Inaqovi® 35 mg/100 mg Filmtabletten

Inaqovi wird an­ge­wendet als Mo­notherapie bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter aku­ter myeloischer Leukämie (AML), für die eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommt.

Inaqovi in Kombination mit Venetoclax wird an­ge­wendet bei der Be­handlung von erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter aku­ter myeloischer Leukämie (AML), für die eine Standard-Induktionschemotherapie nicht in Frage kommt.

Die Be­handlung muss durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrungen in der Anwendung von Krebstherapien verfügt.

Dosierung

Mo­notherapie

Die empfohlene Dosis von Inaqovi beträgt 1 Ta­blet­te einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 ei­nes jeden 28-tägigen Be­handlungszyklus.

Die Zyklen sind alle 28 Tage zu wiederholen. Die Be­handlung muss mindestens 4 Zyklen lang fortgesetzt werden, bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität. Ein vollständiges oder teil­weises Ansprechen kann länger als 4 Zyklen benötigen.

• Während ei­nes Zyklus wird die Substitution mit ei­nem intravenös verabreichten De­ci­tabin-haltigen Arzneimit­tel nicht empfohlen.

• Eine Prämedikation mit den üblichen Antiemetika vor jeder Dosisgabe zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen muss in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Patienten, bei denen hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten auftreten, ist eine Verzögerung oder Reduzierung der Dosis pro Zyklus in Betracht zu ziehen (siehe „Dosis­an­pas­sun­gen“).

In Kombination mit Venetoclax

Die empfohlene Dosis von Inaqovi beträgt 1 Ta­blet­te einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 ei­nes jeden 28-tägigen Be­handlungszyklus.

Die Zyklen sind alle 28 Tage zu wiederholen. Ein Fortsetzen der Be­handlung für mindestens 4 Zyklen wird empfohlen, bis zur Krankheitsprogression oder dem Auftreten nicht akzeptabler Toxizität.

• Während ei­nes Zyklus wird die Substitution mit ei­nem intravenös verabreichten De­ci­tabin-haltigen Arzneimit­tel nicht empfohlen.

• Eine Prämedikation mit den üblichen Antiemetika vor jeder Dosisgabe zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen muss in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Patienten, bei denen hämatologische und nicht-hämatologische Toxizitäten auftreten, ist eine Verzögerung oder Reduzierung der Dosis pro Zyklus in Betracht zu ziehen (siehe „Dosis­an­pas­sun­gen“).

• Bei Patienten, die mit Venetoclax behandelt werden, kann ein Tumorlysesyndrom (TLS) auftreten. Weitere Informationen entnehmen Sie den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation zu Venetoclax.

• Informationen zur Dosierung von Venetoclax finden Sie in Abschnitt 4.2 der Fachinformation zu Venetoclax.

Versäumte oder erbrochene Dosis

• Versäumt der Patient die Einnahme ei­ner Dosis zum üblichen Zeitpunkt und bemerkt dies innerhalb von 12 Stunden, muss er die versäumte Dosis schnellstmöglich einnehmen und danach den normalen Zeitplan wieder aufnehmen.

• Wenn der Patient eine Dosis um 12 oder mehr Stunden versäumt, muss er warten und die versäumte Dosis am nächsten Tag zur gewohnten Zeit einnehmen und anschließend den Dosierungszeitraum für jede versäumte Dosis um einen Tag verlängern, um 5 Tagesdosen für jeden Zyklus zu erreichen.

• Erbricht sich ein Patient nach der Dosiseinnahme, darf an diesem Tag keine wei­te­re Dosis eingenommen werden. Die anschließende Dosis muss zum üblichen Zeitpunkt eingenommen und das Einnahmeschema fortgesetzt werden, ohne dass der Einnahmezeitraum verlängert wird.

Dosis­an­pas­sun­gen

Mo­notherapie

Hämatologische Nebenwirkungen

Der nächste Zyklus muss aufgeschoben werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) unter 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl unter 50 × 10⁹/l fallen, ohne dass eine aktive Er­krankung vorliegt. Das Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild (Diff-BB) ist zu kontrollieren, bis die ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und die Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l betragen.

Wenn keine aktive Er­krankung vorliegt:

• Bei Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Be­handlungszyklus, ist die Be­handlung mit der glei­chen Dosis fortzusetzen.

• Wenn keine Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Be­handlungszyklus eintritt:

  • Die Be­handlung muss um bis zu wei­te­re 2 Wochen aufgeschoben werden UND

  • Der Patient muss die Be­handlung an den Tagen 1 bis 4 mit ei­ner verringerten Dosis fortsetzen. Bleibt die Myelosuppression nach ei­ner Dosisverringerung be­stehen, sind wei­te­re Dosisverringerungen gemäß der in Tabelle 1 aufgeführten Reihenfolge zu erwägen.

  • Je nach klinischer Notwendigkeit bleibt die Dosis bei anschließenden Zyklen gleich oder wird erhöht.

Patienten mit aktiver Er­krankung müssen mindestens 4 Be­handlungszyklen erhalten.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisverringerungen für Inaqovi bei Myelosuppression

Anhaltende schwere Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie erfordern eine unterstützende Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Bei Auftreten der folgenden nicht-hämatologischen Nebenwirkungen müssen anschließende Be­handlungszyklen aufgeschoben und nach Abklingen mit der glei­chen oder verringerten Dosis wiederaufgenommen werden:

• Krea­tinin im Serum bei mindestens 2 mg/dl

• Bilirubin im Serum bei mindestens dem 2-Fachen der oberen Normgrenze (ONG)

• Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT) oder As­par­tat­amino­trans­ferase (AST) bei mindestens dem 2-Fachen der ONG

• Aktive oder unkontrollierte Infektion

Dosis­an­pas­sun­gen bei allen anderen Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher sind gemäß geltender Therapierichtlinien vorzunehmen.

In Kombination mit Venetoclax

Das Blutbild muss bis zum Abklingen der Zytopenien häufig kontrolliert werden. Anpassungen und Aussetzen der Dosis hängen bei Zytopenien vom Remissionsstatus ab. Tag 1 der Inaqovi- Be­handlungszyklenzyklen sollte je­weils Tag 1 der Venetoclax-Anwendung ent­sprechen. In Zyklus 1 kann die Knochenmarksuntersuchung hinsichtlich Ansprechen bereits an Tag 22 durchgeführt werden. Bei ausbleibender Remission (Knochenmarkblasten < 5 %) sollte das Inaqovi-Dosierungsschema nicht verzögert werden.

