Ilumetri 100mg Fertigpen/Spritze, 200mg Fertigspritze

Ilumetri ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis, die für eine systemische Therapie in Frage kommen.

Dieses Arzneimit­tel ist zur Anwendung unter Anleitung und Aufsicht ei­nes Arztes vorgesehen, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Plaque-Psoriasis verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 100 mg mit­tels subkutaner In­jektion und wird in den Wochen 0 und 4 sowie danach alle 12 Wochen verabreicht.
Nach Ermessen des Arztes könnte bei Patienten mit hoher Krankheitslast oder bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht über 90 kg eine Dosis von 200 mg eine hö­he­re Wirk­samkeit aufweisen.

Bei Patienten, die nach 28 Be­handlungswochen kein Ansprechen zeigen, sollte ein Absetzen der Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Bei einigen Patienten mit nur par­tiellem Ansprechen zu Beginn kann es im Verlauf bei Fortführung der Be­handlung über 28 Wochen hinaus zu Verbesserungen kommen.

Verpasste Dosis
Wenn eine Dosis verpasst wurde, sollte die Dosis so bald wie möglich verabreicht werden. Anschließend sollte die Dosisverabreichung wieder in den regelmäßigen, geplanten Abständen erfolgen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Eingeschränkte Nieren- oder Le­berfunktion
Ilumetri wurde in diesen Patientenpopulationen nicht untersucht. Es kön­nen daher keine Dosis­emp­fehl­ung­en gegeben werden. Weitere Informationen zur Elimination von Tildrakizumab sind dem Abschnitt 5.2 zu entnehmen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ilumetri bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimit­tel wird als subkutane In­jektion verabreicht. Die In­jektionsstellen sollten variiert werden. Ilumetri sollte nicht in von Plaque-Psoriasis betroffene oder schmerzempfindliche, geprellte, rote, harte, dicke oder schuppige Hautbereiche injiziert werden. Die Spritze oder der Pen darf nicht geschüttelt werden. Jede Spritze beziehungsweise jeder Pen ist nur für den einmaligen Gebrauch vorgesehen.

Nach ei­ner sachgemäßen Schulung zur subkutanen In­jektionstechnik kön­nen sich Patienten Ilumetri selbst injizieren, wenn ein Arzt dies für angebracht hält. Der Arzt sollte jedoch ent­sprechende me­di­zinische Nachkontrollen der Patienten sicherstellen. Die Patienten sind anzuweisen, die gesamte Men­ge an Tildrakizumab gemäß den Anweisungen in der Pa­ckungs­bei­lage zu injizieren. Ausführliche Anweisungen zur Ver­ab­rei­chung sind in der Pa­ckungs­bei­lage enthalten.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Klinisch relevante aktive Infektionen, z. B. aktive Tu­berkulose (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Tildrakizumab hat das Potenzial zur Erhöhung des Infektionsrisikos (siehe Abschnitt 4.8).
Bei Patienten mit ei­ner chronischen Infektion, ei­ner rezidivierenden Infektion in der Vorgeschichte oder ei­ner kürzlich aufgetretenen schweren Infektion soll Tildrakizumab mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, ärztlichen Rat einzuholen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf eine klinisch relevante chronische oder aku­te Infektion hinweisen. Sollte es bei ei­nem Patienten zu ei­ner schwerwiegenden Infektion kommen, ist der Patient engmaschig zu beobachten und Tildrakizumab sollte bis zum Abklingen der Infektion nicht verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.3).

Untersuchung auf Tu­berkulose vor der Be­handlung

Vor Beginn der Be­handlung sollten Patienten auf eine Infektion mit Tu­berkulose (TB) untersucht werden. Patienten, die Tildrakizumab erhalten, müssen während und nach der Be­handlung auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven TB engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit ei­ner früheren latenten oder aktiven TB, bei denen nicht bestätigt werden kann, dass sie eine adäquate Be­handlung erhalten haben, sollte vor Be­handlungsbeginn eine Anti-TB-Therapie in Erwägung gezogen werden.

