Perindopril-Arginin/Indapamid Viatris 5 mg/1,25 mg Filmtabletten

Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg ist angezeigt zur Be­handlung der essentiellen Hypertonie.

Dosierung

Die übliche Dosierung beträgt eine Film­ta­blet­te Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg pro Tag als Einzeldosis.

Falls der Blutdruck mit Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg nach ei­nem Monat unter Therapie nicht kontrolliert ist, kann die Dosis verdoppelt werden.

Ältere Patienten (siehe Abschnitt 4.4)
Die Be­handlung sollte mit der normalen Dosierung von ei­ner Film­ta­blet­te Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg pro Tag begonnen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.4)
Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­ti­nin­clearance unter 30 ml/min) ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.

Bei Patienten mit ei­ner mäßigen Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­ti­nin­clearance 30‑60 ml/min) wird empfohlen die Therapie mit der adäquaten Dosis der freien Kombination zu beginnen. Die maximale Dosierung sollte 2,5 mg Per­in­do­pril-Ar­gi­nin pro Tag betragen.

Bei Patienten mit ei­ner Krea­ti­nin­clearance, die größer oder gleich 60 ml/min ist, ist keine Dosis­an­pas­sung nötig. Zur normalen ärztlichen Praxis gehört eine regelmäßige Krea­tinin- und Ka­li­umkontrolle.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2)
Bei schwerer Le­berfunktionsstörung ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.
Bei Patienten mit ei­ner mäßigen Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung nötig.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid bei Kindern und Jugendlichen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg Film­ta­blet­ten sollte bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren nicht an­ge­wendet werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen

Die Ta­blet­ten sollten vorzugsweise morgens, vor ei­ner Mahlzeit, eingenommen werden.

Für Per­in­do­pril:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen anderen ACE-Hem­mer oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Angioödem (Quincke-Ödem) in der Anamnese im Zusammenhang mit ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen ACE-Hem­mer Therapie

• Hereditäres / idiopathisches Angioödem

• Zweites und drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6)

• Gleichzeitige Anwendung ei­ner Sacubitril/Val­sar­tan-Therapie.
  Die Be­handlung Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5)

• Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt (siehe Abschnitt 4.5)

• Signifikante bilaterale Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder Stenose der Nierenarterie bei nur ei­ner funktionsfä­hi­gen Niere (siehe Abschnitt 4.4).

Für In­da­pa­mid:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen In­da­pa­mid oder andere Sul­fon­amide

• Schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­ti­nin­clearance unter 30 ml/min)

• Hepatische Enzephalopathie

• Schwere Le­berfunktionsstörung

• Hypokaliämie

• Das Arzneimit­tel sollte im Allgemeinen nicht an­ge­wendet werden in Kombination mit nicht zu den Anti­ar­rhyth­mika zählenden Arzneimit­teln, unter denen es zu Tor­sa­des-de-pointes kommt (siehe Abschnitt 4.5).

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Für Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen der sonstigen Be­stand­tei­le

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen Soja oder Erdnuss

Die gleichzeitige Anwendung von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1)

Da keine aus­reichende therapeutische Er­fahrung be­steht, sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg nicht an­ge­wendet werden bei:

• Dialysepatienten

• Patienten mit unbehandelter, dekompensierter Herzinsuffizienz.

Warnhinweise

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid:

Für die nied­rig dosierte Kombination Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg konnte im Vergleich zu den nied­rigsten zugelassenen Dosierungen der jeweiligen Einzelkomponenten keine signifikante Reduktion der Nebenwirkungen nachgewiesen werden, außer bei Hypokaliämie (siehe Abschnitt 4.8). Eine erhöhte Häufigkeit von idiosynkratischen Reaktionen kann nicht ausgeschlossen werden, wenn der Patient gleichzeitig mit zwei für ihn neuen blutdrucksenkenden Wirk­stof­fen behandelt wird. Um das Risiko zu minimieren, sollte der Patient sorgfältig überwacht werden.

Li­thi­um:
Die Kombination von Li­thi­um mit der Kombination von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid wird nor­mal­erweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Für Per­in­do­pril:

Risiko der Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se/Throm­bo­zyto­pe­nie/An­ämie
Bei Patienten unter ACE-Hem­mer-Therapie wurden Neu­tro­pe­nie/Agranulozyto­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne wei­te­re erschwerende Faktoren tritt Neu­tro­pe­nie selten auf. Per­in­do­pril sollte mit äußerster Vorsicht bei Patienten mit kollagen-vaskulären Er­krankungen oder bei Be­handlung mit Immunsuppressiva, Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid oder ei­ner Kombination aus diesen erschwerenden Faktoren verwendet werden, insbesondere bei be­ste­hen­der eingeschränkter Nierenfunktion. Manche dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, welche in einigen Fällen auf eine intensive antibiotische Be­handlung nicht ansprachen. Wenn Per­in­do­pril bei solchen Patienten verwendet wird, wird eine regelmäßige Kontrolle der Leukozytenzahl empfohlen. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, jedes Anzeichen ei­ner Infektion (wie z.B. Halsschmerzen, Fieber) zu melden (siehe Abschnitte 4.5 und 4.8).

Renovaskuläre Hypertonie
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit bilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder ei­ner Arterienstenose bei Einzelniere mit ACE-Hem­mern behandelt werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Diuretika kann ein zusätzlicher Risikofak­tor sein. Der Verlust der renalen Funktion kann auch unter nur geringfügigen Änderungen des Serum-Krea­tininspiegels auftreten, selbst bei Patienten mit unilateraler Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se.

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem
Ein Angioödem des Gesichts, der Gliedmaßen, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfes wurde in seltenen Fällen bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern einschließlich Per­in­do­pril behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Ein Angioödem kann jederzeit während der Be­handlung auftreten. In solchen Fällen muss Per­in­do­pril unverzüglich abgesetzt und der Patient bis zum vollständig Abklingen der Symptome be­ob­ach­tet werden. Wenn das Ödem nur auf das Gesicht und die Lippen be­schränkt ist, ist der Verlauf im Allgemeinen ohne Be­handlung rückläufig, wobei Antihistaminika verwendet werden kön­nen, um die Symptome zu lindern.

In Verbindung mit ei­nem Kehlkopfödem kann das Angioödem tödlich sein. Wenn die Zunge, die Glottis oder der Kehlkopf betroffen sind und somit die Gefahr ei­ner Obstruktion der Luftwege be­steht, sollten möglichst schnell eine Adre­na­linlösung (1:1 000; 0,3 ml bis 0,5 ml) subkutan verabreicht und/oder Maßnahmen ergriffen werden, um die Luftwege des Patienten freizuhalten.

ACE Hem­mer führen bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe häufiger zu Angio­ödemen als bei Patienten mit nicht schwarzer Hautfarbe.

Bei Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht durch einen ACE-Hem­mer bedingt war, be­steht ein erhöhtes Risiko ei­nes Angio­ödems bei der Anwendung von ACE-Hem­mern (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhielten, wurden selten in­tes­ti­nale Angiödeme be­ob­ach­tet. Diese Patienten klagten über Bauchschmerzen (mit oder ohne Übelkeit oder Erbrechen). In einigen Fällen war zuvor kein Angioödem im Gesicht aufgetreten und die C1-Es­te­ra­se-Werte waren normal. Das Angiödem wurde bei Untersuchungen wie beispielsweise ei­ner Abdomen-CT, Ultraschall oder ei­nem chirurgischen Eingriff diagnostiziert. Nach Absetzen des ACE-Hem­mers bildeten sich die Symptome zurück. Intestinale Angio­ödeme sollten in die Differenzialdiagnose mit aufgenommen werden, wenn Patienten unter ACE-Hem­mern über Bauchschmerzen klagen.

Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris begonnen werden. Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (z. B. Schwellung der Atemwege oder der Zunge mit oder ohne Atembeschwerden) (siehe Abschnitt 4.5). Vorsicht ist geboten, wenn die Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin bei Patienten begonnen wird, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen.

Anaphylaktische Reaktionen bei Desensibilisierung
Es liegen Einzelfallberichte über länger anhaltende, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hem­mer während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte (Bienen, Wespen) erhielten. ACE-Hem­mer sollten nur mit Vorsicht bei allergischen Patienten unter ei­ner Desensibilisierungstherapie an­ge­wendet werden, bzw. nicht an­ge­wendet werden bei ei­ner gleichzeitigen Immuntherapie ge­gen Insektengift. Diese Reaktionen kön­nen jedoch bei Patienten, die sowohl ACE-Hem­mer als auch eine Desensibilisierungstherapie benötigen, vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend für mindestens 24 Stunden vor solch ei­ner Be­handlung abgesetzt wird.