Hämatologische Nebenwirkungen

Vor Beginn der Inaqovi-Be­handlung und vor jedem Zyklus muss ein Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild erstellt werden und es muss kontrolliert werden, bis sich die Neutrophilen- und Thrombozytenzahl auf Grad 1 oder 2 gebessert hat (siehe Abschnitt 4.4).

• Bei Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach dem letzten Be­handlungszyklus, ist die Be­handlung mit der glei­chen Dosis fortzusetzen.

• Wenn keine Besserung der hämatologischen Werte (ANC mindestens 1,0 × 10⁹/l und Thrombozytenzahl mindestens 50 × 10⁹/l) innerhalb von 2 Wochen nach erreichter Remission eintritt, muss die Be­handlung mit Inaqovi um bis zu wei­te­re 2 Wochen aufgeschoben werden und eine Reduktion der Anzahl der Tage mit Inaqovi pro Zyklus muss gemäß Tabelle 2 in Betracht gezogen werden.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisverringerungen für Inaqovi bei Nebenwirkungen

Anhaltende schwere Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie erfordern eine unterstützende Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4).

Für Dosis­an­pas­sun­gen bei hämatologischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Venetoclax sind die Anweisungen in der Fachinformation zu Venetoclax einzuhalten.

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Ab Zyklus 3 gelten für Verringerungen der Inaqovi-Dosis bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen die Anweisungen in Tabelle 2.

Für Dosis­an­pas­sun­gen bei nicht-hämatologischen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Venetoclax sind die Anweisungen in der Fachinformation zu Venetoclax einzuhalten.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung

Studien bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt. Die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Im Fall ei­ner Verschlechterung der Le­berfunktion sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (Krea­tinin-Clearance [CrCl] ≥ 30 ml/min/1,73 m²) wird keine Anpassung der Anfangsdosis empfohlen. Wegen der Möglichkeit ei­ner Zunahme und Verstärkung von Nebenwirkungen müssen Patienten mit mit­tel­schwe­rer Nierenfunktionsstörung (CrCl 30 bis 59 ml/min/1,73 m²) überwacht werden. Inaqovi wurde bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl 15 bis 29 ml/min/1,73 m²) oder ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (CrCl < 15 ml/min/1,73 m²) nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Inaqovi bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Mo­notherapie und in Kombination mit Venetoclax

Inaqovi ist zum Einnehmen. Die Ta­blet­ten müssen jeden Tag zu et­wa dem glei­chen Zeitpunkt im Ganzen mit Was­ser geschluckt werden. Es dürfen 2 Stunden vor und 2 Stunden nach Einnahme des Arzneimit­tels keine Nahrungsmit­tel verzehrt werden, um ein mögliches Ausbleiben der Wirk­samkeit zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.5).

Um Hautkontakt oder die Freisetzung der Wirkstoffe in die Luft zu verhindern, darf Inaqovi nicht zerkaut, zerdrückt oder zerbrochen werden.

Inaqovi ist ein zytotoxisches Arzneimit­tel. Hinweise zur ordnungsgemäßen Handhabung und Entsorgung, siehe Abschnitt 6.6.

In Kombination mit Venetoclax

Inaqovi darf nicht gleichzeitig mit Venetoclax eingenommen werden. Die Anwendung von Inaqovi und Venetoclax muss in ei­nem Abstand von mindestens 2 Stunden erfolgen, da Venetoclax zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden muss. Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation zu Venetoclax.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6).

Myelosuppression

Unter der Be­handlung kann es zu schwerwiegender Myelosuppression, auch mit töd­li­chem Ausgang, kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Be­handlungsbeginn, vor Beginn jedes Be­handlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeit muss ein Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild zur Kontrolle des Ansprechens und der Toxizität erstellt werden. Bei Bedarf müssen Wachstumsfak­toren und antiinfektive Therapien zur Be­handlung oder vorbeugend an­ge­wendet werden. Der anschließende Zyklus muss aufgeschoben und den Empfehlungen ent­sprechend mit der glei­chen oder verringerten Dosis wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Infektionen zu überwachen und umgehend zu behandeln.

Tumorlysesyndrom

Für Patienten, die Venetoclax einnehmen, sind aufgrund des Risikos ei­nes Tumorlysesyndroms (TLS) die weitergehenden Informationen in den Abschnitten 4.2, 4.4 und 4.8 der Fachinformation zu Venetoclax zu beachten.

Neu­tro­pe­nie

Unterstützende Be­handlungen beinhalten die pro­phy­laktische Gabe von Antibiotika und/oder un­ter­stüt­zen­den Wachstumsfak­toren (z. B. G-CSF) bei Neu­tro­pe­nie nach geltenden Therapierichtlinien. Bedingungen, unter denen die Anwendung aufgeschoben werden muss, siehe Abschnitt 4.2.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Bei Patienten, die intravenös De­ci­tabin erhielten, wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (ILD) (einschließlich Lun­gen­in­fil­trate, or­ganisierende Pneumonie und Lun­gen­fi­bro­se) ohne Anzeichen ei­ner infektiösen Ursache berichtet. Patienten mit aku­tem Einsetzen oder unerklärlicher Verschlechterung von Lungensymptomen müssen sorgfältig untersucht werden, um eine ILD auszuschließen. Wird eine ILD bestätigt, muss eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.8).

