­mus­tin plus ein Ri­tu­xi­mab-Produkt (BR): Ben­da­mus­tin 70 mg/m² intravenös (Tag 1 und 2 jedes 28-tägigen Zyklus) in Kombination mit ei­nem Ri­tu­xi­mab-Produkt (375 mg/m² intravenös am Tag 1 von Zyklus 1, gefolgt von 500 mg/m² am Tag 1 der folgenden Zyklen), für bis zu 6 Zyklen.

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach dem 17p-Deletionsstatus (ja/nein) und dem Erhalt ei­ner vorherigen Be­handlung mit Venetoclax (ja/nein) stratifiziert. Von den insgesamt 238 Patienten erhielten 119 eine Jaypirca-Mo­notherapie, 82 IR und 37 BR. Nach bestätigtem Krankheitsprogress hatten die Patienten, die IR oder BR randomisiert erhielten, die Möglichkeit, zur Jaypirca-Mo­notherapie zu wechseln. Die Baseline-Charakteristika waren in allen Be­handlungsarmen vergleichbar. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Spanne: 42 bis 90 Jahre), 70 % waren männlich und 81 % waren Weiße. 93 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen ECOG-Status von 0 oder 1 und 44 % der Patienten hatten eine fortgeschrittene klinische Er­krankung im Rai - Stadium III oder IV. Von den Patienten, für die eine zen­tra­le Testung zur Verfügung stand, hatten 57 % (101 von 176 Patienten) eine 17p-Deletion und/oder eine TP53-Mutation, 86 % (164 von 190 Patienten) hatten eine unmutierte IGHV und 65 % (97 von 149) einen komplexen Karyotyp.

Die Patienten erhielten eine mediane Anzahl von 3 vorangegangenen Therapielinien (Spanne: 1 bis 13), wobei 57 % mindestens 3 Vortherapien und 51 % eine vorherige BCL2-In­hi­bi­tor Therapie hatten. Die häufigsten zuvor erhaltenen BTK-In­hi­bi­toren waren Ibru­ti­nib (87 %), Acalabrutinib (16 %) und Zanubrutinib (7 %). 70 % der Patienten setzten den vorherigen BTK-In­hi­bi­tor bei refraktärer oder progredienter Er­krankung ab, 15 % setzten wegen Toxizität und 15 % setzten aus anderen Gründen ab.

Die Wirk­samkeit wurde anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Pirtobrutinib-Mo­notherapie im Vergleich zum vom Prüfarzt gewählten Arm bewertet, wobei die Beurteilung durch eine unabhängige Prüfkommission (Independent Review Committee, IRC) erfolgte. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt zum vordefinierten Zeitpunkt der finalen Analyse des IRC-bewerteten PFS (Datenschnitt 29. August 2023). Bei ei­ner aktualisierten Analyse (Datenschnitt 29. August 2024) mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten (Spanne: 0,03 bis 33,3 Monate) für Pirtobrutinib und 17,7 Monaten (Spanne: 0,03 bis 27,9 Monate) für den vom Prüfarzt gewählten Arm wurde übereinstimmend mit der primären Analyse unter Pirtobrutinib eine Verbesserung des IRC-bewerteten PFS im Vergleich zum vom Prüfarzt gewählten Arm be­ob­ach­tet. Klinisch relevante Wirk­samkeitsergebnisse zugunsten von Pirtobrutinib wurden in wichtigen Subgruppen be­ob­ach­tet, einschließlich Patienten, die eine vorherige BTK-In­hi­bi­tor-Therapie aufgrund von Unverträglichkeit oder Progression abbrachen, und unabhängig von der Anzahl und Art der vorherigen Therapien. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 3 angeführt. Die Kaplan-Meier-Kurve des PFS ist in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3: Ergebnisse zur Wirk­samkeit aus Studie 20020 gemäß IRC-Bewertung bei CLL -Patienten, die zuvor mit ei­nem BTK-In­hi­bi­tor behandelt wurden (ITT-Population)

