Aforbe 100 Mikrogramm/6 Mikrogramm pro Sprühstoß Druckgasinhalation, Lösung

Asthma

Aforbe ist angezeigt für die regelmäßige Be­handlung von Asthma, bei der die Anwendung ei­nes Kombinationsprodukts (aus inhalativem Kor­ti­ko­ste­roid und langwirksamem Beta‑2-Agonisten) angezeigt ist:

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und inhalativen schnellwirksamen Beta‑2-Agonisten zur „bedarfsweisen“ Inhalation nicht aus­reichend eingestellt sind, oder

• Patienten, die mit inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und langwirksamen Beta‑2-Agonisten in Kombination bereits aus­reichend eingestellt sind.

COPD

Symptomatische Be­handlung von Patienten mit schwerer COPD (FEV₁ < 50 % des Normwerts) und wiederholten Exazerbationen in der Vergangenheit, die trotz regelmä­ßi­ger Therapie mit langwirksamen Bronchodilatatoren erhebliche Symptome aufweisen.

Dosierung

ASTHMA

Aforbe ist nicht zur Anfangsbehandlung von Asthma bestimmt. Die Dosierung der Einzelkomponenten von Aforbe erfolgt individuell und sollte dem Schweregrad der Er­krankung angepasst werden. Dies sollte nicht nur zu Beginn der Be­handlung mit Kombinationspräparaten beachtet werden, sondern auch bei Dosis­an­pas­sun­gen. Wenn ein Patient Dosiskombinationen benötigt, die nicht mit dem Kombinationspräparat zur Verfügung stehen, sollten Beta‑2-Agonisten und/oder Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in geeigneten Dosierungen und in separaten Inhalatoren verordnet werden.

Das in Aforbe enthaltene Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zeichnet sich durch eine extrafeine Partikelgrößenverteilung aus, die zu ei­ner stärkeren Wirkung führt als Formulierungen, von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat die keine extrafeine Partikelgrößenverteilung aufweisen (100 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat der extrafeinen Formulierung in Aforbe ent­sprechen 250 Mi­kro­gramm Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ei­ner nicht extrafeinen Formulierung). Die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die mit Aforbe verabreicht wird, sollte darum nied­ri­ger sein als die tägliche Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, die durch eine nicht extrafeine Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-Zu­be­reitung verabreicht wird.

Dies sollte berücksichtigt werden, wenn ein Patient von ei­ner nicht extrafeinen Beclometason-Formulierung auf Aforbe umgestellt wird. Die Dosis an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat sollte nied­ri­ger sein und ent­sprechend auf die individuellen Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden.

Es gibt zwei Be­handlungsansätze:

1. Erhaltungstherapie: Aforbe wird als regelmäßige Erhaltungstherapie zusammen mit ei­nem separaten schnellwirksamen Bronchodilatator als Bedarfstherapie an­ge­wendet.

2. Erhaltungs- und Bedarfstherapie: Aforbe wird als regelmäßige Erhaltungstherapie und als Bedarfstherapie bei Auftreten von Asthmasymptomen an­ge­wendet.

1. Erhaltungstherapie:
   Patienten sollten darauf hingewiesen werden, ihren separaten schnellwirksamen Bronchodilatator für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

   Empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren:
   Zweimal täglich eine oder zwei Inhalationen.
   Die maximale Tagesdosis beträgt vier Inhalationen.

2. Erhaltungs- und Bedarfstherapie:
   Die Patienten nehmen ihre tägliche Erhaltungsdosis Aforbe und wenden Aforbe zusätzlich bedarfsweise bei Auftreten von Asthmasymptomen an. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, Aforbe für eine Notfallanwendung jederzeit griffbereit zu haben.

Die Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Aforbe sollte besonders für Patienten in Betracht gezogen werden mit:

• nicht vollständig kontrolliertem Asthma und Bedarf an Notfallmedikation

• Asthma-Exazerbationen in der Vergangenheit, die ei­ner me­di­zi­ni­schen Intervention bedurften.

Eine engmaschige Überwachung im Hinblick auf dosis­ab­hängige Nebenwirkungen ist bei Patienten erforderlich, die häufig eine hohe Anzahl an Bedarfsinhalationen mit Aforbe durchführen.

Empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren:

Die empfohlene Erhaltungsdosis beträgt eine Inhalation zweimal täglich (eine Inhalation morgens und eine Inhalation abends).

Die Patienten sollten bei Symptomen im Bedarfsfall eine zusätzliche Inhalation durchführen. Wenn die Symptome nach einigen Minuten weiterhin be­stehen, sollte eine wei­te­re Inhalation erfolgen.

Die maximale Tagesdosis beträgt 8 Inhalationen.

Patienten, die täglich mehr­fach eine Bedarfsinhalation benötigen, sollte dringend geraten werden, ärztlichen Rat einzuholen. Ihr Asthma sollte neu beurteilt und ihre Erhaltungstherapie sollte überdacht werden.

Empfohlene Dosierung für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren:
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Aforbe bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde bisher nicht nachgewiesen. Die für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat vorliegenden Daten zu Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren und Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Patienten sollten regelmäßig von ei­nem Arzt untersucht werden, sodass die optimale Dosierung von Aforbe gewahrt bleibt und nur auf ärztlichen Rat hin geändert wird. Die Dosis sollte auf die nied­rigste Dosis eingestellt werden, mit der eine effektive Kontrolle der Symptome erreicht wird. In Fällen, in denen die Kontrolle der Symptomatik mit der nied­rigsten empfohlenen Dosisstärke erreicht wird, könnte der nächste Schritt darin be­stehen, ein inhalatives Kor­ti­ko­ste­roid allein anzuwenden.

Die Patienten sollten angewiesen werden, Aforbe jeden Tag anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome aufweisen.

COPD

Empfohlene Dosierung für Erwachsene ab 18 Jahren:

Zweimal täglich zwei Inhalationen.

Besondere Patientengruppen:

Bei älteren Patienten sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich. Für die Anwendung von Aforbe bei Patienten mit Le­ber- oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Zur Inhalation.

Um die korrekte Anwendung des Arzneimit­tels sicherzustellen, sollte ein Arzt oder eine andere me­di­zinische Fachkraft dem Patienten zeigen, wie der Inhalator benutzt wird. Für eine erfolgreiche Be­handlung ist die korrekte Anwendung des Druckgas-Dosierinhalators notwendig. Der Patient ist darauf hinzuweisen, die Gebrauchsinformation sorgfältig durchzulesen und die darin enthaltenen Anweisungen zu befolgen.

Der Aforbe-Inhalator wird mit ei­nem Dosiszähler auf der Vorderseite des Inhalators zur Verfügung gestellt, der anzeigt, wie viele Dosen noch verfügbar sind. Bei der Präsentation mit 120 Dosen wird jedes Mal, wenn der Patient das Behältnis nach unten drückt, ein Sprühstoß des Arzneimit­tels freigesetzt und der Dosiszähler zählt um 1 herunter. Das Dosiszählerfenster zeigt jedoch die im Inhalator verbleibenden Sprüh­stö­ße in 20‑er Schritten an (z. B. 120, 100, 80, etc). Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, den Inhalator nicht fallen zu lassen, da dies bewirken kann, dass der Dosisanzeiger weiter zählt.

Überprüfung des Inhalators

Um eine einwandfreie Funktion des Inhalators sicherzustellen, sollte der Patient vor der ersten Inbetriebnahme des Inhalators drei Aerosolstöße in die Luft abgeben und nach Nichtgebrauch über 14 oder mehr Tage sollte der Patient einen Aerosolstoß in die Luft abgeben. Nach der ersten Überprüfung des Inhalators sollte der Dosiszähler 120 anzeigen.