Le­berfunktionsstörung

Die Anwendung bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Bei der Anwendung des Arzneimit­tels bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung und bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome ei­ner Le­berfunktionsstörung entwickeln, ist Vorsicht geboten. Le­berfunktionstests müssen vor Therapiebeginn, vor Beginn jedes Be­handlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Anwendung bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde nicht untersucht. Bei der Anwendung des Arzneimit­tels bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (CrCl < 30 ml/min) ist Vorsicht geboten. Nierenfunktionstests müssen vor Therapiebeginn, vor Beginn jedes Be­handlungszyklus und bei klinischer Notwendigkeit durchgeführt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Kardiale Er­krankungen

Patienten mit schwerer dekompensierter Herzinsuffizienz oder klinisch instabilen kardialen Er­krankungen in der Anamnese waren von den klinischen Studien ausgeschlossen, sodass die Sicherheit und Wirk­samkeit des Arzneimit­tels bei diesen Patienten nicht untersucht wurden. Nach Markteinführung von intravenös verabreichtem De­ci­tabin wurde über Fälle von Kardiomyopathie mit Herzdekompensation berichtet, die in einigen Fällen nach Be­handlungsabbruch, Dosisverringerung oder ent­sprechender Be­handlung reversibel waren (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, insbesondere solche mit ei­ner bekannten kardialen Er­krankung in der Anamnese, müssen auf Anzeichen und Symptome ei­ner Herzinsuffizienz überwacht werden.

Differenzierungssyndrom

Nach Markteinführung von intravenös verabreichtem De­ci­tabin wurden bei Patienten, die De­ci­tabin erhielten, Fälle ei­nes Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein (siehe Abschnitt 4.8). Bei ersten Symptomen oder Anzeichen ei­nes Differenzierungssyndroms muss eine Be­handlung mit hochdosierten intravenösen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und eine hämodynamische Überwachung in Erwägung gezogen werden. Die Be­handlung muss bis zum Abklingen der Symptome vorübergehend unterbrochen werden. Bei Wiederaufnahme der Be­handlung ist Vorsicht geboten.

Anwendung von Antiemetika

Während der Be­handlung kön­nen Übelkeit und Erbrechen auftreten. Zur Minimierung von Übelkeit und Erbrechen sollte vor jeder Dosis die Anwendung ei­ner Standardtherapie mit Antiemetika erwogen werden.

Sonstige Be­stand­tei­le

Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Inaqovi

De­ci­tabin und Cedazuridin sind keine Substrate oder In­hi­bi­toren der Cytochrom-P450-En­zy­me (CYP450). Wechselwirkungen mit CYP-In­hi­bi­toren oder -Induktoren sind daher nicht zu erwarten.

Cytidin-Desaminase-In­hi­bi­toren

Da De­ci­tabin ein Substrat des Enzyms Cytidin-Desaminase (CDA) ist, das De­ci­tabin verstoffwechselt und in eine inaktive desaminierte Form überführt, sollten andere Arzneimit­tel, die CDA hemmen, vermieden werden, da die gemeinsame Anwendung zu ei­ner erhöhten Exposition ge­genüber De­ci­tabin führen kann.

Wirkung von Inaqovi auf andere Arzneimit­tel

Arzneimit­tel, die durch Cytidin-Desaminase verstoffwechselt werden

Cedazuridin ist ein In­hi­bi­tor von CDA und erhöht somit nach oraler Gabe die Exposition ge­genüber De­ci­tabin. Die gemeinsame Anwendung von Inaqovi mit Arzneimit­teln, die durch CDA verstoffwechselt werden (d. h. Cytara­bin, Gem­ci­ta­bin, Aza­ci­ti­din), kann zu erhöhter systemischer Exposition führen und die Toxizität dieser Arzneimit­tel möglicherweise verstärken. Die gemeinsame Anwendung von Inaqovi mit Arzneimit­teln, die vorwiegend durch CDA verstoffwechselt werden, sollte vermieden werden.

Nahrung

Wurde De­ci­tabin zusammen mit ei­ner fettreichen, kalorienreichen Mahlzeit oder ei­ner fettarmen, kalorienarmen Mahlzeit an­ge­wendet, verringerte sich die Gesamtexposition ge­genüber De­ci­tabin nachweislich (siehe Abschnitt 4.2 und Abschnitt 5.2).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Kon­tra­zep­ti­on bei Männern und Frauen

Aufgrund des genotoxischen Potentials von De­ci­tabin (siehe Abschnitt 5.3) müssen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter während der Be­handlung mit Inaqovi und für 6 Monate nach Abschluss der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden. Männer sollten zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden und darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung mit Inaqovi und für 3 Monate nach Beendigung der Be­handlung kein Kind zu zeugen (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von De­ci­tabin und Cedazuridin zusammen mit hor­mo­na­len Kon­tra­zep­ti­va wurde nicht untersucht.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur begrenzte Er­fahrungen beim Men­schen mit der Anwendung von De­ci­tabin und Cedazuridin bei Schwangeren vor.

Basierend auf den Ergebnissen aus em­bryo-fe­talen, tierexperimentellen Studien zur Toxizität (siehe Abschnitt 5.3) kann Inaqovi möglicherweise den Fetus schädigen, wenn es Schwangeren verabreicht wird.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Die Anwendung von Inaqovi während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird nicht empfohlen. Bevor mit der Be­handlung begonnen wird, sollte ein Schwangerschaftstest bei allen Frauen im gebärfä­hi­gen Alter durchgeführt werden. Falls Inaqovi während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder eine Patientin während der Anwendung dieses Arzneimit­tels schwanger wird, ist die Patientin über eine po­ten­zielle Gefährdung für den Fetus aufzuklären.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob De­ci­tabin, Cedazuridin oder deren Metaboliten in die Muttermilch übergehen.

Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Inaqovi ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von De­ci­tabin und Cedazuridin auf die Fertilität beim Men­schen vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Mäusen toxische Wirkungen auf die Ei­erstöcke und Hoden, einschließlich Mutagenität, be­ob­ach­tet. Aufgrund der Möglichkeit ei­ner Zeugungsunfähigkeit oder Unfruchtbarkeit in der Folge ei­ner Therapie sollten Männer vor dem Beginn der Be­handlung eine Beratung zur Spermakonservierung einholen und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten sich zur Möglichkeit ei­ner Kryokonservierung von Eizellen beraten lassen. Vor Be­handlungsbeginn oder Schwangerschaftsplanung sind die oben aufgeführten Handlungsempfehlungen in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt 5.3).

