tepkinly^® 4 mg/0,8 ml Injektionslösung

Tepkinly wird an­ge­wendet als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem rezidivierenden oder refraktären diffusen großzelligen B‐Zell-Lymphom (diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL) nach mindestens 2 Linien ei­ner systemischen Therapie.

Tepkinly wird an­ge­wendet in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem rezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL).

Tepkinly wird an­ge­wendet als Mo­notherapie zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ei­nem rezidivierenden oder refraktären follikulären Lymphom (FL) nach mindestens 2 Linien ei­ner systemischen Therapie.

Tepkinly darf nur unter Aufsicht ei­nes in der Krebstherapie erfahrenen Arztes an­ge­wendet werden.
Es sollte mindestens 1 Do­sis To­ci­li­zu­mab zur Be­handlung bei Auftreten ei­nes CRS verfügbar sein, bevor Epcoritamab in Zyklus 1 gegeben wird. Eine zusätzliche Do­sis To­ci­li­zu­mab sollte innerhalb von 8 Stunden nach Gabe der ersten To­ci­li­zu­mab-Do­sis verfügbar sein.

Dosierung

Empfohlene Prämedikation und Dosierungsschema

Tepkinly als Mo­notherapie

Tepkinly ist ent­sprechend folgendem Aufdosierungsschema in 28-tägigen Zyklen zu verabreichen. Hierbei wird in Tabelle 1 das Schema für Patienten mit diffusem großzelligem B‑Zell-Lymphom und in Tabelle 2 das Schema für Patienten mit follikulärem Lymphom beschrieben.

Tabelle 1 Zweistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit diffusem großzelligem B‑Zell-Lymphom

Tabelle 2 Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly für Patienten mit follikulärem Lymphom

Tepkinly sollte bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität an­ge­wendet werden.

Tepkinly in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

Tepkinly ist in 28‑tägigen Zyklen über insgesamt 12 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität, je nachdem, was zuerst eintritt, zu verabreichen.

Tabelle 3 Dreistufiges Aufdosierungsschema von Tepkinly in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab für Patienten mit follikulärem Lymphom

Tepkinly ist in Kombination mit Le­na­li­do­mid 20 mg oral einmal täglich (von Tag 1 bis Tag 21) in Zyklus 1–12 und Ri­tu­xi­mab 375 mg/m² intravenös wöchentlich in Zyklus 1 (an Tag 1, 8, 15 und 22) sowie alle 4 Wochen in Zyklus 2–5 (an Tag 1) zu verabreichen.

Weitere Informationen sind den Fachinformationen zu Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab zu entnehmen.

Prämedikation und Prophylaxe

Einzelheiten zur empfohlenen Prämedikation bei Zytokinfreisetzungssyndrom (cytokine release syndrome, CRS) sind in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4 Epcoritamab-Prämedikation

Weitere Informationen zu den jeweiligen Empfehlungen zur Prämedikation sind der Fachinformation zu Le­na­li­do­mid bzw. Ri­tu­xi­mab zu entnehmen.

Eine Prophylaxe ge­gen Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (PCP) und Herpes-Vi­rus-Infektionen wird während der Be­handlung mit Epcoritamab dringend empfohlen.

Tepkinly sollte nur bei aus­reichend hy­drier­ten Patienten an­ge­wendet werden.

Es wird dringend empfohlen, dass alle Patienten während Zyklus 1 die folgenden Empfehlungen zur Flüssigkeitsaufnahme einhalten, sofern dies nicht me­di­zinisch kon­tra­in­di­ziert ist:

• Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab

• Absetzen blutdrucksenkender Arzneimittel für 24 Stunden vor jeder Anwendung von Epcoritamab

• Gabe von 500 ml isotonischer intravenöser (IV) Flüssigkeit am Tag der Anwendung von Epcoritamab vor der Ver­ab­rei­chung; UND

• Aufnahme von 2 bis 3 l Flüssigkeit innerhalb 24 Stunden nach jeder Ver­ab­rei­chung von Epcoritamab.

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko ei­nes klinischen Tu­mor­ly­se­syn­droms (clinical tumour lysis syndrome, CTLS) wird eine Flüssigkeitszufuhr sowie eine vorbeugende Be­handlung mit ei­nem harnsäuresenkenden Arzneimittel empfohlen.

Die Patienten sind nach der Be­handlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome ei­nes CRS und/oder ei­nes immunzellassoziierten Neurotoxizitätssyndroms (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS) zu überwachen und gemäß den aktuellen Leitlinien zu behandeln. Die Patienten sind über die Anzeichen und Symptome ei­nes CRS und ICANS aufzuklären und anzuweisen, unverzüglich me­di­zinische Hil­fe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome ei­nes CRS und ICANS auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Dosis­an­pas­sun­gen und Be­handlung von Nebenwirkungen

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)
Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt werden, kann sich ein CRS entwickeln.
Andere Ursachen von Fieber, Hypoxie und Hypotonie sind abzuklären und ent­sprechend zu behandeln. Bei Verdacht auf ein CRS sind die Empfehlungen in Tabelle 5 einzuhalten. Patienten, bei denen ein CRS auftritt, sollten während der nächsten geplanten Epcoritamab-Ver­ab­rei­chung häufiger überwacht werden.

Tabelle 5 Leitlinie für die CRS-Einstufung und -Be­handlung

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­nes ICANS zu überwachen. Andere Ursachen von neurologischen Symptomen müssen ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf ein ICANS sind die Empfehlungen in Tabelle 6 einzuhalten.

Tabelle 6 Leitlinie für die ICANS-Einstufung und -Be­handlung

Tabelle 7 Empfohlene Dosis­an­pas­sun­gen bei anderen Nebenwirkungen

Im Falle von fe­bri­ler Neu­tro­pe­nie und rekurrenter Neu­tro­pe­nie Grad ≥ 3 ist die Gabe ei­nes Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors (G-CSF) in Betracht zu ziehen. Spezifische Anweisungen zu Dosis­an­pas­sun­gen bei Neu­tro­pe­nie sind der Fachinformation zu Le­na­li­do­mid zu entnehmen. Empfehlungen zur Bestimmung der Im­mun­glo­bu­lin­spie­gel sind der Fachinformation zu Ri­tu­xi­mab zu entnehmen.

Versäumte oder verzögerte Anwendung

Diffuses großzelliges B‑Zell-Lymphom
Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:

• wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder

• wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der ersten vollen Do­sis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder

• wenn zwischen den vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Be­handlung an Tag 1 des nächsten geplanten Be­handlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).

Follikuläres Lymphom
Ein erneuter Initialzyklus (identisch mit Zyklus 1 mit Standard-CRS-Prophylaxe) ist erforderlich:

• wenn zwischen der Initialdosis (0,16 mg) und der Zwischendosis (0,8 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder

• wenn zwischen der Zwischendosis (0,8 mg) und der zweiten Zwischendosis (3 mg) mehr als 8 Tage vergangen sind oder

• wenn zwischen der zweiten Zwischendosis (3 mg) und der ersten vollen Do­sis (48 mg) mehr als 14 Tage vergangen sind oder

• wenn zwischen zwei vollen Dosen (48 mg) mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Nach dem erneuten Initialzyklus sollte der Patient die Be­handlung an Tag 1 des nächsten geplanten Be­handlungszyklus fortsetzen (nach dem Zyklus, in dem die verzögerte Anwendung stattfand).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz nicht für erforderlich gehalten. Epcoritamab wurde bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur ter­mi­na­len Niereninsuffizienz nicht untersucht.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur ter­mi­na­len Niereninsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berinsuffizienz

Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Patienten mit leichter Le­berinsuffizienz nicht für erforderlich gehalten. Epcoritamab wurde bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz (definiert als Gesamtbilirubin > 3‐Faches der oberen Normgrenze (upper limit of normal, ULN) und jeglicher AST‐Wert) nicht untersucht, und es liegen nur begrenzte Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (definiert als Gesamtbilirubin > 1,5‐ bis 3‐Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) vor. Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berinsuffizienz können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten

Bei Patienten ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Tepkinly bei Kindern unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Tepkinly wird subkutan an­ge­wendet. Es wird ausschließlich als subkutane In­jektion verabreicht, vorzugsweise in den unteren Bauchbereich oder in den Oberschenkel. Ein Wechsel der In­jektionsstelle von links nach rechts oder umgekehrt wird empfohlen, insbesondere während des wöchentlichen Anwendungsschemas (d. h. Zyklus 1–3).

Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS)

Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, sind Fälle ei­nes CRS, das lebensbedrohlich oder tödlich sein kann, aufgetreten. Zu den häufigsten Anzeichen und Symptomen ei­nes CRS zählen Fieber, Hypotonie und Hypoxie. Weitere Anzeichen und Symptome ei­nes CRS, die bei mehr als 2 Patienten be­ob­ach­tet wurden, umfassten Schüttelfrost, Tachykardie, Kopf­schmerzen und Dyspnoe.

Die meisten CRS‐Er­eignisse traten in Zyklus 1 auf und standen mit der ersten vollen Do­sis von Epcoritamab in Zusammenhang. Zur Minderung des CRS-Risikos sind pro­phy­laktisch Cor­ti­co­ste­roide zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patienten müssen nach der Be­handlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome ei­nes CRS überwacht werden.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen ei­nes CRS ist eine unterstützende Be­handlung mit To­ci­li­zu­mab und/oder Cor­ti­co­ste­roi­den wie erforderlich einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 5). Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome ei­nes CRS aufgeklärt und angewiesen werden, ihren Arzt zu kontaktieren und unverzüglich me­di­zinische Hil­fe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome ei­nes CRS auftreten. Die Be­handlung des CRS kann je nach Schwere des CRS entweder eine vorübergehende Verzögerung oder ein Absetzen von Epcoritamab erforderlich machen (siehe Abschnitt 4.2).

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, wurde über hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH), einschließlich Fälle mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. HLH ist ein lebensbedrohliches Syn­drom, das durch Fieber, Haut­aus­schlag, Lymph­ade­no­pa­thie, Hepato- und/oder Splenome­galie und Zytopenien gekennzeichnet ist. HLH sollte in Betracht gezogen werden, wenn das Auftreten ei­nes Zytokin-Release-Syn­droms (CRS) atypisch oder langanhaltend ist. Die Patienten sind auf klinische Anzeichen und Symptome ei­ner HLH zu überwachen. Bei Verdacht auf HLH muss die Be­handlung mit Epcoritamab für eine dia­gnos­tische Abklärung unterbrochen und die Be­handlung der HLH eingeleitet werden. Wenn HLH bestätigt wird, muss Tepkinly abgesetzt werden.

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom (ICANS)

Bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, traten Fälle ei­nes ICANS auf, einschließlich tödlicher Er­eignisse. Ein ICANS kann sich in Form von Aphasie, Be­wusst­seins­stö­run­gen, kognitiven Beeinträchtigungen, mo­to­ri­scher Schwäche, Krampfanfällen und ze­re­bralen Ödemen äußern.

Die meisten ICANS-Fälle traten innerhalb von Zyklus 1 der Be­handlung mit Epcoritamab auf, einige jedoch mit verzögertem Beginn.

Die Patienten müssen nach der Be­handlung mit Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome ei­nes ICANS überwacht werden.
Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen ei­nes ICANS ist eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den und nicht sedierenden Antikonvulsiva wie erforderlich einzuleiten (siehe Abschnitt 4.2, Tabelle 6). Die Patienten müssen über die Anzeichen und Symptome ei­nes ICANS sowie über das möglicherweise verzögerte Einsetzen der Er­eignisse informiert werden. Die Patienten sind anzuweisen, sich mit ihrem Arzt in Verbindung zu setzen und unverzüglich me­di­zinische Hil­fe in Anspruch zu nehmen, wenn zu irgendei­nem Zeitpunkt Anzeichen oder Symptome ei­nes ICANS auftreten. Die Be­handlung mit Epcoritamab ist wie empfohlen entweder aufzuschieben oder abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Schwerwiegende Infektionen

Die Be­handlung mit Epcoritamab kann das Infektionsrisiko erhöhen. In klinischen Studien wurden bei mit Epcoritamab behandelten Patienten schwere oder tödliche Infektionen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Anwendung von Epcoritamab bei Patienten mit klinisch bedeutsamen aktiven systemischen Infektionen ist zu vermeiden.
Gegebenenfalls sind vor und während der Be­handlung mit Epcoritamab pro­phy­laktische Antimikrobiotika zu verabreichen (siehe Abschnitt 4.2). Die Patienten sind vor und nach der Anwendung von Epcoritamab auf Anzeichen und Symptome ei­ner Infektion zu überwachen und ent­sprechend zu behandeln. Im Fall ei­ner febrilen Neu­tro­pe­nie sollten die Patienten auf eine Infektion untersucht und ent­sprechend den lokalen Leitlinien mit Antibiotika, Flüs­sig­keitszufuhr und sonstigen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen behandelt werden.

Auch Hypo­gam­ma­glo­bu­lin­ämie wurde bei Patienten berichtet, die Epcoritamab erhielten (siehe Abschnitt 4.8). Die Im­mun­glo­bu­lin­spie­gel (Ig-Spiegel) sollten vor und während der Be­handlung überwacht werden. Die Patienten sollten gemäß den lokalen institutionellen Leitlinien behandelt werden, die Infektionsschutzmaßnahmen und antimikrobielle Prophylaxe einschließen.

Fälle von progressiver multifokaler Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML), einschließlich tödlicher Fälle, wurden bei Patienten berichtet, die mit Epcoritamab behandelt wurden und zuvor andere immunsuppressive Arzneimittel erhalten hatten. Wenn während der Epcoritamab-Therapie neurologische Symptome auftreten, die auf PML hinweisen, sollte die Be­handlung mit Epcoritamab abgebrochen und geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen eingeleitet werden.

Tumorlysesyndrom (TLS)

TLS wurde bei Patienten, die Epcoritamab erhielten, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).
Es wird empfohlen, dass Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für ein TLS Flüs­sig­keit und eine pro­phy­laktische Be­handlung mit harnsäuresenkenden Arzneimitteln erhalten. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome ei­nes TLS hin überwacht werden, insbesondere Patienten mit hoher Tumorlast oder schnell proliferierenden Tumoren und Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Die laborchemischen Blutwerte sollten überwacht und Auffälligkeiten umgehend behandelt werden.

Tumor-Flare-Reaktion

Bei Patienten, die mit Epcoritamab behandelt wurden, wurde über eine Tumor-Flare-Reaktion berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Zu den Symptomen kön­nen lokale Schmerzen und Schwellungen gehören. In Über­ein­stimmung mit dem Wirkmechanismus von Epcoritamab ist eine Tumor-Flare-Reaktion wahrscheinlich auf den Einstrom von T-Zel­len in die Tumorgebiete nach der Ver­ab­rei­chung von Epcoritamab zurückzuführen.

Es wurden keine spezifischen Risikofak­toren für eine Tumor-Flare-Reaktion identifiziert. Bei Patienten mit voluminösen Tumoren, die sich in unmittelbarer Nähe der Atemwege und/oder ei­nes lebenswichtigen Organs befinden, be­steht jedoch ein erhöhtes Risiko ei­ner Beeinträchtigung und Morbidität aufgrund ei­nes Masseneffekts als Folge ei­nes Tumor Flare. Mit Epcoritamab behandelte Patienten sollten überwacht und auf Tumor-Flare-Reaktionen an kritischen Körperstellen untersucht werden.

CD20-negative Er­krankung

Zu Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL, die mit Epcoritamab behandelt wurden, liegen nur begrenzte Daten vor, und es ist möglich, dass Patienten mit CD20-negativem DLBCL und Patienten mit CD20-negativem FL im Vergleich zu Patienten mit CD20-positivem DLBCL bzw. Patienten mit CD20-positivem FL einen geringeren Nutzen haben. Die po­ten­ziellen Risiken und Vorteile ei­ner Be­handlung von Patienten mit CD20-negativem DLBCL und FL mit Epcoritamab sollten abgewogen werden.

Patientenkarte

Der Arzt muss den Patienten über das Risiko ei­nes CRS und ICANS sowie über alle Anzeichen und Symptome von CRS und ICANS informieren. Die Patienten müssen angewiesen werden, sofort ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen, wenn bei ihnen Anzeichen und Symptome von CRS und/oder ICANS auftreten. Den Patienten ist eine Patientenkarte auszuhändigen und sie sollten angewiesen werden, die Karte jederzeit bei sich zu haben. Diese Karte beschreibt die Symptome von CRS und ICANS, die, falls sie auftreten, den Patienten veranlassen sollten, sofort einen Arzt aufzusuchen.