Anaphylaktische Reaktionen während Hämodialyse und LDL Apherese
Selten traten bei Patienten, die ACE-Hem­mer während ei­ner LDL (low density lipoprotein)-Apherese mit Dex­transul­fat erhielten, lebensbedrohliche ana­phy­laktoide Reaktionen auf. Diese Reaktionen konnten vermieden werden, wenn der ACE-Hem­mer vorübergehend vor jeder Apherese abgesetzt wurde.

Hämodialyse-Patienten
Es liegen Berichte über ana­phy­laktoide Reaktionen bei Patienten vor, die ACE-Hem­mer während ei­ner Dialyse mit high-flux-Mem­bra­nen (z.B. AN69^®) erhielten. Bei diesen Patienten sollte erwogen werden, einen anderen Mem­bran-Typus oder ein Antihypertonikum aus ei­ner anderen Klasse zu verwenden.

Primärer Hyperaldosteronismus
Patienten mit primärem Hyperaldosteronismus re­agieren im Allgemeinen nicht auf Antihypertensiva, die das Renin-Angiotensin-System hemmen. Daher wird die Verwendung dieses Arzneimit­tels nicht empfohlen.

Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­um­salze
Die Kombination von Per­in­do­pril mit kaliumsparenden Diuretika und Ka­li­um­salzen wird nor­mal­erweise nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)
Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft und Stillzeit
Eine Be­handlung mit ACE-Hem­mern sollte während der Schwangerschaft nicht begonnen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn eine Fortsetzung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern wird als unumgänglich erachtet. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen (siehe Abschnitt 4.3 und 4.6).

Die Anwendung von Per­in­do­pril während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Für In­da­pa­mid

Hepatische Enzephalopathie
Bei Le­ber­funk­tions­stö­run­gen kön­nen Thiaziddiuretika und thiazidverwandte Diuretika, insbesondere wenn der Elek­tro­lyt­haus­halt gestört ist, eine hepatische Enzephalopathie verursachen, die sich zu ei­nem hepatischen Koma entwickeln kann. In diesem Fall muss die Diuretikagabe unverzüglich abgebrochen werden.

Photosensibilität (Licht­emp­find­lichkeit)
Bei der Anwendung von Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen (siehe Abschnitt 4.8) sind Fälle von Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen berichtet worden. Wenn während der Be­handlung Licht­emp­find­lichkeitsreaktionen auftreten, wird empfohlen, die Be­handlung abzubrechen. Wird eine wei­te­re Ver­ab­rei­chung des Diuretikums für notwendig erachtet, so wird empfohlen, die der Sonne oder künstlicher UVA-Strahlung ausgesetzten Hautareale zu schützen.

Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­ti­nin­clearance < 30 ml/min) ist die Be­handlung kon­tra­in­di­ziert.

Bei Hypertonikern ohne vorbe­ste­hende manifeste Nierenschädigung, bei denen jedoch laborchemisch eine funktionelle Niereninsuffizienz festgestellt wird, sollte die Be­handlung abgesetzt und eventuell mit re­du­zierter Dosierung oder nur mit ei­nem der beiden Wirkstoffe wieder aufgenommen werden. Bei diesen Patienten umfasst die normale ärztliche Kontrolle eine regelmäßige Ka­li­um- und Krea­tininuntersuchung, zunächst 2 Wochen nach Therapiebeginn und dann alle 2 Monate bei unveränderter Fortführung der Therapie. Nie­ren­ver­sa­gen wurde vor allem bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, oder ei­ner be­ste­henden Nierenerkrankung, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, be­ob­ach­tet.

Die Anwendung des Arzneimit­tels wird bei ei­ner bilateralen Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se oder nur ei­ner funktionierenden Niere nicht empfohlen.

Hypotonie und Störung des Was­ser- und Elek­tro­lyt-Haushaltes
Liegt bereits ein Na­tri­ummangel vor, be­steht das Risiko ei­nes plötzlichen Blutdruckabfalls (insbesondere bei Patienten mit Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se). Deshalb ist systematisch nach klinischen Anzeichen ei­nes ge­stör­ten Was­ser - und Elek­tro­lyt-Haushalts zu suchen, die bei Episoden von interkurrentem Durchfall oder Erbrechen auftreten kön­nen. Bei diesen Patienten sind die Plasmaelektrolytspiegel regelmäßig zu kontrollieren.

Bei starker Hypotonie kann eine intravenöse Infusion mit isotonischer Kochsalzlösung erforderlich sein.

Eine transiente Hypotonie ist keine Ge­gen­anzeige für die Fortsetzung der Be­handlung. Nach der Wiederherstellung ei­nes zu­frie­den­stel­len­den Blutvolumens und Blutdrucks kann die Be­handlung entweder mit re­du­zierter Dosierung oder mit nur ei­nem Wirkstoff wieder aufgenommen werden.

Ka­li­umspiegel
Die Kombination von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid kann das Auftreten ei­ner Hypokaliämie nicht verhindern, insbesondere bei Diabetikern oder Patienten mit Nie­ren­ver­sa­gen. Daher ist wie bei allen anderen Antihypertensiva in Kombination mit ei­nem Diuretikum eine regelmäßige Überprüfung des Ka­li­umspiegels angezeigt.

Sonstige Be­stand­tei­le
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Laktase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Für Per­in­do­pril

Husten
Bei der Anwendung von ACE-Hem­mern wurde von tro­ckenem Husten berichtet. Seine Persistenz sowie das Abklingen nach Ende der Be­handlung sind für ihn charakteristisch. Bei diesen Symptomen ist eine iatrogene Ätiologie in Betracht zu ziehen. Wenn die Verschreibung ei­nes ACE-Hem­mers dennoch bevorzugt wird, kann die Fortsetzung der Be­handlung in Erwägung gezogen werden.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit und die Verträglichkeit von Per­in­do­pril bei Kindern und Jugendlichen wurden weder allein noch in Kombination nachgewiesen.

Risiko ei­ner ar­te­ri­ellen Hypotonie und/oder Niereninsuffizienz (bei Herzinsuffizienz, Was­ser- und Elek­tro­lytmangel, usw.)
Bei Patienten mit initial nied­rigem Blutdruck, bei Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, Herzinsuffizienz oder Zirrhose mit Ödem oder Aszites ist besonders bei starkem Was­ser- und Elek­tro­lytmangel (strenge kochsalzarme Diät oder längere Diuretikabehandlung) eine erhebliche Stimulation des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems zu beobachten.

Die Blockierung dieses Systems durch einen ACE-Hem­mer kann in diesem Fall insbesondere bei der ersten Einnahme und während der ersten beiden Be­handlungswochen einen plötzlichen Blutdruckabfall und/oder, wenn auch selten und zu ei­nem späteren Zeitpunkt, einen Anstieg des Krea­tininspiegels bewirken, der auf eine funktionelle zuweilen aku­te Niereninsuffizienz hinweist.

In diesen Fällen muss die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Dosis begonnen und progressiv gesteigert werden.

Ältere Patienten
Die Nierenfunktion und der Ka­li­umspiegel sollen vor Be­handlungsbeginn überprüft werden. Die am Anfang verabreichte Dosis wird später ent­sprechend den Blutdruckwerten angepasst, insbesondere bei Was­ser- und Elek­tro­lytmangel, um jede plötzliche Hypotonie zu vermeiden.

Patienten mit bekannter Atherosklerose
Da bei allen Patienten ein Hypotonierisiko be­steht, ist insbesondere bei Patienten mit ischämischen Herzerkrankungen oder ze­re­braler Durch­blu­tungs­stö­rung besondere Vorsicht geboten, und die Be­handlung muss mit nied­ri­ger Dosierung begonnen werden.

Renovaskuläre Hypertonie
Die Be­handlungsmethode bei renovaskulärer Hypertonie ist Revaskularisation. Dennoch kön­nen ACE-Hem­mer für Patienten mit renovaskulärer Hypertonie von Nutzen sein, wenn ein chirurgischer Eingriff bevorsteht oder wenn dieser grundsätzlich nicht möglich ist.

Wenn Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg Patienten mit bekannter oder vermuteter Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se verschrieben wird, sollte die Be­handlung unter stationären Bedingungen mit nied­ri­ger Dosis und unter Überwachung der Nierenfunktion und des Ka­li­umspiegels begonnen werden, da manche Patienten eine funktionelle Niereninsuffizienz entwickelt haben, die bei Be­handlungsabbruch reversibel war.

Herzinsuffizienz/schwere Herzinsuffizienz Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz (Stadium IV) erfolgt der Be­handlungsbeginn unter me­di­zinischer Überwachung mit re­du­zierter Anfangsdosis. Bei Blut­hoch­druckpatienten mit Koronarinsuffizienz sollte die Be­handlung mit Be­ta­blo­ckern nicht unterbrochen werden, der ACE-Hem­mer sollte zusätzlich zum Beta-Blocker verwendet werden.