Inaqovi hat mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Be­handlung Nebenwirkungen wie beispielsweise eine An­ämie auftreten könnten. Daher wird empfohlen, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Inaqovi wurde in ei­ner Phase-3-Studie (ASTX727-02-EU) untersucht, in der 80 AML-Patienten das Arzneimit­tel als Mo­notherapie einnahmen, und in ei­ner Phase 1/2-Studie (ASTX727-07), in der 189 AML-Patienten Inaqovi in Kombination mit Venetoclax erhielten. Das Gesamtsicherheitsprofil von Inaqovi wird nachfolgend beschrieben und beinhaltet auch das bekannte Sicherheitsprofil von intravenös verabreichtem De­ci­tabin.

Bei den Patienten, die in den Studien ASTX727-02-EU und ASTX727-07 behandelt wurden, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20 %), einschließlich Schweregrad ≥ 3, Throm­bo­zyto­pe­nie (ASTX727-02-EU) und febrile Neu­tro­pe­nie (ASTX727-07).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 20 %) waren febrile Neu­tro­pe­nie, Sepsis und Pneumonie.

Während der Be­handlung verstarben 24 % der Patienten. Die häufigsten zum Tod führenden Nebenwirkungen waren Pneumonie (8 %), Sepsis (3 %) und Blutung des Zentralnervensystems im Zusammenhang mit Throm­bo­zyto­pe­nie (3 %).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsbewertung der Nebenwirkungen basiert größtenteils auf der Er­fahrung mit Dacogen bei AML-Patienten. Die Sicherheit von Inaqovi bei erwachsenen Patienten wurde in ei­ner Sicherheitspopulation untersucht, die AML-Patienten aus der Phase-3-Studie (ASTX727-02-EU, N = 80) und der Phase-1/2-Studie mit Inaqovi in Kombination mit Venetoclax (ASTX727-07, N = 189) mit einschloss.

Tabelle 3 fasst die Nebenwirkungen zusammen, die bei AML-Patienten mit Inaqovi-Mo­notherapie (N = 80) oder Kombinationstherapie mit Venetoclax (N = 189) beziehungsweise mit intravenös verabreichtem De­ci­tabin im Zusammenhang stehen. Die Auflistung erfolgt gemäß den Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) der MedDRA. Innerhalb jeder SOC werden die Nebenwirkungen zuerst ent­sprechend ihrer Häufigkeit und danach mit abnehmendem Schweregrad angegeben. Die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3: Nebenwirkungen, die bei AML-Patienten unter Inaqovi, Inaqovi in Kombination mit Venetoclax oder intravenös verabreichtem De­ci­tabin be­ob­ach­tet wurden

^a Die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder Nebenwirkung basiert auf der CIOMS-III-Konvention
^b Die am häufigsten be­ob­ach­teten sind u. a Analabszess, Anorektalinfektion, Bakteriämie, Zellulitis, Herpesvirus-Infektion, Candidose, Hautinfektion, Varizella zoster-Vi­rus­in­fektion
^c Die am häufigsten be­ob­ach­teten sind u. a. Sepsis, septischer Schock, systemische Candidiasis, Urosepsis
^d Die am häufigsten be­ob­ach­teten sind u. a. Bakteriurie, Zystitis, Harn­wegs­in­fektion
^e Bakterielle Sinusitis wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. De­ci­tabin wurde Sinusitis (mit nicht näher bestimmtem Organismus) häufig be­ob­ach­tet
^f Auf Grundlage von Laborwerten
^g Throm­bo­zyto­pe­nie kann zu Blutungen und hämorrhagischen Reaktionen mit möglichem tödlichem Ausgang führen
^h Panzytopenie, einschließlich le­bens­be­droh­li­cher Er­eignisse, wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. De­ci­tabin, wo es ge­le­gentlich auftrat
ⁱ Differenzierungssyndrom und interstitielle Lungenerkrankung wurden in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch bei der Anwendung von i.v. De­ci­tabin nach dessen Markteinführung
^j Kardiomyopathie wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. De­ci­tabin, wo es ge­le­gentlich auftrat
^k Die am häufigsten be­ob­ach­teten sind u. a. aphthöses Ulkus, Glossitis, Stomatitis, Zungengeschwür
^l Diarrhoe und Erbrechen vom Schweregrad 3 bis 4 wurden in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. De­ci­tabin, wo sie häufig auftraten
^m Typhlitis (einschließlich lebensbedrohliche Er­eignisse) wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch bei der Anwendung von i.v. De­ci­tabin nach dessen Markteinführung
ⁿ Akute febrile neutrophile Dermatose wurde in der klinischen Studie mit Inaqovi nicht be­ob­ach­tet, jedoch in klinischen Studien mit i.v. De­ci­tabin (alle Schweregrade), wo sie ge­le­gentlich auftrat
^o Nicht zutreffend (Schweregrad 3 bis 4): Nebenwirkungen wurden sowohl in den klinischen Studien als auch nach Markteinführung weder unter Inaqovi noch i.v. De­ci­tabin be­ob­ach­tet

CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien von Nebenwirkungen)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hämatologische Nebenwirkungen

Die am häufigsten berichteten hämatologischen Nebenwirkungen in Verbindung mit der Be­handlung umfassten Leukopenie, Throm­bo­zyto­pe­nie, Anämie, Neu­tro­pe­nie und febrile Neu­tro­pe­nie. Diese Nebenwirkungen sind Manifestationen der Myelosuppression und können in Form ei­ner Panzytopenie auftreten.

Schwerwiegende blutungsbedingte Nebenwirkungen wie Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung und Hirnblutung wurden im Zusammenhang mit ei­ner schweren Throm­bo­zyto­pe­nie bei behandelten Patienten berichtet. Blutungen können auch in den Augen, der Haut und den Schleimhäuten (Mund und anorektal) auftreten.

Hämatologische Nebenwirkungen müssen durch routinemäßige Überwachung des Dif­fe­ren­ti­al­blut­bildes und gegebenenfalls die frühzeitige Anwendung unterstützender Be­handlungen kontrolliert werden. Unterstützende Be­handlungen beinhalten die pro­phy­laktische Gabe von Antibiotika und/oder unterstützenden Wachstumsfak­toren (z. B. G-CSF) bei Neu­tro­pe­nie und Transfusionen bei Anämie oder Throm­bo­zyto­pe­nie nach geltenden Therapierichtlinien. Bedingungen, unter denen die Be­handlung aufgeschoben werden soll, siehe Abschnitt 4.2.