Wenn möglich, sollten die Patienten die Inhalation in aufrechter Körperhaltung – stehend oder sitzend - durchführen.

Anwendung des Inhalators:

1. Die Patienten sollten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und überprüfen, ob das Mundstück sauber und frei von Schmutz und Staub sowie anderen Fremdkörpern ist.

2. Die Patienten sollten so langsam und tief wie möglich ausatmen.

3. Die Patienten sollten das Behältnis senkrecht mit dem Behälterboden nach oben halten und das Mundstück mit den Lippen umschließen, ohne in das Mundstück zu beißen.

4. Gleichzeitig sollten die Patienten langsam und tief durch den Mund einatmen. Nachdem mit dem Einatmen begonnen wurde, sollten sie auf den oberen Teil des Inhalators drücken, um einen Aerosolstoß freizusetzen.

5. Die Patienten sollten den Atem so lange wie möglich anhalten, anschließend den Inhalator aus dem Mund nehmen und langsam ausatmen. Sie sollten nicht in den Inhalator hinein ausatmen.

Um einen wei­te­ren Aerosolstoß zu inhalieren, sollten die Patienten den Inhalator et­wa eine halbe Minute aufrecht halten und anschließend die Schritte 2 bis 5 wiederholen.

WICHTIG: Die Patienten sollten die Schritte 2 bis 5 nicht überhastet vornehmen.

Nach der Anwendung sollten die Patienten den Inhalator mit der Schutzkappe verschließen und den Dosiszähler überprüfen.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, sich einen neuen Inhalator zu besorgen, wenn der Dosiszähler den Wert „20“ anzeigt. Sie sollten den Inhalator nicht mehr verwenden, wenn der Dosiszähler den Wert „0“ anzeigt, da die noch im Behältnis verbleibende Men­ge an Sprüh­stö­ßen nicht mehr aus­reichend sein könnte, um eine vollständige Dosis abzugeben.

Sollte nach der Inhalation ein Nebel aus dem Inhalator oder seitlich aus dem Mund entweichen, ist die Inhalation ab Schritt 2 zu wiederholen.

Für Patienten mit schwächerem Händedruck kann es leichter sein, den Inhalator mit beiden Händen zu halten. Dazu wird der Inhalator mit beiden Zeigefingern von oben und beiden Daumen von unten gehalten.

Die Patienten sollten nach der Inhalation den Mund mit Was­ser ausspülen, mit Was­ser gurgeln oder die Zähne putzen (siehe Abschnitt 4.4).

Reinigung

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, die Anweisungen zur Reinigung des Inhalators in der Gebrauchsinformation sorgfältig durchzulesen. Zur regelmäßigen Reinigung des Inhalators sollten die Patienten die Schutzkappe vom Mundstück entfernen und die Außen- und Innenseite des Mundstücks mit ei­nem tro­ckenen Tuch abwischen. Sie sollten das Behältnis nicht aus dem Inhalator entfernen und kein Was­ser oder andere Flüs­sig­keiten zur Reinigung des Mundstücks verwenden.

Patienten, die Schwierigkeiten haben die Aerosolstöße mit der Einatmung zu synchronisieren, kön­nen den AeroChamber Plus^®-Spacer benutzen. Sie sollten durch ihren Arzt, Apotheker oder das me­di­zinische Fachpersonal in die korrekte Anwendung und Pflege ihres Inhalators und Spacers eingewiesen werden. Ihre Technik sollte überprüft werden, um eine optimale Abgabe des inhalierten Arzneimit­tels in die Lungen zu gewährleisten. Dies kann der Patient durch die Benutzung des AeroChamber Plus^® erreichen, indem er einen kontinuierlichen langsamen und tiefen Atemzug durch den Spacer unmit­telbar nach dem Auslösen macht.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aforbe sollte unter Vorsichtsmaßnahmen (ggf. Überwachung) bei Patienten mit den folgenden Er­krankungen an­ge­wendet werden: Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere AV‑Block III. Gra­des und Ta­chy­ar­rhyth­mien (beschleunigter und/oder unregelmä­ßi­ger Herzschlag), idiopathische subvalvuläre Aortenstenose, hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie, schwere Herzkrankheit, insbesondere aku­ter Myo­kard­infarkt, ischämische Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, ar­te­ri­elle Verschlusskrankheiten, insbesondere Arteriosklerose, ar­te­ri­elle Hypertonie und Aneurysma.

Vorsicht ist auch geboten bei Patienten mit bekannter oder mit Verdacht auf Verlängerung des QTc‑Intervalls (QTc > 0,44 Sekunden), arz­nei­mit­tel­in­duziert oder erblich bedingt. Formoterol selbst kann eine Verlängerung des QTc‑Intervalls hervorrufen.

Aforbe ist außerdem bei Patienten mit Thyreotoxikose, Diabetes mellitus, Phäochromozytom und unbehandelter Hypokaliämie mit Vorsicht anzuwenden.

Eine Be­handlung mit Beta‑2-Agonisten kann eine potenziell schwere Hypokaliämie hervorrufen. Bei schwerem Asthma ist besondere Vorsicht geboten, da diese Wirkung durch Hypoxie verstärkt werden kann. Eine Hypokaliämie kann auch durch eine Begleitbehandlung mit anderen Arzneimit­teln verstärkt werden, die eine Hypokaliämie auslösen kön­nen, et­wa Xanthinderivate, Steroide und Diuretika (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist auch bei Patienten mit instabilem Asthma geboten, wenn verschiedene Bronchodilatatoren als „Notfallmedikation“ an­ge­wendet werden. Bei betroffenen Patienten wird eine Überwachung des Serumkaliumspiegels empfohlen.

Durch die Inhalation von Formoterol kann der Blutglukosespiegel ansteigen. Daher sollte der Blutglukosespiegel bei Patienten mit Diabetes engmaschig überwacht werden.

Wenn eine Allgemeinanästhesie unter Anwendung von halogenierten Anästhetika geplant ist, sollte darauf geachtet werden, dass Aforbe aufgrund des Risikos kardialer Herzarrhythmien mindestens 12 Stunden vor Einleitung der Anästhesie nicht mehr an­ge­wendet wird.

Aforbe sollte bei Patienten mit aktiver oder nicht aktiver Lungentuberkulose, Mykosen und viralen Infektionen der Atemwege mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Es wird empfohlen, die Be­handlung mit Aforbe nicht abrupt zu beenden.

Wenn Patienten die Be­handlung als wirkungslos empfinden, ist eine Rücksprache mit dem behandelnden Arzt notwendig. Ein zunehmender Gebrauch von Bronchodilatatoren als Notfallmedikation lässt auf eine Verschlechterung der Grund­erkrankung schließen und erfordert ein Überdenken der Asthmatherapie. Eine plötzliche und zunehmende Verschlechterung der Krankheitskontrolle bei Asthma oder COPD ist potenziell lebensbedrohlich und der Patient sollte dringend von ei­nem Arzt untersucht werden. Die Notwendigkeit ei­ner Therapieintensivierung mit inhalativen oder oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte erwogen werden oder die Be­handlung mit Antibiotika, falls eine Infektion vermutet wird.