Immunisierung

Lebendimpfstoffe und/oder atte­nu­ierte Lebendimpfstoffe dürfen während der Be­handlung mit Epcoritamab nicht verabreicht werden. Es wurden keine Studien bei Patienten durchgeführt, die Lebendimpfstoffe erhalten haben.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 28,8 mg Sor­bi­tol pro Durchstechflasche ent­sprechend 27,33 mg/ml.

Dieses Arzneimittel enthält 0,42 mg Poly­sor­bat 80 pro Durchstechflasche ent­sprechend 0,4 mg/ml. Poly­sor­bat 80 kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Die vorübergehende Erhöhung bestimmter proinflammatorischer Zytokine durch Epcoritamab kann die Ak­ti­vi­täten der CYP450‐En­zy­me unterdrücken. Wenn bei Patienten, die mit CYP450-Substraten mit enger therapeutischer Breite behandelt werden, eine Therapie mit Epcoritamab eingeleitet wird, sollte ein therapeutisches Monitoring erwogen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Vor Beginn der Be­handlung mit Epcoritamab ist der Schwangerschaftsstatus bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter zu überprüfen.

Schwangerschaft

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus könnte Epcoritamab bei Anwendung in der Schwangerschaft eine Schädigung des Fötus hervorrufen, darunter B‐Zell-Lymphozytopenie und Ver­än­de­run­gen der normalen Im­mun­ant­wort. Es liegen keine Daten zur Anwendung von Epcoritamab bei Schwangeren vor. Mit Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien durchgeführt. IgG1-Antikörper wie Epcoritamab kön­nen die Plazenta passieren und so zu ei­ner Exposition des Fötus führen. Schwangere sind über das po­ten­zielle Risiko für den Fötus zu informieren.
Epcoritamab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Empfängnisverhütung praktizieren, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Epcoritamab in die Muttermilch übergeht oder Auswirkungen auf die Milchbildung hat. Da IgGs bekanntermaßen in der Muttermilch vorhanden sind, kann das Neugeborene über die Muttermilch mit Epcoritamab in Berührung kommen. Während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten Anwendung von Epcoritamab sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Mit Epcoritamab wurden keine Studien zur Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3). Die Auswirkungen von Epcoritamab auf die Fertilität von Männern und Frauen sind nicht bekannt.

Epcoritamab hat großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund der Möglichkeit ei­nes ICANS be­steht bei Patienten, die Epcoritamab erhalten, das Risiko ei­nes veränderten Be­wusst­seinsgrades (siehe Abschnitt 4.4).
Patienten sind darauf hinzuweisen, beim Autofahren, Radfahren oder Bedienen von schweren oder potenziell gefährlichen Maschinen Vorsicht walten zu lassen (bzw. im Fall von Symptomen auf diese Tätigkeiten zu verzichten).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Epcoritamab-Mo­notherapie

Die Sicherheit von Epcoritamab wurde in der nicht ran­do­mi­sier­ten einarmigen Studie GCT3013-01 bei 382 Patienten mit ei­nem rezidivierenden oder refraktärem großzelligen B-Zell-Lymphom (N = 167), follikulären Lymphom (N = 129) und follikulären Lymphom (dreistufiges Aufdosierungsschema N = 86) nach mindestens 2 Linien ei­ner systemischen Therapie untersucht. Berücksichtigt wurden alle Patienten, die in die 48-mg-Grup­pe aufgenommen wurden und mindestens eine Do­sis Epcoritamab erhielten.
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während klinischer Studien und nach Markteinführung von Epcoritamab berichtet.

Die Dauer der Be­handlung mit Epcoritamab betrug im Median 4,9 Monate (Spannweite: < 1-30 Monate).

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren CRS, Reaktionen an der In­jektionsstelle, Ermüdung/Fatigue, virale Infektionen, Neu­tro­pe­nie, Schmerzen des Bewegungsapparates, Fieber und Diarrhö.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 50 % der Patienten auf. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung (≥ 10 %) war CRS (34 %). Bei 14 Patienten (3,7 %) kam es zu ei­ner tödlichen Nebenwirkung (Pneumonie bei 9 Patienten (2,4 %), virale Infektionen bei 4 Patienten (1,0 %) und ICANS bei 1 Patienten (0,3 %)).

Nebenwirkungen, die zum Be­handlungsabbruch führten, traten bei 6,8 % der Patienten auf. Die Be­handlung mit Epcoritamab wurde bei 14 (3,7 %) Patienten aufgrund ei­ner Pneumonie, bei 8 Patienten (2,1 %) aufgrund ei­ner viralen Infektion, bei 2 (0,5 %) Patienten aufgrund von Ermüdung/Fatigue und bei je­weils 1 (0,3 %) Patienten aufgrund ei­nes CRS, ICANS oder Diarrhö abgebrochen.

Bei 42 % der Patienten wurde die Anwendung aufgrund von Nebenwirkungen aufgeschoben. Nebenwirkungen, die zu ei­ner Verzögerung der Anwendung (≥ 3 %) führten, waren virale Infektionen (17 %), CRS (11 %), Neu­tro­pe­nie (5,2 %), Pneumonie (4,7 %), Infektion der oberen Atemwege (4,2 %) und Fieber (3,7 %).

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

Die Sicherheit von Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab wurde in der Studie M20‑638 untersucht. Hierbei handelte es sich um eine offene, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Studie, in die Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach ei­ner vorherigen Therapielinie aufgenommen wurden. Die Patienten erhielten Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab (N = 243) oder Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab allein (N = 238).

Mit Ausnahme von CRS und ICANS stellen die nachfolgend und in Tabelle 9 aufgeführten Sicherheitsergebnisse den gesamten Sicherheitsdatensatz von 243 Patienten dar, die Epcoritamab gemäß dem zweistufigen oder empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten. Die für CRS und ICANS aufgeführten Daten beziehen sich auf die 133 Patienten, die Epcoritamab gemäß dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten.

Empfohlenes dreistufiges Aufdosierungsschema

In der Studie M20‑638 trat ein CRS jeglichen Grads bei 26 % (35/133) der Patienten auf, die mit Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab behandelt wurden.

Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund ei­nes CRS traten bei 12 % der Patienten auf, die Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten. Bei 11 % der Patienten kam es aufgrund von CRS zu Do­sisverzögerungen (Unterbrechungen) von Epcoritamab. Ein ICANS trat bei 0,8 % der Patienten auf, wobei es sich um ein einzelnes Er­eignis des Grads 1 handelte.

Gesamt-Sicherheitsdatensatz

Bei den 243 Patienten, die Epcoritamab nach dem zweistufigen Aufdosierungsschema oder dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten, waren die häufigsten (≥ 20 %) Nebenwirkungen Neu­tro­pe­nie, Ausschlag, Infektionen der oberen Atemwege, Ermüdung/Fatigue, Diarrhö, Reaktionen an der In­jektionsstelle, Anämie, Obstipation, Throm­bo­zyto­pe­nie, CRS, Hypogammaglobulinämie, COVID‑19, Fieber und Pneumonie.

Schwerwiegende Nebenwirkungen traten bei 44 % der Patienten auf, die Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten. Schwerwiegende Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten auftraten, waren CRS, Pneumonie, COVID‑19 und febrile Neu­tro­pe­nie.

Zum dauerhaften Absetzen von Epcoritamab aufgrund ei­ner Nebenwirkung kam es bei 6,6 % der Patienten, die Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten. Nebenwirkungen, die bei mehr als 1 Patienten zum dauerhaften Abbruch der Be­handlung mit Epcoritamab führten, waren Pneumonie, COVID‑19, Infektionen der oberen Atemwege und Neu­tro­pe­nie.

