Sapropterin Dipharma 100 mg und 500mg Pulver zur Herstellung einer Lösung zum Einnehmen

Sa­prop­te­rin Dipharma wird bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten jeden Alters mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie (PKU) zur Be­handlung der Hyperphe­nyl­a­la­ninämie (HPA) an­ge­wendet, die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Sa­prop­te­rin Dipharma wird auch an­ge­wendet zur Be­handlung ei­ner Hyperphe­nyl­a­la­ninämie (HPA) bei Erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten jeden Alters mit Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel, die nachweislich auf eine solche Therapie ansprechen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Be­handlung mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid muss von ei­nem in der Be­handlung von PKU und BH4-Mangel erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Während der Einnahme dieses Arzneimit­tels ist eine aktive Kontrolle der Phenylalanin- und Gesamteiweißzufuhr mit der Nahrung erforderlich, um eine ange­mes­sene Kontrolle des Phenylalaninspiegels im Blut und ein ausgewogenes Ernährungsverhalten sicherzustellen.

Da es sich bei HPA aufgrund von PKU oder BH4-Mangel um eine chronische Er­krankung handelt, ist Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid, sobald ein Ansprechen nachgewiesen ist, für eine Langzeitanwendung vorgesehen (siehe Abschnitt 5.1).

Dosierung

PKU
Die Anfangsdosis von Sa­prop­te­rin beträgt bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit PKU einmal täglich 10 mg/kg Körpergewicht. Die Dosis wird üblicherweise im Bereich von 5 bis 20 mg/kg/Tag eingestellt, um vom Arzt vorgegebene, adäquate Phenylalaninblutspiegel zu erzielen und aufrechtzuerhalten.

BH4-Mangel
Die anfängliche Gesamttagesdosis von Sa­prop­te­rin beträgt bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit BH4-Mangel 2 bis 5 mg/kg Körpergewicht. Die Dosierung kann insgesamt auf bis zu 20 mg/kg pro Tag angepasst werden.

Bei Patienten mit ei­nem Gewicht über 20 kg sollte die nach Körpergewicht berechnete Tagesdosis auf den nächsten 100 mg-Wert auf- bzw. abgerundet werden.

Dosis­an­pas­sung
Die Be­handlung mit Sa­prop­te­rin kann die Phenylalaninblutspiegel unter den erwünschten therapeutischen Wert absenken. Eine Anpassung der Dosis von Sa­prop­te­rin oder Änderung der diätetischen Phenylalaninzufuhr kön­nen notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel im erwünschten therapeutischen Bereich zu erreichen und aufrechtzuerhalten.

Phenylalanin- und Ty­ro­sinblutspiegel sind, besonders bei Kindern, ein oder zwei Wochen nach jeder Dosis­an­pas­sung zu kontrollieren und im Anschluss daran, nach Anweisung des behandelnden Arztes, regelmäßig zu überwachen.

Falls eine ungenügende Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel während der Therapie mit Sa­prop­te­rin be­ob­ach­tet wird, sollten die medikamentöse und diätetische Compliance des Patienten überprüft werden, bevor eine Dosis­an­pas­sung von Sa­prop­te­rin in Erwägung gezogen wird.

Eine Unterbrechung der Be­handlung sollte nur unter ärztlicher Aufsicht erfolgen. Dabei kann eine häufigere Überwachung erforderlich werden, da die Phenylalaninblutspiegel ansteigen kön­nen. Eine Anpassung der Diät kann notwendig werden, um Phenylalaninblutspiegel innerhalb des gewünschten therapeutischen Bereichs aufrechtzuerhalten.

Ermittlung des Ansprechens
Es ist von elementarer Bedeutung, die Be­handlung so früh wie möglich zu beginnen, um das Auftreten von irreversiblen, klinischen Manifestationen neurologischer Funk­tions­störungen bei pä­di­atrischen Patienten und kognitive Defizite und psy­chi­atrische Störungen bei Erwachsenen aufgrund von anhaltend erhöhten Phenylalaninblutspiegeln zu verhindern.

Das Ansprechen auf dieses Arzneimit­tel wird durch eine Abnahme der Phenylalaninspiegel im Blut ermit­telt. Die Phenylalaninblutspiegel sollten vor Beginn der Anwendung von Sa­prop­te­rin und eine Woche nach der Anwendung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid in der empfohlenen Anfangsdosis bestimmt werden. Wenn eine nicht zufriedenstellende Senkung der Phenylalaninblutspiegel be­ob­ach­tet wird, kann die Dosierung auf ein Maximum von 20 mg/kg/Tag erhöht werden, unter kontinuierlicher, wöchentlicher Überwachung der Phenylalaninblutspiegel über einen Zeitraum von ei­nem Monat. Die diätetische Phenylalaninzufuhr sollte in diesem Zeitraum konstant gehalten werden.