Über­emp­find­lich­keit

Im Falle des Auftretens ei­ner schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keitsreaktion sollte die Anwendung von Tildrakizumab unverzüglich abgebrochen und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Impfungen

Vor dem Einleiten der Therapie mit Tildrakizumab sollte die Durchführung aller angebrachten Impfungen in Über­ein­stimmung mit den aktuellen Impfrichtlinien erwogen werden. Nach ei­ner Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (viral oder bakteriell) wird empfohlen, mindestens 4 Wochen zu warten, bevor die Be­handlung mit Tildrakizumab eingeleitet wird. Während und für mindestens 17 Wochen nach der Be­handlung mit Tildrakizumab sollten die Patienten keine Lebendimpfstoffe erhalten (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,5 mg Poly­sor­bat 80 (E 433) pro Fertigspritze oder Fertigpen mit 100 mg und 1 mg Poly­sor­bat 80 (E 433) pro Fertigspritze oder Fertigpen mit 200 mg, ent­sprechend 0,5 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Impf­stoffe

Es liegen keine Daten bezüglich der Impfantwort auf Lebend- oder Tot­impf­stoffe vor. Lebendimpfstoffe sollen nicht gleichzeitig mit Tildrakizumab verabreicht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Cytochrom P450

Es ist nicht zu erwarten, dass Begleitmedikationen die Pharmakokinetik von Tildrakizumab beeinflussen, da Tildrakizumab durch allgemeine Pro­te­inabbauprozesse ohne Beteiligung von Cytochrom-P450-En­zy­men (CYP450-En­zy­men) aus dem Körper ausgeschieden und nicht über renale oder hepatische Wege eliminiert wird. Darüber hinaus wirkt sich Tildrakizumab auch nicht auf die pharmakokinetischen Eigenschaften von Begleitmedikationen aus, die entweder direkt oder indirekt über CYP450-En­zy­me verstoffwechselt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit anderen Immunsuppressiva oder mit Phototherapie

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tildrakizumab in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, einschließlich Biologika oder mit Phototherapie wurden nicht untersucht.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und für mindestens 17 Wochen nach Be­handlungsende eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von Tildrakizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Ilumetri während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tildrakizumab in die Muttermilch übergeht. Die verfügbaren toxikologischen Daten von Javaneraffen am postnatalen Tag 28 haben vernachlässigbare Ilumetri-Spiegel in der Milch gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Men­schen kön­nen in den ersten Tagen nach der Geburt Antikörper über die Milch auf das Neugeborene übertragen werden. Für diesen kurzen Zeitraum kann ein Risiko für die Neugeborenen/Kinder nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Ilumetri verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Ilumetri zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Die Wirkung von Ilumetri auf die menschliche Fertilität wurde nicht untersucht. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Ilumetri hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Infektionen der oberen Atemwege (12,6 %), Kopf­schmerzen (4,0 %), Diarrhö (1,6 %), Gas­tro­en­te­ri­tis (1,5 %), Rü­cken­schmerzen (1,5 %), Übelkeit (1,3 %) und Schmerzen an der In­jektionsstelle (1,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien (Tabelle 1) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) und gemäß Häufigkeit aufgelistet, wobei die ent­sprechende Häufigkeitskategorie auf den folgenden Definitionen basiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) sowie nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen

^aEinschließlich Naso­pha­ryn­gi­tis

Langzeitsicherheit

Das Sicherheitsprofil von Tildrakizumab, das im Zeitraum der Langzeitverlängerung be­ob­ach­tet wurde, ent­sprach dem Sicherheitsprofil in den dop­pel­blinden Zeiträumen von reSURFACE 1 und reSURFACE 2.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Dosen von bis zu 10 mg/kg intravenös sicher verabreicht.
Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen hin zu überwachen und gegebenenfalls umgehend eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Interleukin-In­hi­bi­toren; ATC-Code: L04AC17

Wirkmechanismus
Tildrakizumab ist ein hu­manisierter, monoklonaler IgG1/κ-Antikörper, der spezifisch an die p19-Pro­te­in-Un­ter­ein­heit des Zytokins Interleukin-23 (IL-23) bindet, ohne an IL-12 zu binden und dessen Interaktion mit dem IL-23-Rezeptor hemmt.