Bei 70 % der Patienten, die Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab erhielten, kam es aufgrund ei­ner Nebenwirkung zu ei­ner Verzögerung der Anwendung von Epcoritamab. Nebenwirkungen, die bei ≥ 5 % der Patienten zu Do­sisverzögerungen von Epcoritamab führten, waren Neu­tro­pe­nie, Infektionen der oberen Atemwege, COVID‑19, Pneumonie, Ausschlag und Throm­bo­zyto­pe­nie.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die unter Be­handlung mit Epcoritamab auftraten, sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Nebenwirkungen, die unter Be­handlung mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab auftraten, sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Die Nebenwirkungen von Epcoritamab aus klinischen Studien (Tabelle 8 und Tabelle 9) sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse aufgeführt und anhand fol­gen­der Konvention gegliedert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 8 Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem LBCL oder FL, die mit Epcoritamab behandelt wurden

Tabelle 9 Nebenwirkungen bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL, die mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab behandelt wurden

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Zytokinfreisetzungssyndrom

Epcoritamab-Mo­notherapie

Zweistufiges Aufdosierungsschema (Großzelliges B‑Zell-Lymphom und Follikuläres Lymphom)
In der Studie GCT3013‑01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 58 % (171/296) der mit Epcoritamab nach dem zweistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten mit großzelligem B-Zell-Lymphom und follikulärem Lymphom auf. Die Inzidenz ei­nes CRS des Grads 1 belief sich auf 35 %, des Grads 2 auf 21 % und des Grads 3 auf 2,4 % der Patienten. Bei 21 % der Patienten wurde ein rekurrentes CRS be­ob­ach­tet. Ein CRS jeglichen Grads trat bei 9,8 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1), bei 13 % nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 51 % nach der ersten vollen Do­sis (Zyklus 1 Tag 15), bei 6,5 % nach der zweiten vollen Do­sis (Zyklus 1 Tag 22) und bei 3,7 % nach der dritten vollen Do­sis (Zyklus 2 Tag 1) oder später auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Do­sis betrug 2 Tage (Spannweite: 1 bis 12 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Do­sis betrug 19,3 Stunden (Spannweite: < 0,1 bis 7 Tage). Das CRS klang bei 99 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS‐Er­eignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 54 Tage).

Bei den 171 Patienten, bei denen ein CRS auftrat, waren die häufigsten Anzeichen und Symptome ei­nes CRS Fieber (99 %), Hypotonie (32 %) und Hypoxie (16 %). Weitere Anzeichen und Symptome ei­nes CRS, die bei ≥ 3 % der Patienten be­ob­ach­tet wurden, bestanden in Schüttelfrost (11 %), Tachykardie (einschließlich Sinustachykardie (11 %)), Kopf­schmerzen (8,2 %), Übelkeit (4,7 %) und Erbrechen (4,1 %). Bei 4,1 % der Patienten ging das CRS mit vorübergehend erhöhten Le­ber­enzymwerten (ALT oder AST > 3 x ULN) einher. Siehe Leitlinie für die Überwachung und Be­handlung, siehe Abschnitte 4.2 und 4.4.

Dreistufiges Aufdosierungsschema (Follikuläres Lymphom)
In der Studie GCT3013‑01 trat ein CRS jeglichen Grads bei 49 % (42/86) der mit Epcoritamab nach dem für follikuläres Lymphom empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema behandelten Patienten auf. Die Inzidenz ei­nes CRS des Grads 1 belief sich auf 40 %, des Grads 2 auf 9 %. Es wurden keine CRS‑Er­eignisse des Grads ≥ 3 berichtet. Bei 23 % der Patienten wurde ein rekurrentes CRS be­ob­ach­tet. Die meisten CRS‑Er­eignisse traten während Zyklus 1 auf, in dem bei 48 % der Patienten ein Er­eignis berichtet wurde. In Zyklus 1 trat ein CRS bei 12 % der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1) auf, bei 5,9 % der Patienten nach der Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 15 % der Patienten nach der zweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 37 % der Patienten nach der ersten vollen Do­sis (Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Do­sis betrug 59 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen Do­sis betrug 61 Stunden (Spannweite: 1 bis 8 Tage). Das CRS klang bei 100 % der Patienten wieder ab, und die mediane Dauer der CRS‑Er­eignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 14 Tage).

Schwerwiegende Nebenwirkungen aufgrund von CRS traten bei 28 % der Patienten auf, die Epcoritamab erhielten. Bei 19 % der Patienten, die Epcoritamab erhielten, kam es aufgrund von CRS zu Do­sisverzögerungen.

Bei den 42 Patienten, bei denen unter der empfohlenen Do­sis ein CRS auftrat, waren die häufigsten (≥ 10 %) Anzeichen und Symptome ei­nes CRS Fieber (100 %) und Hypotonie (14 %). Zusätzlich zur Anwendung von Cor­ti­co­ste­roi­den wurde bei 12 % der Patienten To­ci­li­zu­mab zur Be­handlung des CRS‑Er­eignisses eingesetzt.

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

In der Studie M20‑638 trat ein CRS jeglichen Grads bei 26 % (35/133) der Patienten auf, die mit Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab behandelt wurden. Die Inzidenz ei­nes CRS des Grads 1 betrug 21 % (28/133) und die des Grads 2 lag bei 5,3 % (7/133). Zum Zeitpunkt der Analyse wurden keine CRS-Er­eignisse des Grads ≥ 3 berichtet. Bei 10 % (13/133) der Patienten wurde ein rekurrentes CRS be­ob­ach­tet. Die meisten CRS-Er­eignisse (88 %) traten im Verlauf von Zyklus 1 auf. In Zyklus 1 trat ein CRS bei 6 % (8/133) der Patienten nach der Initialdosis (Zyklus 1 Tag 1) auf, bei 3,8 % (5/133) der Patienten nach der ersten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 8), bei 2,3 % (3/132) der Patienten nach der zweiten Zwischendosis (Zyklus 1 Tag 15) und bei 19 % (25/132) der Patienten nach der ersten vollen Do­sis (Zyklus 1 Tag 22). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des CRS nach der letzten verabreichten Epcoritamab-Do­sis über alle Dosierungen hinweg betrug 78 Stunden (Spannweite: 0,2 bis 12 Tage). Die mediane Dauer bis zum Auftreten des CRS nach der ersten vollen 48‑mg-Do­sis betrug 41 Stunden (Spannweite: 0,3 bis 12 Tage). Das CRS klang bei 100 % der Patienten wieder ab und die mediane Dauer der CRS‑Er­eignisse lag bei 2 Tagen (Spannweite: 0,1 bis 26 Tage).

Immunzellassoziiertes Neurotoxizitätssyndrom

Epcoritamab-Mo­notherapie

In der Studie GCT3013‑01 trat bei 4,7 % (18/382) der mit Epcoritamab behandelten Patienten ein ICANS auf; bei 3,1 % handelte es sich um ein ICANS des Grads 1 und bei 1,3 % um ein ICANS des Grads 2. Bei ei­nem Patienten (0,3 %) kam es zu ei­nem ICANS-Er­eignis des Grads 5 (tödlicher Verlauf). Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten ei­nes ICANS nach Beginn der Epcoritamab-Be­handlung (Zyklus 1 Tag 1) betrug 18 Tage (Spannweite: 8 bis 141 Tage). Das ICANS klang bei 94 % (17/18) der Patienten unter unterstützender Be­handlung ab. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des ICANS lag bei 2 Tagen (Spannweite: 1 bis 9 Tage). Bei den 18 Patienten mit ICANS setzte das ICANS in 11 % der Fälle vor dem CRS ein, in 44 % parallel zum CRS, in 17 % nach dem CRS und in 28 % ohne CRS.

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

In der Studie M20-638 trat ein ICANS bei 0,8 % (1/133) der Patienten mit FL auf, die mit Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, wobei es sich um ein einzelnes Er­eignis des Grads 1 handelte. Das ICANS trat nach der 48 mg-Do­sis an Tag 22 von Zyklus 1 auf und klang innerhalb von 3 Tagen ab.

Schwerwiegende Infektionen

Epcoritamab-Mo­notherapie

Großzelliges B‑Zell-Lymphom
In der Studie GCT3013‑01 wurden bei 25 % (41/167) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mit großzelligem B‑Zell-Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads be­ob­ach­tet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID‐19 (6,6 %), COVID-19-Pneumonie (4,2 %), Pneumonie (3,6 %), Sepsis (2,4 %), Infektion der oberen Atemwege (1,8 %), Bakteriämie (1,2 %) und septischen Schock (1,2 %) ein. Die Zeitspanne von Beginn der Be­handlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 56 Tage (Spannweite: 4 bis 631 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 4 bis 125 Tage). Bei 7 (4,2 %) Patienten traten Infektionen des Grads 5 auf.