Patienten mit Diabetes
Bei insulinpflichtigen Diabetikern (mit spontaner Hyperkaliämietendenz) erfolgt der Be­handlungsbeginn unter me­di­zinischer Überwachung mit re­du­zierter Anfangsdosis. Bei Patienten mit Diabetes mellitus, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin vorbehandelt wurden, sollte der Blutzuckerspiegel vor allem während des ersten Be­handlungsmonats mit ei­nem ACE-Hem­mer regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Ethnische Unterschiede
Wie bereits von anderen ACE-Hem­mern berichtet, scheint die blutdrucksenkende Wirkung von Per­in­do­pril bei Patienten schwarzer Hautfarbe geringer zu sein als bei Patienten anderer Hautfarbe. Dies hängt vermutlich mit ei­ner hö­he­ren Prävalenz ei­nes nied­rigen Renin-Spiegels bei Blut­hoch­druckpatienten schwarzer Hautfarbe zusammen.

Chirurgischer Eingriff / Anästhesie
Im Falle ei­ner Anästhesie, insbesondere, wenn das verwendete Anästhetikum eine Substanz mit potenziell hypotensiver Wirkung ist, kön­nen ACE-Hem­mer eine Hypotonie verursachen.

Es wird daher empfohlen die Be­handlung mit lang wirksamen ACE-Hem­mern wie Per­in­do­pril nach Möglichkeit einen Tag vor dem chirurgischen Eingriff abzusetzen.

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se/hypertrophische Kardiomyopathie
ACE-Hem­mer müssen bei Patienten mit ei­ner Obstruktion der Ausstrombahn des linken Ventrikels vorsichtig an­ge­wendet werden.

Le­berversagen
ACE-Hem­mer sind selten mit ei­nem Syn­drom, welches mit Cholestaseikterus beginnt und sich zu ei­ner fulminanten Le­bernekrose entwickelt, die (manchmal) zum Tod führen kann, in Zusammenhang gebracht worden. Der Mechanismus dieses Syn­droms ist noch nicht aufgeklärt. Patienten, die ACE-Hem­mer einnehmen, sollten die Einnahme abbrechen, wenn ein Ikterus auftritt oder die Le­berwerte deutlich ansteigen, und eine ent­sprechende me­di­zinische Nachbehandlung erhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Hyperkaliämie
Erhöhungen des Ka­li­umspiegels wurden bei einigen Patienten, die ACE-Hem­mer einschließlich Per­in­do­pril einnahmen, be­ob­ach­tet. ACE-Hem­mer kön­nen eine Hyperkaliämie bewirken, da sie die Freisetzung von Aldosteron verhindern. Die Wirkung ist im Allgemeinen bei Patienten mit normaler Nierenfunktion nicht bedeutsam. Patienten mit Risiko für die Entwicklung ei­ner Hyperkaliämie sind jene mit Niereninsuffizienz, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, hö­he­rem Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus oder zwischenzeitlichen Vorkommnissen, besonders De­hy­dra­ta­tion, aku­ter kardialer Dekompensation, metabolischer Azidose und der gleichzeitigen Einnahme von kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren, Amil­orid usw.), Ka­li­umsupplementen oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln; oder jene Patienten, die andere Arzneimit­tel einnehmen, die zu ei­ner Erhöhung des Ka­li­umspiegels führen (z. B. He­pa­rin, Co­tri­moxa­zol, auch bekannt als Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol, andere ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag, COX-2-In­hi­bi­toren und nicht­se­lek­tive NSARs, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim) und insbesondere Aldosteron-Antagonisten oder Angiotensin-Rezeptor-Blocker. Die Einnahme von Ka­li­umsupplementen, kaliumsparenden Diuretika oder kaliumhaltigen Sal­zersatzmit­teln kann, vor allem bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion, zu ei­nem signifikanten Anstieg des Ka­li­umspiegels führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal le­bens­be­dro­hen­de Arrhythmien verursachen. Ka­li­umsparende Diuretika und Angiotensin-Rezeptor-Blocker sollten bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Serumkalium und Nierenfunktion sind zu überwachen. Wenn die gleichzeitige Einnahme der o.g. Arzneimit­tel ange­mes­sen erscheint, sollten diese mit Vorsicht angewandt werden und der Serumkaliumspiegel regelmäßig kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Für In­da­pa­mid

Was­ser-Elek­tro­lyt-Haushalt

1. Na­tri­umspiegel

Der Na­tri­umspiegel sollte vor Beginn der Be­handlung und dann in regelmäßigen Abständen bestimmt werden. Da das Absinken des Na­tri­umspiegels anfänglich asymptomatisch sein kann, ist eine regelmäßige Überprüfung unbedingt erforderlich und sollte bei älteren Men­schen und Zirrhosepatienten (siehe Abschnitte 4.8 und 4.9) häufiger erfolgen. Jede Diuretika-Therapie kann eine Hypo­na­tri­ämie mit manchmal schwerwiegenden Folgen verursachen.
Eine Hypo­na­tri­ämie in Verbindung mit ei­ner Hypo­vo­lä­mie kann für eine De­hy­dra­ta­tion und orthostatische Hypotonie verantwortlich sein. Der damit einhergehende Verlust an Chloridionen kann sekundär zu ei­ner kompensatorischen metabolischen Alkalose führen. Die Inzidenz und der Schweregrad hierfür sind jedoch gering

1. Ka­li­umspiegel

Der Ka­li­ummangel mit Hypokaliämie ist das größte Risiko bei Thiaziddiuretika und thiazid-verwandten Diuretika. Hypokaliämie kann Er­krankungen der Muskeln verursachen. Es wurden Fälle von Rhabdomyolyse berichtet, haupt­säch­lich in Zusammenhang mit schwerer Hypokaliämie. Das Risiko der Hypokaliämie (<3,4 mmol/l) muss bei bestimmten Risikopopulationen wie älteren und/oder unterernährten Patienten mit oder ohne mehr­facher medikamentöser Be­handlung, Zirrhosepatienten mit Ödemen und Aszites, Patienten mit koronarer Herzerkrankung und Patienten mit Herzinsuffizienz vermieden werden.

In diesen Fällen erhöht die Hypokaliämie die Kardiotoxizität von Herzglykosiden und das Risiko von Herz­rhyth­mus­stö­run­gen.

Patienten mit ei­nem langen QT-Intervall sowohl kongenitalen als auch iatrogenen Ur­sprungs gehören ebenfalls zur Risikogruppe. Die Hypokaliämie sowie auch die Bradykardie begünstigen dann das Auftreten schwerer Herz­rhyth­mus­stö­run­gen, insbesondere potenziell fataler Tor­sa­des-de-pointes.

In diesen Fällen sind häufigere Untersuchungen des Ka­li­umspiegels erforderlich. Eine Hypokaliämie, die in Zusammenhang mit nied­rigen Ma­gne­si­umkon­zentrationen im Serum auftritt, kann the­ra­pie­re­fraktär sein, sofern der Ma­gne­si­umspiegel im Serum nicht korrigiert wird.

1. Cal­ciumspiegel

Thiaziddiuretika und thiazid-verwandte Diuretika kön­nen die renale Cal­cium­aus­scheidung vermindern und zu ei­nem geringen und vorübergehenden Anstieg des Cal­ciumspiegels führen. Stark erhöhte Cal­ciumspiegel kön­nen auf einen nicht erkannten Hyperpa­ra­thy­reoidismus zurückzuführen sein. In diesem Fall sollte die Be­handlung abgesetzt werden, bevor die Nebenschilddrüsen-Funktion untersucht wird.

Ma­gne­si­umplasmaspiegel
Es hat sich gezeigt, dass Thiazide und verwandte Diuretika, einschließlich In­da­pa­mid, die Ausscheidung von Ma­gne­si­um über den Urin erhöhen, was zu ei­ner Hypomagnesiämie führen kann (siehe Abschnitt 4.5 und 4.8).

Blutzucker
Bei Diabetikern muss der Blutzucker untersucht werden, vor allem bei Hypokaliämie.

Harnsäure
Bei Patienten mit erhöhtem Harnsäurespiegel kann die Tendenz zu Gichtanfällen erhöht sein.