Als zufriedenstellendes Ansprechen gilt ein Abfall der Phenylalaninblutspiegel um ≥ 30 % oder ein vom behandelnden Arzt für einen Patienten individuell definierter therapeutischer Phenylalaninzielwert im Blut. Patienten, die während der beschriebenen einmonatigen Testphase nicht in diesem Maß ansprechen, müssen als Non-responder eingestuft werden und sollten nicht mit Sa­prop­te­rin behandelt werden und die Anwendung von Sa­prop­te­rin sollte eingestellt werden.

Wird ein positives Ansprechen auf das Arzneimit­tel erzielt, sollte die Dosis je nach Ansprechen auf die Therapie zwischen 5 bis 20 mg/kg/Tag festgelegt werden.

Es wird empfohlen, die Phenylalanin- und Ty­ro­sinblutspiegel ein oder zwei Wochen nach jeder Dosis­an­pas­sung zu kontrollieren und im Anschluss daran unter Anleitung des behandelnden Arztes regelmäßig zu überwachen.
Patienten, die mit Sa­prop­te­rin behandelt werden, müssen weiter eine restriktive Phenylalanindiät einhalten und sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Kontrolle der Phenylalanin- und Ty­ro­sinblutspiegel, der diätetischen Zufuhr und der psychomo­to­ri­schen Entwicklung).

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid bei Patienten über 65 Jahren ist nicht erwiesen. Bei ei­ner Verschreibung für ältere Patienten ist Vorsicht angezeigt.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist nicht erwiesen. Bei ei­ner Verschreibung für solche Patienten ist Vorsicht angezeigt.

Kinder und Jugendliche
Die Dosierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ist gleich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Um die Resorption zu steigern, ist Sa­prop­te­rin Dipharma zusammen mit ei­ner Mahlzeit zu nehmen.

Patienten mit PKU sollten Sa­prop­te­rin Dipharma als einmal tägliche Dosis erhalten, und zwar immer zur glei­chen Tageszeit, vorzugsweise morgens.

Bei Patienten mit BH4-Mangel ist die Gesamttagesdosis in 2 oder 3 Gaben über den Tag verteilt zu geben.

Die Lö­sung sollte innerhalb von 30 Minuten nach der Zu­be­reitung eingenommen werden. Nicht verwendete Lö­sung sollte nach der Anwendung entsorgt werden.

Die verordnete Dosis von Sa­prop­te­rin Dipharma Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen, aufgelöst in Was­ser, kann über eine Sonde zur en­te­ra­len Ernährung ≥4 Fr (französische Katheterskala) verabreicht werden. Zur Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels sind die Anweisungen des Herstellers der Sonde zur en­te­ra­len Ernährung zu befolgen. Um eine ange­mes­sene Dosierung zu gewährleisten, muss nach der Ver­ab­rei­chung der oralen Lö­sung die Sonde zur en­te­ra­len Ernährung mit Was­ser gespült werden. Siehe Abschnitt 6.6 für wei­te­re Einzelheiten.

Patienten mit ei­nem Gewicht über 20 kg
Der Inhalt des (der) Beutel(s) ist in 60 bis 240 ml Was­ser oder Ap­felsaft zu geben und so lange zu rühren, bis er sich aufgelöst hat. Das Pul­ver zum Einnehmen kann auch in eine kleine Men­ge weicher Nahrungsmit­tel wie Ap­felmus oder Pudding gemischt werden.

Kinder mit ei­nem Gewicht bis zu 20 kg (nur Beutel mit 100 mg Pul­ver verwenden)
Die für die Gabe an Kinder mit ei­nem Körpergewicht von bis zu 20 kg benötigten Dosierhilfen (d. h. Messbecher mit Markierungen bei 20, 40, 60, 80 ml; 10-ml- und 20-ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit 1-ml-Markierungen) sind nicht in der Packung von Sa­prop­te­rin Dipharma enthalten. Diese Dosierhilfen werden an die spezialisierten pä­di­atrischen Zentren für angeborene Stoff­wech­sel­stö­run­gen geliefert, wo sie an die Pflegepersonen der Patienten weitergegeben werden.

Die erforderliche Anzahl an 100 mg-Beuteln ist in ei­ner Men­ge Was­ser oder Ap­felsaft ent­sprechend den Angaben in den Tabellen 1–4 auf Grundlage der verordneten Tagesdosis aufzulösen. Das Pul­ver zum Einnehmen kann auch in eine kleine Men­ge weicher Nahrungsmit­tel wie Ap­felmus oder Pudding gemischt werden.

Falls nur ein Teil dieser Lö­sung gegeben werden darf, sollte das ent­sprechende Volumen der Lö­sung mit ei­ner Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen entnommen werden. Die Lö­sung kann dann in ein anderes Gefäß zur Einnahme des Arzneimit­tels überführt werden. Bei Kleinkindern kann eine Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen verwendet werden. Für die Gabe ei­ner Dosis von ≤ 10 ml sollte eine 10-ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen und für die Einnahme ei­ner Dosis von > 10 ml eine 20-ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen verwendet werden.