Follikuläres Lymphom
In der Studie GCT3013‑01 wurden bei 32 % (68/215) der mit Epcoritamab behandelten Patienten mit follikulärem Lymphom schwerwiegende Infektionen jeglichen Grads be­ob­ach­tet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen schlossen COVID‑19 (8,8 %), COVID‑19-Pneumonie (5,6 %), Pneumonie (3,7 %), Harn­wegs­in­fek­tio­nen (1,9 %) und Pneumocystis-jirovecii-Pneumonie (1,4 %) ein. Die Zeitspanne von Beginn der Be­handlung mit Epcoritamab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug im Median 81 Tage (Spannweite: 1 bis 636 Tage); die mediane Dauer lag bei 18 Tagen (Spannweite: 4 bis 249 Tage). Infektionen vom Grad 5 traten bei 8 (3,7 %) Patienten auf, von denen 6 (2,8 %) auf COVID‑19 oder eine COVID‑19-Pneumonie zurückzuführen waren.

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

In der Studie M20‑638 wurden bei 33 % (81/243) der Patienten mit FL, die mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, schwerwiegende Infektionen, darunter opportunistische Infektionen, be­ob­ach­tet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Pneumonie (10 %), COVID‑19 (4,5 %) und COVID‑19-Pneumonie (3,7 %). Die mediane Zeit vom Beginn der Be­handlung mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab (Zyklus 1 Tag 1) bis zum Auftreten der ersten schwerwiegenden Infektion betrug 91 Tage (Spannweite: 2 bis 418 Tage); die mediane Dauer betrug 13 Tage (Spannweite: 1 bis 123 Tage).

Neu­tro­pe­nie

Epcoritamab-Mo­notherapie

In der Studie GCT3013‑01 trat eine Neu­tro­pe­nie jeglichen Grads bei 28 % (105/382) der Patienten auf, darunter Er­eignisse des Grads 3–4 in 23 % der Fälle. Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Neu­tro­pe­nie/verminderten Neutrophilenzahl betrug im Median 65 Tage (Spannweite: 2 bis 750 Tage); die mediane Dauer lag bei 15 Tagen (Spannweite: 2 bis 415 Tage). Von den 105 Patienten, bei denen es zu ei­ner Neu­tro­pe­nie/verminderten Neutrophilenzahl kam, erhielten 61 % G-CSF zur Be­handlung dieser Er­eignisse.

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

In der Studie M20‑638 trat eine Neu­tro­pe­nie jeglichen Grads bei 74 % (180/243) der Patienten auf, darunter Er­eignisse des Grads 3 bei 27 % (66/243) der Patienten und Er­eignisse des Grads 4 bei 42 % (101/243) der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der ersten Neu­tro­pe­nie/verminderten Neutrophilenzahl betrug 57 Tage (Spannweite: 2 bis 377 Tage), und die mediane Dauer betrug 22 Tage (Spannweite: 3 bis 219 Tage). Von den 167 Patienten mit Neu­tro­pe­nie/verminderter Neutrophilenzahl des Grads 3–4 erhielten 87 % (146/167) G-CSF zur Be­handlung dieser Er­eignisse.

Tumorlysesyndrom

Epcoritamab-Mo­notherapie

In der Studie GCT3013‑01 trat bei 1,0 % (4/382) der Patienten ein TLS auf. Die Zeitspanne bis zum Einsetzen betrug im Median 18 Tage (Spannweite 8 bis 33 Tage), und die mediane Dauer betrug 3 Tage (Spannweite 2 bis 4 Tage).

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

In der Studie M20‑638 trat bei ei­nem (1) Patienten ein Labor-TLS auf. Das Er­eignis trat an Tag 10 von Zyklus 1 auf und klang innerhalb von 6 Tagen ab. Ein klinisches TLS wurde bei Patienten mit FL, die mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab behandelt wurden, nicht be­ob­ach­tet.

Tumor-Flare-Reaktion

Epcoritamab-Mo­notherapie

In der Studie GCT3013‑01 trat bei 1,6 % (6/382) der Patienten eine Tumor-Flare-Reaktion auf, in allen Fällen Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 19,5 Tage (Spannweite 9 bis 34 Tage) und die mediane Dauer betrug 9 Tage (Spannweite 1 bis 50 Tage).

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

In der Studie M20‑638 trat bei 1,2 % (3/243) der Patienten eine Tumor-Flare-Reaktion auf, die bei 0,8 % (2/243) der Patienten von Grad 2 und bei 0,4 % (1/243) der Patienten von Grad 3 war. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen betrug 8 Tage (Spannweite 7 bis 20 Tage) und die mediane Dauer betrug 7,5 Tage (Spannweite 3 bis 12 Tage).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Im Fall ei­ner Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete unterstützende Be­handlung einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, ATC-Code: L01FX27

Wirkmechanismus

Epcoritamab ist ein hu­manisierter bispezifischer IgG1-Antikörper, der an ein spezifisches extrazelluläres Epitop von CD20 auf B-Zel­len und an CD3 auf T-Zel­len bindet. Die Wirkung von Epcoritamab beruht auf der gleichzeitigen Einbindung von CD20-exprimierenden Krebszellen und CD3-exprimierenden endogenen T-Zel­len durch Epcoritamab, wodurch eine spezifische T‑Zell-Aktivierung und eine T‑Zell-vermittelte Abtötung von CD20-exprimierenden Zel­len induziert werden.

Die Fc-Region von Epcoritamab wird ausgeschaltet, um zielunabhängige Immuneffektormechanismen zu verhindern, wie z. B. antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC), komplementabhängige zelluläre Zytotoxizität (complement-dependent cellular cytotoxicity, CDC) und antikörperabhängige zelluläre Phagozytose (antibody-dependent cellular phagocytosis, ADCP).

In präklinischen Prüfungen führte die Kombination von Epcoritamab und Ri­tu­xi­mab nicht zu funktionellen Beeinträchtigungen und resultierte in komplementärer, durch NK-Zel­len vermittelter antikörperabhängiger zellulärer Zytotoxizität (ADCC) sowie T-Zell-vermittelter Zytotoxizität.

Pharmakodynamische Wirkungen

Epcoritamab induzierte einen schnellen und anhaltenden Abbau zir­ku­lie­ren­der B-Zel­len (definiert als CD19-B-Zellzahl ≤ 10 Zel­len/μl) bei den Patienten mit nachweisbaren B-Zel­len zu Be­handlungsbeginn. Bei 21 % der Patienten (N = 33) mit DLBCL und bei 50 % der Patienten (N = 56) mit FL waren zu Be­handlungsbeginn zirkulierende B‑Zel­len nachweisbar. Eine vorübergehende Verringerung zir­ku­lie­ren­der T-Zel­len wurde unmittelbar nach jeder Do­sis in Zyklus 1 be­ob­ach­tet, gefolgt von ei­ner T-Zell-Expansion in den nachfolgenden Zyklen.

In der Studie GCT3013‑01 kam es nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit LBCL zu ei­ner vorübergehenden und moderaten Erhöhung der zirkulierenden Kon­zen­tra­tio­nen ausgewählter Zytokine (IFN-γ, TNFα, IL-6, IL-2 und IL-10), hauptsächlich nach der ersten vollen Do­sis (48 mg), die 1 bis 4 Tage nach der Ver­ab­rei­chung ihren Spitzenwert erreichte. Die Zytokinwerte gingen vor der nächsten vollen Do­sis wieder zur Baseline zurück, dennoch wurden auch nach Zyklus 1 erhöhte Zytokinwerte be­ob­ach­tet.
In der Studie GCT3013‑01 blieben die mit dem CRS‑Risiko zusammenhängenden medianen IL‑6-Werte nach subkutaner Anwendung von Epcoritamab nach dem empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema bei Patienten mit FL nach jeder Do­sis in Zyklus 1 und darüber hinaus konstant nied­rig, insbesondere nach der ersten vollen Do­sis, verglichen mit Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten.