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS aus Studie 20020 gemäß IRC-Bewertung bei CLL-Patienten, die zuvor mit ei­nem BTK-In­hi­bi­tor behandelt wurden

Bei ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit des Gesamtüberlebens (OS) von 20,4 Monaten für Pirtobrutinib und 19,2 Monaten im vom Prüfarzt gewählten Arm verstarben 38 Patienten (32,0 %) im Pirtobrutinib-Arm und 32 Patienten (27,0 %) im Vergleichsarm. Das mediane Gesamtüberleben betrug 29,7 Monate (95 % KI: 27,1, NE) im Pirtobrutinib-Arm und wurde im vom Prüfarzt gewählten Arm nicht erreicht. Die Hazard-Ratio betrug 1,090 (95 % KI: 0,679, 1,749; p = 0,7202). Die Analyse des Gesamtüberlebens könnte durch die 50 von 119 Patienten, die vom Vergleichsarm auf Pirtobrutinib gewechselt sind, verfälscht sein.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Jaypirca eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei malignen Er­krankungen der reifen B-Zel­len gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Bedingte Zulassung

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Pirtobrutinib wurde bei gesunden Probanden und bei Patienten mit Krebs beschrieben. Die Dosen reichten von 25 mg bis 300 mg einmal täglich (das 0,125- bis 1,5- Fache der empfohlenen Dosis von 200 mg einmal täglich) bis hin zu Einzeldosen von 900 mg. Anstiege der Plasmaexposition waren ungefähr dosisproportional. Steady State wurde innerhalb von 5 Tagen nach einmal täglicher Gabe erreicht, und bei Krebspatienten betrug das mittlere Akkumulationsverhältnis [Variationskoeffizient (CV %)] nach Ver­ab­rei­chung von 200 mg einmal täglich 1,63 (26,7 %), basierend auf der AUC. Drei Faktoren wird Einfluss auf die Pirtobrutinib PK zugeschrieben: Körpergewicht, Se­rum­al­bu­min und absolute eGFR. Eine Erhöhung des Körpergewichts von 70 kg auf 120 kg steigert die Pirtobrutinib Clearance voraussichtlich um 24 %; eine Absenkung der absoluten eGFR von 90 ml/min auf 30 ml/min führt voraussichtlich zu ei­ner Verringerung der Pirtobrutinib-Clearance um 16 %; und eine Abnahme des Se­rum­al­bu­mins von 40 g/l auf 30 g/l erhöht die Pirtobrutinib-Clearance voraussichtlich um 21 %. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Faktoren allein zu bedeutenden Änderungen der PK von Pirtobrutinib führen. Dosis­an­pas­sun­gen sind nicht empfohlen.

Die mittlere AUC und C_max (CV %) im Steady State betrugen 92 600 h*ng/ml (39 %) bzw. 6 500 ng/ml (25 %) bei der empfohlenen Dosierung von 200 mg einmal täglich bei Krebspatienten.

Bei der empfohlenen Dosierung erreicht Pirtobrutinib pharmakokinetische Expositionen, die den BTK-IC₉₆ Talwert überschreiten kön­nen, und führt so zu ei­ner tonischen BTK-Zielinhibition während des einmal täglichen Dosierungszeitraums, unabhängig von der intrinsischen Rate des BTK Umsatzes.

Resorption

Die absolute Bioverfügbarkeit von Pirtobrutinib nach ei­ner oralen Einzeldosis von 200 mg beträgt bei gesunden Probanden 85,5 %. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (t_max) beträgt sowohl bei Krebspatienten als auch bei gesunden Probanden et­wa 2 Stunden. Die Resorption ist nicht pH-abhängig.

Einfluss von Nahrung
Eine fettreiche, kalorienreiche Mahlzeit, die gesunden Probanden verabreicht wurde, verringerte die C_max von Pirtobrutinib um 23 % und verzögerte t_max um 1 Stunde. Es gab keine Auswirkung auf die Pirtobrutinib-AUC. Pirtobrutinib kann unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden.