Tabelle 1: Dosierungstabelle für 2 mg/kg pro Tag bei Kindern mit ei­nem Gewicht bis zu 20 kg

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.
Nicht verwendete Lö­sung innerhalb von 30 Minuten als Pul­verlösung entsorgen.

Tabelle 2: Dosierungstabelle für 5 mg/kg pro Tag bei Kindern mit ei­nem Gewicht bis zu 20 kg

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.
Nicht verwendete Lö­sung innerhalb von 30 Minuten als Pul­verlösung entsorgen.

Tabelle 3: Dosierungstabelle für 10 mg/kg pro Tag bei Kindern mit ei­nem Gewicht bis zu 20 kg

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.
Nicht verwendete Lö­sung innerhalb von 30 Minuten als Pul­verlösung entsorgen.

Tabelle 4: Dosierungstabelle für 20 mg/kg pro Tag bei Kindern mit ei­nem Gewicht bis zu 20 kg

*Spiegelt das Volumen für die Gesamttagesdosis wider.
Nicht verwendete Lö­sung innerhalb von 30 Minuten als Pul­verlösung entsorgen.

Zur Reinigung den Kolben aus dem Zylinder der oralen Dosierspritze herausziehen. Die beiden Tei­le der oralen Dosierspritze sowie den Messbecher mit warmem Was­ser waschen und an der Luft trocknen lassen. Wenn die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen tro­cken ist, den Kolben wieder in den Zylinder stecken. Die Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen und den Messbecher bis zur nächsten Anwendung aufbewahren.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Diätetische Zufuhr

Patienten, die mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid behandelt werden, müssen weiter eine phe­nyl­a­la­ninrestriktive Diät einhalten und sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen (wie Überwachung der Spiegel von Phenylalanin und Ty­ro­sin im Blut, der Nahrungsaufnahme und der psychomo­to­ri­schen Entwicklung).

Niedrige Phenylalaninblutspiegel und Ty­ro­sinspiegel

Anhaltende oder periodisch auftretende Fehlsteuerung des Phenylalanin-Ty­ro­sin-L-Dihydroxy- phe­nyl­a­la­nin (DOPA)-Abbauweges kann zu ei­ner ungenügenden körpereigenen Pro­te­in- und Neurotransmittersynthese führen. Anhaltend nied­rige Phenylalaninblutspiegel und Ty­ro­sinspiegel während der Kindheit wurden mit ei­ner Beeinträchtigung der geistigen Entwicklung in Verbindung gebracht. Eine wirksame Überwachung der diätetischen Phenylalanin- und der Gesamtproteinaufnahme ist während der Therapie mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid erforderlich, um eine adäquate Kontrolle der Phenylalaninblutspiegel und eine ausgewogene Ernährung sicherzustellen.

Er­krankungen

Im Krankheitsfall wird ein Arztbesuch empfohlen, da die Phenylalaninblutspiegel dann ansteigen kön­nen.

Krampfanfälle

Bei der Ve­rordnung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid für Patienten, die mit Le­vo­do­pa behandelt werden, ist Vorsicht geboten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Le­vo­do­pa und Sa­prop­te­rin bei Patienten mit BH4-Mangel wurden Fälle von Krampfanfällen, eine Exazerbation von Krampfanfällen sowie erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.5).

Therapieabbruch

Ein Rückfall, definiert als Anstieg der Phenylalaninblutspiegel über die Therapieausgangswerte hinaus, kann bei Therapieabbruch entstehen.

Ka­li­umgehalt

Sa­prop­te­rin Dipharma 100 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen
Dieses Arzneimit­tel enthält 0,3 mmol (11,7 mg) Ka­li­um pro Beutel. Zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten, die eine kontrollierte Ka­li­umdiät einhalten müssen.

Sa­prop­te­rin Dipharma 500 mg Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen
Dieses Arzneimit­tel enthält 1,6 mmol (62,6 mg) Ka­li­um pro Beutel. Zu berücksichtigen bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder Patienten, die eine kontrollierte Ka­li­umdiät einhalten müssen.

Auch wenn bisher die gleichzeitige Anwendung von Dihydrofolat-Reduktase-Hem­mern (z. B. Me­tho­tre­xat, Tri­me­tho­prim) nicht untersucht worden ist, kön­nen diese Arzneimit­tel möglicherweise den BH4-Metabolismus beeinflussen. Vorsicht wird empfohlen, wenn solche Arzneimit­tel zusammen mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid eingenommen werden.

BH4 ist ein Co-Faktor der NO-Synthe­tase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid mit allen Arzneimit­teln, einschließlich solcher, die topisch an­ge­wendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stick­stoffmon­oxid (NO)-Abbaus oder sei­ner Wirkung hervorrufen, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B. Gly­ce­rol­tri­ni­trat (GTN), Iso­sor­bid­di­ni­trat (ISDN), Nitroprussidnatri­um (SNP), Molsidomin), Phosphodiesteraseinhibitoren vom Typ 5 (PDE-5 In­hi­bi­toren) und Mi­no­xi­dil.