Eine Therapie mit Aforbe sollte nicht während ei­ner Exazerbation begonnen werden, oder wenn sich das Asthma signifikant verschlechtert oder akut verschlimmert. Während der Be­handlung mit Aforbe kön­nen schwere asthma-assoziierte unerwünschte Er­eignisse und Exazerbationen auftreten. Patienten sollten dann aufgefordert werden, die Be­handlung fortzusetzen, jedoch ärztlichen Rat einzuholen, wenn keine Kontrolle der Asthmasymptome zu erreichen ist oder sich diese nach Therapiebeginn mit Aforbe verschlimmern.
Es kann ein paradoxer Bron­cho­spas­mus ausgelöst werden, der sich unmit­telbar nach der Inhalation durch stärkere pfeifende Atemgeräusche oder Kurzatmigkeit äußert. Diese Symptome sollten sofort mit ei­nem schnellwirksamen inhalativen Bronchodilatator behandelt werden. Aforbe sollte umgehend abgesetzt, der Patient neu beurteilt und gegebenenfalls eine andere Therapie eingeleitet werden.

Aforbe sollte nicht als Initialtherapie zur Asthmabehandlung eingesetzt werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie ihren schnellwirksamen Bronchodilatator zur Be­handlung ei­nes aku­ten Asthmaanfalls jederzeit griffbereit haben: entweder Aforbe (für Patienten, die Aforbe als Erhaltungs- und Bedarfstherapie anwenden) oder einen separaten schnellwirksamen Bronchodilatator (für Patienten, die Aforbe nur als Erhaltungstherapie anwenden).

Die Patienten sollten darauf aufmerksam gemacht werden, Aforbe wie verordnet täglich anzuwenden, auch wenn sie keine Symptome haben. Die Bedarfsinhalationen mit Aforbe sollten bei Auftreten von Asthmasymptomen durchgeführt werden, sind jedoch nicht für die regelmäßige pro­phy­laktische Anwendung, z. B. vor körperlicher Anstrengung, vorgesehen. Für eine solche Anwendung sollte ein separater schnellwirksamer Bronchodilatator in Betracht gezogen werden.

Sobald eine Kontrolle der Asthmasymptome erreicht ist, sollte erwogen werden, die Dosierung von Aforbe schrittweise zu reduzieren. Es ist wichtig, die Patienten regelmäßig nach der Dosisreduktion zu untersuchen. Es sollte die nied­rigste wirksame Dosis von Aforbe eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Inhalativ anzuwendende Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen systemische Nebenwirkungen verursachen, insbesondere wenn hohe Dosen über längere Zeiträume gegeben werden. Solche Reaktionen treten bei inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den deutlich seltener auf als bei oraler Kor­ti­ko­ste­roidgabe. Mögliche systemische Wirkungen sind:
Cushing-Syn­drom, cushingoide Erscheinungen, Nebennierenrindensuppression, verringerte Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom und seltener, eine Reihe von Auswirkungen auf die Psyche oder das Verhalten, einschließlich psy­cho­mo­to­ri­scher Hyperaktivität, Schlaf­stö­run­gen, Angstzustände, De­pression oder Aggressivität (vor allem bei Kindern).

Deshalb ist es wichtig, dass der Patient regelmäßig überprüft und die Dosis des inhalativen Kor­ti­ko­ste­roids auf die nied­rigste Dosis re­du­ziert wird, mit der eine effektive Kontrolle des Asthmas aufrechterhalten werden kann.

Die pharmakokinetischen Daten zur einmaligen Dosierung (siehe Abschnitt 5.2) haben gezeigt, dass die Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat mit dem AeroChamber Plus^®-Spacer im Vergleich zum Standardinhalator die systemische Gesamtverfügbarkeit von Formoterol nicht erhöht und die systemische Verfügbarkeit von Beclometason‑17-monopro­pio­nat senkt. Dabei gibt es einen Anstieg von unverändertem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, das von den Lungen aus in den Blutkreislauf gelangt. Da jedoch die systemische Gesamtverfügbarkeit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten gleichbleibt, ist das Risiko systemischer Wirkungen bei Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat mit dem genannten Spacer nicht erhöht.

Die Be­handlung von Patienten mit hohen Dosen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de über längere Zeit kann zu ei­ner Nebennierenrindensuppression bis zur aku­ten adrenalen Krise führen. Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren, die hö­he­re Dosen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat einnehmen/inhalieren als empfohlen, sind diesem Risiko besonders ausgesetzt. Situationen, die möglicherweise eine aku­te Nebennierenrindeninsuffizienz auslösen könnten, sind beispielsweise Traumata, Operationen, Infektionen oder eine rasche Dosisreduzierung. Die Symptome sind in der Regel unspezifisch, wie z. B. Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Gewichtsverlust, Müdigkeit, Kopf­schmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Hypotonie, Be­wusst­seinseinschränkungen, Hypo­gly­kä­mie und Krampfanfälle. Die zusätzliche Gabe von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sollte während Stresssituationen oder im Rahmen ei­ner geplanten Operation in Erwägung gezogen werden.

Wenn es einen Anhaltspunkt dafür gibt, dass die Nebennierenrindenfunktion durch eine frühere systemische Kor­ti­ko­ste­roid­therapie eingeschränkt ist, sollten Patienten nur mit Vorsicht auf Aforbe umgestellt werden.

Bei Patienten, die von oralen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den auf eine Inhalationstherapie umgestellt werden, kann das Risiko ei­ner eingeschränkten Funktion der Nebennierenrinde über einen längeren Zeitraum be­stehen bleiben. Für Patienten, die in der Vorgeschichte eine hochdosierte Kor­ti­ko­ste­roidgabe als Notfallmedikation benötigt haben oder eine längere Be­handlung mit hohen Dosen inhalativer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de hatten, kann ebenfalls ein Risiko be­stehen. Eine mögliche eingeschränkte Funktion der Nebennierenrinde sollte vor allem während Stresssituationen, wie bei Notfällen oder bei ei­ner anstehenden Operation, bedacht und eine ange­mes­sene Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den in Erwägung gezogen werden. Ein erhöhtes Risiko ei­ner Nebennierenrindenfunktionsstörung kann die Hinzuziehung ei­nes Spe­zialisten vor geplanten operativen Eingriffen erfordern.

Pneumonie bei COPD‑Patienten

Eine Zunahme der Inzidenz von Pneumonien, einschließlich Pneumonien, die eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung erfordern, wurde bei COPD-Patienten be­ob­ach­tet, die inhalative Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erhalten. Es gibt einige Hinweise darauf, dass ein erhöhtes Risiko für Pneumonien mit ei­ner erhöhten Steroid-Dosierung einhergeht. Dies konnte jedoch nicht eindeutig in allen Studien gezeigt werden. Es gibt keinen eindeutigen klinischen Nachweis für Unterschiede im Ausmaß des Pneumonierisikos innerhalb der Klasse der inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Ärzte sollten bei COPD-Patienten auf eine mögliche Entwicklung ei­ner Pneumonie achten, da sich die klinischen Merkmale ei­ner solchen Entzündung mit den Symptomen von COPD-Exazerbationen überschneiden. Risikofak­toren für eine Pneumonie bei COPD-Patienten umfassen derzeitiges Rauchen, hö­he­res Alter, nied­rigen Body Mass Index (BMI) und schwere COPD-Ausprägungen.

Um das Risiko ei­ner oropharyngealen Pilz­in­fektion zu minimieren, sollten Patienten dazu angehalten werden, nach Inhalation der vorgeschriebenen Dosis den Mund mit Was­ser auszuspülen, mit Was­ser zu gurgeln oder die Zähne zu putzen.

