Litfulo® 50 mg Hartkapseln

Litfulo wird an­ge­wendet für die Be­handlung von schwerer Alopecia areata bei Erwachsenen und Jugendlichen ab ei­nem Alter von 12 Jahren (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung sollte von ei­nem Facharzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der Alopecia areata verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis beträgt 50 mg einmal täglich.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung ist in regelmäßigen Abständen auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis neu zu bewerten.

Bei Patienten, bei denen nach 36 Be­handlungswochen kein therapeutischer Nutzen nachgewiesen werden kann, ist eine Beendigung der Be­handlung in Betracht zu ziehen.

Überwachung der Laborwerte

Tabelle 1. Laborkontrollen und Leitfaden zur Überwachung

Be­handlungsbeginn
Bei Patienten mit ei­ner absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) < 0,5 × 10³/mm³ oder ei­ner Thrombozytenzahl < 100 × 10³/mm³ sollte keine Be­handlung mit Ritlecitinib eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Be­handlungsunterbrechung oder Absetzen der Be­handlung
Wenn es bei ei­nem Patienten zu ei­ner schwerwiegenden oder opportunistischen Infektion kommt, sollte die Be­handlung mit Ritlecitinib unterbrochen werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist (siehe Abschnitt 4.4).

Eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Be­handlung kann aufgrund von hämatologischen Laborwertveränderungen erforderlich werden, wie in Tabelle 1 beschrieben.

Wenn eine Unterbrechung der Be­handlung erforderlich ist, ist das Risiko ei­nes signifikanten Verlusts von nachgewachsenem Kopfhaar nach ei­ner vorübergehenden Be­handlungsunterbrechung von weni­ger als 6 Wochen gering.

Auslassen ei­ner Do­sis
Wenn eine Do­sis ausgelassen wurde, sollten Patienten angewiesen werden, die Do­sis so bald wie möglich einzunehmen, es sei denn, es bleiben weni­ger als 8 Stunden bis zur nächsten vorgesehenen Do­sis. In diesem Fall sollte die ausgelassene Do­sis nicht mehr eingenommen werden. Anschließend sollte die Einnahme zu den regulär geplanten Zeitpunkten fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Ritlecitinib wurde bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end‑stage renal disease, ESRD) oder Patienten nach Nie­ren­trans­plan­tation nicht untersucht und wird daher für die Anwendung bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionseinschränkung (Child-Pugh-Klasse C) ist Ritlecitinib kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Ältere Patienten
Bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen begrenzte Daten zu Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren vor.

Kinder und Jugendliche
Bei Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Litfulo bei Kindern unter ei­nem Alter von 12 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Litfulo wird einmal täglich unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen.

Die Kapseln sollten im Ganzen eingenommen werden. Sie sollten nicht zerdrückt, geteilt oder gekaut werden, da solche Arten der Anwendung nicht in klinischen Studien untersucht wurden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• aktive, schwerwiegende Infektionen, einschließlich Tu­berkulose (TB, siehe Abschnitt 4.4)

• schwere Le­berfunktionsstörung (siehe Abschnitt 4.2)

• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Schwerwiegende Infektionen

Bei Patienten, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, wurden schwerwiegende Infektionen berichtet. Die häufigsten schwerwiegenden Infektionen waren Appendizitis, COVID-19-Infektion (einschließlich Pneumonie) und Sepsis. Bei Patienten mit ei­ner aktiven schwerwiegenden Infektion darf die Be­handlung mit Ritlecitinib nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

Die Risiken und Nutzen der Be­handlung sollten abgewogen werden bei Patienten:

• mit chronischer oder rezidivierender Infektion

• die Tu­berkulose (TB) ausgesetzt waren

• mit schwerwiegender oder opportunistischer Infektion in der Vorgeschichte

• die sich in Gebieten mit endemischer TB oder endemischen Mykosen aufgehalten oder diese bereist haben

• mit Grund­erkrankungen, die sie für eine Infektion prä­dis­po­nieren kön­nen

Die Patienten sollten während und nach der Be­handlung mit Ritlecitinib engmaschig auf die Entwicklung von Anzeichen und Symptomen ei­ner Infektion überwacht werden. Die Be­handlung sollte unterbrochen werden, wenn ein Patient eine schwerwiegende oder opportunistische Infektion entwickelt. Ein Patient, der während der Be­handlung mit Ritlecitinib eine neue Infektion entwickelt, sollte umgehend ei­ner für einen immun­geschwächten Patienten geeigneten, umfassenden dia­gnos­tisch­en Untersuchung unterzogen werden. Eine geeignete antimikrobielle Therapie sollte eingeleitet und der Patient engmaschig überwacht werden. Wird die Be­handlung mit Ritlecitinib unterbrochen, kann sie wieder aufgenommen werden, sobald die Infektion unter Kontrolle ist.

Da bei älteren Men­schen und Diabetes-Patienten generell eine hö­he­re Inzidenz für Infektionen vorliegt, ist bei der Be­handlung von älteren Men­schen und Diabetikern Vorsicht geboten und besondere Aufmerksamkeit auf das Auftreten von Infektionen zu richten.

Tu­berkulose
Patienten sollten vor Beginn der Therapie mit Ritlecitinib auf TB untersucht werden. Ritlecitinib darf Patienten mit aktiver TB nicht gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3). Bei Patienten mit neu diagnostizierter latenter TB oder zuvor unbehandelter latenter TB sollte vor der Einleitung der Be­handlung mit Ritlecitinib eine Anti-TB-Therapie begonnen werden. Bei Patienten mit negativem Test auf latente TB aber hohem Risiko sollte vor Beginn der Be­handlung mit Ritlecitinib dennoch eine Anti-TB-Therapie in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit hohem TB-Risiko sollte während der Be­handlung mit Ritlecitinib ein TB-Screening erwogen werden.