Vorsicht ist bei der Ve­rordnung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid für Patienten angezeigt, die gleichzeitig mit Le­vo­do­pa behandelt werden. Fälle von Krampfanfällen, ei­ner Exazerbation von Krampfanfällen, erhöhter Erregbarkeit und Reizbarkeit wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Le­vo­do­pa und Sa­prop­te­rin bei Patienten mit BH4-Mangel be­ob­ach­tet.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf Schwangerschaft, em­bryonale/fötale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung.

Die verfügbaren Daten aus der Maternal Phenylketonuria Collaborative Study zum erkrankungsassoziierten maternalen und/oder em­bryofe­talen Risiko für eine mäßige Anzahl an Schwangerschaften und Lebendgeburten (zwischen 300–1.000) bei Frauen mit PKU haben gezeigt, dass unkontrollierte Phenylalaninspiegel oberhalb 600 μmol/l mit ei­ner sehr hohen Inzidenz an neurologischen, kardialen und Wachstumsanomalien sowie fazialem Dysmorphismus assoziiert sind.

Die mütterlichen Phenylalaninblutspiegel müssen daher vor und während der Schwangerschaft streng kontrolliert werden. Falls die mütterlichen Phenylalaninspiegel vor und während der Schwangerschaft nicht streng kontrolliert werden, kann dies für Mutter und Fötus schädlich sein. Eine ärztlich überwachte, diätetische Beschränkung der Phenylalaninaufnahme vor und während der gesamten Schwangerschaft ist bei dieser Patientengruppe die Therapie der ersten Wahl.

Die Anwendung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid sollte nur in Erwägung gezogen werden, falls eine strenge diätetische Be­handlung die Phenylalaninblutspiegel nicht adäquat absenkt. Bei der Verschreibung an schwangere Frauen ist Vorsicht geboten.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Sa­prop­te­rin oder dessen Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid soll während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

In präklinischen Studien wurden keine Auswirkungen von Sa­prop­te­rin auf die männliche und weibliche Fertilität be­ob­ach­tet.

Sa­prop­te­rin Dipharma hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei et­wa 35 % der 579 Patienten im Alter von 4 Jahren und älter, die in den klinischen Studien mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid (5 bis 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, traten unerwünschte Reaktionen auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind Kopf­schmerzen und Rhinorrhöe.
In ei­ner wei­te­ren klinischen Studie traten bei et­wa 30 % der 27 Kinder unter 4 Jahren, die mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid (10 oder 20 mg/kg/Tag) behandelt wurden, unerwünschte Wirkungen auf. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen sind "ernied­rigter Ami­no­säu­respiegel" (Hypo­phe­nyl­ala­nin­ämie), Erbrechen und Rhinitis.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In den klinischen Zulassungsstudien mit Sa­prop­te­rin und in der Phase nach der Markteinführung wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt.

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100), selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), sehr selten (< 1/10.000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Schwere angegeben.

Er­krankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Über­emp­find­lich­keitsreaktionen (einschließlich schwerwiegender allergischer Reaktionen) und Ausschlag

Stoffwechsel- und Er­näh­rungs­stö­run­gen
Häufig: Hypo­phe­nyl­ala­nin­ämie

Er­krankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopf­schmerzen

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums
Sehr häufig: Rhinorrhö
Häufig: Laryngopharyngeale Schmerzen, verstopfte Nase, Husten

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Häufig: Durchfall, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Übelkeit
Nicht bekannt: Gas­tri­tis, Oesophagitis

Kinder und Jugendliche

Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern waren im Wesentlichen mit denen bei Erwachsenen vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Nach Einnahme von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid oberhalb der empfohlenen Maximaldosis von
20 mg/kg/Tag, wurde über Kopf­schmerzen und Schwindel berichtet. Überdosierungserscheinungen sollten symptombezogen therapiert werden. Eine Verkürzung des QT-Intervalls (-8,32 ms) wurde in ei­ner Studie mit ei­ner supratherapeutischen Einzeldosis von 100 mg/kg (dem 5-Fachen der empfohlenen Höchstdosis) be­ob­ach­tet; dies sollte bei der Be­handlung von Patienten mit be­ste­hendem verkürztem QT-Intervall (d. h. bei Patienten mit familiärem kur­zem QT-Syn­drom) berücksichtigt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX07.

Wirkmechanismus

Bei der Hyperphe­nyl­a­la­ninämie (HPA) handelt es sich um eine abnorme Erhöhung der Phenylalaninblutspiegel. Diese Erhöhung basiert im Allgemeinen auf autosomal rezessiven Mutationen der Gene, die das Enzym Phenylalaninhydroxylase (im Falle der Phe­nyl­ke­ton­u­rie, PKU) kodieren oder der Gene, die En­zy­me kodieren, die an der 6R-Tetrahydrobiopterin (6R-BH4)- Biosynthese oder -Regeneration (im Falle des BH4-Mangels) beteiligt sind. Unter BH4-Mangel versteht man verschiedene Funk­tions­störungen, die durch Genmutationen oder -deletionen entstehen, die ei­nes der fünf En­zy­me codieren, die an der Biosynthese oder Regeneration von BH4 beteiligt sind. In beiden Fällen kann Phenylalanin nicht erfolgreich in die Ami­no­säu­re Ty­ro­sin überführt werden, was zu erhöhten Phenylalaninblutspiegeln führt.