Verteilung

Das mittlere scheinbare zen­tra­le Verteilungsvolumen von Pirtobrutinib beträgt bei Krebspatienten 34,2 l. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 96 % und war zwischen 0,5 und 50 µM kon­zentrationsunabhängig. Im Plasma von gesunden Probanden und Probanden mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung betrug die Pro­te­inbindung 96 %. Das mittlere Blut-zu-Plasma Verhältnis beträgt 0,79.

Biotransformation

Pirtobrutinib wird haupt­säch­lich über den hepatischen Metabolismus ausgeschieden. Pirtobrutinib wird über CYP3A4, UGT1A8 und UGT1A9 zu mehreren inaktiven Metaboliten metabolisiert. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Einfluss der CYP3A-Modulation auf Pirtobrutinib-Expositionen.

Pirtobrutinib hemmt CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 in vitro und hemmt minimal CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19 oder CYP2D6 bei 60 µM. In vitro induziert Pirtobrutinib CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19 und CYP2B6.

Pirtobrutinib hemmt in vitro minimal UGT1A1 mit ei­nem IC50 = 18 µM.

Gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit Transportsubstraten/In­hi­bi­toren
In-vitro-Studien zeigten, dass Pirtobrutinib ein Substrat von P-gp und BCRP ist.

Pirtobrutinib ist ein In-vitro-In­hi­bi­tor von P-gp und BCRP. Pirtobrutinib beeinflusste in klinischen Studien die Pharmakokinetik von Di­go­xin, ei­nem P-gp-Substrat, und Ro­su­va­sta­tin, ei­nem BCRP-Substrat (siehe Abschnitt 4.5).

Elimination

Die mittlere scheinbare Clearance von Pirtobrutinib beträgt 2,05 l/h bei ei­ner effektiven Halbwertszeit von et­wa 19,9 Stunden. Nach ei­ner radioaktiv markierten Einzeldosis von Pirtobrutinib 200 mg an gesunden Probanden wurden 37 % der Dosis im Stuhl (18 % unverändert) und 57 % im Urin (10 % unverändert) wiedergefunden.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht, Herkunft und Körpergewicht
Basierend auf ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei Krebspatienten hatten Alter (Spanne: 22 – 95 Jahre), Herkunft, Geschlecht und Körpergewicht (Spanne: 35,7 – 152 kg) keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pirtobrutinib-Exposition.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse von Krebspatienten war die Clearance von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min) oder moderater Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 30 bis < 60 ml/min) um 16 % bis 27 % nied­ri­ger als die Clearance bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Dies führte zu ei­ner erwarteten Exposition von AUC = 94 100 ng*h/ml und C_max = 6 680 ng/ml bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (16 bis 19 % höher im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion) und AUC = 108 000 ng*h/ml und C_max = 7 360 ng/ml bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Nierenfunktion (28 bis 36 % höher im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion).

In ei­ner klinisch-pharmakologischen Studie mit ansonsten gesunden Probanden war die scheinbare Clearance bei vier Teilnehmern mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 15 bis < 30 ml/min) um 35 % nied­ri­ger als bei acht Teilnehmern mit normaler Nierenfunktion (eGFR ≥ 90 ml/min). Dies führte zu Expositionen von AUC_0 - inf = 115 000 ng*h/ml und C_max = 2 980 ng/ml (62 % höher bzw. 7 % nied­ri­ger im Vergleich zur normalen Nierenfunktion).