Vi­rusreaktivierung
Vi­rusreaktivierungen, einschließlich Fälle der Reaktivierung von Herpes-Vi­ren (z. B. Herpes zoster), wurden berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls ein Patient eine Herpes zoster-Infektion entwickelt, kann eine vorübergehende Unterbrechung der Be­handlung in Betracht gezogen werden, bis die Infektion abgeklungen ist.

Vor Beginn der Be­handlung mit Ritlecitinib sollte ein Screening auf eine Vi­rushepatitis ent­sprechend den klinischen Leitlinien durchgeführt werden. Patienten mit Nachweis ei­ner He­pa­ti­tis-B- oder -C-Infektion waren aus Studien mit Ritlecitinib ausgeschlossen. Während der Be­handlung mit Ritlecitinib wird eine Überwachung auf eine Reaktivierung ei­ner Vi­rushepatitis gemäß den klinischen Leitlinien empfohlen. Bei Anzeichen ei­ner Reaktivierung sollte ein Hepatologe hinzugezogen werden.

Maligne Er­krankungen (einschließlich nicht‑melanozytärer Hautkrebs)

Maligne Er­krankungen, einschließlich nicht‑melanozytärer Hautkrebs (non-melanoma skin cancer, NMSC), wurden bei Patienten berichtet, die mit Ritlecitinib behandelt wurden.

Es ist nicht bekannt, ob die selektive JAK3-Inhibition mit den Nebenwirkungen der Janus-Kinase (JAK)-Inhibition assoziiert ist, die überwiegend JAK1 und JAK2 betreffen. In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ei­nem wei­te­ren JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA) ab ei­nem Alter von 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu Tumornekrosefak­tor-In­hi­bi­toren (TNF-In­hi­bi­toren) ein Anstieg der Rate maligner Er­krankungen be­ob­ach­tet, insbesondere von Lungenkrebs, Lymphom und NMSC.

Es liegen begrenzte klinische Daten für die Beurteilung ei­nes möglichen Zusammenhangs zwischen der Exposition ge­genüber Ritlecitinib und der Entwicklung von malignen Er­krankungen vor. Es laufen derzeit Evaluierungen zur Langzeitsicherheit. Vor Beginn oder Fortsetzung der Be­handlung von Patienten mit bekannter maligner Er­krankung, außer erfolgreich behandeltem NMSC oder Zervixkarzinom, sollten Risiken und Nutzen ei­ner Be­handlung mit Ritlecitinib abgewogen werden.

Regelmäßige Hautuntersuchungen werden bei Patienten mit erhöhtem Risiko für Hautkrebs empfohlen.

Schwerwiegende unerwünschte kardiovaskuläre Er­eignisse (Major adverse cardiovascular events, MACE), tiefe Ve­nen­throm­bo­se (TVT) und Lungenembolie (LE)

Venöse und ar­te­ri­elle Thromboembolien, einschließlich MACE, wurden bei Patienten berichtet, die mit Ritlecitinib behandelt wurden.

Es ist nicht bekannt, ob die selektive JAK3-Inhibition mit den Nebenwirkungen der Janus-Kinase (JAK)-Inhibition assoziiert ist, die überwiegend JAK1 und JAK2 betreffen. In ei­ner großen ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten Studie zu Tofacitinib (ei­nem wei­te­ren JAK-In­hi­bi­tor) bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA) ab ei­nem Alter von 50 Jahren mit mindestens ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor wurde unter Tofacitinib im Vergleich zu TNF-In­hi­bi­toren eine hö­he­re Rate von MACE be­ob­ach­tet, definiert als kardiovaskuläre Mortalität, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt und nicht tödlicher Schlaganfall, sowie eine dosis­ab­hängige hö­he­re Rate venöser Thromboembolien, einschließlich TVT und LE.

Studien zur Langzeitsicherheit von Ritlecitinib werden derzeit durchgeführt. Ritlecitinib sollte bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Thromboembolien mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei Patienten mit Verdacht auf ein thromboembolisches Er­eignis wird empfohlen, die Be­handlung mit Ritlecitinib abzusetzen und eine sofortige erneute Untersuchung einzuleiten. Risiken und Nutzen der Be­handlung mit Ritlecitinib sollten vor der Einleitung ei­ner Therapie bei Patienten ge­geneinander abgewogen werden.

Neurologische Er­eignisse

Eine durch Ritlecitinib bedingte axonale Dystrophie wurde in Studien zur chronischen Toxizität bei Beagle-Hunden be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). Die Be­handlung mit Ritlecitinib sollte abgebrochen werden, wenn ungeklärte neurologische Symptome auftreten.

Hämatologische Anomalien

Die Be­handlung mit Ritlecitinib wurde mit ei­ner Verringerung der Lym­pho­zy­ten und Blutplättchen in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Be­handlung mit Ritlecitinib sollten die absolute Lym­pho­zy­tenzahl (absolute lymphocyte count, ALC) und die Thrombozytenzahl bestimmt werden. Bei Patienten mit ei­ner ALC < 0,5 × 10³/mm³ oder ei­ner Thrombozytenzahl < 100 × 10³/mm³ sollte die Be­handlung mit Ritlecitinib nicht eingeleitet werden. Nach Beginn der Be­handlung mit Ritlecitinib wird bei Anomalien der ALC und der Thrombozytenzahl eine Unterbrechung oder Beendigung der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Es wird empfohlen, die ALC und die Thrombozytenzahl 4 Wochen nach Beginn der Therapie mit Ritlecitinib und danach ent­sprechend der Routineversorgung des Patienten zu bestimmen.

Impfungen

Es liegen keine Daten zum Ansprechen auf Impfungen bei Patienten unter Be­handlung mit Ritlecitinib vor. Die Anwendung von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen sollte während oder unmit­telbar vor der Be­handlung mit Ritlecitinib vermieden werden. Vor Beginn der Be­handlung mit Ritlecitinib wird empfohlen, bei den Patienten alle Immunisierungen in Über­ein­stimmung mit den geltenden Impf­emp­feh­lun­gen auf den aktuellen Stand zu bringen. Dies gilt auch für pro­phy­laktische Herpes-zoster-Impfungen.