Nebenwirkungen: Infektionen und parasitäre Er­krankungen

Schwerwiegende, im Zusammenhang mit ei­ner Infektion stehende Nebenwirkungen mit potenziell le­talem Ausgang wie septischer Schock, Sepsis, Pneumonie und andere Infektionen (viral, bakteriell und fungal) wurden bei behandelten Patienten berichtet.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts

Es wurden während der Be­handlung Fälle von Enterokolitis, einschließlich neu­tro­penischer Kolitis, berichtet. Eine Enterokolitis kann zu septischen Kom­plikationen führen und im Zusammenhang mit ei­nem le­talen Ausgang stehen.

Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums

Bei Patienten, die intravenös De­ci­tabin erhielten, wurde über Fälle von interstitieller Lungenerkrankung (einschließlich Lun­gen­in­fil­trate, or­ganisierende Pneumonie und Lun­gen­fi­bro­se) ohne Anzeichen ei­ner infektiösen Ursache berichtet.

Differenzierungssyndrom

Bei Patienten, die intravenös De­ci­tabin erhielten, wurden Fälle ei­nes Differenzierungssyndroms (auch bekannt als Retinsäuresyndrom) berichtet. Das Differenzierungssyndrom kann tödlich sein. Symptome und klinische Befunde umfassen Atemstörung, Lun­gen­in­fil­trate, Fieber, Ausschlag, Lungenödem, peripheres Ödem, schnelle Gewichtszunahme, Pleuraergüsse, Perikardergüsse, Hypotonie und Nierenfunktionsstörung. Das Differenzierungssyndrom kann mit oder ohne be­glei­ten­de Leukozytose auftreten. Kapillarlecksyndrom und Koagulopathie können auch auftreten (siehe Abschnitt 4.4).

Andere besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Von den Patienten, die in klinischen Phase-3- und Phase-1/2-Studien Inaqovi erhielten, waren 39 % und 28 % jünger als 75 Jahre und 61 % und 72 % waren 75 Jahre und älter. Zwischen Patienten im Alter von 75 Jahren und älter und jüngeren Patienten konnten hinsichtlich Sicherheit oder Wirk­samkeit insgesamt keine Unterschiede be­ob­ach­tet werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome

Eine Überdosierung kann zu ei­ner Zunahme von Myelosuppression und mit Neu­tro­pe­nie im Zusammenhang stehenden Infektionen wie Pneumonie und Sepsis führen.

Be­handlung

Für das Arzneimit­tel ist kein Antidot zur Be­handlung ei­ner Überdosierung bekannt. Im Fall ei­ner Überdosierung müssen Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Antimetaboliten, Pyrimidin-Ana­lo­ga; Cytidin-Desaminase-In­hi­bi­tor; ATC-Code: L01BC58.

Wirkmechanismus

De­ci­tabin ist ein Nukleosid mit hemmender Wirkung auf den Metabolismus, von dem ausgegangen wird, dass es seine antineoplastischen Wirkungen nach Phosphorylierung und direktem Einbau in die DNA und Hemmung der DNA-Methyltransferase ausübt, was zur Hypome­thylierung der DNA und Zelldifferenzierung und/oder Apoptose führt. Die durch De­ci­tabin induzierte Hypome­thylierung in neoplastischen Zel­len nor­ma­li­siert möglicherweise die Funktion der Gene, die wichtig sind für die Kontrolle der Zelldifferenzierung und -proliferation. In sich schnell teilenden Zel­len ist die zytotoxische Wirkung von De­ci­tabin möglicherweise auch auf die Bildung kovalenter Addukte zwischen der DNA-Methyltransferase und dem in die DNA eingebauten De­ci­tabin zurückzuführen.

Das Enzym Cytidin-Desaminase (CDA) ist verantwortlich für den Abbau von Cytidin-Nukleosiden, darunter dem Cytidin-Analogon De­ci­tabin. Hohe CDA-Spiegel im Gastroin­tes­ti­naltrakt und der Le­ber führen zu ei­nem raschen Abbau dieser Nukleoside und verhindern deren orale Bioverfügbarkeit oder schränken diese ein. Cedazuridin hemmt die CDA. Die orale Gabe von Cedazuridin zusammen mit De­ci­tabin erhöht die systemische Exposition ge­genüber De­ci­tabin durch Inhibition des First-Pass-Metabolismus von De­ci­tabin in Darm und Le­ber durch CDA.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Mo­notherapie

Inaqovi wurde in ei­ner unverblindeten, ran­do­mi­sier­ten, 2-phasigen Crossover-Phase 3-Studie (ASTX727-02-EU, NCT03306264) mit 2 Zyklen untersucht, die erwachsene Patienten mit de novo oder sekundärer AML einschloss (definiert gemäß Kriterien der Weltgesundheitsor­ganisation (WHO)), die nicht für eine Standard-Induktionschemotherapie in Frage kamen. Insgesamt wurden 89 Patienten im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Inaqovi (35 mg De­ci­tabin und 100 mg Cedazuridin) oral in Zyklus 1 und De­ci­tabin (20 mg/m²) intravenös in Zyklus 2 (n = 44) oder in umgekehrter Reihenfolge (n = 45). Sowohl Inaqovi als auch intravenös verabreichtes De­ci­tabin wurden einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 des 28-tägigen Zyklus verabreicht. Ab dem 3. Zyklus erhielten alle Patienten Inaqovi oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 5 ei­nes jeden 28-tägigen Zyklus, bis Krankheitsprogression, Tod oder nicht akzeptable Toxizität eintraten. Zwei der ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten keine Studienbehandlung und fünfzehn wurden nur in Zyklus 1 behandelt: 8 erhielten Inaqovi und 7 intravenöses De­ci­tabin.

Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 5 Monate (Bereich 0 bis 18 Monate).

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Demografische Merkmale und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn (Phase 3)

^a Definiert als Dokumentation von ≥ 2 Transfusionseinheiten innerhalb von 56 Tagen des ersten Tages der Studienbehandlung.
AML = aku­te myeloische Leukämie; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; HMA = hypome­thylierende Substanz; MDS = myelodysplastisches Syn­drom; RBK = rote Blutkörperchen.