Sa­prop­te­rin ist eine syn­thetische Form des na­tür­lich vor­kom­men­den 6R-BH4, ei­nes Co-Faktors der Phenylalanin-, Ty­ro­sin- und Tryptophan-Hy­dro­xylasen.
Die Rationale der Anwendung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid bei Patienten mit PKU, die sich durch BH4 beeinflussen lässt, ist es, die Ak­ti­vi­tät der fehlerhaften Phenylalaninhydroxylase zu erhöhen und dadurch den oxidativen Phenylalaninmetabolismus in aus­reichendem Maße zu steigern oder wiederherzustellen, um dadurch die Phenylalaninblutspiegel zu senken bzw. aufrechtzuerhalten, ei­ner wei­te­ren Akkumulation von Phenylalanin vorzubeugen bzw. diese zu vermindern und die Toleranz ge­genüber ei­ner diätetischen Phenylalaninzufuhr zu steigern. Die Rationale der Anwendung von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid bei Patienten, die einen BH4-Mangel aufweisen, ist es, die unzureichenden BH4-Spiegel zu ersetzen und dadurch die Ak­ti­vi­tät der Phenylalaninhydroxylase wiederherzustellen.

Klinische Wirk­samkeit

Das klinische Entwicklungsprogramm in Phase III für Sa­prop­te­rin umfasste 2 ran­do­mi­sier­te, Placebo-kontrollierte Studien bei Patienten mit PKU. Die Ergebnisse dieser Studien belegen die Wirk­samkeit von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid, die Phenylalaninblutspiegel zu reduzieren und die Phenylalanintoleranz bei diätetischer Zufuhr zu erhöhen.

Bei 88 Studienteilnehmern mit schlecht kontrollierter PKU, die erhöhte Phenylalaninblutspiegel bei der Voruntersuchung aufwiesen, re­du­zierte Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid in ei­ner Dosierung von 10 mg/kg/Tag im Vergleich zu Placebo signifikant die Phenylalaninblutspiegel. Die Ausgangswerte der Phenylalaninblutspiegel in der mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid behandelten Grup­pe und in der Placebo-Grup­pe waren ähnlich mit ei­nem durchschnittlichen Ausgangswert ± SD für die Phenylalaninblutspiegel von 843 ± 300 μmol/l beziehungsweise 888 ± 323 μmol/l. Die durchschnittliche Abnahme ± SD ge­genüber dem Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel am Ende der 6-wöchigen Studienperiode betrug 236 ± 257 μmol/l in der mit Sa­prop­te­rin behandelten Grup­pe (n = 41) verglichen mit ei­ner Zunahme von 2,9 ± 240 μmol/l in der Placebo-Grup­pe (n = 47) (p < 0,001). Unter den Patienten mit Ausgangswerten für die Phenylalaninblutspiegel von ≥ 600 µmol/l, hatten 41,9 % (13/31) der mit Sa­prop­te­rin Behandelten und 13,2 % (5/38) der mit Placebo Behandelten am Ende der 6-wöchigen Studienperiode Phenylalaninblutspiegel < 600 µmol/l (p = 0,012).

An ei­ner gesonderten 10-wöchigen, placebokontrollierten Studie nahmen 45 Patienten mit PKU teil, deren Phenylalaninblutspiegel durch eine phe­nyl­a­la­ninrestriktive Ernährung (Phenylalaninblutspiegel ≤ 480 μmol/l bei Aufnahme in die Studie) kontrolliert waren. Diese wurden im Verhältnis 3:1 zur Be­handlung mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid 20 mg/kg/Tag (n = 33) oder mit Placebo (n = 12) randomisiert. Nach 3-wöchiger Be­handlung mit Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid 20 mg/kg/Tag waren die Phenylalaninblutspiegel signifikant re­du­ziert; die durchschnittliche Abnahme ± SD bezogen auf den Ausgangswert der Phenylalaninblutspiegel innerhalb der Grup­pe betrug 149 ± 134 μmol/l (p < 0,001). Nach 3 Wochen wurden sowohl die mit Sa­prop­te­rin behandelten Personen als auch die aus der Placebo-Grup­pe wieder auf ihre phe­nyl­a­la­ninrestriktive Diät eingestellt und die diätetische Phenylalaninzufuhr wurde durch stan­dar­di­sier­te phe­nyl­a­la­ninhaltige Nahrungsergänzungsmit­tel erhöht bzw. vermindert, mit dem Ziel, Phenylalaninblutspiegel < 360 μmol/l aufrechtzuerhalten. Es zeigte sich ein signifikanter Unterschied in der diätetischen Phenylalanintoleranz in der mit Sa­prop­te­rin behandelten Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe. Die durchschnittliche Zunahme ± SD der diätetischen Phenylalanintoleranz betrug 17,5 ± 13,3 mg/kg/Tag in der mit 20 mg/kg Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid pro Tag behandelten Grup­pe, verglichen mit 3,3 ± 5,3 mg/kg/Tag in der Placebo-Grup­pe (p = 0,006). In der mit Sa­prop­te­rin behandelten Grup­pe betrug die durchschnittliche diätetische Gesamtphe­nyl­a­la­nintoleranz ± SD 38,4 ± 21,6 mg/kg/Tag unter Be­handlung mit 20 mg/kg/Tag Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid verglichen mit 15,7 ± 7,2 mg/kg/Tag vor der Be­handlung.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit, Wirk­samkeit und Populationspharmakokinetik von Sa­prop­te­rin wurden in zwei offenen Studien an pä­di­atrischen Patienten im Alter von < 7 Jahren untersucht.

