REZZAYO 200 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

REZZAYO wird an­ge­wendet zur Be­handlung der invasiven Can­di­dainfektion bei Erwachsenen.

Es sind die offiziellen Richtlinien zur sachgemäßen Anwendung von Antimykotika zu beachten.

Die Be­handlung mit REZZAYO sollte von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Be­handlung invasiver Pilz­in­fek­tio­nen eingeleitet werden.

Dosierung

Am 1. Tag wird eine Initialdosis von 400 mg als Einzelgabe an­ge­wendet, gefolgt von 200 mg an Tag 8 und anschließend einmal wöchentlich.

Die Dauer der Be­handlung sollte sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen des Patienten richten. Im Allgemeinen sollte eine antimykotische Therapie über mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kul­turergebnis fortgesetzt werden. Während klinischer Studien wurden die Patienten bis zu 28 Tage lang mit Rezafungin behandelt. Die Sicherheitsinformationen zu ei­ner Be­handlung mit Rezafungin über mehr als 4 Wochen sind begrenzt.

Wenn eine geplante Dosis nicht am geplanten Tag an­ge­wendet wird, sollte die versäumte Dosis so bald wie möglich an­ge­wendet werden.

• Wenn die ausgelassene Dosis innerhalb von 3 Tagen nach dem geplanten Tag an­ge­wendet wird, kann die nächste wöchentliche Dosis plangemäß gegeben werden.

• Wenn die ausgelassene Dosis mehr als 3 Tage nach dem geplanten Tag an­ge­wendet wird, ist der Dosierungsplan zu ändern, um zu gewährleisten, dass bis zur nächsten Dosis mindestens 4 Tage vergehen.

• Wenn die Anwendung mehr als 2 Wochen nach der ausgelassenen Dosis wiederaufgenommen wird, ist die Be­handlung mit der Initialdosis von 400 mg wiederaufzunehmen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Le­berfunktion

Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Beeinträchtigung der Nierenfunktion

Bei Patienten mit Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Dieses Arzneimit­tel kann unabhängig vom Zeitpunkt ei­ner Hämodialyse gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Sonstige Patientengruppen

Es ist keine Dosis­an­pas­sung abhängig vom Gewicht der Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von REZZAYO bei Kindern im Alter unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Nur zur intravenösen Anwendung.

Nach Rekonstitution und Verdünnung (siehe Abschnitt 6.6) sollte die Lö­sung mit­tels langsamer intravenöser Infusion über einen Zeitraum von ca. 1 Stunde an­ge­wendet werden. Die Infusionsdauer kann auf bis zu 180 Minuten verlängert werden, um et­waige auftretende Symptome ei­ner infusionsbedingten Reaktion zu mildern (siehe Abschnitt 4.4).

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen andere Arzneimit­tel der Klasse der Echinocandine.

Die Wirk­samkeit von Rezafungin wurde nur an ei­ner begrenzten Anzahl von Patienten mit Neu­tro­pe­nie untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkungen auf die Le­ber

In klinischen Studien wurden bei einigen mit Rezafungin behandelten Patienten erhöhte Le­ber­enzymwerte be­ob­ach­tet. Bei manchen Patienten mit schwerwiegenden Grund­erkrankungen, die gleichzeitig mit Rezafungin mehrere Begleitmedikationen erhielten, ist eine klinisch signifikante Le­berfunktionsstörung aufgetreten. Ein Kausalzusammenhang mit Rezafungin wurde dabei nicht festgestellt. Patienten, bei denen während der Rezafungin‑Therapie erhöhte Le­ber­enzymwerte auftreten, sind zu überwachen, und das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis ei­ner Fortführung der Rezafungin‑Therapie ist erneut zu überprüfen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Bei der Anwendung von Rezafungin sind vorübergehende infusionsbedingte Reaktionen wie Rötung, Gefühl der Wärme, Übelkeit und Brust­enge aufgetreten.

In klinischen Studien klangen Infusionsreaktionen innerhalb von Minuten ab, teil­weise ohne Unterbrechung oder Abbruch der Infusion. Die Patienten sind während der Infusion zu überwachen. Wenn die Infusion aufgrund ei­ner Reaktion unterbrochen wird, kann in Erwägung gezogen werden, die Infusion mit ei­ner langsameren Infusionsrate wiederaufzunehmen, nachdem die Symptome abgeklungen sind.