IL-23 ist ein na­tür­lich vorkommendes Zytokin, das an Entzündungs- und Immunreaktionen beteiligt ist. Tildrakizumab hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In die multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 wurden insgesamt 1.862 Patienten ab 18 Jahren mit Plaque-Psoriasis eingeschlossen; diese wiesen eine betroffene Körperoberfläche (Body Surface Area) von mindestens 10 % auf, einen Wert ≥ 3 bei der Gesamtbeurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment, PGA) im Bereich der allgemeinen Beurteilung der Psoriasis (Plaque-Dicke, Ery­them, Schuppung) auf ei­ner Schweregradskala von 0 bis 5 sowie einen Wert ≥ 12 auf dem Index zur Ausbreitung und Schwere der Psoriasis (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) und eigneten sich für eine Phototherapie oder eine systemische Therapie.

In diesen Studien wurden die Patienten per Ran­do­mi­sie­rung für bis zu 52 bzw. 64 Wochen ei­ner Be­handlung entweder mit Placebo oder mit Tildrakizumab zugeteilt (200 mg bzw. 100 mg in den Wochen 0 und 4 sowie danach alle 12 Wochen [Q12W]). In der aktiven Vergleichsstudie (reSURFACE 2) erhielten die ent­sprechend ran­do­mi­sier­ten Patienten 12 Wochen lang 50 mg Eta­ner­cept zweimal wöchentlich und danach einmal wöchentlich bis zu Woche 28. Patienten, die nicht auf die Eta­ner­cept -Be­handlung ansprachen (< 75 % PASI‑Reduktion ge­genüber Baseline), wurden für bis zu 52 Wochen auf 200 mg Tildrakizumab Q12W umgestellt, während Patienten, die auf Eta­ner­cept ansprachen, aus der Studie ausgeschlossen wurden.

Geeignete Patienten, die die dop­pel­blinden Zeiträume von reSURFACE 1 bzw. reSURFACE 2 mit ei­ner ≥ 50%igen PASI‑Verbesserung ge­genüber Baseline abschlossen, konnten an den offenen Verlängerungszeiträumen dieser Studien zur Beurteilung der langfristigen Sicherheit und Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit ei­ner fortgesetzten Tildrakizumab-Be­handlung teilnehmen. Patienten, die in die Verlängerungszeiträume von reSURFACE 1 und reSURFACE 2 eintraten, setzten die Be­handlung mit derselben Dosis von Tildrakizumab, 100 mg bzw. 200 mg, die sie in Woche 64 bzw. Woche 52 erhielten, fort. Es stehen Nachbeobachtungsdaten von bis zu 6 Jahren zur Verfügung.

Die demografischen und Baseline-Merkmale waren zwischen den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 konsistent. Die Patienten waren zwischen 18 und 82 Jahre alt, mit ei­nem Durchschnittsalter von 45,9 Jahren. Der mediane Baseline-PASI-Score lag in allen Be­handlungsgruppen zwischen 17,7 und 18,4. Der Baseline-PGA-Score wurde bei 33,4 % der Patienten als „schwer“ eingestuft. 35,8 % aller Patienten hatten zur Be­handlung der Plaque-Psoriasis zuvor eine Phototherapie erhalten, 41,1 % eine konventionelle systemische Therapie und 16,7 % eine Therapie mit Biologika. Insgesamt hatten 15,4 % der Studienpatienten Psoriasis-Ar­thri­tis in der Vorgeschichte. Der mittlere Baseline-DLQI (Dermatology Life Quality Index) lag zwischen 13,0 und 14,8.

Die Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 untersuchten die Ver­än­de­run­gen von der Baseline bis Woche 12 hinsichtlich zweier ko-primärer Endpunkte: 1) PASI 75 und 2) PGA in der Höhe von „0“ (erscheinungsfrei) oder „1“ (nahezu erscheinungsfrei), mit ei­ner Verbesserung im Vergleich zur Baseline um mindestens 2 Punkte. Weitere Auswertungen umfassten den An­teil der Patienten, die PASI 90 und PASI 100 erreichten, den An­teil der Patienten mit DLQI 0 oder 1 und die Aufrechterhaltung der Wirk­samkeit über eine Dauer von bis zu 52/64 Wochen.