Nierenfunktion und Diuretika
Thiaziddiuretika und damit verwandte Arzneistoffe sind nur dann voll wirksam, wenn die Nierenfunktion normal oder nur wenig beeinträchtigt ist (Krea­tininspiegel unter ca. 25 mg/l, d. h. 220 µmol/l bei Erwachsenen).
Bei älteren Patienten soll der Plasma-Krea­tininspiegel in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und Geschlecht des Patienten nach der Cockroft-Formel angepasst werden:
Cl_cr  = (140 - Alter) x Gewicht/0,814 x Plasma-Krea­tininspiegel
Wobei: das Alter in Jahren,
das Gewicht in kg
und der Krea­tininspiegel in µmol/l ausgedrückt wird.
Diese Formel gilt für ältere männliche Patienten und muss bei Frauen durch Multiplikation des Ergebnisses mit 0,85 korrigiert werden.

Die Hypo­vo­lä­mie als Folge von Was­ser- und Na­tri­umverlust durch das Diuretikum zu Beginn der Be­handlung bewirkt eine Reduktion der glomerulären Filtration. Daraus kann ein Anstieg des Blutharn­stoffs und des Krea­tininspiegels entstehen. Diese vorübergehende funktionelle Niereninsuffizienz hat bei Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Konsequenzen, kann jedoch eine vorbe­ste­hende Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung verschlechtern.

Leistungssportler
Sportler sind darauf aufmerksam zu machen, dass dieses Arzneimit­tel einen Wirkstoff enthält, der bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen kann.

Ader­haut­er­guss (choroidaler Erguss), aku­te Myopie und sekundäres Win­kel­ver­schluss­glau­kom:

Sul­fon­amide und Sulfonamid-Derivate kön­nen eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu ei­nem Ader­haut­er­guss mit Gesichtsfelddefekt, transienter Myopie und zu ei­nem aku­ten Win­kel­ver­schluss­glau­kom führen kann. Die Symptome umfassen das aku­te Einsetzen ei­ner verminderten Sehschärfe oder von Au­gen­schmerzen und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Beginn der Einnahme des Arzneimit­tels auf. Unbehandelter aku­ter Win­kel­ver­schluss­glau­kom kann zu dauerhaftem Sehverlust führen. Die primäre Be­handlung be­steht darin, die Medikamenteneinnahme so schnell wie möglich abzubrechen. Sofortige me­di­zinische oder chirurgische Be­handlungen müssen möglicherweise in Betracht gezogen werden, wenn der Augeninnendruck unkontrolliert bleibt. Zu den Risikofak­toren für die Entwicklung ei­nes aku­ten Winkelschlussglaukoms kann eine Sulfonamid- oder Penicillinallergie in der Vorgeschichte gehören.

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten:

Li­thi­um
Reversible Erhöhungen des Serumlithiumspiegels und Toxizität wurden bei gleichzeitiger Einnahme von Li­thi­um und ACE-Hem­mern be­ob­ach­tet. Die zeitgleiche Einnahme von Thiaziddiuretika kann den Li­thi­umspiegel weiter erhöhen und das Risiko ei­ner Li­thi­umtoxizität mit ACE-Hem­mern verstärken. Die Einnahme von Per­in­do­pril kombiniert mit In­da­pa­mid und Li­thi­um wird nicht empfohlen. Falls die Kombination jedoch unvermeidlich ist, sollte der Li­thi­umspiegel sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Ba­clo­fen
Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung. Überwachung des Blutdrucks und der Nierenfunktion, sowie ggf. Dosis­an­pas­sung des Antihypertonikums.

Nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR) (einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ≥ 3 g/Tag)
Die gleichzeitige Einnahme von ACE-Hem­mern und nicht­ste­ro­ida­len Antiphlogistika (d. h. Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in Dosierungen zur entzündungshemmenden Therapie, COX-2-In­hi­bi­toren und nicht-selektive NSAR) kann die antihypertensive Wirkung abschwächen. Bei gleichzeitiger Einnahme von ACE-Hem­mern und NSAR kann das Risiko ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion, einschließlich ei­nes möglichen aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens, sowie ei­ner Erhöhung des Serumkaliumspiegels, insbesondere bei Patienten mit be­ste­hen­der eingeschränkter Nierenfunktion, erhöht sein. Eine gleichzeitige Ver­ab­rei­chung sollte vor allem bei älteren Patienten mit Vorsicht erfolgen. Die Patienten sollten aus­reichend hy­driert sein und die Überwachung der Nierenfunktion zu Beginn der be­glei­ten­den Be­handlung sowie in regelmäßigen Abständen danach sollte erwogen werden.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Antidepressiva vom Imi­pra­min Typ (Trizyklika), Neuroleptika
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung und erhöhtes Risiko ei­ner orthostatischen Hypotonie (additive Wirkung).

Kortikoide, Tetracosactid
Verminderung der blutdrucksenkenden Wirkung (Salz- und Was­serretention durch die Kortikoide).

Andere Antihypertensiva
Die Anwendung von anderen antihypertensiven Arzneimit­teln mit Per­in­do­pril/In­da­pa­mid kann zu ei­ner Verstärkung der blutdrucksenkenden Wirkung führen.

Für Per­in­do­pril

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen

Die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Per­in­do­pril begonnen werden.
Eine Be­handlung mit Per­in­do­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).
Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Gliptinen (z. B. Linagliptin, Sa­xa­glip­tin, Si­ta­glip­tin, Vildagliptin) kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Arzneimit­tel, die das Risiko ei­nes Angio­ödems erhöhen
Obwohl der Serumkaliumwert üblicherweise im Normbereich bleibt, kann bei einigen Patienten, die mit Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris behandelt werden, eine Hyperkaliämie auftreten. Einige Arzneimit­tel bzw. therapeutische Klassen kön­nen das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie erhöhen: Alis­ki­ren, Ka­li­um­salze, kaliumsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), ACE-Hem­mer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten, NSAR, He­pa­rine, Immunsuppressiva wie Ci­clo­spo­rin oder Ta­cro­li­mus, Tri­me­tho­prim und Co­tri­moxa­zol (Tri­me­tho­prim/Sul­fa­meth­oxa­zol), weil Tri­me­tho­prim bekanntermaßen wie ein kaliumsparendes Diuretikum wie Amil­orid wirkt. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel erhöht das Risiko für eine Hyperkaliämie. Deshalb wird die Kombination von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris mit den vorgenannten Arzneimit­teln nicht empfohlen. Wenn die gleichzeitige Anwendung angezeigt ist, muss sie mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Kontrolle des Serumkaliums erfolgen.

Kon­tra­indizierte Kombinationen (siehe Abschnitt 4.3)
Alis­ki­ren: Bei Patienten mit Diabetes oder eingeschränkter Nierenfunktion ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht.

Extrakorporale Be­handlungen
Extrakorporale Be­handlungen, bei denen es zu ei­nem Kontakt zwischen Blut und negativ geladenen Oberflächen kommt, wie Dialyse oder Hämofiltration mit bestimmten High-Flux-Mem­bra­nen (z. B. Polyacrylnitrilmembranen) und Low-Density-Lipo­pro­te­in (LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat sind aufgrund ei­nes erhöhten Risikos schwerer ana­phy­laktoider Reaktionen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wenn eine solche Be­handlung erforderlich ist, sollte die Verwendung ei­ner anderen Dialysemembran oder eine andere Antihypertensiva-Klasse erwogen werden.

Von folgenden Kombinationen wird abgeraten
- Alis­ki­ren: Bei allen anderen Patienten – außer Diabetikern oder Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion – ist das Risiko für das Auftreten ei­ner Hyperkaliämie, ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion sowie für kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität erhöht (siehe Abschnitt 4.4).

- Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten
In der Literatur wurde davon berichtet, dass bei Patienten mit bekannter Arteriosklerose, Herzinsuffizienz oder Diabetes mit Endor­ganschädigung die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten mit ei­ner erhöhten Häufigkeit an Hypotonie, Synkope, Hyperkaliämie und ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion (einschließlich aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen) verbunden ist, im Vergleich zur alleinigen Anwendung ei­nes In­hi­bi­tors des RAAS. Eine duale Blockade (z. B. durch die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten) sollte auf bestimmte Einzelfälle mit engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion, des Ka­li­umspiegels und des Blutdrucks be­schränkt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Es­tra­mus­tin
Es be­steht ein erhöhtes Risiko für das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie z. B. ei­nes Angio­ödems.

- Ka­li­umsparende Diuretika (z.B. Tri­am­te­ren, Amil­orid), Ka­li­um(salze)
Hyperkaliämie (potentiell lebensbedrohlich), vor allem bei eingeschränkter Nierenfunktion (additive Wirkung). Die Kombination von Per­in­do­pril mit den oben genannten Arzneimit­teln wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Falls dennoch eine Kombinationstherapie angezeigt ist, sollte sie mit Vorsicht an­ge­wendet und der Serumkaliumspiegel häufig kontrolliert werden. Zur gleichzeitigen Anwendung von Spi­ro­no­lac­ton bei Herzinsuffizienz siehe „Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen“.