Immunogenität

Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibodies, ADA) wurden häufig nachgewiesen. Die Inzidenz der unter Be­handlung auftretenden ADA betrug mit dem zweistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/48 mg) in der kombinierten DLBCL‑ und FL‑Population in den Studien GCT3013‑01 und GCT3013‑04 je­weils 3,4 % (3,4 % positiv, 93,9 % negativ und 2,7 % unbestimmbar, N = 261 auswertbare Patienten) bzw. 3,3 % (3,3 % positiv, 95 % negativ und 1,7 % unbestimmbar, N = 60 auswertbare Patienten).
In der Studie GCT3013‑01 lag die Inzidenz der unter Be­handlung auftretenden ADA mit dem dreistufigen Aufdosierungsschema (0,16/0,8/3/48 mg) in der FL-Optimierungskohorte bei 7 % (7 % positiv, 91,5 % negativ und 1,4 % unbestimmbar, N = 71 auswertbare Patienten). Ein Patient wird als unbestimmbar eingestuft, wenn der Patient zu Studienbeginn als ADA-positiv bestätigt ist, während der Be­handlung jedoch kein bestätigtes positives Ergebnis vorliegt oder wenn in den Be­handlungsunterlagen bestätigt wurde, dass der Titer gleich oder nied­ri­ger als der Ausgangswert ist.

Anti‑Epcoritamab-Antikörper entwickelten sich bei 2,1 % der Patienten (5 von 238) mit FL, die in der Studie M20‑638 mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab (bis zu 12 Zyklen) behandelt wurden.

Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADA auf Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet, die Daten dazu sind jedoch noch begrenzt. Neutralisierende Antikörper wurden nicht untersucht.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Diffuses großzelliges B‑Zell-Lymphom
Bei der Studie GCT3013-01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Mo­notherapie bei Patienten mit ei­nem rezidivierenden oder refraktären großzelligen B‐Zell-Lymphom (LBCL) nach mindestens 2 Linien ei­ner systemischen Therapie, einschließlich Patienten mit ei­nem diffusen großzelligen B‐Zell-Lymphom (DLBCL), beurteilt wurde. Die Studie gliederte sich in einen Teil mit Do­sis­es­ka­la­tion und in einen Erweiterungsteil. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale aNHL-Kohorte bestand aus Patienten mit LBCL (N = 157), einschließlich Patienten mit DLBCL (N = 139, davon hatten 12 Patienten MYC-, BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements, d. h. DH/TH), mit hochgradigem B-Zell-Lymphom (HGBCL) (N = 9), mit follikulärem Lymphom Grad 3B (FL) (N = 5) und Patienten mit primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL) (N = 4). In der DLBCL-Kohorte wiesen 29 % (40/139) der Patienten ein aufgrund ei­nes indolenten Lymphoms transformiertes DLBCL auf. In die Studie wurden Patienten aufgenommen, bei denen ein anhand ei­nes repräsentativen Pathologieberichts dokumentiertes CD20-B-Zell-Neoplasma nach WHO-Klassifizierung 2016 oder 2008 vorlag, eine vorherige autologe hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSCT) fehlgeschlagen war oder die für eine autologe HSCT nicht in Frage kamen, sowie Patienten mit ei­ner Lym­pho­zy­tenzahl < 5 × 10⁹/l und Patienten, die mindestens eine vorherige Therapie mit ei­nem monoklonalen Anti-CD20-Antikörper erhalten hatten.
Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zen­tra­len Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation ei­nes festen Organs, be­ste­henden chronischen Infektionen sowie Patienten mit bekannter beeinträchtigter T‑Zell-Immunität, ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 45 ml/min, Ala­nin­amino­trans­fer­ase-Werten von über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze, kardialer Aus­wurf­frak­tion von weni­ger als 45 % und bekannten klinisch bedeutsamen kardiovaskulären Er­krankungen. Die Wirk­samkeit wurde bei 139 Patienten mit DLBCL untersucht, die in Zyklen von 4 Wochen, d. h. 28 Tagen, mindestens eine Do­sis Epcoritamab s.c. erhalten hatten. Die Epcoritamab-Mo­notherapie wurde gemäß dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:

• Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22

• Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22

• Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15

• Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1

Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität.

Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit DLBCL in der Studie GCT3013-01

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), die von ei­ner unabhängigen Bewertungskommission (independent review committee, IRC) gemäß Lugano-Kriterien (2014) bewertet wurde. Die Nachbeobachtungszeit betrug im Median 15,7 Monate (Spannweite: 0,3–23,5 Monate). Die mediane Expositionsdauer lag bei 4,1 Monaten (Spannweite: 0–23 Monate).

Tabelle 11 Wirk­samkeitsergebnisse in der Studie GCT3013-01 bei Patienten mit DLBCL^a

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 2,6 Monate (Spannweite: 1,2–10,2 Monate).

Follikuläres Lymphom

M20‑638

Die Studie M20‑638 war eine offene, ran­do­mi­sier­te, multizentrische Studie zur Beurteilung von Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach ei­ner vorherigen Therapielinie. Die Patienten wurden auf eine Be­handlung mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab oder Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab allein randomisiert. Die Studie schloss Patienten mit histologisch bestätigtem klassischem FL (früher FL Grad 1 bis 3a) im Stadium II, III oder IV ohne Nachweis ei­ner histologischen Transformation zu ei­nem aggressiven Lymphom und CD20+-Er­krankung basierend auf dem jüngsten repräsentativen Pathologiebericht gemäß der 5. Ausgabe der WHO-Klassifikation ein, die eine R/R-Er­krankung nach Be­handlung mit mindestens ei­ner vorherigen Anti-Lymphom-Therapie, die einen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper in Kombination mit Chemotherapie enthielt, einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status 0 bis 2, keine dokumentierte Refraktärität ge­genüber Le­na­li­do­mid, keine Le­na­li­do­mid-Exposition in den letzten 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung und eine Notwendigkeit der Einleitung ei­ner Be­handlung nach Einschätzung des Prüfers aufgrund von Symptomen und/oder der Krankheitslast (z. B. GELF-Kriterien) aufwiesen. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit bekannter ZNS-Beteiligung des Lymphoms, Patienten mit vorherigem Allotransplantat, bekannter aktiver Infektion, bekannter beeinträchtigter T‑Zell-Immunität, ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 50 ml/min, Ala­nintransaminase-Werten über dem 3-Fachen der oberen Normgrenze und ei­ner klinisch signifikanten kardiovaskulären Er­krankung. Die Patienten erhielten Epcoritamab in 28‑tägigen Zyklen über insgesamt 12 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder Auftreten von inakzeptabler Toxizität, je nachdem, was zuerst eintrat.

Epcoritamab wurde im empfohlenen dreistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:

• Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 3 mg an Tag 15 und 48 mg an Tag 22

• Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22

• Zyklus 4–12: Epcoritamab 48 mg an Tag 1

In beiden Be­handlungsarmen wurde Le­na­li­do­mid oral in ei­ner Dosierung von 20 mg einmal täglich von Tag 1 bis 21 über 12 Zyklen verabreicht, während Ri­tu­xi­mab intravenös in ei­ner Dosierung von 375 mg/m² an Tag 1, 8, 15 und 22 von Zyklus 1 verabreicht wurde, gefolgt von ei­ner Ver­ab­rei­chung an Tag 1 von Zyklus 2 bis 5.

Die in Tabelle 12 aufgeführten demografischen Daten und krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale basieren auf der Intent-to-Treat(ITT)-Population.