Die Ergebnisse in den Wochen 12, 28 und bis zu Woche 64 in reSURFACE 1 und bis zu Woche 52 in reSURFACE 2 sind in Tabelle 2 und 3 dargestellt.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Ansprechraten in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

^a Ko-primärer Wirk­samkeitsendpunkt in Woche 12.
^b Patienten mit fehlenden Daten wurden als Non-Responder gewertet.
^c Keine Imputation für fehlende Daten.
* Die Anzahl der verabreichten Dosen bezieht sich nur auf die Tildrakizumab-Grup­pen.
n = Anzahl der Patienten im Full-Analysis-Set, für die Daten nach ei­ner Imputation, sofern zutreffend, vorlagen.
Die Errechnung der p-Werte erfolgte mit­tels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH-Test), stratifiziert nach Körpergewicht (≤ 90 kg, > 90 kg) und erhaltener Biologika-Therapie ge­gen Psoriasis (ja/nein).
^† p ≤ 0,001 vs. Placebo; ^‡ p ≤ 0,001 vs. Eta­ner­cept; ^¥ p ≤ 0,05 vs. Eta­ner­cept.

Aufrechterhaltung des Ansprechens

Die Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2 sind in Tabelle 3 dargestellt. Aufrechterhaltung und Dauerhaftigkeit des PASI-90-Ansprechens im Zeitverlauf sind in Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 3. Aufrechterhaltung des Ansprechens in den Studien reSURFACE 1 und reSURFACE 2

^a Langzeit-Ansprechen bei Patienten, die in Woche 28 auf Tildrakizumab ansprachen (mindestens PASI 75).
^b Keine Imputation für fehlende Daten.

Abbildung 1. Aufrechterhaltung und Dauerhaftigkeit des PASI-90-Ansprechens. An­teil der Patienten mit ei­nem PASI-90-Ansprechen im Zeitverlauf bis Woche 64 (Full-Analysis-Set Teil 3*)

Patienten, die in Teil 1 zu 100 mg Tildrakizumab oder 200 mg Tildrakizumab randomisiert und in Woche 28 PASI-75-Responder waren (reSURFACE 1).
*Keine Imputation für fehlende Daten.
** Diese Patienten wurden in Woche 28 auf Placebo umgestellt.

Von den Patienten, die den dop­pel­blinden Zeitraum abschlossen, traten 506 (79 %) in reSURFACE 1 und 730 (97 %) in reSURFACE 2 in den Verlängerungszeitraum ein. Von den Patienten mit ei­nem PASI‑90‑Ansprechen am Ende des dop­pel­blinden Zeitraums der Studien blieb das PASI‑90‑Ansprechen bei mindestens 76 % der Patienten im Verlängerungszeitraum erhalten, in dem die Be­handlung mit Tildrakizumab 100 mg bzw. 200 mg über einen Zeitraum von 192 Wochen fortgesetzt wurde (Abbildung 2 und Abbildung 3).

Abbildung 2. Prozentualer An­teil der Patienten mit Aufrechterhaltung ei­nes PASI‑90-Ansprechens in der offenen Verlängerung von reSURFACE 1 nach Besuch (Full-Analysis-Set, Verlängerungszeitraum*)

*Von den PASI‑90‑Respondern am Ende des dop­pel­blinden Studienzeitraums. Keine Imputation für fehlende Daten.
Hinweis: Die Besuchswoche ist nominal, da die Studienteilnehmer ab Woche 64 ein Zeitfenster von bis zu et­wa 12 Wochen hatten, um mit der Verlängerung zu beginnen.

Abbildung 3. Prozentualer An­teil der Patienten mit Aufrechterhaltung ei­nes PASI‑90-Ansprechens in der offenen Verlängerung von reSURFACE 2 nach Besuch (Full-Analysis-Set, Verlängerungszeitraum*)

*Von den PASI‑90‑Respondern am Ende des dop­pel­blinden Studienzeitraums. Keine Imputation für fehlende Daten.

Lebensqualität/Ergebnisse nach Patientenangaben

In Woche 12 war Tildrakizumab in allen Studien gemäß DLQI mit ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität assoziiert (Tabelle 2). Diese Verbesserung blieb im Zeitverlauf bis Woche 52 bei 63,7 % (100 mg) und 73,3 % (200 mg) der Patienten in reSURFACE 1 bzw. bei 68,8 % (100 mg) und bei 72,4 % (200 mg) der Patienten in reSURFACE 2 erhalten, die in Woche 28 PASI-75-Responder gewesen waren und einen DLQI-Score in der Höhe von 0 oder 1 aufgewiesen hatten.