Ältere Patienten

Es liegen begrenzte Daten zu Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren vor. Das Alter scheint ein Risikofak­tor für eine nied­ri­gere ALC bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren zu sein.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Lac­to­se
Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik von Ritlecitinib durch andere Arzneimit­tel

Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer 200 mg-Dosen von Itra­cona­zol, ei­nem starken CYP3A-In­hi­bi­tor, erhöhte die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC)_inf von Ritlecitinib um et­wa 15 %. Dies wird als klinisch nicht signifikant angesehen, sodass eine Dosis­an­pas­sung bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib und CYP3A-In­hi­bi­toren nicht erforderlich ist.

Die gleichzeitige Anwendung mehre­rer 600 mg-Dosen von Rifam­pi­cin, ei­nem starken Induktor von CYP-En­zy­men, verringerte die AUC_inf von Ritlecitinib um et­wa 44 %. Dies wird als klinisch nicht signifikant angesehen, sodass eine Dosis­an­pas­sung bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib und Induktoren von CYP-En­zy­men nicht erforderlich ist.

Mögliche Beeinflussung der Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel durch Ritlecitinib

Die mehr­fache Anwendung von 200 mg Ritlecitinib einmal täglich erhöhten die AUC_inf bzw. C_max von Mi­da­zo­lam, ei­nem CYP3A4-Substrat, et­wa um das 2,7‑ bzw. 1,8‑fache. Ritlecitinib ist ein mäßig starker In­hi­bi­tor von CYP3A. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit CYP3A-Substraten (z. B. Chinidin, Ci­clo­spo­rin, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­got­a­min, Pimozid), bei denen mäßig starke Kon­zen­tra­tionsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kön­nen. Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung für das CYP3A-Substrat (z. B. Colchicin, Eve­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus) sollten beachtet werden.

Die mehr­fache Anwendung von 200 mg Ritlecitinib einmal täglich erhöhten die AUC_inf bzw. C_max von Koffein, ei­nem CYP1A2-Substrat, et­wa um das 2,7‑ bzw. 1,1‑fache. Ritlecitinib ist ein mäßig starker In­hi­bi­tor von CYP1A2. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit anderen CYP1A2-Substraten (z. B. Ti­za­ni­din), bei denen mäßig starke Kon­zen­tra­tionsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kön­nen. Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung für das CYP1A2-Substrat (z. B. Theo­phyl­lin, Pir­fe­ni­don) sollten beachtet werden.

Die gleichzeitige Anwendung ei­ner Einzeldosis von 400 mg Ritlecitinib erhöhte die AUC_inf von Su­ma­trip­tan (ei­nem or­ganischen Katio­nen­trans­por­ter [or­ganic cation transporter, OCT]1-Substrat) et­wa um das 1,3- bis 1,5‑fache im Vergleich zu ei­ner allein an­ge­wendeten Su­ma­trip­tan-Do­sis. Der Anstieg der Su­ma­trip­tan-Exposition wird als klinisch nicht relevant angesehen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Ritlecitinib mit OCT1-Substraten, bei denen geringe Kon­zen­tra­tionsveränderungen zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen kön­nen.

Ritlecitinib führte nicht zu klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen der Exposition ge­genüber oralen Kon­tra­zep­ti­va (z. B. Ethinyl­es­tra­diol oder Le­vo­nor­ges­trel), CYP2B6-Substraten (z. B. Efa­vi­renz), CYP2C-Substraten (z. B. Tolbutamid) oder Substraten des or­ganischen Anionentransporters (OAT) P1B1, des Breast Cancer Resistance-Pro­te­ins (BCRP) oder von OAT3 (z. B. Ro­su­va­sta­tin).

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Ritlecitinib wird bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Verhütungsmethode anwenden, nicht empfohlen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für 1 Monat nach der letzten Do­sis Litfulo eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Ritlecitinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ritlecitinib war bei Ratten und Ka­nin­chen in hoher Dosierung teratogen (siehe Abschnitt 5.3). Litfulo ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Stillzeit

Verfügbare Daten zur Pharmakodynamik/Toxikologie aus tierexperimentellen Studien zeigen einen Übergang von Ritlecitinib in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Litfulo ist während der Stillzeit kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

Die Wirkung von Ritlecitinib auf die Fertilität beim Men­schen wurde nicht untersucht. Bei Ratten wurden bei klinisch relevanten Expositionen keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Litfulo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind Diarrhoe (9,2 %), Akne (6,2 %), Infektionen der oberen Atemwege (6,2 %), Urtikaria (4,6 %), Ausschlag (3,8 %), Follikulitis (3,1 %) und Schwindelgefühl (2,3 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Insgesamt wurden 1 630 Patienten mit Ritlecitinib behandelt, was ei­ner Exposition von 3 751 Patientenjahren ent­spricht. Drei placebokontrollierte Studien (130 Teilnehmende mit 50 mg täglich und 213 Teilnehmende mit Placebo) wurden zur Bewertung der Sicherheit von Ritlecitinib im Vergleich zu Placebo für bis zu 24 Wochen ab Be­handlungsbeginn herangezogen.

In Tabelle 2 sind alle in placebokontrollierten Studien zu Alopecia areata be­ob­ach­teten Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach fol­gen­der Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Infektionen
In den placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum bei insgesamt von bis zu 24 Wochen bei 31 % der mit Placebo behandelten Patienten (80,35 pro 100 Patientenjahre) und bei 33 % der mit Ritlecitinib 50 mg behandelten Patienten (74,53 pro 100 Patientenjahre) Infektionen gemeldet. In der Studie AA‑I wurden über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen bei 51 % der Patienten (89,32 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, Infektionen gemeldet.