Aforbe enthält 7 mg Al­ko­hol (Etha­nol) pro Sprühstoß (58,14 mg). Die Men­ge in 58,14 mg Dosis dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 174 mg (0,22 ml) Bier oder 58 mg (0,07 ml) Wein. Diese geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimit­tel hat keine spürbaren Auswirkungen.

Sehstörung
Bei der systemischen und topischen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den kön­nen Seh­stö­run­gen auftreten. Wenn ein Patient mit Symptomen wie verschwommenem Sehen oder anderen Seh­stö­run­gen vorstellig wird, sollte eine Überweisung des Patienten an einen Augenarzt zur Bewertung möglicher Ursachen in Erwägung gezogen werden; diese umfassen unter anderem Katarakt, Glaukom oder seltene Er­krankungen, wie z. B. zen­tra­le seröse Chorioretinopathie (CSC), die nach der Anwendung systemischer oder topischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gemeldet wurden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen
Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird über Es­te­ra­sen sehr rasch verstoffwechselt.
Beclometason ist weni­ger abhängig vom CYP3A-Metabolismus als einige andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, und Wechselwirkungen sind im Allgemeinen unwahrscheinlich. Die Möglichkeit systemischer Wirkungen bei der gleichzeitigen Anwendung starker CYP3A-In­hi­bi­toren (z. B. Ri­to­na­vir, Co­bi­cis­tat) kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, weshalb bei der Anwendung solcher Mittel Vorsicht geboten ist und eine ent­sprechende Überwachung empfohlen wird.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen
Die Anwendung von Beta-Blockern (auch Augentropfen) sollte bei Asthmapatienten vermieden werden. Ist die Anwendung von Beta-Blockern zwingend erforderlich, so ist mit ei­ner Abschwächung oder Hemmung der Wirkung von Formoterol zu rechnen.

Andererseits kann die gleichzeitige Anwendung von anderen beta-adrenergen Arzneimit­teln einen potenziell additiven Effekt haben. Deswegen ist bei gleichzeitiger Ve­rordnung von Theo­phyl­lin oder anderen beta-adrenergen Arzneimit­teln zusammen mit Formoterol Vorsicht geboten.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Chinidin, Disopyramid, Pro­cainamid, Phenothiazinen, Antihistaminika, Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern und trizyklischen Antidepressiva kann das QTc‑Intervall verlängern und das Risiko für ven­trikuläre Arrhythmien erhöhen.

Zusätzlich kön­nen L‑Dopa, L‑Thyroxin, Oxy­to­cin und Al­ko­hol die kardiale Toleranz ge­genüber Beta‑2-Sympathomimetika beeinträchtigen.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Mo­no­amin­oxi­da­sehemmern, einschließlich Wirk­stof­fen mit ähnlichen Eigenschaften, wie Furazolidon und Pro­car­ba­zin, kann hypertensive Reaktionen verstärken.

Ein erhöhtes Arrhythmierisiko be­steht bei Patienten, die gleichzeitig mit Anästhetika behandelt werden, die halogenierte Koh­len­was­ser­stof­fe enthalten.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Xanthinderivaten, Steroiden oder Diuretika kann eine mögliche hypokalämische Wirkung von Beta‑2-Agonisten verstärken (siehe Abschnitt 4.4). Bei Patienten, die mit Di­gi­ta­lisglykosiden behandelt werden, kann eine gegebenenfalls auftretende Hypokaliämie die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöhen.

Aforbe enthält eine geringe Men­ge an Etha­nol. Es be­steht ein theoretisches Potenzial für Wechselwirkungen bei besonders empfindlichen Patienten, die Di­sulfi­ram oder Me­tro­ni­da­zol einnehmen.

Es liegen keine Er­fahrungen oder Nachweise für die Sicherheit zur Anwendung des Treibgases HFA‑134a während der Schwangerschaft oder Stillzeit vor. In Tierversuchsstudien mit HFA‑134a hinsichtlich der reproduktiven Funktion und der em­bryofe­talen Entwicklung konnten keine klinisch relevanten negativen Effekte festgestellt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten für Men­schen vor. In Tierversuchen bei Ratten ging das Vorliegen von hohen Dosen an Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in der Kombination mit verminderter weiblicher Fertilität und mit Embryotoxiziät einher (siehe Abschnitt 5.3).

Schwangerschaft

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Aforbe bei schwangeren Frauen vor. In tierexperimentellen Studien, in denen eine Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol an­ge­wendet wurde, gab es Hinweise auf reproduktionstoxikologische Effekte nach hoher systemischer Exposition (siehe 5.3 „Präklinische Daten zur Sicherheit“). Wegen der Wehen hemmenden Wirkung von Beta‑2-Sympathomimetika ist eine Anwendung kurz vor der Entbindung besonders sorgfältig abzuwägen. Formoterol sollte für die Anwendung während der Schwangerschaft und besonders am Ende der Schwangerschaft oder während der Wehen nicht empfohlen werden, es sei denn, es gibt keine bewährte (sicherere) Alterna­ti­ve.

Aforbe sollte während der Schwangerschaft nur dann an­ge­wendet werden, wenn der erwartete Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Stillzeit

Es liegen keine relevanten klinischen Daten für die Anwendung von Aforbe während der Stillzeit beim Men­schen vor.

Obwohl keine tierexperimentellen Befunde vorliegen, ist es ange­mes­sen anzunehmen, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wie andere Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in die Muttermilch sezerniert wird.

Es ist zwar nicht bekannt, ob Formoterol beim Men­schen in die Muttermilch übergeht, es wurde aber in der Milch von lak­tie­ren­den Tieren nachgewiesen.

Die Anwendung von Aforbe bei stillenden Frauen sollte nur in Betracht gezogen werden, wenn der erwartete Nutzen die po­ten­ziellen Risiken übersteigt.

Es ist unwahrscheinlich, dass Aforbe die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt.

Da Aforbe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat-Di­hy­drat enthält, können die für diese Sub­stan­zen bekannten Nebenwirkungen in gleicher Art und Weise auftreten. Es gibt keine Hinweise auf zusätzliche Nebenwirkungen nach gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung der beiden Sub­stan­zen.

Nebenwirkungen, die mit der Anwendung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol als fixe Kombination oder als Einzelsubstanzen in Verbindung gebracht werden, sind im Folgenden aufgeführt, geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen.
Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000), sehr selten (< /10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die häufigen und ge­le­gentlichen Nebenwirkungen wurden aus den Daten klinischer Studien von Patienten mit Asthma und COPD ab­ge­lei­tet.

* Ein nicht schwerwiegender Fall ei­ner Pneumonie mit Kausalzusammenhang wurde von ei­nem Patienten, der mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat in ei­ner Zulassungsstudie mit COPD-Patienten behandelt wurde, berichtet. Andere in klinischen COPD-Studien unter Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat be­ob­ach­tete Nebenwirkungen waren Abnahme des Kortisolspiegels im Blut und Vor­hof­flim­mern.

Wie bei anderen Inhalationstherapien können paradoxe Bronchospasmen auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Unter den be­ob­ach­teten Nebenwirkungen treten typischerweise folgende im Zusammenhang mit Formoterol auf:

Hypokaliämie, Kopf­schmerzen, Tremor, Herzklopfen, Husten, Muskelspasmen und Verlängerung des QTc‑Intervalls.

Nebenwirkungen, die typischerweise in Verbindung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat auftreten, sind:

orale Pilz­in­fek­tio­nen, orale Can­di­damykose, Dys­pho­nie, Rachenreizung.