Gemessen wurde der primäre Be­handlungserfolg der Phase-3-Studie anhand des kumulativen AUC-Werts von De­ci­tabin nach 5 Tagen unter Inaqovi bzw. intravenösem De­ci­tabin. Unter Inaqovi war die AUC_0-24 h-Exposition vergleichbar mit der bei intravenöser Infusion von 20 mg/m² De­ci­tabin (siehe Abschnitt 5.2).

Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte beinhalteten vollständiges Ansprechen (CR) und die Konversionsrate von Transfusionsabhängigkeit zu Transfusionsunabhängigkeit. Eine ausführliche Zusammenfassung der Wirk­samkeit ist in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse bei AML-Patienten der Studie ASTX727-02-EU AML (Phase 3)

^* Von Beginn des CR bis Rückfall oder Tod
^† OR bezieht Patienten mit ein, deren bestes Ansprechverhalten CR, CRi und PR war
KI = Konfidenzintervall; CR = Komplettes Ansprechen; n.e. = nicht evaluierbar; OR = Gesamtansprechen; PR = par­tielles Ansprechen.

Ein Patient wurde als transfusionsunabhängig bezeichnet, wenn er nach der Be­handlung an ≥ 56 aufeinanderfolgenden Tagen weder RBK- noch Thrombozyten-Transfusionen benötigte. Bei insgesamt 41 Patienten (von 87 behandelten Patienten), die zu Studienbeginn entweder RBK- und/oder Thrombozyten-Transfusionen benötigten, waren 14 (34 %) während ei­nes 56-tägigen Zeitraums nach Studienbeginn nicht mehr auf RBK- oder Thrombozyten-Transfusionen angewiesen. Von den 46 Patienten, die zu Studienbeginn weder auf RBK- noch auf Thrombozyten-Transfusionen angewiesen waren, blieben 12 (26 %) während ei­nes 56-tägigen Zeitraums nach Studienbeginn transfusionsunabhängig.

In Kombination mit Venetoclax

Inaqovi in Kombination mit Venetoclax wurde in Phase 2 Teil B der Studie ASTX727-07, ei­ner einarmigen, unverblindeten, Interventionsstudie untersucht, die 101 behandelte erwachsene Patienten mit neu diagnostizierter AML umfasste, die mindestens 75 Jahre alt waren oder Komorbiditäten aufwiesen, die die Anwendung ei­ner intensiven Induktionschemotherapie im Hinblick auf mindestens ei­nes der folgenden Kriterien ausschlossen: ECOG Performance-Status von 2 bis 3 bei Baseline, schwere Herzerkrankung oder pulmonale Komorbidität, mit­tel­schwe­re Le­berfunktionsstörung, CrCl ≥ 30 ml/min bis < 45 ml/min oder andere Komorbidität.

Die Patienten erhielten Inaqovi einmal täglich oral an den Tagen 1 bis 5 ei­nes jeden Zyklus und Venetoclax einmal täglich wie folgt: 100 mg an Tag 1 von Zyklus 1, 200 mg an Tag 2 von Zyklus 1, 400 mg an Tag 3 bis 28 von Zyklus 1 und ab Zyklus 2 400 mg an Tag 1 bis 28 in jedem 28-tägigen Zyklus bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptabler Toxizität.

Knochenmarkuntersuchungen wurden mit minimalen Ausnahmen innerhalb ei­nes 7-tägigen Zeitfensters vor und einschließlich Tag 1 ei­nes Be­handlungszyklus durchgeführt, um das Ansprechen auf die Be­handlung zu beurteilen und Anhaltspunkte für die Dosierung während der Studienbehandlung zu erhalten. Bei Patienten, bei denen eine Remission festgestellt wurde, waren eine Dosisverzögerung und/oder Dosisverringerung bei ei­ner Neu­tro­pe­nie oder Throm­bo­zyto­pe­nie von Grad 4 sowie bei nicht-hämatologischen Toxizitäten von Grad 3 oder 4 zulässig.

Die demografischen Merkmale und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Demografische Merkmale und Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn für die Studie ASTX727-07 Teil B

Der primäre Endpunkt in Phase 2 Teil B war komplettes Ansprechen (CR) nach Beurteilung des Prüfarztes. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 11,2 Monate (Bereich: 0,3 bis 17,5 Monate). Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug für Inaqovi 5,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 17,2 Monate) und für Venetoclax 5,5 Monate (Bereich: 0,2 bis 17,2 Monate).

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsergebnisse bei AML-Patienten (Studie ASTX727-07 Teil B)

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; CR = komplettes Ansprechen; DoR = Dauer des Ansprechens; NR = nicht erreicht
CR wurde auf der Grundlage der Kriterien des European LeukemiaNet (ELN) 2017 beurteilt (Döhner et al. 2017)
* Geschätzt mit­tels Clopper-Pearson-Methode
† Definiert als die Zeit vom ersten CR bis zu Krankheitsprogression oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat
‡ Geschätzt mit­tels Kaplan-Meier-Methode

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Inaqovi eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei AML gewährt. Siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Die pharmakokinetischen (PK) Parameter von De­ci­tabin und Cedazuridin wurden nach der Anwendung von Inaqovi in der empfohlenen Dosis bei Patienten mit myelodysplastischem Syn­drom (MDS), chronischer myelomonozytärer Leukämie (CMML) und AML untersucht.

Bei Gabe der empfohlenen Dosis von Inaqovi über 5 aufeinanderfolgende Tage zeigte De­ci­tabin eine AUC-Exposition, die vergleichbar war mit der unter intravenösen Infusionen von 20 mg/m² De­ci­tabin. Der geometrische Mittelwert (GMR) der Gesamt-AUC_0-24 h von De­ci­tabin über 5 Tage hinweg betrug zwischen Inaqovi und intravenös verabreichtem De­ci­tabin 99 % bei Patienten mit MDS/CMML und 100 % bei Patienten mit AML (90 % Konfidenzintervall [KI] 93 %, 106 % und 91 %, 109 % bei MDS/CMML bzw. AML).

Im Steady state (wird nach zweiter Dosis erreicht) waren die zirkulierenden Plasmakon­zentrationen von De­ci­tabin bzw. Cedazuridin typischerweise 1,8-mal bzw. 1,1-mal höher als die Plasmakon­zentrationen an Tag 1.