Von allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschließlich ei­ner Langzeitstudie und ei­ner Studie zu Vitiligo, wurden bei 56,3 % der Patienten (45,3 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, Infektionen gemeldet. Die meisten Infektionen hatten einen leichten oder mittleren Schweregrad.

In den placebokontrollierten Studien lag der Prozentsatz der Patienten, die über infektionsbedingte Nebenwirkungen von Herpes zoster berichteten, bei 1,5 % in der Grup­pe mit 50 mg Ritlecitinib im Vergleich zu 0 in der Placebogruppe. Kei­nes der Herpes-zoster-Er­eignisse war schwerwiegend. Bei ei­nem Patienten, der Ritlecitinib 200/50 mg erhielt (200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 50 mg einmal täglich), trat eine Varizella-zoster-Vi­rus­in­fektion auf, welche die Kriterien für eine opportunistische Infektion erfüllte (Herpes zoster multipler Dermatome). In der Studie AA‑I berichteten 2,3 % der Patienten (2,61 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen behandelt wurden, über Herpes zoster. Bei allen Patienten, die in der integrierten Sicherheitsanalyse mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschließlich ei­ner Langzeitstudie und ei­ner Studie zu Vitiligo, lag die Rate von Herpes zoster bei 1,05 pro 100 Patientenjahre bei Patienten, die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden.

In den placebokontrollierten Studien wurden über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen keine schwerwiegenden Infektionen bei Patienten gemeldet, die mit Placebo oder Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden. Der An­teil und die Rate schwerwiegender Infektionen bei Patienten, die 200/50 mg Ritlecitinib erhielten, lag bei 0,9 % (2,66 pro 100 Patientenjahre). In der Studie AA-I wurden über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen bei 0,8 % der Patienten (0,86 pro 100 Patientenjahre), die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, schwerwiegende Infektionen gemeldet. Bei allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, einschließlich ei­ner Langzeitstudie und ei­ner Studie zu Vitiligo, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, lagen der An­teil und die Rate schwerwiegender Infektionen unter Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher bei 1,3 % (0,57 pro 100 Patientenjahre).

Opportunistische Infektionen
Opportunistische Infektionen ei­nes multidermatomalen Herpes zoster wurden bei 1 Patienten (0,50 pro 100 Patientenjahre), der in den placebokontrollierten Studien mit Ritlecitinib 200/50 mg behandelt wurde, bei kei­nem Patienten in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen und bei 4 Patienten (0,12 pro 100 Patientenjahre) der integrierten Sicherheitsanalyse, einschließlich der Langzeitstudie und ei­ner Studie bei Vitiligo, die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, gemeldet. Die Fälle von opportunistischem Herpes zoster waren von ei­nem leichten oder mit­tel­schwe­ren Schweregrad.

Verringerung der Lym­pho­zy­tenzahl
In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen und in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen ging die Be­handlung mit Ritlecitinib mit ei­ner Verringerung der Lym­pho­zy­tenzahl einher. Die stärkste Wirkung auf die Lym­pho­zy­ten wurde innerhalb von 4 Wochen be­ob­ach­tet, danach blieb die Lym­pho­zy­tenzahl bei fortgesetzter Therapie auf ei­nem nied­ri­geren Niveau stabil. Unter allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschließlich der Langzeitstudie und ei­ner Studie bei Vitiligo, trat bei 3 Teilnehmenden (0,2 %), die mit Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden, eine bestätigte ALC < 0,5 × 10³/mm³ auf.

Verringerung der Thrombozytenzahl
In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen und in der Studie AA-I über einen Zeitraum von bis zu 48 Wochen ging die Be­handlung mit Ritlecitinib mit ei­ner Verringerung der Thrombozytenzahl einher. Die stärkste Wirkung auf die Thrombozyten wurde innerhalb von 4 Wochen be­ob­ach­tet, danach blieb die Thrombozytenzahl bei fortgesetzter Therapie auf ei­nem nied­ri­geren Niveau stabil. Unter allen Patienten der integrierten Sicherheitsanalyse, die mit Ritlecitinib behandelt wurden, einschließlich der Langzeitstudie und ei­ner Studie bei Vitiligo, trat bei 2 Patienten (0,1 %), der mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurde, eine bestätigte Thrombozytenzahl von < 100 × 10³/mm³ auf.

Erhöhung der Krea­tin­phos­pho­ki­na­se (creatine phos­phokinase, CPK)
In den placebokontrollierten Studien mit bis zu 24 Wochen Dauer wurden bei 2 Patienten (1,5 %), die mit Ritlecitinib 50 mg behandelt wurden, Er­eignisse mit erhöhter CPK im Blut gemeldet. In der Studie AA-I mit ei­ner Dauer von bis zu 48 Wochen wurde bei 3,8 % der Patienten, die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, über Er­eignisse mit erhöhter CPK im Blut berichtet. Bei 2 mit Placebo behandelten Patienten (0,9 %) und bei 5 Patienten (3,9 %), die 50 mg Ritlecitinib erhielten, kam es zu CPK-Erhöhungen über das 5‑fache der oberen Normgrenze (> 5 x upper limit of normal, ULN). In Studie AA-I mit ei­ner Dauer von bis zu 48 Wochen wurde bei 6,6 % der Patienten, die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, über CPK-Erhöhungen > 5 x ULN berichtet. Die Erhöhungen waren in den meisten Fällen vorübergehend, und keine der Erhöhungen erforderte ein Absetzen der Be­handlung.

Erhöhung der Transaminasen
In den placebokontrollierten Studien über einen Zeitraum von bis zu 24 Wochen wurden bei 3 Patienten (0,9 %) bzw. 2 Patienten (0,6 %), die mit Ritlecitinib in ei­ner Do­sis von 50 mg oder höher behandelt wurden, Erhöhungen der ALT- bzw. AST-Werte (> 3 × ULN) gemeldet. Die meisten Erhöhungen waren vorübergehend, und keine führte zum Absetzen der Be­handlung.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt 181 Jugendliche (im Alter von 12 bis unter 18 Jahren) wurden in Studien zu Ritlecitinib bei Alopecia areata aufgenommen.