Plaque-Psoriasis der Kopfhaut

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Tildrakizumab bei 231 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis der Kopfhaut, definiert als ein Score in der mo­di­fi­zierten (mod) Gesamtbeurteilung durch den Arzt (Physician Global Assessment, PGA) in Bezug auf die Kopfhaut aus dem Jahr 2011 von ≥ 3, ein Score im Index zur Schwere der Psoriasis der Kopfhaut (Psoriasis Scalp Severity Index, PSSI) von ≥ 12 und ein betroffener Bereich der Kopfhautoberfläche (Scalp Surface Area, SSA) von ≥ 30 % zur Baseline, untersucht. In Woche 16 war die Be­handlung mit Tildrakizumab im Vergleich zu Placebo mit ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung in Bezug auf die beiden Endpunkte PGA mod 2011 mit 0 oder 1 betroffenem Bereich der Kopfhautoberfläche (49 % versus 7 %) und PSSI 90 (56 % versus 4 %) assoziiert. Diese Effekte blieben bei Patienten erhalten, die die Be­handlung mit Tildrakizumab bis Woche 52 fortsetzten.

Immunogenität

Gemäß den gepoolten Phase-IIb- und Phase-III-Analysen bildeten 7,3 % der mit Tildrakizumab behandelten Patienten bis Woche 64 Antikörper ge­gen Tildrakizumab. Von den Patienten, die Antikörper ge­gen Tildrakizumab entwickelten, hatten 38 % (22 von 57 Patienten) neu­tralisierende Antikörper. Dies ent­spricht 2,8 % aller Patienten, die Tildrakizumab erhielten.

Gemäß den gepoolten Phase-III-Analysen bildeten 8,3 % der mit Tildrakizumab behandelten Patienten bis Be­handlungswoche 420 Antikörper ge­gen Tildrakizumab. Von den mit Tildrakizumab behandelten Patienten, die Antikörper ge­gen Tildrakizumab entwickelten, hatten 35 % (36 von 102 Patienten) Antikörper, die als neu­tralisierend eingestuft wurden. Dies ent­spricht 2,9 % aller Patienten, die mit Tildrakizumab behandelt wurden.

Die Entwicklung von neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Tildrakizumab war mit ei­ner geringeren Kon­zen­tra­tion von Tildrakizumab im Serum verbunden.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ilumetri eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung der Plaque-Psoriasis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die subkutane Formulierung von Tildrakizumab zeigte eine absolute Bioverfügbarkeit im Bereich von 73 % (90 % KI: 46 % – 115 %, 200 mg subkutan versus 3 mg/kg intravenös) bis 80 % (90 % KI: 62 % – 103 %, 50 mg subkutan versus 0,5 mg/kg intravenös) als Ergebnis ei­ner cross-over Einzeldosis-Vergleichsstudie bei gesunden Erwachsenen. Die maximale Kon­zen­tra­tion wurde 6,2 Tage nach der In­jektion erreicht. Populationsbezogene pharmakokinetische Analysen zeigten eine 31 % hö­he­re Bioverfügbarkeit bei gesunden Erwachsenen als bei Patienten.

Im Steady-State nach Gabe von 100 mg Tildrakizumab an Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Plaque-Psoriasis betrugen die geometrischen Mittel (% Variationskoeffizient [%CV]) der AUC_0-τ und C_max-Werte 305 µg/ml (41 %) bzw. 8.1 μg/ml (34 %) pro Tag, wohinge­gen sie nach Gabe von 200 mg bei 612 µg/ml (40 %) bzw. bei 16,3 µg/ml (33 %) pro Tag lagen.

Verteilung

Tildrakizumab weist eine begrenzte extravaskuläre Verteilung mit ei­nem Verteilungsvolumen (Vd) von 76,9 bis 106 ml/kg auf.