In der MDS-Population (höchste Anzahl vorhandener Probanden; Daten zur AML waren vergleichbar) betrug die mittlere (prozentualer Abweichungskoeffizient [CV]) AUC_0-24 h-Exposition ge­genüber De­ci­tabin im Steady state 189 (55 %) ng × h/ml und C_max betrug 145 (55 %) ng/ml. Die mittlere AUC_0-24 h-Exposition ge­genüber Cedazuridin im Steady state (Tag 2) betrug 3 290 (45 %) ng × h/ml und C_max betrug 349 (49 %) ng/ml.

Die De­ci­tabin-Expositionen bei gleichzeitiger Anwendung von Inaqovi mit Venetoclax (Studie ASTX727-07) waren vergleichbar mit jenen bei Inaqovi-Mo­notherapie.

Resorption

Nach oraler Anwendung von Inaqovi betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen der Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (t_max) im Steady state bei Cedazuridin 3 Stunden (Bereich: 0,5 bis 7,9) und bei De­ci­tabin 1 Stunde (Spanne: 0,3 bis 3). Die gemeinsame Anwendung mit Cedazuridin erhöhte die relative Bioverfügbarkeit von oralem De­ci­tabin und führte zu systemischen AUC-Expositionen wie bei intravenös verabreichtem De­ci­tabin. Die Bioverfügbarkeit von Cedazuridin betrug 20,7 % (Bereich: 12,7 % bis 25,6 %).

Die systemische Cedazuridin-Exposition wurde durch Nahrungsmit­tel nicht signifikant beeinflusst. Hochkalorische/fettreiche Mahlzeiten re­du­zierten die De­ci­tabin-AUC_0-24 um 50 % und die C_max um 70 %; kalorienarme/fettarme Mahlzeiten re­du­zierten die AUC_0-24 um 40 % und die C_max um 45 %. Daher sollte Inaqovi auf nüchternen Magen eingenommen werden, ohne Nahrungsaufnahme 2 Stunden vor und nach der Einnahme der Inaqovi-Ta­blet­te (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

De­ci­tabin

In vitro sind et­wa 5 % des De­ci­tabins an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Der geometrische Mittelwert (CV%) des wahrnehmbaren Verteilungsvolumens im Steady state beträgt 417 l (54 %).

Cedazuridin

In vitro sind et­wa 35 % des Cedazuridins an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Der geometrische Mittelwert (CV%) des wahrnehmbaren Verteilungsvolumens von Cedazuridin beträgt 296 l (51 %).

Biotransformation

De­ci­tabin

De­ci­tabin wird vorwiegend über durch Cytidin-Desaminasen vermit­telte Desaminierung sowie unter physiologischen Bedingungen durch physiochemischen Abbau metabolisiert.

Cedazuridin

Der primäre metabolische Weg bei Cedazuridin be­steht in der Umwandlung in dessen Epimer durch physiochemische Konversion bei der Präabsorption im Gastroin­tes­ti­naltrakt.

Elimination

De­ci­tabin

Nach ei­ner oralen Einzeldosis Inaqovi betrug die mittlere (CV%) ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit (t_½) von De­ci­tabin 1,2 (23 %) Stunden. Die wahrnehmbare orale Clearance (CL/F) betrug im Steady state 197 l/h. De­ci­tabin wird überwiegend durch Metabolisierung/Abbau eliminiert. Metabolite und Abbauprodukte werden vornehmlich renal ausgeschieden.

Cedazuridin

Nach ei­ner oralen Einzeldosis Inaqovi betrug die mittlere (CV%) t_½ von Cedazuridin 6,3 (18 %) Stunden. Die mittlere (CV%) wahrnehmbare orale Clearance (CL/F) betrug im Steady state 25,6 l/h (159 %).

Die beiden wichtigsten Eliminationswege von Cedazuridin be­stehen in der renalen Elimination der Muttersubstanz sowie der Umwandlung in dessen Epimer (welches dann renal ausgeschieden wird). Nach ei­ner oralen Einzeldosis von 100 mg radioaktiv markiertem Cedazuridin wurden 46 % (17,1 % unverändert) der gegebenen Dosis im Urin und 51 % in den Fäzes gefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Für De­ci­tabin wurde über einen Dosisbereich von 20 mg bis 40 mg in Kombination mit 100 mg Cedazuridin über das gesamte Dosierungsintervall ein in et­wa dosisproportionaler Anstieg der Ma­xi­mal­kon­zen­tra­tion (C_max) und der AUC be­ob­ach­tet.

Die Exposition ge­genüber Cedazuridin im untersuchten Dosisbereich von 40 mg bis 100 mg einmal täglich verhielt sich dosisproportional.

Besondere Patientengruppen

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und Körperoberfläche zeigten bei der Gabe von Inaqovi keine klinisch relevante Wirkung auf die PK-Parameter von De­ci­tabin oder Cedazuridin.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die PK von De­ci­tabin und Cedazuridin wurde formal nicht bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht. Patienten mit normaler Nierenfunktion (N = 65) sowie mit leichter (N = 129) und mit­tel­schwe­rer (N = 103) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nahmen an den klinischen Studien teil. Eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung erhöht die Exposition ge­genüber Cedazuridin (renale Elimination der Muttersubstanz ist ein wichtiger Eliminationsweg) und erhöht unter Umständen auch die Exposition ge­genüber De­ci­tabin (durch Hemmung der De­ci­tabin-Metabolisierung aufgrund erhöhter Exposition ge­genüber Cedazuridin). De­ci­tabin wird überwiegend metabolisiert und nicht als unverändertes Arzneimit­tel renal ausgeschieden. In die Studien wurden lediglich drei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und kein Patient mit ter­mi­na­ler Nierenerkrankung aufgenommen. Siehe auch Abschnitte 4.2 und 4.4.

Le­berfunktionsstörung

Die PK von De­ci­tabin und Cedazuridin wurde formal nicht bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung untersucht. In die klinischen Studien wurden sehr wenige Patienten mit Le­berfunktionsstörung aufgenommen. Große Auswirkungen ei­ner Le­berfunktionsstörung auf die Exposition ge­genüber De­ci­tabin oder Cedazuridin sind nicht zu erwarten, da Cedazuridin nicht in der Le­ber metabolisiert wird und De­ci­tabin durch die Cytidin-Desaminase metabolisiert wird, welche in ver­schie­de­nen Ge­we­ben vorkommt.