Das bei Jugendlichen be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil war dem der erwachsenen Population ähnlich.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen. 
 
Deutschland 
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: https://www.bfarm.de 
 
Österreich 
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen 
Traisengasse 5 
1200 WIEN 
ÖSTERREICH 
Fax: +43 (0) 50 555 36207 
Website: https://www.basg.gv.at/ 

Ritlecitinib wurde in placebokontrollierten Studien bis zu ei­ner peroralen Einzeldosis von 800 mg und peroralen Mehrfachdosen von 400 mg täglich über einen Zeitraum von 14 Tagen an­ge­wendet. Es wurden keine spezifischen Toxizitäten erkannt.

Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen (siehe Abschnitt 4.8). Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Ritlecitinib. Die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend erfolgen.

Pharmakokinetische Daten zu ei­ner peroralen Einzeldosis bis einschließlich 800 mg bei gesunden erwachsenen Probanden deuten darauf hin, dass mehr als 90 % der an­ge­wendeten Do­sis voraussichtlich innerhalb von 48 Stunden ausgeschieden werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Janus-assoziierte Kinase (JAK)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AF08

Wirkmechanismus

Ritlecitinib hemmt irreversibel und selektiv die Januskinase (JAK) 3 und die Ty­ro­sinkinase, die auch in der Familie der hepatozellulären Karzinome (TEC) exprimiert wird, indem es die Ade­no­sintriphos­phat (ATP)-Bindungsstelle blo­ckiert. In zellulären Versuchsansätzen hemmt Ritlecitinib spezifisch die Signaltransduktion der Zytokine mit γc-Kette (common γ, γc, IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 und IL-21) über JAK3-abhängige Re­zep­tor­en für γc-Kette. Darüber hinaus hemmt Ritlecitinib die Kinasen der TEC-Familie, was zu ei­ner verringerten zytolytischen Aktivität von NK-Zel­len und CD8+ T-Zel­len führt.

Sowohl die JAK3- als auch die über die TEC-Familie vermit­telten Signalwege sind an der Pathogenese der Alopecia areata beteiligt, wenn auch die vollständige Pathophysiologie noch nicht verstanden ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Lym­pho­zy­ten-Untergruppen
Bei Patienten mit Alopecia areata war die Be­handlung mit Ritlecitinib mit ei­nem dosis­abhängigen frühen Rückgang der absoluten Lym­pho­zy­tenzahlen sowie der T-Lym­pho­zy­ten (CD3) und der Untergruppen von T-Lym­pho­zy­ten (CD4 und CD8) verbunden. Nach dem anfänglichen Rückgang erholten sich die Werte teil­weise und blieben bis zu 48 Wochen lang stabil. Eine Veränderung der B-Lym­pho­zy­ten (CD19) wurde in kei­ner Be­handlungsgruppe be­ob­ach­tet. Bei den NK-Zel­len (CD16/56) kam es zu ei­ner dosis­abhängigen frühen Verringerung, die bis zur 48. Woche auf dem nied­ri­geren Niveau stabil blieb.

Im­mun­glo­bu­li­ne
Bei Patienten mit Alopecia areata ging die Be­handlung mit Ritlecitinib bis zur 48. Woche nicht mit klinisch bedeutsamen Veränderungen der Im­mun­glo­bu­li­ne (Ig)G, IgM oder IgA einher, was auf eine fehlende systemische humorale Immunsuppression hinweist.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ritlecitinib wurden in ei­ner zulassungsrelevanten, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (Studie AA‑I) bei Patienten mit Alopecia areata ab ei­nem Alter von 12 Jahren mit ≥ 50 % Kopfhaarverlust, einschließlich Alopecia to­talis und Alopecia universalis, untersucht. Das Do­sisansprechen auf Ritlecitinib wurde in dieser Studie ebenfalls untersucht. Der Be­handlungszeitraum der Studie bestand aus ei­ner placebokontrollierten Phase von 24 Wochen und ei­ner Verlängerungsphase von wei­te­ren 24 Wochen. In Studie AA‑I wurden insgesamt 718 Patienten untersucht, die für 48 Wochen auf ei­nes der folgenden Be­handlungsschemata randomisiert wurden: 1) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 50 mg einmal täglich für 44 Wochen; 2) 200 mg einmal täglich für 4 Wochen, gefolgt von 30 mg einmal täglich für 44 Wochen; 3) 50 mg einmal täglich für 48 Wochen; 4) 30 mg einmal täglich für 48 Wochen; 5) 10 mg einmal täglich für 48 Wochen; 6) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 200 mg einmal täglich für 4 Wochen und 50 mg einmal täglich für 20 Wochen; 7) Placebo für 24 Wochen, gefolgt von 50 mg für 24 Wochen.

In dieser Studie wurde als primärer Endpunkt der An­teil der Patienten bewertet, die in Woche 24 einen SALT-Score (Severity of Alopecia Tool) von ≤ 10 erreichten (d. h. mindestens 90 %ige Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren). Darüber hinaus wurden in dieser Studie als wichtiger sekundärer Endpunkt das Ansprechen in Bezug auf die „Patient‘s Global Impression of Change“ (PGI-C) in Woche 24 und außerdem als sekundärer Endpunkt ein SALT-Score von ≤ 20 (d. h. mindestens 80 %ige Bedeckung der Kopfhaut mit Haaren) in Woche 24 und Verbesserungen des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern in Woche 24 ermit­telt.