Tabelle 12 Demografische Daten und krankheitsbezogene Ausgangsmerkmale von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL in der Studie M20‑638

Die Wirk­samkeit wurde auf der Grundlage von zwei primären Endpunkten bestimmt, und zwar dem progressionsfreien Überleben (progression free survival, PFS) und der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäß den Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung ei­ner unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC). Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren das vollständige Ansprechen (complete response, CR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die Studie M20‑638 zeigte für Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab eine statistisch signifikante Verbesserung sowohl des PFS als auch der ORR laut IRC-Bewertung im Vergleich zu Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab allein. In der ITT-Population betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung bei Patienten, die auf die Be­handlung mit Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab randomisiert wurden, 14,8 Monate (Spannweite: 0 bis 31). Die mediane Nachbeobachtungsdauer bei Patienten, die für Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab allein randomisiert wurden, betrug 14,6 Monate (Spannweite: 0 bis 30). Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13 Wirk­samkeitsergebnisse in der Studie M20‑638 bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem FL

Die Kaplan-Meier-Kurve für das PFS gemäß den Lugano-Kriterien 2014 nach IRC-Bewertung ist in Abbildung 1 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS (ITT-Population) in der Studie M20‑638

Die Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben (OS) ist in Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve des Gesamtüberlebens (ITT-Population) in der Studie M20‑638

GCT3013-01

Bei der Studie GCT3013‑01 handelte es sich um eine offene, multizentrische, einarmige Studie mit mehreren Kohorten, in der Epcoritamab als Mo­notherapie bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem follikulärem Lymphom (FL) nach mindestens zwei Linien ei­ner systemischen Therapie untersucht wurde. Die Studie gliedert sich in einen Teil mit Do­sis­es­ka­la­tion, einen Erweiterungsteil und einen Teil zur dreistufigen Do­siserhöhung/‑optimierung. Der Erweiterungsteil der Studie umfasste eine Kohorte mit aggressivem Non-Hodgkin-Lymphom (aNHL), eine Kohorte mit indolentem NHL (iNHL) und eine Kohorte mit Mantelzell-Lymphom (MCL). Die pivotale iNHL-Kohorte schloss Patienten mit FL ein. Bei den in die Studie aufgenommenen Patienten musste ein reifes CD20+‑B‑Zell-Neoplasma gemäß WHO‑Klassifikation 2016 oder WHO‑Klassifikation 2008 anhand ei­nes repräsentativen Pathologieberichts mit histologisch bestätigtem FL 1–3A bei Erstdiagnose ohne klinische oder pathologische Anzeichen ei­ner Transformation nachgewiesen worden sein. Bei allen Patienten war die Er­krankung nach der letzten vorherigen Therapielinie rezidivierend bzw. refraktär. Zuvor wurden sie mit mindestens zwei Linien ei­ner systemischen antineoplastischen Therapie behandelt, einschließlich mindestens ei­ner monoklonalen Anti‑CD20-Antikörper-Therapie und ei­nem Al­kylans oder Le­na­li­do­mid. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit Beteiligung des zen­tra­len Nervensystems (ZNS) durch ein Lymphom, Patienten mit vorheriger allogener HSCT oder Transplantation ei­nes festen Organs, be­ste­henden aktiven Infektionserkrankungen, Patienten mit bekannter beeinträchtigter T‑Zell-Immunität, ei­ner Krea­tinin-Clearance von weni­ger als 45 ml/min, Ala­nin­amino­trans­fer­asewerten von über dem 3‑Fachen der oberen Normgrenze und ei­ner kardialen Aus­wurf­frak­tion von weni­ger als 45 %. Die Wirk­samkeit wurde bei 128 Patienten untersucht, die Epcoritamab subkutan (s.c.) in Zyklen von 4 Wochen, d. h. 28 Tagen, erhalten hatten. Epcoritamab wurde als Mo­notherapie in ei­nem zweistufigen Aufdosierungsschema wie folgt verabreicht:

• Zyklus 1: Epcoritamab 0,16 mg an Tag 1, 0,8 mg an Tag 8, 48 mg an Tag 15 und Tag 22

• Zyklus 2–3: Epcoritamab 48 mg an Tag 1, 8, 15 und 22

• Zyklus 4–9: Epcoritamab 48 mg an Tag 1 und 15

• Zyklus 10 und folgende: Epcoritamab 48 mg an Tag 1

Die Patienten erhielten Epcoritamab bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität.

Die mediane Anzahl der eingeleiteten Zyklen betrug 8 und 60 % der Patienten erhielten 6 Zyklen.

Die demografischen Daten und Ausgangsmerkmale sind in Tabelle 14 dargestellt.

Tabelle 14 Demografische Daten und Ausgangsmerkmale der Patienten mit FL in der Studie GCT3013‑01

Die Wirk­samkeit wurde auf Grundlage der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) gemäß Lugano-Kriterien (2014) nach Einschätzung ei­ner unabhängigen Bewertungskommission (Independent Review Committee, IRC) bestimmt. Die mediane Nachbeobachtungszeit bis zum DOR betrug 16,2 Monate. Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit sind in Tabelle 15 zusammengefasst.

Tabelle 15 Wirk­samkeitsergebnisse in der Studie GCT3013‑01 bei Patienten mit FL

Die mediane Zeit bis zum CR betrug 1,5 Monate (Spannweite: 1,2–11,1 Monate).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für die zugelassene Indikation eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien mit Epcoritamab in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung von reifen B‐Zell-Malignomen gemäß pädiatrischem Prüfkonzept (Paediatric Investigation Plan, PIP) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimittel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden. Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimittel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Epcoritamab-Mo­notherapie

Die Populationspharmakokinetik nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von Epcoritamab wurde durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit subkutaner Resorption erster Ordnung und zielvermittelter Elimination des Wirk­stoffs beschrieben. Es wurde eine mäßige bis hohe pharmakokinetische Variabilität von Epcoritamab be­ob­ach­tet, die durch eine interindividuelle Variabilität (IIV) mit ei­nem Variationskoeffizienten (VarK) zwischen 25,7 % und 137,5 % für die PK-Parameter von Epcoritamab gekennzeichnet ist.

In der Studie GCT3013‑01 betrug der geometrische Mittelwert (% VarK) der C_max von Epcoritamab bei Patienten mit LBCL basierend auf individuell geschätzten Expositionen anhand populationspharmakokinetischer Modellierung nach dem empfohlenen zweistufigen Aufdosierungsschema mit ei­ner subkutanen Do­sis von 48 mg Epcoritamab am Ende des wöchentlichen Dosierungsschemas 10,8 μg/ml (41,7 %) und die AUC_0–7d 68,9 Tag*μg/ml (45,1 %). Die C_Trough in Woche 12 beläuft sich auf 8,4 (53,3 %) μg/ml. Am Ende des zweiwöchentlichen Schemas beträgt der geometrische Mittelwert (% VarK) der C_max von Epcoritamab 7,52 μg/ml (41,1 %) und die AUC_0-14d 82,6 Tag*μg/ml (49,3 %). Die C_Trough für das zweiwöchentliche Schema beläuft sich auf 4,1 (73,9 %) μg/ml. Während des vierwöchentlichen Schemas liegt der geometrische Mittelwert (% VarK) der C_max von Epcoritamab bei 4,76 μg/ml (51,6 %) und die AUC_0-28d bei 74,3 Tag*μg/ml (69,5 %) im Fließgleichgewicht. Die C_Trough für das vierwöchentliche Schema beträgt 1,2 (130 %) μg/ml.

Die Expositionsparameter von Epcoritamab bei Patienten mit FL ent­sprachen den Expositionsparametern, die bei Patienten mit LBCL be­ob­ach­tet wurden. Die Epcoritamab-Exposition ist bei FL-Patienten, die das dreistufige Aufdosierungsschema erhielten, vergleichbar mit den Patienten, die das zweistufige Aufdosierungsschema erhielten, abgesehen von zu erwartenden vorübergehend nied­ri­geren Talspiegelkon­zentrationen in Zyklus 1 Tag 15 nach der zweiten Zwischendosis (3 mg) des dreistufigen Aufdosierungsschemas, verglichen mit der ersten vollen Do­sis von 48 mg des zweistufigen Aufdosierungsschemas.

Resorption
Die Spitzenkon­zentrationen wurden bei Patienten mit LBCL, die die volle Do­sis von 48 mg erhielten, et­wa nach 3-4 Tagen (T_max) erreicht.

Verteilung

Der geometrische Mittelwert (% VarK) des zen­tra­len Verteilungsvolumens liegt bei 8,27 l (27,5 %) und das scheinbare Verteilungsvolumen im Fließgleichgewicht beträgt 25,6 l (81,8 %), basierend auf populationspharmakokinetischer Modellierung.

Biotransformation

Die Metabolisierung von Epcoritamab wurde nicht direkt untersucht. Wie bei anderen Therapeutika auf Ba­sis von Pro­te­inen wird erwartet, dass Epcoritamab über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide und Ami­no­säu­ren abgebaut wird.