Phototoxizität

Rezafungin kann zu ei­nem erhöhten Phototoxizitätsrisiko führen. Die Patienten sind anzuweisen, während der Be­handlung und während ei­nes Zeitraums von 7 Tagen nach der letzten Anwendung von Rezafungin eine Exposition ge­genüber Sonnenlicht und anderen Quellen von UV‑Strahlung ohne ange­mes­senen Schutz zu vermeiden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Das Potenzial von Rezafungin für Arzneimit­telwechselwirkungen wurde mit ei­ner Reihe von Testsubstraten von Cytochrom‑P450‑En­zy­men und/oder Transporterproteinen klinisch untersucht. Es gilt als unwahrscheinlich, dass die Dosis von Arzneimit­teln, die Substrate für die En­zy­me CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 und CYP2B6 sowie für die Transporterproteine P‑gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2 sind, bei gleichzeitiger Anwendung mit Rezafungin angepasst werden muss.

Das Potenzial von Rezafungin für Arzneimit­telwechselwirkungen wurde mit ei­ner Reihe gleichzeitig an­ge­wendeter Arzneimit­tel ebenfalls klinisch untersucht. Es gilt als unwahrscheinlich, dass die Dosis von Ta­cro­li­mus, Ci­clo­spo­rin, Ibru­ti­nib, My­co­phe­no­lat­mo­fe­til und Venetoclax, bei gleichzeitiger Anwendung mit Rezafungin, angepasst werden muss.

In vitro ist Rezafungin metabolisch stabil, und es wurde festgestellt, dass es kein Substrat für die Transporterproteine BCRP, P‑gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCTN1 und OCTN2 ist. Daher gilt es als unwahrscheinlich, dass die Dosis von Rezafungin bei gleichzeitiger Anwendung von Rezafungin mit anderen Arzneimit­teln angepasst werden muss.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rezafungin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktions‑ oder Entwicklungstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Rezafungin plazentagängig ist. Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Rezafungin während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen überwiegt ge­genüber dem po­ten­ziellen Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Rezafungin bei stillenden Frauen vor. Es ist nicht bekannt, ob Rezafungin oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Bei Ratten wurde ein Übergang von Rezafungin in die Muttermilch be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder die Be­handlung mit Rezafungin zu unterbrechen ist/auf die Be­handlung mit Rezafungin verzichtet werden soll. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Rezafungin auf die menschliche Fertilität vor. Rezafungin hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität bei weib­li­chen Ratten und, trotz reversibler Auswirkungen auf die Hoden bei männlichen Ratten, auch keine Auswirkungen auf die Fortpflanzungsleistung bei männlichen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

REZZAYO hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Basierend auf Er­fahrungen aus klinischen Studien waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen von Rezafungin Hypokaliämie, Fieber, Anämie und Diarrhoe (sehr häufige Nebenwirkungen).

Bei der Anwendung von Rezafungin sind vorübergehende infusionsbedingte Reaktionen wie Rötung, Gefühl der Wärme, Übelkeit und Brust­enge aufgetreten (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

In der nachfolgenden Tabelle sind die bei 173 Patienten unter Be­handlung mit Rezafungin 400/200 mg aufgetretenen Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse (System Organ Class, SOC) und bevorzugten MedDRA‑Begriffen genannt. Sie werden gemäß den Häufigkeitskategorien sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000) sowie aus Spontanmeldungen mit der Häufigkeit „nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)“ aufgeführt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgelistet.

Tabelle 1. Tabelle der Nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das in Anhang V aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung werden unterstützende Therapiemaßnahmen und eine symptomatische Be­handlung mit Aufrechterhaltung der Homöostase und der Vitalfunktionen empfohlen.

In ei­ner klinischen Phase‑I‑Studie wurden Einzeldosen von 600 mg und 1 400 mg an­ge­wendet, ohne dass über eine dosislimitierende Toxizität berichtet wurde. In ei­ner klinischen Phase‑II‑Studie wurden Rezafungin‑Dosen von einmal wöchentlich 400 mg über einen Zeitraum von bis zu 4 Wochen an­ge­wendet, ohne dass über eine dosislimitierende Toxizität berichtet wurde.