Ci­clo­spo­rin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

He­pa­rin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Antidiabetika (In­su­lin, orale blutzuckersenkende Sub­stan­zen)
Epidemiologische Studien lassen vermuten, dass die gleichzeitige Be­handlung mit ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika) eine gesteigerte Blutzuckersenkung mit Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie verursachen kann. Dieses Phänomen scheint während der ersten Wochen ei­ner Kombinationstherapie und bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eher aufzutreten.

- Diuretika (außer kaliumsparende Diuretika)
Bei Patienten unter ei­ner Diuretikatherapie kann insbesondere bei Volumen- und/oder Salzverlust nach Therapiebeginn mit ei­nem ACE-Hem­mer eine übermäßige Blutdrucksenkung auftreten. Mögliche hypotensive Effekte kön­nen vermindert werden durch vorheriges Absetzen des Diuretikums oder durch Volumenerhöhung bzw. Sal­zeinnahme vor Therapiebeginn mit Per­in­do­pril in nied­rigen Dosen, die langsam und schrittweise gesteigert werden. Wenn bei ar­te­ri­eller Hypertonie eine vorangegangene Diuretikatherapie zu Salz- /Volumenverlust geführt hat, sollte entweder das Diuretikum vor Beginn der ACE-Hem­mer-Be­handlung abgesetzt werden und dann ggf. zusätzlich ein nicht-kaliumsparendes Diuretikum an­ge­wendet werden, oder die ACE-Hem­mer-Therapie mit nied­ri­ger Dosis begonnen und dann allmählich gesteigert werden. Bei herzinsuffizienten Patienten, die mit Diuretika behandelt werden, sollte die Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer mit sehr nied­ri­ger Dosis begonnen werden. Wenn möglich, sollte vorher die Dosis des nicht-kaliumsparenden Diuretikums re­du­ziert werden. In jedem Fall sollte die Nierenfunktion (Serum-Krea­tinin) in den ersten Wochen ei­ner ACE-Hem­mer-Be­handlung überwacht werden.

- Ka­li­umsparende Diuretika (Ep­le­re­non, Spi­ro­no­lac­ton)
Kombination von Ep­le­re­non oder Spi­ro­no­lac­ton (Dosierung zwischen 12,5 mg und 50 mg täglich) und nied­rig dosierten ACE-Hem­mern: Bei der Be­handlung ei­ner Herzinsuffizienz NYHA-Klasse II bis IV mit ei­ner Ejektions-Fraktion von < 40 % und vorangegangener Therapie mit ACE-Hem­mern und Schleifendiuretika be­steht das Risiko für eine potentiell lebensbedrohliche Hyperkaliämie, insbesondere bei Nichtbeachten der Verschreibungsempfehlungen für diese Kombination. Vor Therapiebeginn ei­ner solchen Kombination sollten der Ka­li­umspiegel und die Nierenfunktion überprüft werden. Eine engmaschige Überwachung der Serumkaliumwerte und Krea­tininwerte wird einmal wöchentlich im ersten Be­handlungsmonat empfohlen, danach monatlich.

Bei Captopril und Ena­la­pril be­ob­ach­tet.

• Die Anwendung von ACE-Hem­mern kann zu ei­ner Steigerung der blutzuckersenkenden Wirkung beim Diabetiker führen, der mit In­su­lin oder blutzuckersenkenden Sul­fon­amiden behandelt wird. Hypo­gly­kä­mieanfälle treten nur in Ausnahmefällen auf (Verbesserung der Glu­co­setoleranz, die eine Reduktion des In­su­linbedarfs zur Folge hat).

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Antihypertensiva und Vasodilatatoren
Eine gleichzeitige Anwendung dieser Stoffe kann den blutdrucksenkenden Effekt von Per­in­do­pril verstärken. Die gleichzeitige Gabe von Nitroglyzerin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck noch weiter absenken.

Allo­pu­ri­nol, zytos­tatische oder immunsuppressive Wirkstoffe, systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder Pro­cainamid
Die gemeinsame Ver­ab­rei­chung mit ACE-Hem­mern kann zu ei­nem erhöhten Leukopenierisiko führen.

Anästhetika
ACE-Hem­mer kön­nen die hypotensive Wirkung von bestimmten Anästhetika erhöhen (siehe Abschnitt 4.4).

Sympathomimetika
Sympathomimetika kön­nen den blutdrucksenkenden Effekt der ACE-Hem­mer abschwächen.

Diuretika (Thiazide oder Schleifendiuretika)
Eine vorangegangene hoch dosierte Diuretika-Therapie kann zu ei­ner Volumenverringerung und zum Risiko ei­ner Hypotonie bei Therapiebeginn mit Per­in­do­pril führen.

Gold
Nitritoide Reaktionen (Symptome sind u. a. Flush, Übelkeit, Erbrechen und Blut­hoch­druck) wurden selten be­ob­ach­tet bei Patienten die gleichzeitig mit injizierbarem Gold (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) und ACE-Hem­mern, einschließlich Per­in­do­pril, behandelt wurden

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) durch gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Für In­da­pa­mid

Folgende Kombinationen erfordern besondere Vorsichtsmaßnahmen:

Tor­sa­des-de-pointes induzierende Arzneimit­tel
aufgrund des Hypokaliämierisikos sollte In­da­pa­mid bei gleichzeitiger Einnahme mit Arzneimit­teln, die Tor­sa­des-de-pointes induzieren, mit Vorsicht an­ge­wendet werden wie Klasse IA Anti­ar­rhyth­mika (Chinidin, Hy­drochinidin, Disopyramid); Klasse III Anti­ar­rhyth­mika (Amio­da­ron, Dofetilid, Ibutilid, Bretylium, So­ta­lol); einige Neuroleptika (Chlorpromazin, Cyamemazin, Le­vo­me­pro­ma­zin, Thio­ri­da­zin, Trifluoperazin), Benzamide (Ami­sul­prid, Sul­pi­rid, Sultoprid, Tia­prid), Butyrophenone (Dro­pe­ri­dol, Ha­lo­pe­ri­dol), andere Neuroleptika (Pimozid); andere Wirkstoffe wie Bepridil, Cisaprid, Diphemanil, Ery­thro­my­cin (i.v.), Ha­lo­fan­trin, Mi­zo­las­tin, Mo­xi­flo­xa­cin, Pentamidin, Spar­flo­xa­cin, Vincamin (i.v.), Methadon, Astemizol, Terfenadin. Prophylaxe und wenn nötig Korrektur des nied­rigen Ka­li­umspiegels: Kontrolle des QT-Intervalls.

Ka­li­umspiegel-senkende Arzneimit­tel
Am­pho­te­ri­cin B (i.v.), Gluko- und Mineralokortikoide (systemisch), Tetracosactid, stimulierende Laxantien: Erhöhtes Risiko der Hypokaliämie (additive Wirkung). Kontrolle und wenn nötig Korrektur des Ka­li­umspiegels. Dies ist insbesondere unter ei­ner Be­handlung mit herzwirksamen Glykosiden zu beachten. Nicht stimulierende Laxantien sollten verwendet werden.

Herzwirksame Glykoside
Hypokaliämie und/oder Hypomagnesiämie begünstigen die toxische Wirkung der herzwirksamen Glykoside. Eine Kontrolle des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels, Ma­gne­si­umplasmaspiegels und EKG-Überwachung wird empfohlen, ggf. sollte die Therapie angepasst werden.

Allo­pu­ri­nol
Die gleichzeitige Anwendung mit In­da­pa­mid kann die Inzidenz von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Allo­pu­ri­nol erhöhen.

Folgende Kombinationen erfordern gewisse Vorsichtsmaßnahmen:

Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Amil­orid, Spi­ro­no­lac­ton, Tri­am­te­ren)
Auch wenn diese Kombination bei bestimmten Patienten sinnvoll ist, kann es zu Hypokaliämien oder Hyperkaliämien (insbesondere bei Patienten mit Niereninsuffizienz oder Diabetes) kommen. Kontrolle des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels und EKG, ggf. Anpassung der Therapie.

Met­for­min
Met­for­min-bedingte Lactatazidose, ausgelöst durch eine eventuell vorhandene funktionelle Niereninsuffizienz im Zusammenhang mit ei­ner Diuretikatherapie, insbesondere bei ei­ner Be­handlung mit Schleifendiuretika. Met­for­min darf nicht an­ge­wendet werden, wenn das Plasmakreatinin 15 mg/l (135 µmol/l) bei Männern bzw. 12 mg/l (110 µmol/l) bei Frauen übersteigt.