Patientencharakteristika bei Baseline
In Studie AA‑I wurden Patienten und Patientinnen ab ei­nem Alter von 12 Jahren untersucht. Alle Patienten hatten eine Alopecia areata mit ≥ 50 % Kopfhaarverlust (SALT-Score ≥ 50) ohne Anzeichen ei­nes Nachwachsens von Terminalhaar in den vor­her­ge­hen­den 6 Monaten. Die aktuelle Episode des Kopfhaarverlusts bestand seit ≤ 10 Jahren und es war keine andere Ursache für den Haarausfall bekannt (z. B. androgenetische Alopezie).

Über alle Be­handlungsgruppen hinweg waren 62,1 % der Teilnehmenden weiblich, 68,0 % waren Kaukasier, 25,9 % Asiaten und 3,8 % waren schwarz oder afroamerikanisch. Das mittlere Alter der Patienten lag bei 33,7 Jahren und die meisten Patienten (85,4 %) waren Erwachsene (im Alter von ≥ 18 Jahren). Insgesamt 105 Patienten (14,6 %) im Alter von 12 bis < 18 Jahren und 20 Patienten (2,8 %) im Alter ab 65 Jahren wurden eingeschlossen. Der mittlere (SD) absolute SALT-Score bei Baseline lag zwischen 88,3 (16,87) und 93,0 (11,50) über alle Be­handlungsgruppen hinweg. Der mittlere SALT-Score bei Patienten ohne Alopecia to­talis/Alopecia universalis bei Baseline lag zwischen 78,3 und 87,0. Über alle Be­handlungsgruppen hinweg hatten die meisten Patienten bei Baseline anormale Augenbrauen (83,0 %) und Wimpern (74,7 %). Die mediane Dauer seit Di­a­gno­se der Alopecia areata betrug 6,9 Jahre und die mediane Dauer der aktuellen Alopecia-areata-Episode 2,5 Jahre. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach dem Status der Alopecia to­talis/Alopecia universalis stratifiziert, wobei 46 % der Patienten mit ei­nem Baseline-SALT-Score von 100 als Patienten mit Alopecia to­talis/Alopecia universalis eingestuft wurden.

Klinisches Ansprechen
Ein signifikant größerer An­teil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein Ansprechen im Sinne ei­nes SALT-Scores von ≤ 10 (siehe Tabelle 3). Die Ansprechrate im Sinne ei­nes SALT-Scores ≤ 10 unter Ritlecitinib 50 mg stieg in Woche 48 weiter an (siehe Abbildung 1).

Ein signifikant größerer An­teil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein PGI-C-Ansprechen (Patient‘s Global Impression of Change, siehe Tabelle 3), und die Ansprechrate nahm bis Woche 48 weiter zu (siehe Abbildung 1).

Ein signifikant größerer An­teil an Patienten erreichte unter Ritlecitinib 50 mg im Vergleich zu Placebo in Woche 24 ein Ansprechen im Sinne ei­nes SALT-Scores von ≤ 20 (siehe Tabelle 3). Die Ansprechrate im Sinne ei­nes SALT-Scores ≤ 20 stieg in Woche 48 weiter an.

Eine Verbesserung des Nachwachsens von Augenbrauen und/oder Wimpern wurde in Woche 24 (siehe Tabelle 3) mit Ritlecitinib 50 mg bei Patienten mit anormalen Augenbrauen und/oder Wimpern bei Baseline be­ob­ach­tet. Ein wei­te­rer Anstieg zeigte sich in Woche 48.

Die Be­handlungseffekte in Woche 24 in den Subgruppen (Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft, Region, Gewicht, Dauer der Er­krankung seit der Di­a­gno­se, Dauer der aktuellen Episode, vorherige pharmakologische Be­handlung) waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent. Die Be­handlungseffekte in Woche 24 in der Subgruppe mit Alopecia to­talis/Alopecia universalis waren geringer als in der Subgruppe mit Nicht‑Alopecia to­talis/Nicht-Alopecia universalis. Die Be­handlungseffekte in Woche 24 bei Jugendlichen im Alter von 12 bis unter 18 Jahren waren mit den Ergebnissen in der Gesamtpopulation der Studie konsistent.

Tabelle 3. Wirk­samkeitsergebnisse von Ritlecitinib in Woche 24

Abbildung 1. SALT ≤ 10 und PGI-C-Ansprechen bis Woche 48

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall, n = Gesamtanzahl Patienten, PGI-C = Patient‘s Global Impression of Change (allgemeine Einschätzung der Veränderung durch den Patienten), QD = einmal täglich, SALT = Severity of Alopecia Tool (Skala zur Bewertung des Schweregrads der Alopezie)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ritlecitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der Alopecia areata gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib liegt bei et­wa 64 %. Bei oraler und in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung des markierten Wirk­stoffs betrug die relative Wiederfindungsrate von markierten Be­stand­tei­len im Urin (oral/in­tra­ve­nös) et­wa 89 %, was auf eine hohe absorbierte Fraktion (f_a) hinweist. Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Mehrfachdosen wird die Spitzenkon­zentration im Plasma innerhalb von 1 Stunde erreicht. Nahrungsmit­tel haben keinen klinisch signifikanten Einfluss auf das Ausmaß der Resorption von Ritlecitinib, da eine fettreiche Mahlzeit die C_max von Ritlecitinib um et­wa 32 % verringerte und die AUC_inf um et­wa 11 % erhöhte. In placebokontrollierten Studien wurde Ritlecitinib unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet (siehe Abschnitt 4.2).

In vitro ist Ritlecitinib ein Substrat des P‑Gly­ko­pro­teins (P‑gp) und von BCRP. Da Ritlecitinib jedoch eine hohe absorbierte Fraktion (f_a) aufweist mit ei­nem Anstieg von sowohl C_max als auch AUC in dosisproportionaler Weise (20–200 mg Einzeldosisbereich), dürften P‑gp und BCRP keinen bedeutenden Einfluss auf die Resorption von Ritlecitinib haben.