Rezafungin ist in hohem Maße an Pro­te­ine ge­bun­den und es wird davon ausgegangen, dass es nicht dialysierbar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antimykotika zur systemischen Anwendung; andere Antimykotika zur systemischen Anwendung, ATC‑Code: J02AX08

Wirkmechanismus

Rezafungin hemmt selektiv die 1,3‑β‑D‑Glucansynthase des Pilzes. Daraus resultiert eine Hemmung der Bildung von 1,3‑β‑D‑Glucan, ei­nem es­sen­zi­el­len Be­stand­teil der Zellwand von Pil­zen, der in Säugetierzellen nicht vorhanden ist. Die Hemmung der Synthese von 1,3‑β‑D‑Glucan führt zu ei­ner schnellen und kon­zentrationsabhängigen fungiziden Aktivität in Can­di­da‑Arten (spp.).

In‑vitro‑Aktivität

Die MHK₉₀‑Werte von Rezafungin (die anhand ei­ner mo­di­fi­zierten EUCAST‑Methode ermit­telt wurden) betragen im Allgemeinen für alle Arten, bei denen es sich nicht um Can­di­da pa­rap­si­lo­sis handelt, ≤ 0,016 mg/l (Can­di­da pa­rap­si­lo­sis‑MHK₉₀ = 2 mg/l).

Bei ei­ner Untersuchung anhand ei­ner Sammlung klinischer Isolate von Can­di­da spp., bei denen eine Anreicherung mit Echinocandin‑resistenten und/oder Azol‑resistenten Stämmen vorgenommen worden war, war die Aktivität von Rezafungin mit der von Ani­du­la­fun­gin vergleichbar.

Resistenz

Eine verminderte Emp­find­lichkeit ge­genüber Echinocandinen, einschließlich Rezafungin, ist auf Mutationen der für die katalytischen Un­ter­ein­heiten der Glucansynthase kodierenden FKS‑Gene (FKS1 für die meisten Can­di­da spp.; FKS1 und FKS2 für C. glabrata) zurückzuführen.

Interpretationskriterien bei Emp­find­lichkeitstests

Für Rezafungin wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) Interpretationskriterien für die Minimale Hemmkon­zentration (MHK) bei Emp­find­lichkeitstests etabliert. Diese sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Zur Untersuchung der Emp­find­lichkeit von Can­di­da spp. ge­genüber Rezafungin sowie zur Ermittlung der jeweiligen interpretativen Breakpoints wurde eine mo­di­fi­zierte EUCAST Bouillon‑Mikroverdünnungsmethode an­ge­wendet.

Klinische Wirk­samkeit

Candidämie und invasive Can­di­dainfektion bei erwachsenen Patienten
Die Wirk­samkeit von Rezafungin bei der Be­handlung von Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Can­di­dainfektion (C/IC) wurde in ei­ner einzelnen Phase‑III‑Studie untersucht.

Die Phase‑III‑Studie war eine multizentrische, prospektive, ran­do­mi­sier­te und dop­pel­blinde Studie. Patienten mit septischer Ar­thri­tis in ei­ner Gelenkprothese, Osteomyelitis, Endokarditis oder Myokarditis, Meningitis, Endophthalmi­tis, Chorioretinitis oder Infektion des Zentralnervensystems, chronischer disseminierter Candidose und Harnwegs‑Candidose, die auf eine Obstruktion oder chirurgische Instrumente zurückzuführen war, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert, um Rezafungin als Initialdosis von 400 mg an Tag 1 gefolgt von 200 mg an Tag 8 und anschließend einmal wöchentlich zu erhalten, für eine Gesamtdauer von 2 bis 4 Wochen, oder Cas­po­fun­gin als einzelne intravenöse 70‑mg‑Initialdosis an Tag 1 gefolgt von Cas­po­fun­gin 50 mg i.v. einmal täglich, für eine Gesamt‑Be­hand­lungs­dauer von 14 bis 28 Tagen.