Iodhaltige Kontrastmit­tel
Bei Diuretika-bedingter De­hy­dra­ta­tion be­steht insbesondere bei Anwendung hoher Dosen iod­hal­ti­ger Kontrastmit­tel ein erhöhtes Risiko der Entwicklung ei­ner aku­ten Niereninsuffizienz. Rehydratation vor Ver­ab­rei­chung des iod­hal­ti­gen Kontrastmit­tels.

Cal­cium(salze)
Risiko der Hyperkalziämie durch verminderte Cal­cium­aus­scheidung im Urin.

Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus
Risiko ei­nes erhöhten Krea­tininspiegels ohne Änderung der zirkulierenden Ci­clo­spo­rinkon­zentration, auch bei nor­ma­lem Salz- und Was­serhaushalt.

Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Tetracosactid (systemisch)
Abschwächung der antihypertensiven Wirkung (Salz- und Was­ser-Retention durch Kor­ti­ko­ste­ro­i­de).

Auf Grund der Auswirkung der einzelnen Be­stand­tei­le des Kombinationsproduktes auf Schwangerschaft und Stillzeit sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.

Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris ist kon­tra­in­di­ziert während des zweiten und dritten Trimenons ei­ner Schwangerschaft.

Die Anwendung von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris wird in der Stillzeit nicht empfohlen. Die Entscheidung über das Abstillen oder Absetzen der Therapie sollte unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Be­handlung für die Mutter getroffen werden.

Schwangerschaft

Für Per­in­do­pril

ACE-Hem­mer sollten nicht im ersten Trimenon der Schwangerschaft an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Einnahme von ACE-Hem­mern ist kon­tra­in­di­ziert während des zweiten und dritten Trimenons ei­ner Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.3 und 4.4).

Die epidemiologische Evidenz bezüglich des Teratogenitätsrisikos nach ei­ner Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer im ersten Schwangerschaftstrimester ist nicht schlüssig, jedoch kann ein leicht erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Patientinnen mit Schwangerschaftswunsch sollte eine Umstellung auf eine alterna­ti­ve blutdrucksenkende Be­handlung mit geeignetem Sicherheitsprofil für Schwangere erfolgen, es sei denn eine Fortsetzung der Be­handlung mit ACE-Hem­mern wird als unumgänglich erachtet. Wird eine Schwangerschaft festgestellt, ist die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich zu beenden und, wenn erforderlich, eine alterna­ti­ve Therapie zu beginnen.

Eine ACE-Hem­mer-Exposition während des zweiten und dritten Trimenons induziert erfahrungsgemäß toxische Effekte beim menschlichen Feten (Minderung der Nierenfunktion, Oligohydramnie, verlangsamte Ossifikation der Schädelknochen) und beim Neugeborenen (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) (siehe Abschnitt 5.3).

Sollte eine Anwendung von ACE-Hem­mern ab dem zweiten Trimenon ei­ner Schwangerschaft stattgefunden haben, wird empfohlen durch Ultraschalluntersuchung die Nierenfunktion und das Schädelwachstum zu überprüfen.

Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, müssen engmaschig im Hinblick auf Hypotension überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.3 und 4.4).

Für In­da­pa­mid

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) mit der Anwendung von In­da­pa­mid bei Schwangeren vor.
Eine länger dauernde Thiazid-Exposition während des dritten Trimenons ei­ner Schwangerschaft kann das maternale Plasmavolumen, sowie den uteroplazentalen Blutfluss reduzieren, was zu fetoplazentärer Is­chä­mie und Wachstumsstörungen führen kann.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von In­da­pa­mid während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit
Die Einnahme von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg während der Stillzeit ist kon­tra­in­di­ziert. Unter Berücksichtigung der Wichtigkeit der Be­handlung für die Mutter, sollte entschieden werden, ob abgestillt oder die Therapie unterbrochen werden soll.

Für Per­in­do­pril
Da keine Informationen über die Anwendung von Per­in­do­pril während der Stillzeit vorhanden sind, wird Per­in­do­pril nicht empfohlen; während der Stillzeit sind alterna­ti­ve Be­handlungen mit ei­nem besser etablierten Sicherheitsprofil vorzuziehen, besonders beim Stillen ei­nes Neugeborenen oder ei­nes frühgeborenen Kindes.

Für In­da­pa­mid
Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob In­da­pa­mid/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Hypersensitivität ge­genüber Sulfonamid-Derivaten und Hypokaliämie kön­nen auftreten. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
In­da­pa­mid ist in eng verwandt mit den Thiaziddiuretika, welche, während des Stillens, mit ei­ner Verringerung oder Unterdrückung des Milchflusses in Zusammenhang gebracht werden.
In­da­pa­mid wird während der Stillzeit nicht empfohlen.

Fertilität

Für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid
Studien zur Reproduktionstoxizität bei weib­li­chen und männlichen Ratten haben keine Auswirkung auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Auswirkungen auf die Fertilität beim Men­schen sind nicht zu erwarten.

Für Per­in­do­pril, In­da­pa­mid sowie Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg

Die beiden Wirkstoffe, alleine oder kombiniert in Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg haben keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen, aber bei bestimmten Patienten kön­nen im Zusammenhang mit dem Absinken des Blutdrucks individuelle Reaktionen auftreten, vor allem zu Beginn der Be­handlung oder bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimit­teln.

Infolgedessen kann die Fä­higkeit zur aktiven Teilnahme am Straßenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen vermindert sein.

a) Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Ver­ab­rei­chung von Per­in­do­pril hemmt die Achse Renin-Angiotensin-Aldosteron und kann zur Reduktion des durch In­da­pa­mid induzierten Ka­li­umverlusts führen.
Bei 2 % der mit Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg behandelten Patienten kann es zu ei­ner Hypokaliämie (Ka­li­umspiegels < 3.4 mmol/l) kommen.

Die am häufigsten be­ob­ach­teten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen sind:
- Für Per­in­do­pril: Schwindel, Kopf­schmerzen, Parästhesie, Geschmacksstörungen, Sehstörungen, Vertigo, Tinnitus, Hypotonie, Husten, Dyspnoe, abdominale Schmerzen, Verstopfung, Dyspepsie, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Pruritus, Ausschlag, Muskelspasmen und Asthenie.
- Für In­da­pa­mid: Hypokaliämie, Überempfindlichkeitsreaktionen, vor allem seitens der Haut, bei Patienten mit ei­ner Prädisposition für allergische und asthmatische Reaktionen sowie makulopapulöse Ausschläge.

b) Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen
Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind während ei­ner Be­handlung berichtet worden und treten in fol­gen­der Häufigkeit auf:

Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), Sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

* Die Häufigkeiten wurden anhand von Daten aus klinischen Studien für unerwünschte Er­eignisse aus Spontanberichten berechnet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
In klinischen Phase II und Phase III - Studien, die In­da­pa­mid 1,5 mg und 2,5 mg verglichen, zeigte die Analyse der Ka­li­um­plas­ma­spie­gel einen dosis­abhängigen Effekt von In­da­pa­mid:

• In­da­pa­mid 1,5 mg: Ka­li­um­plas­ma­spie­gel <3,4 mmol/l wurde bei 10 % der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 4 % der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels 0,23 mmol/l.

• In­da­pa­mid 2,5 mg: Ka­li­um­plas­ma­spie­gel <3,4 mmol/l wurde bei 25 % der Patienten und ein Wert von < 3,2 mmol/l bei 10 % der Patienten nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 4 bis 6 Wochen be­ob­ach­tet. Nach 12-wöchiger Therapie betrug die durchschnittliche Abnahme des Ka­li­um­plas­ma­spie­gels 0,41 mmol/l.

Entölte Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen können allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de, anzuzeigen.

Symptome
Das wahrscheinlichste Er­eignis bei Überdosierung ist die Hypotonie, die manchmal mit folgenden klinischen Symptomen verbunden sein kann: Übelkeit, Erbrechen, Krämpfe, Schwindelgefühl, Schläfrigkeit, Verwirrungszustände, Oligurie bis hin zur Anurie (hypovolämisch bedingt). Es kön­nen Störungen des Was­ser-Elek­tro­lyt-Haushalts auftreten (Hypo­na­tri­ämie, Hypokaliämie).

Maßnahmen
Die zu ergreifenden Sofortmaßnahmen dienen der Entfernung des aufgenommenen Arzneimit­tels: Entgiftung durch Magenspülung und/oder Ver­ab­rei­chung von Ak­tiv­koh­le, danach Wiederherstellung des Was­ser- und Elek­tro­lyt-Gleichgewichtes in ei­nem darauf spezialisierten Zentrum bis zur Normalisierung.