Bei der ersten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte Studie an Kindern im Alter von < 4 Jahren mit bestätigter PKU-Di­a­gno­se. Nach 1:1 Ran­do­mi­sie­rung erhielten 56 Kinder mit PKU im Alter von < 4 Jahren entweder eine Be­handlung mit 10 mg/kg/Tag Sa­prop­te­rin in Verbindung mit ei­ner phe­nyl­a­la­ninres­trik­ti­ven Diät (n = 27) oder eine alleinige phe­nyl­a­la­ninrestriktive Diät (n = 29) über eine Studienperiode von 26 Wochen.

Es war beabsichtigt, durch die kontrollierte diätetische Zufuhr während der 26-wöchigen Studienperiode bei allen Patienten die Phenylalaninblutspiegel in ei­nem Bereich von 120–360 µmol/l (definiert als ≥ 120 bis < 360 µmol/l) aufrechtzuerhalten. War bei ei­nem Patienten nach ungefähr 4 Wochen die Phenylalanintoleranz nicht um > 20 % ge­genüber dem Studienbeginn angestiegen, wurde die Sa­prop­te­rindosis in ei­nem einzigen Schritt auf 20 mg/kg/Tag erhöht.

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten, dass die tägliche Be­handlung mit 10 oder 20 mg/kg/Tag Sa­prop­te­rin in Verbindung mit ei­ner phe­nyl­a­la­ninres­trik­ti­ven Diät im Vergleich zu ei­ner alleinigen diätetischen Phenylalaninrestriktion – unter Aufrechterhaltung der Phenylalaninblutspiegel im beabsichtigten Bereich (≥ 120 bis < 360 µmol/l) – zu ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung der diätetischen Phenylalanintoleranz führte. Die ein­ge­stel­lte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz lag in der Grup­pe mit Sa­prop­te­rin in Verbindung mit ei­ner phe­nyl­a­la­ninres­trik­ti­ven Diät bei 80,6 mg/kg/Tag und war statistisch signifikant höher (p < 0,001) als die ein­ge­stel­lte mittlere diätetische Phenylalanintoleranz in der Grup­pe mit alleini­ger diätetischer Phenylalaninrestriktion (50,1 mg/kg/Tag). In der Erweiterungsphase der klinischen Studie hielten die Patienten während der Be­handlung mit Sa­prop­te­rin in Verbindung mit ei­ner phe­nyl­a­la­ninres­trik­ti­ven Diät eine diätetische Phenylalanintoleranz aufrecht, wobei ein aufrechterhaltender Nutzen von mehr als 3,5 Jahren nachgewiesen wurde.

Bei der zweiten Studie handelte es sich um eine multizentrische, offene, unkontrollierte Studie zur Bewertung der Sicherheit und Auswirkungen auf die Erhaltung der neurokognitiven Funktion von Sa­prop­te­rin 20 mg/kg/Tag in Kombination mit ei­ner phe­nyl­a­la­ninres­trik­ti­ven Diät bei Kindern mit PKU, die bei Studieneintritt jünger als 7 Jahre waren. In Teil 1 der Studie (4 Wochen) wurde das Ansprechen der Patienten auf Sa­prop­te­rin bewertet; in Teil 2 der Studie (bis zu 7 Jahre Nachbeobachtung) wurde die neurokognitive Funktion mithilfe von altersange­mes­senen Messwerten bewertet und die langfristige Sicherheit bei Patienten, die auf Sa­prop­te­rin Dipharma ansprachen, be­ob­ach­tet. Patienten mit vorhandener neurokognitiver Beeinträchtigung (IQ < 80) wurden nicht in die Studie aufgenommen. Dreiundneunzig Patienten wurden in Teil 1 aufgenommen, und 65 Patienten wurden in Teil 2 aufgenommen. Davon haben 49 (75 %) Patienten die Studie abgeschlossen, und bei 27 (42 %) Patienten wurde in Jahr 7 ein vollständiger IQ-Test (Full Scale IQ, FSIQ) durchgeführt.