Dys­pho­nie und Can­di­damykose können durch Gurgeln oder Spülen mit Was­ser oder durch Zähneputzen nach Anwendung des Produktes gemindert werden. Eine symptomatische Can­di­damykose kann mit topischen Antimykotika behandelt werden, während die Be­handlung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat fortgesetzt wird.

Systemische Effekte bei inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (z. B. Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat) können vor allem dann auftreten, wenn sie in hohen Dosen über lange Zeit an­ge­wendet werden. Dazu können zählen: Nebennierenrindensuppression, verringerte Knochenmineraldichte, Wachstumsverzögerungen bei Kindern und Jugendlichen, Katarakt und Glaukom (siehe Abschnitt 4.4).

Überempfindlichkeitsreaktionen wie Haut­aus­schlag, Urtikaria, Pruritus, Ery­them, Ödem der Augen, des Gesichts, der Lippen und des Rachens können ebenfalls auftreten.

In ei­ner 12‑wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten unterschied sich das Sicherheitsprofil von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat nicht von dem ei­ner Mo­notherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Die nur für Studienzwe­cke bei Kindern eingesetzte Formulierung Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß, die Kindern mit Asthma im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 12 Wochen verabreicht wurde, zeigte ein ähnliches Sicherheitsprofil im Vergleich zu den zugelassenen vermarkteten Einzelkomponenten Formoterol und Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat.

Die gleiche pädiatrische Formulierung Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 Mi­kro­gramm, die Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen Zeitraum von 2 Wochen verabreicht wurde, zeigte jedoch keine Nichtunterlegenheit im Vergleich zu den freien vermarkteten Komponenten Formoterol und Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hinsichtlich der Beeinflussung der Wachstumsraten des Unterschenkels.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de
anzuzeigen.

Bei Asthmapatienten wurden bis zu zwölf kumulative Inhalationen von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat (Gesamt: Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat 1.200 Mi­kro­gramm, Formoterol 72 Mi­kro­gramm) untersucht. Die kumulativen Be­handlungen verursachten keine abnorme Wirkung auf die Vitalparameter und es wurden weder schwerwiegende noch schwere unerwünschte Reaktionen be­ob­ach­tet.

Exzessive Dosen Formoterol kön­nen die folgenden für beta‑2-adrenerge Agonisten typischen Effekte hervorrufen: Übelkeit, Erbrechen, Kopf­schmerzen, Tremor, Schläfrigkeit, Palpitationen, Tachykardie, ven­trikuläre Arrhythmien, Verlängerung des QTc‑Intervalls, metabolische Azidose, Hypokaliämie, Hyper­gly­kä­mie.

Im Falle ei­ner Überdosierung von Formoterol ist eine supportive und symptomatische Be­handlung angezeigt. Bei schweren Fällen ist eine Kran­ken­haus­ein­wei­sung anzuraten. Die Anwendung von kardioselek­ti­ven Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern kann in Betracht gezogen werden, jedoch nur mit ex­tre­mer Vorsicht, da die Anwendung von Beta-Ad­re­no­re­zep­to­ren­blo­ckern Bronchospasmen hervorrufen kann. Der Serumkaliumspiegel sollte überwacht werden.

Die aku­te Inhalation von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat in hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen kann zu ei­ner vorübergehenden Nebennierenrindensuppression führen. Notfallmaßnahmen sind nicht erforderlich, da sich die Nebennierenrindenfunktion innerhalb weni­ger Tage nor­ma­li­siert, was anhand von Plasmakortisolspiegelmessungen gezeigt werden konnte. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung mit ei­ner Dosierung fortzusetzen, die eine aus­reichende Kontrolle der Asthmasymptome gewährleistet.

Chronische Überdosierung mit inhalativem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat: Risiko der Nebennierenrindensuppression (siehe Abschnitt 4.4). Gegebenenfalls ist eine Überwachung der Nebennierenfunktionsreserve erforderlich. Die Be­handlung sollte mit ei­ner zur Asthmakontrolle aus­rei­chen­den Dosis weitergeführt werden

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel bei obstruktiven Atem­wegs­er­krankungen: Inhalative Sympathomimetika. Sympathomimetika in Kombination mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder anderen Mitteln, exkl. Anticho­linergika
ATC-Code: R03 AK08.

Wirkungsmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Aforbe enthält Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol. Diese beiden Wirkstoffe haben unterschiedliche Wirkmechanismen. Wie bei anderen Kombinationen von inhalativen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und Beta‑2-Agonisten kommt es zu ei­ner additiven Wirkung hinsichtlich der Reduzierung der Asthmaanfälle.

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat
Das Kor­ti­ko­ste­roid Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat hat bei inhalativer Anwendung in den empfohlenen Dosierungen eine entzündungshemmende Wirkung in der Lunge. Hieraus resultiert eine Abnahme der Asthmasymptome und -anfälle mit weni­ger Nebenwirkungen als bei ei­ner systemischen Kor­ti­ko­ste­roid­therapie.

Formoterol
Formoterol ist ein selektiver beta‑2-adrenerger Agonist, der bei Patienten mit reversibler Obstruktion der Atemwege eine Erschlaffung der glatten Bronchialmuskulatur bewirkt. Die bronchodilatatorische Wirkung setzt rasch innerhalb von 1 bis 3 Minuten nach Inhalation ein und hat nach Gabe ei­ner Einzeldosis eine durchschnittliche Wirkdauer von 12 Stunden.

ASTHMA

Klinische Wirk­samkeit der Erhaltungstherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat

In klinischen Studien bei Erwachsenen führte der Zusatz von Formoterol zu Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu ei­ner Verbesserung der Asthmasymptome und der Lungenfunktion sowie zu ei­ner Reduktion der Exazerbationen.
In ei­ner 24‑wöchigen Studie war die Wirkung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat auf die Lungenfunktion mindestens gleich wie die Wirkung ei­ner freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol und stärker als die von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat alleine.

Klinische Wirk­samkeit der Erhaltungs- und Bedarfstherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat

In ei­ner 48‑wöchigen Parallelgruppen-Studie mit 1.701 Asthmapatienten wurde die Wirk­samkeit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat als Erhaltungs- (1 Inhalation zweimal täglich) und Bedarfstherapie (bis zu insgesamt 8 Inhalationen täglich) verglichen mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat als Erhaltungstherapie (1 Inhalation zweimal täglich) plus Sal­bu­ta­mol als Bedarfstherapie bei erwachsenen Patienten mit unkontrolliertem moderatem bis schwerem Asthma. Die Ergebnisse zeigten, dass Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat als Erhaltungs- und Bedarfstherapie die Zeit bis zum ersten Auftreten ei­ner schweren Exazerbation (*) im Vergleich zu Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat als Erhaltungstherapie plus Sal­bu­ta­mol als Bedarfstherapie signifikant verlängerte (p<0,001 für sowohl die Intention-to-treat- als auch die Per-Protocoll-Patienten). Die Rate schwerer Asthma-Exazerbationen pro Patient pro Jahr war in der Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Grup­pe im Vergleich zu der Sal­bu­ta­mol-Grup­pe signifikant re­du­ziert: 0,1476 versus 0,2239 (statistisch signifikante Reduktion: p<0,001). Bei Patienten in der Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat Erhaltungs- und Bedarfstherapie-Grup­pe wurde eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei der Asthma-Kontrolle erreicht. Die durchschnittliche Anzahl an Inhalationen der Bedarfsmedikation pro Tag und der An­teil der Patienten, die die Bedarfsmedikation anwendeten, nahmen in beiden Grup­pen gleichermaßen ab.

* Hinweis: schwere Exazerbationen wurden definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die zu ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung oder ei­ner Be­handlung in der Notaufnahme führte, oder eine Be­handlung mit systemischen Steroiden über mehr als 3 Tage erforderte.