Kanzerogenität, Mutagenese und Einschränkung der Fertilität

Zu De­ci­tabin, Cedazuridin oder deren Kombination wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

In In-vitro- und In-vivo-Studien zeigte De­ci­tabin mutagene Eigenschaften. De­ci­tabin erhöhte die Mutationsfrequenz bei L5178Y-Maus-Lymphom-Zel­len und bei mit De­ci­tabin behandelten Mäusen traten Mutationen in ei­nem Esche­ri­chia coli lac-l-Transgen der Dickdarm-DNA auf. De­ci­tabin verursachte chromosomale Umbauten bei Fruchtfliegenlarven.

Cedazuridin zeigte mutagene Eigenschaften im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) und war in ei­ner in vitro durchgeführten chromosomalen Aberrationsstudie mit hu­manen Lym­pho­zy­ten genotoxisch. In drei In-vivo-Studien zeigte Cedazuridin weder im Maus-Mi­krokerntest, Comet-Assay noch im Pig-A-Assay genotoxische Eigenschaften.

Tierexperimentelle Studien zur Fertilität und Toxizität bei wiederholter Gabe zeigten nachteilige Auswirkungen auf die Reproduktionsfunktion und Fertilität.

Männliche Mäuse, die 7 Wochen lang intraperitoneal In­jektionen mit 0,15, 0,3 oder 0,45 mg/m² De­ci­tabin (ungefähr 0,3 % bis 1 % der empfohlenen klinischen Dosis) 3-mal wöchentlich erhielten, zeigten bei Dosen ≥ 0.3 mg/m² ein verringertes Hodengewicht, ungewöhnliche Histologie und signifikante Verringerungen der Spermienzahl. Bei Weibchen, die sich mit Männchen paarten, denen ≥ 0.3 mg/m² De­ci­tabin verabreicht worden war, verringerte sich die Schwangerschaftsrate und Präimplantationsverluste stiegen signifikant an.

Männlichen Ratten wurde De­ci­tabin oral in Dosen von 0,75, 2,5 oder 7,5 mg/kg/Tag in 90-tägigen Be­handlungszeiträumen verabreicht, bei denen je­weils auf eine 5-tägige Be­handlung eine 23-tägige Be­handlungspause folgte. Bei Dosen ≥ 0,75 mg/kg (ungefähr ≥ 3-Fache der Exposition bei Patienten bei der empfohlenen klinischen Dosis auf Grundlage der AUC) wurden nied­riges Hoden- und Nebenhodengewicht, ungewöhnliche Histologie und Verringerung der Spermienzahl be­ob­ach­tet.

Cedazuridin wurde männlichen und weib­li­chen Mäusen oral in Dosen von 100, 300 oder 1 000 mg/kg/Tag in 91-tägigen Be­handlungszeiträumen verabreicht, bei denen je­weils auf eine 7-tägige Be­handlung eine 21-tägige Be­handlungspause folgte. Bei Dosen von 1 000 mg/kg (ungefähr das 108-Fache der Exposition bei Patienten bei der empfohlenen klinischen Dosis) wurden Nebenwirkungen wie ungewöhnliche Histologie der Hoden, Nebenhoden und Ei­erstöcke sowie verringerte Spermienzahl be­ob­ach­tet. Diese Befunde zeigten Nachweise für eine Reversibilität, die 3 Wochen nach Beendigung der Dosisgabe einsetzte.

Teratogene Wirkungen

Evidenz aus der Literatur zeigt, dass De­ci­tabin ein kanzerogenes Potenzial aufweist. Die verfügbaren Daten aus In-vitro-und In-vivo-Studien bieten aus­reichende Nachweise dafür, dass De­ci­tabin über ein genotoxisches Potenzial verfügt. Literaturdaten zeigen auch, dass De­ci­tabin unerwünschte Wirkungen auf alle Aspekte des Reproduktionszyklus zeigt, einschließlich Fertilität, em­bryonale/fötale und postnatale Entwicklung. Toxizitätsstudien mit mehr­fachen Be­handlungszyklen und Mehrfach-Dosen an Ratten und Ka­nin­chen zeigten, dass Myelosuppression, einschließlich Wirkungen auf das Knochenmark, die primäre Toxizität darstellte, die bei Beendigung der Be­handlung reversibel war. Gastroin­tes­ti­nale Toxizität wurde ebenfalls be­ob­ach­tet und bei männlichen Tieren testikuläre Atrophie, die sich innerhalb der vorgesehenen Erholungsphasen nicht zurückbildete.

Die Anwendung von De­ci­tabin bei neugeborenen oder jungen Ratten zeigte ein vergleichbares generelles Toxizitätsprofil wie bei älteren Ratten. Die verhaltensneurologische Entwicklung und die Reproduktionskapazität wurden bei neugeborenen oder jungen Ratten, die mit Dosierungen behandelt wurden, die eine Myelosuppression verursachen, nicht beeinflusst.

Ta­blet­tenkern

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se (E464)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E466)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (E572)

Filmüberzug

Poly(vi­nylalkohol) (E1203)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ma­cro­gol (E1521)
Tal­kum (E553b)
Ei­sen(III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

5 Jahre.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

5 Film­ta­blet­ten in PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (3-lagiger, kaltgeformter Alu­mi­ni­um-Kunststoff).

Sichere Handhabung der Inaqovi Film­ta­blet­ten

Die Handhabung der Inaqovi Film­ta­blet­ten sollte gemäß der Leitlinien zur Handhabung zytotoxischer Arzneimit­tel erfolgen unter Beachtung der aktuellen lokalen Empfehlungen und/oder Vor­schriften.

Sofern der äußere Über­zug der Ta­blet­te intakt ist, be­steht kein Risiko beim Umgang mit Inaqovi Film­ta­blet­ten.

Inaqovi Film­ta­blet­ten dürfen nicht zerdrückt oder geteilt werden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimit­tel ist in Über­ein­stimmung mit den ent­sprechenden lokalen Bestimmungen zur Entsorgung von zytotoxischen Arzneimit­teln zu vernichten.