Die Durchschnittindizes der diätetischen Kontrolle wurden für alle Altersgruppen zu jedem Zeitpunkt zwischen 133 μmol/l und 375 μmol/l Phenylalanin im Blut beibehalten. Zu Studienbeginn lagen der Bayley-III-Wert (102, SD = 9,1, n = 27), der WPPSI-III-Wert (101, SD = 11, n = 34) und der WISC-IV-Wert (113, SD = 9,8, n = 4) innerhalb des Durchschnittbereichs für die normative Population.

Bei den 62 Patienten, bei denen mindestens zwei FSIQ-Bewertungen durchgeführt wurden, lag das untere Konfidenzintervall von 95 % der durchschnittlichen Veränderung über einen Zeitraum von 2 Jahren mit -1,6 Punkten innerhalb der klinisch erwarteten Variation von ±5 Punkten. Bei der Sa­prop­te­rin- Langzeittherapie bei Kindern unter 7 Jahren zeigten sich keine wei­te­ren Nebenwirkungen.

Begrenzte Studien sind bei Patienten im Alter unter 4 Jahren mit BH4-Mangel durchgeführt worden, wobei eine andere Formulierung des glei­chen Wirk­stof­fes (Sa­prop­te­rin) oder eine nicht zugelassene BH4-Zu­be­reitung verwendet wurde.

Resorption

Sa­prop­te­rin wird nach oraler Gabe der aufgelösten Ta­blet­te resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration (C_max) wird 3 bis 4 Stunden nach Nüchterneinnahme erreicht. Die Resorptionsrate und das Ausmaß der Resorption von Sa­prop­te­rin werden durch Nahrung beeinflusst. Die Resorption von Sa­prop­te­rin ist nach ei­ner fettreichen, hochkalorigen Mahlzeit höher als nach Nüchterneinnahme, was im Durchschnitt zu 40–85% hö­he­ren maximalen Blutspiegeln führt, die 4 bis 5 Stunden nach der Anwendung erreicht werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit oder die Bioverfügbarkeit nach oraler Anwendung beim Men­schen sind nicht bekannt.

Verteilung

In präklinischen Studien wurde Sa­prop­te­rin vornehmlich in die Nieren, die Nebennieren und in die Le­ber verteilt, was anhand von Gesamt- und re­du­zierten Biopterinkon­zentrationen nachgewiesen wurde. In Ratten wurde nach der intravenösen Gabe von radioaktiv markiertem Sa­prop­te­rin ein Übergang von Radioaktivität auf die Feten gefunden. Eine vollständige Ausscheidung des Biopterins in die Milch wurde bei Ratten nach intravenöser Ap­pli­kation nachgewiesen. Keine Zunahme der Gesamtbiopterin-Kon­zen­tra­tio­nen, weder in den Feten noch in der Milch, zeigte sich bei Ratten nach oraler Gabe von 10 mg/kg Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid.

Biotransformation

Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid wird primär in der Le­ber zu Dihydrobiopterin und Biopterin verstoffwechselt. Da Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid eine syn­thetisch her­ge­stellte Variante des na­tür­lich vor­kom­men­den 6R-BH4 ist, kann man begründet davon ausgehen, dass es demselben Metabolismus unterliegt, inklusive der 6R-BH4-Regeneration.

Elimination

Bei Ratten wird Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid nach intravenöser Ap­pli­kation haupt­säch­lich über den Urin ausgeschieden. Nach oraler Ap­pli­kation wird es haupt­säch­lich über den Faeces und nur eine kleine Men­ge mit dem Urin ausgeschieden.

Populationspharmakokinetik

Eine populationspharmakokinetische Analyse von Sa­prop­te­rin bei Patienten in ei­nem Altersbereich von Geburt bis 49 Jahren zeigte, dass das Körpergewicht die einzige Kovariable darstellt, die wesentlich die Clearance oder das Verteilungsvolumen beeinflusst.

Wechselwirkungen mit Arzneimit­teln

In-vitro-Studien

In vitro hemmte Sa­prop­te­rin weder CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4/5, noch induzierte es CYP1A2, 2B6 oder 3A4/5.

Nach ei­ner In-vitro-Studie be­steht die Möglichkeit, dass Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid das P- Glykoprotein (P-gp) und Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) im Darm bei therapeutischer Dosierung hemmt. Zur Hemmung von BCRP ist eine hö­he­re Darmkon­zentration von Sa­prop­te­rin erforderlich als zur Hemmung von P-gp, da die hemmende Wirkung im Darm für BCRP (IC50 = 267 µM) nied­ri­ger ist als für P-gp (IC50 = 158 µM).