In der Rezafungin‑ und Cas­po­fun­gin‑Be­handlungsgruppe wiesen nur 77,0 % bzw. 74,2 % der Patienten im Rahmen der abschließenden Di­a­gno­se eine Candidämie auf. Bei den meisten lag ein mo­di­fi­zier­ter APACHE‑II‑Score von < 20 vor; dies ent­sprach 84,4 % bzw. 81,5 % der Rezafungin‑ bzw. Cas­po­fun­gin‑Patienten. In der Rezafungin‑ und Cas­po­fun­gin‑Be­handlungsgruppe hatten 88,5 % bzw. 91,1 % der Patienten eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 500/mm³ bei Studienbeginn.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtansprechen (bestätigt durch das Datenüberprüfungskomitee [Data Review Committee, DRC]) an Tag 14. Das Gesamtansprechen wurde anhand des klinischen Ansprechens, des mykologischen Ansprechens und des radiologischen Ansprechens (für Patienten mit IC, die sich für die Studie qualifizierten) bestimmt. Die Schlussfolgerung ei­ner Nichtunterlegenheit wurde gezogen, wenn die untere Grenze des 95‑%‑Konfidenzintervalls (KI) für die Differenz der Heilungsraten an Tag 14 (Rezafungin‑Cas­po­fun­gin) > ‑20 % betrug. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte umfassten Gesamtmortalität an Tag 30 [ACM (All Cause Mortality) an Tag 30] und Gesamtansprechen an Tag 5. Die Ergebnisse dieser Endpunkte sind in Tabelle 2 für das mITT‑Analyseset gezeigt. Dieses war definiert als alle Patienten mit ei­ner dokumentierten Can­di­dainfektion basierend auf ei­ner durch das Zentrallabor durchgeführten Auswertung ei­ner Blutkultur oder ei­ner Kul­tur aus ei­ner nor­mal­erweise ste­rilen Stelle, die ≤ 4 Tage (96 Stunden) vor der Ran­do­mi­sie­rung gewonnen wurde. Die Patienten in diesem Analyseset mussten ≥ 1 Dosis des Prüfpräparats erhalten haben.

Tabelle 2. Zusammenfassung der Ergebnisse aus der Phase‑III‑Studie ReSTORE (mITT‑Analyseset)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat für REZZAYO eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der invasiven Can­di­dainfektion gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine pharmakokinetische Merkmale

Die Pharmakokinetik von Rezafungin wurde bei gesunden Probanden, besonderen Patientengruppen und Patienten beschrieben. Rezafungin hat eine lange Halbwertszeit, die eine einmal wöchentliche Dosierung ermöglicht. Der Steady‑State wird mit der Initialdosis (das Zweifache der wöchentlichen Erhaltungsdosis) erreicht.

Verteilung

Rezafungin wird schnell verteilt, mit ei­nem Verteilungsvolumen, das et­wa dem Gesamtkörperwasser (~ 40 l) ent­spricht. Die Pro­te­inbindung von Rezafungin ist beim Men­schen hoch (> 97 %).

Biotransformation

In vitro war Rezafungin nach Inkubation mit Le­ber‑ und Darmmikrosomen sowie mit Hepatozyten über alle Tierarten hinweg stabil.

In ei­ner klinischen Einzeldosis‑Studie wurde radioaktiv markiertes (¹⁴C)‑Rezafungin (ca. 400 mg/200 µCi Radioaktivität) gesunden Freiwilligen gegeben. Der zirkulierende Hauptanteil war der Rezafungin‑Ausgangsstoff. Auf die Plasma‑AUC von Rezafungin entfielen ~ 77 % der AUC des Gesamt‑Radiokohlenstoffs, wobei auf die einzelnen Metaboliten je­weils weni­ger als 10 % entfielen.

Elimination

Nach Gabe von Rezafungin‑Einzeldosen (intravenöse Infusion über 1 Stunde; 50, 100, 200 und 400 mg) war die mittlere Gesamt‑Körperclearance von Rezafungin mit ca. 0,2 l/Stunde über alle Dosisstufen hinweg nied­rig, mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von 127 bis 146 Stunden. Die über den Urin als unverändertes Rezafungin ausgeschiedene Fraktion der Dosis betrug bei allen Dosisstufen < 1 %, was darauf hinweist, dass der Beitrag der renalen Clearance bei der Ausscheidung von Rezafungin gering ist.

In ei­ner klinischen Einzeldosis‑Studie wurde radioaktiv markiertes (¹⁴C)‑Rezafungin (ca. 400 mg/200 µCi Radioaktivität) gesunden Freiwilligen gegeben. Die geschätzte mittlere Gesamt‑Wiederfindung der Radioaktivität betrug an Tag 60 88,3 %; dies basierte auf interpolierten Daten (ermit­telt an erneuten Terminen in der klinischen Einrichtung an Tag 29 und Tag 60). Ca. 74 % der radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes (primär als unverändertes Rezafungin) und 26 % im Urin (haupt­säch­lich als Metaboliten) wiedergefunden. Dies weist darauf hin, dass die Elimination von Rezafungin primär über die Fäzes in Form unveränderten Rezafungins erfolgt.

Linearität

Nach intravenöser Infusion ei­ner Einzeldosis ist die Pharmakokinetik von Rezafungin über einen Dosisbereich von 50 bis 1 400 mg hinweg linear. Die be­ob­ach­tete Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (T_max) war bei allen Dosen die Zeit bis zum Ende der Infusion (wie erwartet), und die AUC stieg dosisproportional an.