Dialysepflichtige Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung
Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der PK von Pirtobrutinib unabhängig vom Grad der Le­berfunktionsstörung (nach Child-Pugh A, B und C oder beliebiges Gesamtbilirubin und beliebiges AST). In ei­ner speziellen Studie zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen waren die mittleren AUC und C_max von Pirtobrutinib bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh A) und Patienten mit normaler Le­berfunktion ähnlich. Bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B) war die AUC 15 % nied­ri­ger als bei normaler Le­berfunktion und die C_max war ähnlich. Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh C) war die AUC von Pirtobrutinib um 21 % nied­ri­ger und die mittlere C_max um 24 % nied­ri­ger als bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Die unge­bun­dene Fraktion (fu: fraction unbound) von Pirtobrutinib nahm im Allgemeinen mit zunehmender Schwere der Le­berfunktionsstörung zu. Daher wurde nach Korrektur der Pirtobrutinib PK Expositionsparameter mit fu kein klinisch signifikanter Unterschied in den Pirtobrutinib PK Expositionsparametern (AUCu und C_max,u) zwischen Patienten mit Le­berfunktionsstörung jeglichen Gra­des und normaler Le­berfunktion be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche
Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Pirtobrutinib bei Patienten unter 18 Jahren durchgeführt.

In Studien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung wurden bei Ratten (bei 0,69‑facher hu­maner Exposition bei der empfohlenen Dosis von 200 mg, basierend auf der AUC) eine verminderte T-Zell-abhängige Antikörperreaktion und bei Hunden (bei 0,42‑facher hu­maner Exposition) minimale bis leichte Hornhautläsionen be­ob­ach­tet. Leichte bis mit­tel­schwe­re Gefäßnekrosen und vaskuläre/perivaskuläre Entzündungen in großen Lungenblutgefäßen wurden nur bei Ratten be­ob­ach­tet. Diese Effekte traten bei klinisch relevanten Expositionsniveaus auf.

Genotoxizität / Karzinogenität

Pirtobrutinib war in ei­nem bakteriellen Mutagenitätstest (Ames) nicht mutagen. Pirtobrutinib war in zwei in vitro Mikronukleus-Assays mit hu­manen peripheren Blutlymphozyten aneugen. Pirtobrutinib zeigte keine Wirkung in ei­nem in vivo Mikronukleus-Assay im Knochenmark von Ratten bei Dosen von bis zu 2 000 mg/kg (Einzeldosis), was ei­ner ungefähr 11‑fach hö­he­ren Exposition ent­spricht (unter Berücksichtigung des unge­bun­denen C_max-Werts bei weib­li­chen Tieren) als die Exposition beim Men­schen bei 200 mg.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien mit Pirtobrutinib durchgeführt.

Embryotoxizität/ Teratogenität

In Reproduktionsstudien an Tieren führte die Ver­ab­rei­chung von Pirtobrutinib an trächtigen Ratten während der Organogenese zu verringertem fötalen Gewicht, zu em­bryofötaler Sterblichkeit und zu fötalen Missbildungen bei maternaler Exposition, die dem 3,0‑fachen der menschlichen Exposition bei der empfohlenen Dosis von 200 mg, basierend auf der AUC, ent­sprach.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Pirtobrutinib durchgeführt. In Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von bis zu 3-monatiger Dauer hatte Pirtobrutinib bei der empfohlenen Dosis von 200 mg, basierend auf der AUC, keine Wirkung auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane beim 0,69‑fachen bzw. 0,42‑fachen der hu­manen Exposition bei Ratten und Hunden. Pirtobrutinib hatte beim 4,0‑fachen bzw. 0,42‑fachen der hu­manen Exposition bei Ratten bzw. Hunden keine Wirkung auf die weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane.

Ta­blet­tenkern
Hypro­mel­lo­se­ace­tat­suc­ci­nat
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat
Si­li­ci­um­di­oxid-Hy­drat

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid
Tria­ce­tin
In­di­go­car­min (E 132)

Nicht zutreffend

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Jaypirca^® 100 mg Film­ta­blet­ten

Mit Alu­mi­ni­umfolie versiegelte Poly­vi­nyl­chlo­rid/Polychlortriflu­orethy­len-Blisterpackungen in Packungen mit 28, 30, 56, 60, 84 oder 168 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.