Sollte eine starke Hypotonie auftreten, so kann sie dadurch bekämpft werden, dass der Patient in Rückenlage mit dem Kopf nach unten gelagert wird. Wenn nötig kann eine isotonische Kochsalzlösung (intravenöse Infusion) oder ein anderes Mittel zur Volumenexpansion gegeben werden.

Per­in­do­prilat, die aktive Form von Per­in­do­pril, ist dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: ACE-Hem­mer und Diuretika, ATC‑Code: C09BA04

Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg ist die Kombination von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin, ei­nem Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer, und von In­da­pa­mid, ei­nem Chlorosulfamoyl-Diuretikum. Die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimit­tels resultieren aus den Eigenschaften der jeweiligen Einzelkomponente. Dazu kommt die additive synergistische Wirkung der beiden Sub­stan­zen, wenn sie miteinander kombiniert werden.

Mechanismus der pharmakologischen Wirkung

Für Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg
Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg bewirkt eine additive Synergie der blutdrucksenkenden Wirkung der beiden Wirkstoffe.

Für Per­in­do­pril:

Per­in­do­pril ist ein Hem­mer des Angiotensin Converting En­zy­mes (ACE), das Angiotensin I in Angiotensin II, eine vasopressorische Substanz, umwandelt. Zusätzlich stimuliert das Enzym die Se­kre­tion von Aldosteron durch die Nebennierenrinde sowie den Abbau von Bradykinin, ei­ner vasodilatatorischen Substanz, in inaktive Heptapeptide.

Daraus folgt:

• eine Verminderung der Aldosteronsekretion,

• eine Steigerung der Plasma-Reninaktivität, da das Aldosteron keine negative Rückkoppelung mehr ausübt,

• ein Rückgang des peripheren Gesamtwiderstands mit ei­ner bevorzugten Wirkung auf Muskel- und Nierengefäße, ohne dass eine Was­ser- und Salzretention oder eine Reflextachykardie bei chronischer Be­handlung auftritt.

Die blutdrucksenkende Wirkung von Per­in­do­pril ist auch bei Patienten mit nied­rigen oder normalen Reninkon­zentrationen zu beobachten.

Per­in­do­pril wirkt durch seinen aktiven Metaboliten, das Per­in­do­prilat, während die anderen Metaboliten inaktiv sind.

Per­in­do­pril re­du­ziert die Herzarbeit:

• durch die vasodilatatorische Wirkung auf die Venen, die wahrscheinlich auf eine Veränderung des Pros­ta­glan­din-Metabolismus zurückzuführen ist: Verringerung der Vorlast,

• durch die Verringerung des gesamten peripheren Widerstandes: Verringerung der Nachlast.

• In Studien bei Patienten mit Herzinsuffizienz konnte folgendes nachgewiesen werden:

• ein Rückgang des links- und rechtsven­trikulären Fül­lungs­drucks,

• eine Verringerung des peripheren vaskulären Gesamtwiderstands,

• eine Steigerung der Herzleistung und eine Verbesserung des Herzindex,

• eine Steigerung des regionalen Blutflusses in der Muskulatur.

Auch die Ergebnisse der Belastungstests waren verbessert.

Für In­da­pa­mid:
In­da­pa­mid ist ein Sulfonamidderivat mit Indolring und pharmakologisch mit den Thiaziddiuretika verwandt. In­da­pa­mid hemmt die Na­tri­umrückresorption im distalen Tubulus. Es führt zu ei­ner ver­mehrten Na­tri­um- und Chloridausscheidung und in geringerem Umfang auch zu ei­ner ver­mehrten Ka­li­um- und Ma­gne­si­umausscheidung im Urin. Dadurch verstärkt es die Diurese und wirkt blutdrucksenkend.

Merkmale der blutdrucksenkenden Wirkung

Für Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg

Beim Blut­hoch­druckpatienten übt Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg unabhängig vom Alter eine dosis­ab­hängige blutdrucksenkende Wirkung auf den diastolischen und systolischen Blutdruck im Liegen und im Stehen aus. Diese blutdrucksenkende Wirkung dauert 24 Stunden an. Die Blutdrucksenkung wird nach weni­ger als ei­nem Monat und ohne Anzeichen ei­ner Tachyphylaxie erreicht. Bei Absetzen der Be­handlung findet kein Reboundeffekt statt. In klinischen Studien führte die gleichzeitige Gabe von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid zu ei­ner synergistischen blutdrucksenkenden Wirkung im Vergleich zur separaten Ver­ab­rei­chung der einzelnen Wirkstoffe.

[Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg]

Die Auswirkungen der nied­rig-dosierten Kombination Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg Film­ta­blet­ten auf Morbidität und Mortalität wurden noch nicht untersucht.

PICXEL, eine multizentrische, ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blind- und aktiv kontrollierte Studie belegte mit­tels Echokardiographie die Wirkung der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid Kombination bei links­ven­trikulärer Hypertrophie (LVH) ge­genüber ei­ner Ena­la­pril Mo­notherapie.

In PICXEL wurden Hypertoniker mit ei­ner LVH (definiert als links­ven­trikulärer Massindex (LVMI) > 120 g/m² bei Männern und > 100 g/m² bei Frauen) mit Per­in­do­pril Tert-Butylamin 2 mg (äquivalent zu 2,5 mg Per­in­do­pril Ar­gi­nin)/In­da­pa­mid 0,625 mg oder Ena­la­pril 10 mg einmal täglich für eine Be­handlung von ei­nem Jahr randomisiert. Die Dosis wurde der Blutdruckkontrolle angepasst, bis zu 8 mg Per­in­do­pril Tert-Butylamin (äquivalent zu 10 mg Per­in­do­pril Ar­gi­nin) und 2,5 mg In­da­pa­mid oder 40 mg Ena­la­pril einmal täglich. Nur 34 % der Patienten wurden weiterhin mit Per­in­do­pril Tert-Butylamin 2 mg (äquivalent zu 2,5 mg Per­in­do­pril Ar­gi­nin)/In­da­pa­mid 0,625 mg behandelt (versus 20 % mit Ena­la­pril 10 mg).

Am Ende der Be­handlung kam es zu ei­ner signifikanten Abnahme des LVMI in der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid Grup­pe (-10,1 g/m²) ge­genüber der Ena­la­pril Grup­pe (-1,1 g/m²) innerhalb der gesamten ran­do­mi­sier­ten Patientenpopulation. Der Unterschied zwischen den Grup­pen bzgl. der LVMI Änderung betrug -8,3 (95 % CI (-11,5,-5), p < 0,0001).

Die erreichte Wirkung bezüglich des LVMI war bei hö­he­ren Dosen von Per­in­do­pril/In­da­pa­mid größer als bei den für Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg zugelassenen.
Hinsichtlich des Blutdrucks betrug der berechnete Mittelwert der Differenz zwischen den Grup­pen in der ran­do­mi­sier­ten Population -5.8 mmHg (95 % CI (-7,9, -3,7), p < 0,0001) für den systolischen Blutdruck bzw. -2.3 mmHg (95 % CI (-3,6,-0,9), p = 0,0004) für den diastolischen Blutdruck, zu Gunsten der Per­in­do­pril/In­da­pa­mid Grup­pe.

Für Per­in­do­pril:
Per­in­do­pril ist in allen Stadien des Blut­hoch­drucks wirksam, bei leichter, mä­ßi­ger, aber auch schwerer Hypertonie: sowohl im Liegen wie im Stehen ist ein Rückgang des systolischen und diastolischen Blutdrucks zu verzeichnen.

Die maximale blutdrucksenkende Wirkung wird 4 bis 6 Stunden nach einmaliger Einnahme erreicht und bleibt mindestens 24 Stunden lang be­stehen.

Die Restblo­ckierung des Konversionsenzyms ist hoch - sie beträgt nach 24 Stunden noch 80 %.

Bei Patienten, die auf die Be­handlung ansprechen, tritt die Normalisierung des Blutdrucks innerhalb ei­nes Monates nach Be­handlungsbeginn ein und bleibt ohne Tachyphylaxie be­stehen.

Bei Abbruch der Be­handlung ist kein Rebound-Effekt zu beobachten.

Per­in­do­pril besitzt vasodilatatorische Eigenschaften, stellt die elastische Qualität der großen Arterien wieder her, korrigiert histomorphometrische Ver­än­de­run­gen in Widerstandsgefäßen und bewirkt eine Reduktion der links­ven­trikulären Hypertrophie.

Bei Bedarf führt die zusätzliche Anwendung ei­nes Thiaziddiuretikums zu ei­ner additiven Synergie.