In ei­ner wei­te­ren klinischen Studie, in der bei Asthmapatienten eine Bronchoprovokation mit Metacho­lin durchgeführt wurde, erzielte eine Einzeldosis Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat einen schnellen bronchodilatatorischen Effekt und eine rasche Erholung von Atemnotsymptomen, vergleichbar mit dem Effekt von Sal­bu­ta­mol 200 Mi­kro­gramm/Dosis.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner 12‑wöchigen Studie mit jugendlichen Asthmapatienten war Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 100/6 Mi­kro­gramm ei­ner Mo­notherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat nicht überlegen, weder im Hinblick auf Lungenfunktionsparameter (primärer Endpunkt: Änderung des Ausgangswertes des morgendlichen PEF vor Dosisgabe) noch auf sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte oder klinische Parameter.

Der bronchodilatatorische Effekt ei­ner einzigen Dosis der nur für Studienzwe­cke bei Kindern eingesetzten Formulierung, Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß, die mit dem AeroChamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde, wurde im Vergleich zur freien Kombination der vermarkteten Einzelkomponenten Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat evaluiert. Die Nichtunterlegenheit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 gegen die freie Kombination wurde hinsichtlich des durchschnittlichen FEV₁ demonstriert, das für 12 Stunden nach morgendlicher Ver­ab­rei­chung evaluiert wurde. Die untere Vertrauensgrenze des 95 % Konfidenzintervalls der angepassten Differenz des Mittelwerts war ‑0,047 l und somit größer als die vorgeplante Grenze der Nichtunterlegenheit von ‑0,1 l.

Die pä­di­atrische Formulierung Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß, die mit dem AeroChamber Plus asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren über einen 12‑wöchigen Be­handlungszeitraum verabreicht wurde, demonstrierte ge­genüber ei­ner Mo­notherapie mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat keine Überlegenheit und konnte ge­genüber der freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat auch keine Nichtunterlegenheit hinsichtlich der Lungenfunktionsparameter (primärer Endpunkt: Änderung des morgendlichen FEV₁ vor Dosisgabe) zeigen.

COPD
In zwei 48‑wöchigen Studien wurden die Wirkungen auf die Lungenfunktion und die Exazerbationsrate (definiert als Phasen der Einnahme oraler Steroide und/oder Antibiotika und/oder Kran­ken­haus­ein­wei­sungen) bei Patienten mit schwerer COPD (30 % < FEV₁ % < 50 %) ausgewertet.

Eine Zulassungsstudie zeigte eine signifikante Verbesserung der Lungenfunktion (primärer Endpunkt: Änderung des FEV₁ vor Dosisgabe) im Vergleich zu Formoterol sowohl nach 12‑wöchiger Be­handlung (bereinigte mittlere Differenz zwischen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat und Formoterol: 69 ml) als auch bei jedem Klinikbesuch während der gesamten Be­handlungszeit (48 Wochen). Die Studie zeigte, dass die durchschnittliche Anzahl der Exazerbationen pro Patient und Jahr (Exazerbationsrate, ko-primärer Endpunkt) unter der Be­handlung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat im Vergleich zur Be­handlung mit Formoterol über einen Be­handlungszeitraum von 48 Wochen bei insgesamt 1.199 Patienten mit schwerer COPD statistisch signifikant verringert war (bereinigter Durchschnittswert von 0,80 im Vergleich zu 1,12 in der Formoterol-Grup­pe, bereinigter Wert 0,72, p<0,001).
Darüber hinaus verlängerte Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat im Vergleich zu Formoterol statistisch signifikant die Zeit bis zur ersten Exazerbation. Die Überlegenheit des Originalpräparats ge­genüber Formoterol hinsichtlich der Exazerbationsrate wurde auch in ei­ner Subgruppe von Patienten bestätigt, die Tio­tro­pi­um­bro­mid (ca. 50 % in jedem der beiden Be­handlungsarme) oder kein Tio­tro­pi­um­bro­mid als Begleitmedikation erhielten.

Die andere Zulassungsstudie, bei der es sich um eine dreiarmige, ran­do­mi­sier­te Parallelgruppen-Studie mit 718 Patienten handelte, bestätigte die Überlegenheit ei­ner Be­handlung mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat über Formoterol bezüglich der FEV₁ vor Inhalation (pre-dose-FEV₁) bei Be­handlungsende (48 Wochen) und zeigte eine Nicht-Unterlegenheit von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat im Vergleich zu ei­ner kombinierten Bu­de­so­nid/Formoterol-Therapie bei demselben Parameter.

Die systemische Exposition der beiden Wirkstoffe Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol in der fixen Kombination wurde in ei­ner klinischen Studie mit den jeweiligen Einzelkomponenten verglichen.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie an gesunden Probanden wurde die Be­handlung mit ei­ner Einzeldosis von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat als fixer Kombination (4 Aerosolstöße à 100/6 Mi­kro­gramm) oder ei­ner Einzeldosis von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW (4 Aerosolstöße à 250 Mi­kro­gramm) und Formoterol HFA (4 Aerosolstöße à 6 Mi­kro­gramm) durchgeführt. Die Fläche unter der Kurve (AUC) und die maximale Plasmakon­zentration des aktiven Hauptmetaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, Beclometason‑17-monopro­pio­nat, waren nach Gabe der fixen Kombination 35 % bzw. 19 % geringer als mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Formulierung. Hinge­gen war die Resorptionsgeschwindigkeit bei der fixen Kombination höher im Vergleich mit der nicht extrafeinen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat-FCKW-Formulierung allein (0,5 versus 2 Stunden).

Die maximale Plasmakon­zentration von Formoterol war nach Ver­ab­rei­chung der fixen oder der freien Kombination vergleichbar. Die systemische Exposition war nach Ver­ab­rei­chung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat et­was höher als nach Gabe der freien Kombination.

Es gab keine Hinweise auf pharmakokinetische oder (systemische) pharmakodynamische Wechselwirkungen zwischen Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol.

Die Anwendung des AeroChamber Plus^®-Spacers erhöhte die Zufuhr in die Lunge von Beclometason‑17-monopro­pio­nat, dem aktiven Metaboliten von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat, und Formoterol im Vergleich zur Anwendung ei­nes Standardinhalators in ei­ner Studie an gesunden Freiwilligen um 41 % und 45 %. Die systemische Gesamtverfügbarkeit war für Formoterol unverändert, für Beclometason‑17-monopro­pio­nat um 10 % re­du­ziert und für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat erhöht.

Eine Studie zur Lungendeposition, die mit stabil ein­ge­stel­lten COPD-Patienten, gesunden Freiwilligen und Asthmapatienten durchgeführt wurde, zeigte, dass durchschnittlich 33 % der nominalen Dosis in der Lunge der COPD-Patienten deponiert werden, im Vergleich zu 34 % bei gesunden Probanden und 31 % bei Asthmapatienten. Die Plasmaspiegel von Beclometason‑17-monopro­pio­nat und Formoterol waren bei den drei Grup­pen in ei­nem Zeitraum von 24 Stunden nach der Inhalation vergleichbar. Die Gesamtexposition von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat war bei COPD-Patienten höher im Vergleich zu Plasmaspiegeln bei Asthmapatienten und gesunden Freiwilligen.