Verteilung

Nach in­tra­ve­nö­ser Anwendung beträgt das Verteilungsvolumen von Ritlecitinib et­wa 74 l. Ungefähr 14 % des zirkulierenden Ritlecitinibs werden an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den, und zwar primär an Al­bu­min. Die Blut-/Plasma-Verteilungsrate von Ritlecitinib beträgt 1,62. Ritlecitinib ist ein kovalenter In­hi­bi­tor, der nachweislich an Off-Target-Pro­te­ine wie MAP2K7, DOCK10, Al­bu­min, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 und UGT1A4 bindet, von denen einige für Arzneimit­telwechselwirkungen klinisch relevant sein könnten (siehe Abschnitt 4.5).

Biotransformation

Der Metabolismus von Ritlecitinib wird durch mehrere Isoformen der Glu­ta­thi­on-S‑Trans­fe­ra­sen (GST: zytosolische GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 und mikrosomale Mem­branproteine, die am Eicosanoid- und Glu­ta­thi­on-Stoffwechsel beteiligt sind [membrane-associated proteins in eicosanoid and glutathione metabolism, MAPEG]1/2/3) und über CYP-En­zy­me (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 und CYP2C9) vermit­telt, wobei kein einzelner Clearance-Weg zu mehr als 25 % beiträgt. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Arzneimit­tel, die einen selek­ti­ven Stoffwechselweg hemmen, die systemische Exposition von Ritlecitinib beeinflussen. Es ist auch unwahrscheinlich, dass spezifische Transporter-In­hi­bi­toren zu klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Bioverfügbarkeit von Ritlecitinib führen.

In ei­ner Humanstudie mit radioaktiver Markierung war Ritlecitinib nach oraler Gabe die vorherrschende zirkulierende Substanz (30,4 % der zirkulierenden Radioaktivität), mit ei­nem Cys­te­in-Konjugat als pharmakologisch inaktivem Hauptmetaboliten M2 (16,5 %).

Elimination

Ritlecitinib wird haupt­säch­lich durch metabolische Clearance-Mechanismen eliminiert, wobei et­wa 4 % der Do­sis als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden werden. Etwa 66 % der radioaktiv markierten Ritlecitinib-Do­sis werden im Urin und 20 % in den Fäzes ausgeschieden. Nach peroraler Mehrfachdosierung wurde der Steady-State aufgrund der nichtstationären PK ungefähr an Tag 4 erreicht. Die Steady-State-PK-Parameter AUC_tau und C_max schienen bis zu ei­ner Do­sis von 200 mg ungefähr dosisproportional anzusteigen. Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit lag zwischen 1,3 und 2,3 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Körpergewicht, Geschlecht, Genotyp, ethnische Herkunft und Alter
Körpergewicht, Geschlecht, GST-P1-, -M1- und -T1-Genotyp, ethnische Herkunft und Alter hatten keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Ritlecitinib-Exposition.

Jugendliche (≥ 12 bis < 18 Jahre)
Populationspharmakokinetische Analysen zeigten keinen klinisch relevanten Unterschied der Ritlecitinib-Exposition bei jugendlichen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen.

Kinder (< 12 Jahre)
Die PK von Ritlecitinib bei Kindern unter ei­nem Alter von 12 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [estimated glomerular filtration rate ,eGFR] < 30 ml/min) lagen AUC₂₄ und C_max um et­wa 55 % bzw. 44 % höher als bei ent­sprechenden Teilnehmenden mit normaler Nierenfunktion. Dies wurde in ei­ner populationspharmakokinetischen (popPK) Analyse bestätigt. Diese Unterschiede werden als nicht klinisch relevant eingestuft. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter (eGFR 60 bis < 90 ml/min) oder mit­tel­schwe­rer (eGFR 30 bis < 60 ml/min) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht. Aufgrund der Ergebnisse bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist ein klinisch signifikanter Anstieg der Ritlecitinib-Exposition bei diesen Patienten jedoch nicht zu erwarten. Die eGFR und die Klassifikation des Nierenfunktionsstatus der Teilnehmenden wurden anhand der MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) berechnet.

Auf Grundlage der obigen Überlegungen ist eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht erforderlich. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit ESRD oder nach Nie­ren­trans­plan­tation nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse B) wurde ein Anstieg der AUC₂₄ von Ritlecitinib um 18,5 % im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion ge­mes­sen. Ritlecitinib wurde bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) nicht untersucht. Aufgrund der Ergebnisse bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist ein klinisch signifikanter Anstieg der Ritlecitinib-Exposition bei diesen Patienten jedoch nicht zu erwarten. Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 4.2). Ritlecitinib wurde bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3).

Allgemeine Toxizität

Verminderte Lym­pho­zy­tenzahlen sowie eine verringerte lymphoide Zellularität von Organen und Ge­we­ben des Immunsystems und des hämatolymphopoetischen Systems wurden in präklinischen Toxizitätsstudien be­ob­ach­tet und auf die pharmakologischen Eigenschaften (JAK3-/TEC-Hemmung) von Ritlecitinib zurückgeführt.

Die chronische Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib an Beagle-Hunde führte zum Auftreten ei­ner axonalen Dystrophie bei systemischen Expositionen von mindestens dem 7,4‑fachen der erwarteten Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der unge­bun­denen AUC₂₄). Die axonale Dystrophie steht vermutlich im Zusammenhang mit der Bindung an neuronale Off-Target-Pro­te­ine. Es ist nicht bekannt, ob bei nied­ri­geren systemischen Expositionen bei Hunden eine axonale Dystrophie auftrat. Bei ei­ner systemischen Exposition, die 33-mal höher war als die erwartete Exposition bei Patienten, die mit 50 mg pro Tag behandelt werden (basierend auf der unge­bun­denen AUC₂₄), war die axonale Dystrophie mit ei­nem neurologischen Hörverlust verbunden. Zwar bildeten sich diese Befunde nach Beendigung der Ritlecitinib-Dosierung bei Hunden nachweislich zurück, aber bei chronischer Dosierung kann ein Risiko für Patienten nicht vollständig ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Genotoxizität

Ritlecitinib war im bakteriellen Mutagenitätstest (Ames-Test) nicht mutagen. Gemäß den Ergebnissen des In-vivo-Mikronukleustests an Rattenknochenmark ist Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 130‑fachen der MRHD basierend auf der unge­bun­denen AUC ent­sprachen, nicht aneugen oder klastogen.