Elimination

Epcoritamab durchläuft wahrscheinlich eine saturierbare zielvermittelte Clearance. Der geometrische Mittelwert (% VarK) der Clearance (l/Tag) beträgt 0,441 (27,8 %). Die Halbwertszeit von Epcoritamab ist kon­zentrationsabhängig. Der aus der populationspharmakokinetischen Modellierung ab­ge­lei­tete geometrische Mittelwert der Halbwertszeit von Epcoritamab (volle Do­sis von 48 mg) lag je nach Anwendungshäufigkeit im Bereich von 22 bis 25 Tagen.

Epcoritamab in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab

Es zeigten sich keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Epcoritamab bei Gabe in Kombination mit Le­na­li­do­mid und Ri­tu­xi­mab im Vergleich zu Epcoritamab als Mo­notherapie (Zyklus-1-AUC und Cavg über die Zyklen 1–3: geometrische Mittelwertdifferenzen von 2 % bzw. 23,7 %).

Besondere Patientengruppen

Nach Bereinigung um Unterschiede des Körpergewichts wurden keine klinisch relevanten Auswirkungen des Alters (20–89 Jahre), Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit (kaukasisch, asi­atisch und sonstige), von leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 ml/min bis CrCl < 90 ml/min) und leichter Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Gesamtbilirubin 1- bis 1,5‐Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab be­ob­ach­tet (AUC in Zyklus 1 innerhalb von et­wa 36 %). Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz bis hin zur ter­mi­na­len Niereninsuffizienz (CrCl < 30 ml/min) oder schwerer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 3‐Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert) wurden nicht untersucht. Es liegen nur sehr begrenzte Daten von Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5- bis 3-Faches der ULN und jeglicher AST‐Wert, N = 1) vor. Die Pharmakokinetik von Epcoritamab ist daher in diesen Populationen nicht bekannt.

Wie bei anderen Therapeutika auf Ba­sis von Pro­te­inen besitzt das Körpergewicht (39–172 kg) einen statistisch signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Epcoritamab. Auf Ba­sis ei­ner Expositions-Wirkungs-Analyse und klinischer Daten ist die Auswirkung des Körpergewichts auf die Exposition bei Patienten mit entweder nied­rigem Körpergewicht (z. B. 46 kg) oder hohem Körpergewicht (z. B. 105 kg) und über Körpergewichtskategorien hinweg (< 65 kg, 65 bis < 85 kg, ≥ 85 kg) nicht klinisch relevant.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Epcoritamab wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Tierexperimentelle Pharmakologie und/oder Toxikologie

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von Epcoritamab durchgeführt.
Bei Cynomolgusaffen wurden Wirkungen be­ob­ach­tet, die im Allgemeinen mit dem pharmakologischen Wirkmechanismus von Epcoritamab in Einklang standen. Diese Befunde umfassten dosis­ab­hängige klinische Anzeichen (u. a. Erbrechen, verminderte Ak­ti­vi­tät und Mortalität bei hohen Dosen) sowie Zytokinfreisetzung, reversible hämatologische Ver­än­de­run­gen, reversible B-Zell-Depletion im peripheren Blut und reversible Verminderung der lymphatischen Zellularität im sekundären lymphatischen Ge­we­be.

Mutagenität

Mit Epcoritamab wurden keine Studien zur Mutagenität durchgeführt.

Kanzerogenität

Mit Epcoritamab wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

Beeinträchtigung der Fertilität

Mit Epcoritamab wurden keine tierexperimentellen Studien zur Fertilität durchgeführt. In ei­ner 5‐wöchigen Studie zur allgemeinen Toxizität nach in­tra­ve­nö­ser Gabe verursachte Epcoritamab in Dosen von bis zu 1 mg/kg/Woche jedoch keine toxikologischen Ver­än­de­run­gen der Reproduktionsor­gane von männlichen oder weib­li­chen Cynomolgusaffen. Die AUC-Expositionen (zeitlich gemittelt über 7 Tage) unter der hohen Do­sis bei Cynomolgusaffen waren vergleichbar mit denen von Patienten (AUC_0–7d), die die empfohlene Do­sis erhielten.

Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat
Es­sig­säu­re
Sor­bi­tol (Ph. Eur.) (E 420)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln und/oder Verdünnungsmitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

2 Jahre

Ver­dün­ntes oder zubereitetes Epcoritamab
Die chemische und physikalische Anbruchstabilität wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C und für bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (20 °C – 25 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Geschieht dies nicht, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor der Anwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders und dürfen nor­mal­erweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Die Exposition ge­genüber Tageslicht ist zu minimieren. Vor der Anwendung soll die Epcoritamab-Lö­sung Raumtemperatur annehmen. Nach Ablauf des zulässigen Aufbewahrungszeitraums ist nicht verwendete Epcoritamab-Lö­sung zu verwerfen.

Kühl lagern und transportieren (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach erstem Öffnen/Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit ei­nem Brombu­tylgummistopfen, der am Kontaktpunkt mit Fluorpolymer be­schich­tet ist, und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit hell­blauer Flip-off-Kappe aus Plastik, die 4 mg pro 0,8 ml In­jektionslösung enthält.

Jede Pa­ckung enthält 1 Durchstechflasche.

Zu­be­reitung von Epcoritamab
Lesen Sie vor der Zu­be­reitung von Epcoritamab den gesamten Abschnitt sorgfältig durch. Für bestimmte Dosen (die Initialdosis (0,16 mg) und die Zwischendosis (0,8 mg)) von Epcoritamab ist eine Verdünnung vor Ver­ab­rei­chung notwendig. Epcoritamab kann mit zwei ver­schie­de­nen Methoden verdünnt werden, entweder der Durch­stech­fla­schen-Methode oder der Spritzen-Methode.
Befolgen Sie alle nachstehenden Anweisungen zur Zu­be­reitung, da eine unsachgemäße Zu­be­reitung zu ei­ner fehlerhaften Dosierung führen kann.

Epcoritamab muss von me­di­zi­ni­schem Fachpersonal zubereitet und als subkutane In­jektion verabreicht werden.
Jede Durchstechflasche Epcoritamab ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme der angegebenen Men­ge zu ermöglichen.

Epcoritamab wird in Form von 28-tägigen Zyklen und gemäß dem Dosierungsschema in Abschnitt 4.2 an­ge­wendet.

Epcoritamab sollte vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Die In­jektionslösung sollte eine farblose bis leicht gelbe Lösung sein. Nicht verwenden, wenn die Lösung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.

Die Zu­be­reitung von Epcoritamab muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Die verdünnte Lösung muss nicht filtriert werden.

Zu­be­reitung von verdünntem Epcoritamab nach der Methode mit leeren, ste­rilen Durch­stech­fla­schen
Anweisungen zur Zu­be­reitung der Initialdosis (0,16 mg) – 2 Verdünnungsschritte erforderlich – Methode mit leeren, ste­rilen Durch­stech­fla­schen
Für jeden Transferschritt eine Spritze, Durchstechflasche und Nadel geeigneter Größe verwenden.

Anweisungen zur Zu­be­reitung der Zwischendosis (0,8 mg) – 1 Verdünnungsschritt erforderlich – Methode mit leeren, ste­rilen Durch­stech­fla­schen
Für jeden Transferschritt eine Spritze, Durchstechflasche und Nadel geeigneter Größe verwenden.

Zu­be­reitung von verdünntem Epcoritamab nach der Methode mit ste­rilen Spritzen

Anweisungen zur Zu­be­reitung der Initialdosis (0,16 mg) – 2 Verdünnungsschritte erforderlich – Methode mit ste­rilen Spritzen
Für jeden Transferschritt eine Spritze und Nadel geeigneter Größe verwenden.

Anweisungen zur Zu­be­reitung der Zwischendosis (0,8 mg) – 1 Verdünnungsschritt erforderlich – Methode mit ste­rilen Spritzen
Für jeden Transferschritt eine Spritze und Nadel geeigneter Größe verwenden.

Zu­be­reitung der 3-mg-Do­sis von Epcoritamab

Anweisungen zur Zu­be­reitung der zweiten Zwischendosis (3 mg) – Keine Verdünnung erforderlich
Eine Epcoritamab-Do­sis von 3 mg ist nur für FL‑Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.2).

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.