Kinder und Jugendliche
In ei­ner pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung (4 Sprüh­stö­ße mit 100/6 Mi­kro­gramm) war Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat zu ei­ner freien Kombination aus extrafei­nem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol nicht bioäquivalent, wenn es asthmatischen Jugendlichen im Alter von 12 bis 17 Jahren verabreicht wurde. Dieses Ergebnis war unabhängig davon, ob ein Spacer (AeroChamber Plus^®) an­ge­wendet wurde oder nicht.

Wenn kein Spacer an­ge­wendet wurde, deuten die verfügbaren Daten im Vergleich zur freien Kombination auf eine nied­ri­gere maximale Plasmakon­zentration der inhalierten Kor­ti­ko­ste­roidkomponente von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat hin (Verhältnisse des geometrischen Mittels für C_max von Beclometason‑17-monopro­pio­nat [B17MP] 84,38 %, 90 % CI 70,22; 101,38).

Wenn Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat mit ei­nem Spacer an­ge­wendet wurde, war die maximale Plasmakon­zentration von Formoterol um et­wa 68 % erhöht im Vergleich zu der freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für C_max 168,41, 90 % CI 138,2; 205,2). Die klinische Signifikanz dieser Unterschiede im Falle dauerhafter Anwendung ist nicht bekannt.

Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, unabhängig davon, ob der Spacer an­ge­wendet wurde oder nicht. Für Beclometason‑17-monopro­pio­nat konnte nur eine Äquivalenz gezeigt werden, wenn der Spacer nicht an­ge­wendet wurde, wohinge­gen mit Spacergebrauch das Konfidenzintervall (90 % CI der AUC0-t) leicht außerhalb des Äquivalenzintervalls lag (Verhältnisse des geometrischen Mittels 89,63 %, CI 79,93; 100,50).

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat das ohne Spacer bei Jugendlichen an­ge­wendet wurde, führte zu ei­ner nied­ri­geren Gesamtexposition (AUC0-t) von Beclometason‑17-monopro­pio­nat – oder äquivalent von Formoterol – im Vergleich zu der Gesamtexposition bei Erwachsenen. Außerdem waren die durchschnittlichen maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) für beide Sub­stan­zen bei Jugendlichen nied­ri­ger als bei Erwachsenen.

In ei­ner pharmakokinetischen Studie zur einmaligen Dosierung war die nur für Studienzwe­cke bei Kindern eingesetzte Formulierung, Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 Mi­kro­gramm pro Sprühstoß, die mit dem AeroChamber Plus^® verabreicht wurde, nicht bioäquivalent zu ei­ner freien Kombination von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol, welches asthmatischen Kindern im Alter von 5 bis 11 Jahren verabreicht wurde. Die Studienergebnisse zeigen eine nied­ri­gere AUC0-t und maximale Plasmakon­zentration der inhalierten Kor­ti­ko­ste­roidkomponente von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 im Vergleich zur freien Kombination (Verhältnisse des geometrischen Mittels für Beclometason‑17-monopro­pio­nat AUC0-t: 81 %, 90 % CI 69,7; 94,8; C_max: 82 %, 90 % CI 70,1; 94,7). Die Gesamtexposition von Formoterol (AUC0-t) war äquivalent zu jener der freien Kombination, wohinge­gen C_max von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und For­mo­te­rol­fu­ma­rat 50/6 im Vergleich zur freien Kombination geringfügig nied­ri­ger war (Verhältnisse des geometrischen Mittels 92 %, 90 % CI 78; 108).

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist eine Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) mit schwacher Bindungsaffinität zum Glukokortikoid-Rezeptor und wird über Es­te­ra­seenzyme zum aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat hy­dro­ly­siert. Dieser Metabolit hat im Vergleich zu der Arzneimit­telvorstufe (Prodrug) Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat eine stärkere topische entzündungshemmende Wirkung.

Resorption, Verteilung und Biotransformation

Inhaliertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird rasch über die Lungen resorbiert. Vor der Resorption findet eine weitgehende Umwandlung zu sei­nem aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat statt, und zwar durch Es­te­ra­seenzyme, die in den meisten Ge­we­ben vorkommen. Die systemische Verfügbarkeit des aktiven Metaboliten resultiert aus der Deposition in der Lunge (36 %) und aus der gas­tro­in­tes­ti­na­len Resorption des verschluckten Dosisanteils. Die Bioverfügbarkeit von verschlucktem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat ist vernachlässigbar gering, allerdings resultiert präsystemische Umwandlung zu Beclometason‑17-monopro­pio­nat darin, dass 41 % der Dosis als aktiver Metabolit resorbiert wird.

Die systemische Exposition zeigt einen ungefähr linearen Anstieg parallel zu steigenden inhalierten Dosierungen.

Die absolute Bioverfügbarkeit nach Inhalation beträgt et­wa 2 % bzw. 62 % der nominalen Dosis für unverändertes Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason‑17-monopro­pio­nat.
Nach intravenöser Gabe ist die Verteilung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und sei­nem aktiven Metaboliten durch eine hohe Plasma-Clearance (150 bzw. 120 L/Stunde) bei klei­nem Verteilungsvolumen im Steady-State für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat (20 Liter) und ei­ner größeren Ge­we­beverteilung für den aktiven Metaboliten (424 Liter) charakterisiert.

Die Plas­ma­pro­teinbindung liegt im moderat hohen Bereich.

Elimination

Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat wird haupt­säch­lich mit den Fäzes in Form von polaren Metaboliten ausgeschieden. Die renale Ausscheidung von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und seinen Metaboliten ist vernachlässigbar gering. Die ter­mi­na­len Eliminationshalbwertszeiten betragen 0,5 Stunden und 2,7 Stunden für Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bzw. Beclometason‑17-monopro­pio­nat.

Besondere Patientengruppen

Die Pharmakokinetik von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Le­berinsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat jedoch sehr rasch über Es­te­ra­seenzyme, die sich in der Darmflüs­sigkeit, dem Serum, den Lungen und der Le­ber befinden, zu den stärker polaren Produkten Beclometason‑21-monopro­pio­nat, Beclometason‑17-monopro­pio­nat und Beclometason abgebaut wird, ist durch eine beeinträchtigte Le­berfunktion keine Veränderung der Pharmakokinetik und des Sicherheitsprofils von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zu erwarten.

Weder Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat noch seine Stoffwechselprodukte konnten im Urin nachgewiesen werden. Daher ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht mit ei­ner erhöhten systemischen Exposition zu rechnen.

For­mo­te­rol­fu­ma­ratdihydrat

Resorption und Verteilung

Nach Inhalation wird Formoterol sowohl von der Lunge als auch vom Gastroin­tes­ti­naltrakt rasch resorbiert. Der An­teil ei­ner inhalierten Dosis, der nach Anwendung ei­nes Dosieraerosols geschluckt wird, beträgt zwischen 60 % und 90 %. Min­des­tens 65 % ei­ner verschluckten Formoteroldosis werden vom Gastroin­tes­ti­naltrakt resorbiert. Maximale Plasmakon­zentrationen der unveränderten Substanz werden innerhalb von ei­ner halben bis ei­ner Stunde nach oraler Gabe erreicht. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Formoterol beträgt 61‑64 %, wobei 34 % an Al­bu­min ge­bun­den sind. Eine Sättigung der Bindung innerhalb des Kon­zen­tra­tionsbereichs therapeutischer Dosen trat nicht auf. Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Ver­ab­rei­chung beträgt 2‑3 Stunden. Nach Inhalation von 12 bis 96 μg For­mo­te­rol­fu­ma­rat zeigt die Resorption von Formoterol einen linearen Verlauf.