In-vivo-Studien

Bei gesunden Studienteilnehmern hatte die Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Sa­prop­te­rin mit der maximalen therapeutischen Dosis von 20 mg/kg keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis Di­go­xin (P-gp-Substrat), die gleichzeitig verabreicht wurde. Basierend auf den In-vitro- und In-vivo- Ergebnissen ist es unwahrscheinlich, dass die gleichzeitige Gabe von Sa­prop­te­rin die systemische Belastung durch Arzneimit­tel erhöht, die Substrate für BCRP sind.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie (ZNS, respiratorisch, kardiovaskulär, urogenital) und Repro­duktionstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten wurde nach chronischer oraler Gabe von Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid bei Expositionen, die der maximalen empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis ent­sprachen oder et­was darüber lagen, eine erhöhte Inzidenz ei­ner veränderten mikroskopischen Nierenmorphologie (Basophilie der Sammelrohre) be­ob­ach­tet.

Sa­prop­te­rin erwies sich als schwach mutagen in Bak­te­rienzellen und ein Anstieg von Chromosomenaberrationen wurde in Lungen- und Ova­ri­al­zel­len des chi­nesischen Hams­ters festgestellt. Sa­prop­te­rin zeigte jedoch keine genotoxischen Effekte im In-vitro-Test mit hu­manen Lym­pho­zy­ten sowie auch in In-vivo-Maus-Mikronukleustests.

In ei­ner Kanzerogenitätsstudie an Mäusen mit oraler Gabe in Dosierungen von bis zu 250 mg/kg/Tag (ent­spricht dem 12,5- bis 50‑fachen des therapeutischen Dosisberei­ches beim Men­schen) wurde keine tumorigene Ak­ti­vi­tät be­ob­ach­tet.

Erbrechen wurde sowohl in den Studien zur Sicherheitspharmakologie als auch in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe be­ob­ach­tet. Das Erbrechen wird auf den pH-Wert der Lö­sung, die Sa­prop­te­rin enthielt, zurückgeführt.

Es konnte kein klarer Anhaltspunkt für Teratogenität bei Ratten und Ka­nin­chen bei Dosierungen, die ungefähr dem 3- und 10‑fachen der maximalen empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis, bezogen auf die Körperoberfläche, ent­sprachen, gefunden werden.

Man­ni­tol (Ph.Eur.) (E421)
Ka­li­um­ci­trat (E332)
Suc­ra­lo­se (E955)
As­cor­bin­säu­re (E300)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Beutel aus Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat, Alu­mi­ni­um und Poly­ethy­lenlaminat, auf vier Seiten heiß versiegelt. In der Ecke des Beutels befindet sich eine innere Aufreißkerbe, die das Öffnen des Beutels erleichtert.

Jede Packung enthält 30 Beutel.

Beseitigung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Vorbereitung und Handhabung

Sa­prop­te­rin Dipharma Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen wird in Was­ser oder Ap­felsaft eingerührt, bis es sich auflöst. Das Pul­ver zum Einnehmen kann auch in eine kleine Men­ge weicher Nahrungsmit­tel (wie Ap­felmus oder Pudding) gemischt werden. Nach der Auflösung in Was­ser hat Sa­prop­te­rin Dipharma Pul­ver zur Herstellung ei­ner Lö­sung zum Einnehmen ein durchsichtiges, farbloses bis gel­bes Aussehen. Das Präparat sollte innerhalb von 30 Minuten nach dem Auflösen verabreicht werden.Hinweise zur Anwendung, siehe Abschnitt 4.2.

Ver­ab­rei­chung über eine Sonde zur en­te­ra­len Ernährung
Die verordnete Dosis von Sa­prop­te­rin Dipharma Pul­ver zur Herstellung ei­ner Dosis zum Einnehmen, aufgelöst in Was­ser, kann über eine Sonde zur en­te­ra­len Ernährung ≥4 Fr (französische Katheterskala) verabreicht werden. Im Falle der Ver­ab­rei­chung über eine Sonde zur en­te­ra­len Ernährung sollte die me­di­zinische Fachkraft eine geeignete, im Handel erhältliche Sonde auswählen.
Nasogastrische Sonden zur Ernährung aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) und Poly­ur­ethan (PUR) sowie PEG-Sonden aus Si­li­kon haben sich als kompatibel mit der oralen Lö­sung erwiesen. Die für den Verwendungszweck und die Altersgruppe geeignete Sondengröße beträgt 4 bis 18 Fr, d. h. kleine bis mittlere Sonden für die Ernährung von Kindern und Erwachsenen. Für die Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels sind die Anweisungen des Herstellers der Sonde zur Ernährung zu befolgen. Um eine ange­mes­sene Dosierung zu gewährleisten, muss die Sonde zur en­te­ra­len Ernährung nach Ver­ab­rei­chung der oralen Lö­sung mit Was­ser gespült werden. Die empfohlene Größe der Sonde zur en­te­ra­len Ernährung und das Spülvolumen zur Erreichung ei­ner vollständigen Dosis sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Tabelle 5: Empfohlene Größe der Sonde zur en­te­ra­len Ernährung und Spülvolumen