Die Kombination ei­nes ACE-Hem­mers und ei­nes Thiaziddiuretikums vermindert darüber hinaus das bei Anwendung ei­nes Diuretikums be­ste­hende Hypokaliämierisiko.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) – Daten aus klinischen Studien
In zwei großen ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studien („ONTARGET” [ONgoing Tel­mi­sar­tan Alone and in combination with Ra­mi­pril Global Endpoint Trial] und „VA NEPHRON-D” [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) wurde die gleichzeitige Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers mit ei­nem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten untersucht.

Die „ONTARGET“–Studie wurde bei Patienten mit ei­ner kardiovaskulären oder ei­ner ze­re­bro­vaskulären Er­krankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 mit nachgewiesenen Endor­ganschäden durchgeführt. Die „VA NEPHRON-D“-Studie wurde bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und diabetischer Nephropathie durchgeführt.

Diese Studien zeigten keinen signifikanten vorteilhaften Effekt auf renale und/oder kardiovaskuläre Endpunkte und Mortalität, während ein hö­he­res Risiko für Hyperkaliämie, aku­te Nierenschädigung und/oder Hypotonie im Vergleich zur Mo­notherapie be­ob­ach­tet wurde. Aufgrund vergleichbarer pharmakodynamischer Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch auf andere ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten übertragbar. Aus diesem Grund sollten ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

In der „ALTITUDE“-Studie (Alis­ki­ren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) wurde untersucht, ob die Anwendung von Alis­ki­ren zusätzlich zu ei­ner Standardtherapie mit ei­nem ACE-Hem­mer oder Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 sowie chronischer Nierenerkrankung und/oder kardiovaskulärer Er­krankung einen Zusatznutzen hat. Die Studie wurde wegen ei­nes erhöhten Risikos unerwünschter Er­eignisse vorzeitig beendet. Sowohl kardiovaskuläre Todesfälle als auch Schlaganfälle traten in der Alis­ki­ren-Grup­pe numerisch häufiger auf als in der Placebo-Grup­pe, ebenso unerwünschte Er­eignisse und besondere schwerwiegende unerwünschte Er­eignisse (Hyperkaliämie, Hypotonie, Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung).

Für In­da­pa­mid:
In­da­pa­mid als Mo­notherapie hat eine blutdrucksenkende, 24 Stunden anhaltende Wirkung. Diese Wirkung tritt bereits bei Dosen auf, unter denen die diuretischen Eigenschaften nur schwach in Erscheinung treten.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist proportional der Verbesserung der ar­te­ri­ellen Compliance und der Verringerung des gesamten und arteriolären peripheren Gefäßwiderstands. In­da­pa­mid re­du­ziert die links­ven­trikuläre Hypertrophie.

Bei Thiaziddiuretika und damit verwandten Sub­stan­zen wird bei ei­ner bestimmten Dosis ein Plateauwert der blutdrucksenkenden Wirkung erreicht, während die Nebenwirkungen mit steigender Dosierung weiter zunehmen. Daher sollte bei fehlender Wirk­samkeit eine Dosis­er­höhung unterbleiben.

Außerdem wurde bei Blut­hoch­druckpatienten kurz-, mit­tel- und langfristig nachgewiesen, dass In­da­pa­mid

• Fettstoffwechsel-neu­tral ist: Tri­gly­ceride, LDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin

• Koh­len­hy­drat­stoff­wech­sel-neu­tral ist, selbst bei Blut­hoch­druckpatienten mit gleichzeitigem Diabetes mellitus.

Kinder und Jugendliche
Es liegen keine Daten für die Be­handlung von Kindern mit Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris vor.

Für Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg:
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Per­in­do­pril und In­da­pa­mid verändert die pharmakokinetischen Parameter im Vergleich zur separaten Einnahme nicht.

Für Per­in­do­pril:

Resorption
Per­in­do­pril wird bei oraler Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakon­zentration wird innerhalb ei­ner Stunde erreicht. Die Plasma-Halbwertszeit von Per­in­do­pril beträgt 1 Stunde.

Biotransformation
Per­in­do­pril ist ein Prodrug. 27 % der eingenommen Per­in­do­pril-Dosis erreicht den Blutstrom als aktiver Metabolit Per­in­do­prilat. Zusätzlich zu dem aktiven Per­in­do­prilat, liefert Per­in­do­pril fünf Metaboliten, die alle inaktiv sind. Die höchste Plasmakon­zentration von Per­in­do­prilat wird nach 3 bis 4 Stunden erreicht.

Da durch die Nahrungsaufnahme die Bildung von Per­in­do­prilat verringert ist, und daher die Bioverfügbarkeit, sollte Per­in­do­pril-Ar­gi­nin oral als Einzeldosis am Morgen vor der Mahlzeit eingenommen werden.

Verteilung
Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 0,2 l/kg für unge­bun­denes Per­in­do­prilat.
Die Plas­ma­pro­teinbindung von Per­in­do­prilat beträgt 20 %, haupt­säch­lich an das Angiotensin Converting En­zy­me, ist aber kon­zentrationsabhängig.

Per­in­do­prilat wird über den Harn ausgeschieden und die ter­mi­na­le Halbwertszeit der unge­bun­denen Fraktion beträgt ca. 17 Stunden, wodurch ein steady state innerhalb von 4 Tagen erreicht wird.

Elimination
Die Elimination von Per­in­do­prilat ist bei älteren Patienten und auch bei Patienten mit Herzinsuffizienz oder Niereninsuffizienz verlangsamt. Eine Dosis­an­pas­sung bei Niereninsuffizienz ist, abhängig von dem Grad der Insuffizienz (Krea­tinin Clearance), wünschenswert.
Die Dialyseclearance von Per­in­do­pril beträgt 70 ml/min.
Bei Zirrhosepatienten ist die Per­in­do­pril-Kinetik verändert; die Le­berclearance der Muttersubstanz ist um die Hälfte vermindert. Jedoch geht die gebildete Per­in­do­prilatmenge nicht zurück, so dass keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Linearität/Nicht-Linearität
Eine lineare Be­ziehung zwischen der Per­in­do­pril-Dosis und dem Plasmaspiegel konnte gezeigt werden.

Für In­da­pa­mid:

Resorption
In­da­pa­mid wird schnell und vollständig aus dem Verdauungstrakt absorbiert.
Die maximale Plasmakon­zentration wird beim Men­schen ca. eine Stunde nach oraler Gabe des Arzneimit­tels erreicht.

Verteilung
Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt 79 %.

Biotransformation und Elimination
Die Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 14 und 24 Stunden (durchschnittlich 18 Stunden). Die wiederholte Ver­ab­rei­chung verursacht keine Akkumulation. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über den Harn (70 % der Dosis) und über die Faeces (22 %) in Form inaktiver Metaboliten.

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz sind die pharmakokinetischen Parameter unverändert.

Die Toxizität von Per­in­do­pril-Ar­gi­nin/In­da­pa­mid Viatris 5 mg/1,25 mg ist et­was höher als die der Einzelbestandteile. Die Nierenveränderungen scheinen bei der Ratte nicht potenziert zu sein. Die Kombination zeigte jedoch eine gas­tro­in­tes­ti­nale Toxizität beim Hund und erhöhte maternotoxische Wirkungen bei der Ratte (verglichen mit Per­in­do­pril).

Diese unerwünschten Wirkungen treten jedoch erst bei Dosierungen auf, die mit ei­nem ent­sprechenden deutlichen Sicherheitsabstand weit über den zur Therapie an­ge­wendeten Dosen liegen.

Präklinische Untersuchungen getrennt für Per­in­do­pril und In­da­pa­mid durchgeführt, zeigten kein genotoxisches, karzinogenes oder teratogenes Potential.
Studien zur Reproduktionstoxizität ergaben keine Anzeichen ei­ner Embryotoxizität oder Teratogenität. Auch die Fertilität war nicht beeinträchtigt

Kern:
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Mal­to­dex­trin
Po­vi­don K 30
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)

Filmüberzug:
Ent­öl­te Phos­pho­li­pi­de aus Soja­boh­nen
Poly(vi­nylalkohol)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Xan­than­gum­mi

Nicht zutreffend.

2 Jahre
Nach Anbruch der Flasche: 6 Monate.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

HDPE-Flaschenpackungen (Verkaufsware) be­ste­hend aus ei­ner wei­ßen HDPE-Flasche mit ei­nem weiß-opaken Polypropylen (PP) Schraubdeckel sowie Trockenmit­tel. Packungen mit 30 Film­ta­blet­ten.

Kaltform-Blisterpackungen be­ste­hend aus (Poly­a­mid/Alu­mi­ni­um/LDPE/Trockenmit­tel - HDPE)/Alu­mi­ni­um. Packungen mit 10, 14, 30, 60, 90 und 100 Film­ta­blet­ten.

Keine besonderen Anforderungen.