Biotransformation

Formoterol wird überwiegend durch die direkte Konjugation an der phenolischen Hy­dro­xylgruppe metabolisiert. Das Glukuronsäurekonjugat ist nicht aktiv. Der zweite Hauptabbauweg ist die O‑Deme­thylierung mit nachfol­gen­der Kopplung an der phenolischen 2'‑Hy­dro­xylgruppe. Die Cytochrom‑P450-Isoenzyme CYP2D6, CYP2C19 und CYP2C9 sind an der O‑Deme­thylierung von Formoterol beteiligt. Die Le­ber scheint der Hauptabbauort zu sein. In therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen hemmt Formoterol nicht die CYP450-En­zy­me.

Elimination

Die Ausscheidung von Formoterol im Urin nach einmaliger Inhalation mit ei­nem Tro­cken­pul­verinhalator nahm linear im Dosisbereich 12‑96 μg zu. Durchschnittlich wurden 8 % und 25 % der Dosis unverändert bzw. als Gesamtformoterol ausgeschieden. Berechnet aufgrund der Plasmakon­zentrationen, die nach Inhalation ei­ner Einzeldosis von 120 μg bei 12 gesunden Probanden ge­mes­sen wurden, wurde die mittlere ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von 10 Stunden ermit­telt. Die (R,R)‑ und (S,S)‑Enantiomere machten et­wa 40 % bzw. 60 % der unverändert im Urin ausgeschiedenen Substanz aus. Der relative An­teil der beiden Enantiomere blieb über den untersuchten Dosisbereich konstant. Nach Mehrfachgabe gab es keinen Hinweis auf eine relative Kumulation des einen Enantiomers im Verhältnis zum anderen Enantiomer.

Nach oraler Gabe (40 bis 80 μg) wurden bei gesunden Probanden 6 % bzw. 10 % der Dosis im Urin als unveränderte Substanz gefunden. Bis zu 8 % der Dosis wurde als Glukuronid wiedergefunden.

Insgesamt 67 % ei­ner oralen Dosis Formoterol werden im Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) ausgeschieden, der Rest in den Fäzes. Die renale Clearance von Formoterol beträgt 150 ml/min.

Besondere Patientengruppen

Le­ber-/Niereninsuffizienz: Die Pharmakokinetik von Formoterol bei Patienten mit Le­ber- oder Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Da Formoterol jedoch vorrangig über die Le­ber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Le­berzirrhose eine erhöhte Exposition zu erwarten.

In toxikologischen Tierstudien mit einzeln oder gleichzeitig an­ge­wendetem Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Formoterol wurden vor allem übersteigerte pharmakologische Effekte be­ob­ach­tet. Sie hängen mit der immunsuppressiven Ak­ti­vi­tät von Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und den bekannten kardiovaskulären Effekten von Formoterol zusammen, die sich haupt­säch­lich bei Hunden zeigen. Nach der Ver­ab­rei­chung der Kombination wurde weder eine erhöhte Toxizität be­ob­ach­tet noch traten unerwartete Ergebnisse auf.

In Studien zur Reproduktionstoxikologie bei Ratten traten dosis­ab­hängige Effekte auf. Die Kombinationsbehandlung war mit re­du­zierter Fruchtbarkeit bei weib­li­chen Tieren sowie em­bryofe­taler Toxizität verbunden. Es ist bekannt, dass Kor­ti­ko­ste­ro­i­de in hohen Dosierungen bei trächtigen Tieren zu Abnormitäten bei der fe­talen Entwicklung einschließlich Gaumenspalte und intrauteriner Wachstumsverzögerung führen. Es ist wahrscheinlich, dass die mit der Kombination Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/Formoterol be­ob­ach­teten Wirkungen auf Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat zurückzuführen waren. Diese Wirkungen waren nur bei hoher systemischer Exposition ge­genüber dem aktiven Metaboliten Beclometason‑17-monopro­pio­nat zu beobachten (das 200‑Fache der erwarteten Plasmaspiegel bei den Patienten). Außerdem wurde in Tierstudien eine Verlängerung der Trächtigkeit und des Geburtsvor­gangs be­ob­ach­tet, was auf die bekannte Wehen hemmende Wirkung von Beta‑2-Sympathomimetika zurückzuführen ist. Diese Wirkungen waren sichtbar, wenn die Plasmaformoterolspiegel des Muttertiers unter den bei mit Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat/For­mo­te­rol­fu­ma­rat behandelten Patienten zu erwartenden Werten lagen.

Genotoxizitätsstudien, die mit ei­ner Kombination aus Be­clo­meta­son­di­pro­pi­onat und Fomoterol durchgeführt wurden, deuten nicht auf ein mutagenes Potenzial hin. Mit der vorliegenden Kombination wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt. Die Daten, die für die einzelnen Be­stand­tei­le aus Tierstudien vorliegen, weisen jedoch nicht auf ein mögliches Kanzerogenitätsrisiko beim Men­schen hin.

Präklinische Daten zum FCKW-freien Treibmit­tel HFA‑134a lassen keine besondere Gefahr für den Men­schen erkennen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potenzial und zur Reproduktionstoxizität.

Etha­nol
Was­ser für In­jektionszwe­cke
Ma­lein­säu­re
Nor­flu­ran (HFA‑134a)

Nicht zutreffend.

21 Monate.
Haltbarkeit vor der Abgabe: 18 Monate
Haltbarkeit nach dem ersten Öffnen: 3 Monate

Einzelpackung mit 120 Dosen

Bis zur Abgabe an den Patienten:
Aufrecht stehend im Kühlschrank (2‑8 °C) lagern. Nicht länger als 18 Monate.

Nach Abgabe:
Nicht über 25 °C lagern. Nicht länger als 3 Monate.

Doppelpackung mit je­weils 120 Dosen

Bis zur Abgabe an den Patienten:
Aufrecht stehend im Kühlschrank (2‑8 °C) lagern.

Nach Abgabe:
Der Patient ist darauf hinzuweisen, dass beide Behältnisse bis zur Verwendung aufrecht stehend im Kühlschrank (2‑8 °C) gelagert werden sollten.
Sobald ein Behältnis aus dem Kühlschrank genommen und zur Be­handlung geöffnet wurde, kann es bei Raumtemperatur aufbewahrt und für maximal 3 Monate oder bis zu dem auf dem Karton und Etikett angegebenen Verfallsdatum verwendet werden, je nachdem, was zuerst eintritt.

Das Behältnis enthält eine unter Druck stehende Flüs­sig­keit. Nicht Temperaturen über 50 °C aussetzen. Behältnis nicht durchbohren.

Die Formulierung ist in ei­nem mit Fluorkohlenstoff-Poly­mer­isation (FCP) behandelten Alu­mi­ni­umbehältnis enthalten, verschlossen mit ei­nem Dosierventil. Das Behältnis wird in einen wei­ßen Kunststoffinhalator mit rosafarbener Staubkappe eingesetzt. Der Inhalator ist mit ei­ner integrierten Dosisanzeige ausgestattet, die jede Betätigung genau zählt und jede 20. Betätigung anzeigt.

Packungsgröße:
1 Druckbehältnis, das 120 Aerosolstöße ermöglicht, ent­sprechend 9,3 g Inhalationslösung
oder
2 Druckbehältnisse, welche je­weils 120 Aerosolstöße ermöglichen, ent­sprechend 9,3 g Inhalationslösung

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Für Apotheken:
Bitte schreiben Sie das Datum der Abgabe an den Patienten auf die Packung.
Es ist darauf zu achten, dass zwischen Abgabedatum und aufgedrucktem Verfalldatum ein Zeitraum von mindestens 3 Monaten liegt.