Besondere Patientengruppen

Beeinträchtigung der Le­berfunktion
Die Pharmakokinetik von Rezafungin wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh‑Klasse B, n = 8) und schwerer (Child‑Pugh‑Klasse C, n = 8) Beeinträchtigung der Le­berfunktion untersucht. Die mittlere Exposition ge­genüber Rezafungin war bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion im Vergleich zu ent­sprechenden Patienten mit normaler Le­berfunktion um ca. 30 % re­du­ziert. Die Pharmakokinetik von Rezafungin war bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer und schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion ähnlich, und die Exposition ge­genüber Rezafungin änderte sich mit zunehmendem Grad der Beeinträchtigung der Le­berfunktion nicht. Eine Beeinträchtigung der Le­berfunktion hatte keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Rezafungin.

Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase‑I‑, Phase‑II‑ und Phase‑III‑Studien umfasste, zeigte, dass die Krea­tinin‑Clearance keine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Rezafungin ist.

Ältere Patienten
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase‑I‑, Phase‑II‑ und Phase‑III‑Studien umfasste, zeigte, dass das Alter keine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Rezafungin ist.

Gewicht
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase‑I‑, Phase‑II‑ und Phase‑III‑Studien umfasste, zeigte, dass die Körperoberfläche eine signifikante Kovariate der Pharmakokinetik von Rezafungin ist. Eine Simulation der Exposition bei klinisch adipösen Patienten (Body‑Mass‑Index (BMI) ≥ 30) zeigte, dass die Exposition bei diesen Patienten re­du­ziert ist; diese Reduktion wird jedoch nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Geschlecht/ethnische Herkunft
Eine pharmakokinetische Populationsanalyse, die Daten aus Phase‑I‑, Phase‑II‑ und Phase‑III‑Studien umfasste, zeigte, dass Geschlecht und ethnische Herkunft keine signifikanten Kovariaten der Pharmakokinetik von Rezafungin sind.

Rezafungin induzierte bei Ratten eine aku­te Hist­amin‑Freisetzungsreaktion, diese Reaktion wurde bei Affen nicht induziert.

Rezafungin wurde in den an Bak­te­rien‑ und Säugetierzellen durchgeführten In‑vitro‑Studien und in ei­nem Mikronukleus‑Test an Ratten negativ auf Genotoxizität getestet.

Im Rahmen von Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Rezafungin keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität bei männlichen und weib­li­chen Ratten nach intravenöser Ver­ab­rei­chung (schnelle Bo­lus­in­jektion) einmal alle 3 Tage bei Dosen von bis zu 45 mg/kg (das 6‑Fache der klinischen Exposition basierend auf der in ei­ner separaten Studie an Ratten ermit­telten AUC). Im Rahmen der Fertilitätsstudie bei männlichen Tieren wurde bei ≥ 30 mg/kg eine verringerte Motilität der Spermien festgestellt, und bei 45 mg/kg zeigten die meisten männlichen Tiere eine leichte/mit­tel­schwe­re Hypospermie und wiesen keine nachweisbaren motilen Spermien auf. Bei Rezafungin‑Dosen von ≥ 30 mg/kg war die Inzidenz von Spermien mit abnormer Morphologie sowie die Inzidenz von leichter bis mit­telgradiger Degeneration der Sa­menkanälchen erhöht.

In ei­ner 3‑monatigen toxikologischen Studie an Ratten wurde Rezafungin einmal alle 3 Tage intravenös (mit­tels schneller Bo­lus­in­jektion) verabreicht. Männliche Tiere, die eine Dosis von 45 mg/kg erhielten, zeigten nach 3 Monaten eine minimale Kanälchendegeneration/Atrophie in den Hoden und Zelltrümmer in den Nebenhoden. Die Inzidenz dieses Befundes ging bis zum Ende ei­ner 4‑wöchigen Reversibilitätsperiode zurück.

Im Gegensatz dazu gab es bei Ratten, die 6 Monate lang einmal wöchentlich eine intravenöse Dosis (mit­tels schneller Bo­lus­in­jektion) erhielten, bzw. nach ei­ner 6‑monatigen Erholungsperiode bei ei­ner Dosis von 45 mg/kg (d. h. bei et­wa dem 4,7‑Fachen der klinischen Dosis basierend auf ei­nem Vergleich der AUC) keine Auswirkungen auf Hoden, Nebenhoden oder Spermatogenese.