Karzinogenität

In ei­ner 6-monatigen Studie an Tg.ras H2‑Mäusen, denen Ritlecitinib bei Expositionen verabreicht wurde, die dem 11‑fachen der MRHD basierend auf der unge­bun­denen AUC ent­sprachen, wurden keine Hinweise auf eine Tumorigenität festgestellt. In ei­ner 2‑Jahres-Studie zur Karzinogenität bei Ratten wurde nach Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib bei Expositionen, die dem 29‑fachen der MRHD auf Ba­sis der unge­bun­denen AUC ent­sprachen, bei weib­li­chen Ratten eine hö­he­re Inzidenz von gutartigen Thymomen und bei männlichen Ratten von gutartigen follikulären Schild­drü­sen­ade­nomen festgestellt. Bei dieser Ritlecitinib-Exposition kann eine hö­he­re Inzidenz maligner Thymome bei weib­li­chen Ratten nicht ausgeschlossen werden. Bei Expositionen, die dem 6,3‑fachen der MRHD auf Ba­sis der unge­bun­denen AUC ent­sprachen, wurden keine Ritlecitinib-bedingten Thymome oder follikulären Schild­drü­sen­ade­nome be­ob­ach­tet.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Bei Expositionen, die dem 55‑fachen der MRHD auf Ba­sis der unge­bun­denen AUC ent­sprachen, wurden keine Auswirkungen von Ritlecitinib auf die Fertilität weiblicher Ratten festgestellt. Auswirkungen auf die Fertilität männlicher Ratten (hö­he­re Präimplantationsverluste, die zu ei­ner Verringerung der Implantationsstellen und ei­ner ent­sprechend geringeren Wurfgröße bei unbehandelten Weibchen führten, die mit Ritlecitinib behandelten Männchen gepaart wurden) wurden bei ei­ner Exposition in Höhe des 55‑fachen der MRHD auf Ba­sis der unge­bun­denen AUC be­ob­ach­tet. Bei Expositionen, die dem 14‑fachen der MRHD auf Ba­sis der unge­bun­denen AUC ent­sprachen, wurden keine Auswirkungen auf die männliche Fertilität festgestellt. In der Fertilitätsstudie an Ratten wurden bei kei­ner Do­sis Auswirkungen auf die Spermatogenese (Spermienzahl, Spermienproduktionsrate, Motilität und Morphologie) festgestellt.

In Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung an trächtigen Ratten führte die orale Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib zwischen dem 6. und 17. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die größer oder gleich dem 49‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD waren, zu fe­talen Skelettfehlbildungen und -variationen sowie zu ei­nem nied­ri­geren fe­talen Körpergewicht (siehe Abschnitt 4.3). Expositionen, die dem 16‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD ent­sprachen, hatten keine Auswirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung.

In ei­ner Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung an trächtigen Ka­nin­chen führte die orale Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib zwischen dem 7. und 19. Trächtigkeitstag bei Expositionen, die dem 55‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD ent­sprachen, zu ei­nem geringeren mittleren Körpergewicht der Feten und hö­he­ren Inzidenzen von viszeralen und Skelettfehlbildungen sowie Skelettvariationen (siehe Abschnitt 4.3). Expositionen, die dem 12‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD ent­sprachen, hatten keine Auswirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung.

In ei­ner prä- und postnatalen Entwicklungsstudie an Ratten führte die orale Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib bei ei­ner Exposition in Höhe des 41‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD ab dem 6. Trächtigkeitstag bis zum 20. Laktationstag zu ei­ner Entwicklungstoxizität mit geringerer postnataler Überlebensrate, geringerem Körpergewicht der Nachkommen und sekundären Entwicklungsverzögerungen (siehe Abschnitt 4.3). Weibliche Nachkommen der F1-Generation wiesen bei Expositionen, die dem 41‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD ent­sprachen, eine geringere mittlere Anzahl von Corpora lu­tea auf. Expositionen, die dem 14‑fachen der unge­bun­denen AUC bei der MRHD ent­sprachen, hatten keine Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung.

In ei­ner Studie zur Toxizität bei juvenilen Ratten führte die orale Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib ab dem 10. bis zum 60. postnatalen Tag (vergleichbar mit dem Alter ei­nes Säuglings bis zum Jugendalter beim Men­schen) nicht zu Auswirkungen auf das Nerven- oder Skelettsystem.

Laktation

Nach Ver­ab­rei­chung von Ritlecitinib an laktierende Ratten waren die Ritlecitinib-Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch im Zeitverlauf höher als diejenigen im Plasma. Das mittlere AUC-Verhältnis zwischen Muttermilch und Plasma betrug 2,2 (siehe Abschnitt 4.3).

Inhalt der Hartkapseln

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­po­vi­don
Gly­ce­rol­di­be­he­nat

Hülle der Hartkapseln

Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O (E172)
Bril­lant­blau FCF (E133)

Druck­tin­te

Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Konzentrierte Am­mo­ni­ak-Lö­sung
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ka­li­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen Aufbewahrungsbedingungen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (high-density polyethy­lene, HDPE) mit Kieselgel als Trockenmit­tel und Polypropylen-Verschluss mit 28 Hartkapseln.

OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackung mit 10 Hartkapseln. Jede Pa­ckung enthält 30 oder 90 Hartkapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.