Biotransformation

Tildrakizumab wird durch katabole Abbauprozesse zu Ami­no­säu­rebestandteilen abgebaut. Die Stoffwechselwege klei­ner Moleküle (z. B. über CYP450-En­zy­me, Glucuronosyltransferasen) tragen nicht zum Abbau bei.

Elimination

Die Clearance-Werte lagen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis im Bereich zwischen 2,04 und 2,52 ml/Tag/kg und die Halbwertszeit bei 23,4 Tagen (23 % CV).

Linearität/Nicht-Linearität

Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung wies Tildrakizumab bei Patienten mit Plaque-Psoriasis eine dosisproportionale Pharmakokinetik im Dosierungsbereich zwischen 50 mg bis 400 mg auf, wobei die Clearance dosisunabhängig war.

Der Steady-State wird mit dem klinischen Be­handlungsschema – Wochen 0 und 4 sowie danach alle 12 Wochen – nach 16 Wochen erreicht, wobei es zwischen Woche 1 und Woche 12 zu ei­ner 1,1‑fachen dosisunabhängigen Akkumulation der Exposition kommt.

Pharmakokinetik bei besonderen Patientengruppen

Ältere Patienten

Die populationsbezogene pharmakokinetische Analyse zeigte, dass das Alter keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Clearance von Tildrakizumab bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis hat. Nach ei­ner Ver­ab­rei­chung von 100 mg oder 200 mg Tildrakizumab wiesen Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren (n = 81 bzw. n = 82) eine ähnliche Clearance wie Patienten unter 65 Jahren auf (n = 884).

Eingeschränkte Nieren- und Le­berfunktion

Es wurde keine formale Studie über die Auswirkung ei­ner eingeschränkten Nieren- oder Le­berfunktion auf die Pharmakokinetik von Tildrakizumab durchgeführt. Tildrakizumab wird über katabole Abbauprozesse in Ami­no­säu­rebestandteile zerlegt und nicht über die Nieren oder die Le­ber eliminiert.

Körpergewicht

Populationsbezogene pharmakokinetische Modelle zeigten, dass mit zunehmendem Körpergewicht die Exposition abnahm. Bei erwachsenen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von > 90 kg war das vorausgesagte geometrische Mittel der Exposition (AUC_0-τ im Steady-State) nach ei­ner subkutanen Dosis von 100 mg oder 200 mg et­wa 30 % nied­ri­ger als bei erwachsenen Patienten mit ei­nem Körpergewicht von ≤ 90 kg (siehe Abschnitt 4.2).

Arzneimit­telwechselwirkungen

Die Ergebnisse ei­ner Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen, die mit Plaque-Psoriasis-Patienten durchgeführt wurde, lassen darauf schließen, dass Tildrakizumab keine klinisch relevante Auswirkung auf CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4 hat. Daher hat Tildrakizumab keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Begleitmedikationen, die durch diese CYP-En­zy­me verstoffwechselt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Mutagenität und Karzinogenität bei Tieren wurden mit Tildrakizumab nicht durchgeführt. Studien an Maustumormodellen zeigten, dass eine selektive Hemmung von IL-23p19 das karzinogene Risiko nicht erhöht.

Bei Javaneraffen zeigte sich eine zu vernachlässigende Se­kre­tion des Produkts in die Muttermilch. Einen Monat nach der Geburt lag das Milch/Serum-Verhältnis bei ≤ 0,002. Tildrakizumab überwindet nachweislich die Plazentaschranke. Nach ei­ner wiederholten Dosisverabreichung an trächtige Javaneraffen waren Se­rum­kon­zen­tra­tionen im Fötus nachweisbar, aber Studien zur Repro­duktionstoxizität wiesen keine nach­tei­li­gen Effekte auf.

Bei männlichen und weib­li­chen Javaneraffen, die Tildrakizumab in Dosen verabreicht bekamen, die mehr als dem 100‑fachen Wert der hu­manen Exposition gemäß der empfohlenen klinischen Dosis auf Ba­sis des AUC-Werts ent­sprachen, wurde keine Auswirkung auf Fertilitätsparameter wie Repro­duktionsor­gane, Mens­tru­a­tions­zy­kluslänge und/oder Hormone be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie zur prä- und postnatalen Entwicklungstoxizität bei Affen wurden bei Dosen, die ei­ner bis zu 85‑fachen hu­manen Exposition gemäß der empfohlenen Dosis ent­sprachen, keine damit in Zusammenhang stehenden Schwangerschaftsabgänge be­ob­ach­tet. Bei Neugeborenen, deren Mütter ein bis zu 9-Faches der für Men­schen empfohlenen Dosis erhalten hatten, wurden keine schädlichen Wirkungen bemerkt. Zwei Todesfälle bei neugeborenen Affen, deren Mütter die 85‑fache der für Men­schen empfohlenen Dosis Tildrakizumab erhalten hatten, wurden auf eine mögliche Vi­rus­in­fektion zurückgeführt und ihr Zusammenhang mit der Be­handlung als unsicher eingestuft. Die klinische Signifikanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.

His­ti­din
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Eine unge­öff­nete Spritze beziehungsweise ein unge­öff­neter Pen kann nach Entnahme aus dem Kühlschrank einmalig über einen Zeitraum von bis zu 30 Tagen bei bis zu 25 °C aufbewahrt werden. Sobald die Entnahme aus dem Kühlschrank und die Aufbewahrung unter diesen Bedingungen erfolgt ist, muss die Spritze/der Pen nach 30 Tagen oder bei dem auf dem Behältnis angegebenen Verfalldatum entsorgt werden, je nachdem was zuerst eintritt. Ein Feld zur Erfassung des Datums vom Zeitpunkt der Entnahme aus dem Kühlschrank befindet sich auf dem Karton.
Im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht schüt­teln.

Ilumetri 100 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

1 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze aus Glas vom Typ I mit ei­ner Edelstahlnadel der Größe 29G x ½”, mit Nadelhülle und ei­ner starren Nadelschutzkappe aus Polypropylen mit ei­nem Fluorpolymer-be­schich­teten Stopfen in ei­ner passiven Sicherheitsvorrichtung.

Jede Packung enthält 1 oder 2 Fertigspritze(n).

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht

Ilumetri 200 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

2 ml Lö­sung in ei­ner Fertigspritze aus Glas vom Typ I mit ei­ner Edelstahlnadel der Größe 27G x ½”, mit Nadelhülle und ei­ner starren Nadelschutzkappe aus Polypropylen mit ei­nem Fluorpolymer-be­schich­teten Stopfen in ei­ner passiven Sicherheitsvorrichtung.

Jede Packung enthält 1 Fertigspritze.

Ilumetri 100 mg In­jektionslösung im Fertigpen

1-ml-Fertigspritze, be­ste­hend aus ei­nem Spritzenkörper aus Glas vom Typ I mit ei­ner eingesetzten Nadel und ei­ner starren Nadelschutzkappe sowie ei­nem ste­rilen, gebrauchsfertigen Kolbenstopfen.

Jede Packung enthält 1 Fertigpen.

Ilumetri 200 mg In­jektionslösung im Fertigpen

2-ml-Fertigspritze, be­ste­hend aus ei­nem Spritzenkörper aus Glas vom Typ I mit ei­ner eingesetzten Nadel und ei­ner starren Nadelschutzkappe sowie ei­nem ste­rilen, gebrauchsfertigen Kolbenstopfen.

Jede Packung enthält 1 Fertigpen.

Ilumetri ist eine ste­rile In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze oder ei­nem Fertigpen. Die Spritzen und Pens sind nur für den einmaligen Gebrauch bestimmt.

Nicht schüt­teln oder einfrieren. Die 100-mg- und die 200-mg-Spritze beziehungsweise der 100-mg-Pen sollte 30 Minuten vor der In­jektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit sie/er Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annimmt. Der 200-mg-Pen sollte 45 Minuten vor der In­jektion aus dem Kühlschrank genommen werden, damit er Raumtemperatur (bis zu 25 °C) annimmt.
Vor der Anwendung der Spritze/des Pens wird empfohlen, diese(n) visuell zu prüfen. Möglicherweise ist eine kleine Luftblase zu sehen; das ist normal. Nicht verwenden, wenn die Flüs­sig­keit sichtbare Partikel enthält, trübe erscheint oder bräunlich verfärbt ist.

Die in der Pa­ckungs­bei­lage enthaltene Gebrauchsanleitung ist sorgfältig zu befolgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.