Kon­zen­tra­tion, Produktionsrate, Morphologie und Motilität der Spermien waren bei erwachsenen Affen, die 11 oder 22 Wochen lang einmal wöchentlich Rezafungin in ei­ner Dosis von bis zu 30 mg/kg (et­wa das 6‑Fache der klinischen Dosis basierend auf ei­nem Vergleich der AUC) erhielten, bzw. nach ei­ner 52‑wöchigen Erholungsperiode nicht beeinträchtigt.

Es wurde nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von Rezafungin an trächtige Ratten und Ka­nin­chen bei ≥ dem 3,0‑fachen der prognostizierten AUC‑Plasmakon­zentration im Steady‑State beim Men­schen keine Reproduktions‑ oder Entwicklungstoxizität be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie zur prä‑ und postnatalen Entwicklung bei Ratten, denen bis zu 45 mg/kg Rezafungin intravenös verabreicht wurden, wurden keine unerwünschten Wirkungen auf das Wachstum, die Reifung oder die Indikatoren für verhaltensneurologische oder reproduktive Funktion be­ob­ach­tet. Rezafungin war im Plasma der Föten behandelter Tiere in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen messbar (wobei die Kon­zen­tra­tio­nen im fötalen Plasma 2,0–3,6 % der im maternalen Plasma festgestellten Kon­zen­tra­tio­nen betrugen), und es ging in die Muttermilch über (wobei die Kon­zen­tra­tio­nen in der Milch 22–26 % der im maternalen Plasma festgestellten Kon­zen­tra­tio­nen betrugen).

Reversible In­ten­ti­ons­tre­mores (definiert als ein Tremor, der ausgeprägter ist, wenn zielgerichtete Bewegungen ausgeführt werden) wurden in ei­ner 3‑monatigen Studie an Affen bei Ver­ab­rei­chung einmal alle 3 Tage be­ob­ach­tet und traten bei ≥ 30 mg/kg häufiger auf. Die Dosis ohne beobachtbare Wirkung (No Observed Effect Level, NOEL) für In­ten­ti­ons­tre­mores wird in dieser Studie auf 10 mg/kg (et­wa das 2,5‑Fache der klinischen Dosis basierend auf ei­nem Vergleich der AUC) festgelegt. In­ten­ti­ons­tre­mores wurden in der 6‑monatigen Studie an Affen, in der die Tiere einmal wöchentlich eine intravenöse Dosis von bis zu 30 mg/kg (et­wa das 5,8‑Fache der klinischen Dosis basierend auf ei­nem Vergleich der AUC) erhielten, oder in Studien an Ratten nicht be­ob­ach­tet.

Man­ni­tol
His­ti­din
Poly­sor­bat 80
Salz­säu­re (zur pH‑Wert‑Einstellung)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH‑Wert‑Einstellung)

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

4 Jahre.

Stabilität der rekonstituierten Lö­sung in der Durchstechflasche und der ver­dünnten Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität nach Rekonstitution mit Was­ser für In­jektionszwe­cke wurde für bis zu 24 Stunden bei 25 °C und 2 °C bis 8 °C gezeigt.

Die chemische und physikalische Stabilität der ver­dünnten Infusionslösung (unmit­telbar nach der Rekonstitution) wurde für 48 Stunden bei 25 °C und 2 °C bis 8 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierte Lö­sung und die ver­dünnte Infusionslösung sofort an­ge­wendet werden. Falls das Arzneimit­tel nicht sofort an­ge­wendet wird, liegen die Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch und vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrung sollte nach dem ersten Öffnen nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung sind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Nicht über 25 °C lagern.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Glas mit Chlorobu­tyl‑Gum­mistopfen und Alu­mi­ni­umsiegel mit Flip‑off‑Schutzkappe aus Kunststoff.

Packungsgröße: 1 Durchstechflasche.

REZZAYO sollte als Einzelwirkstoff mit­tels intravenöser Infusion in Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) oder 5%iger Glu­co­se-Lösung an­ge­wendet werden.

ANWEISUNGEN ZUR ANWENDUNG BEI ERWACHSENEN PATIENTEN

REZZAYO muss vor der Anwendung rekonstituiert und verdünnt werden.

Aus mikrobiologischer Sicht sollten die rekonstituierte Lösung und die verdünnte Infusionslösung sofort an­ge­wendet werden. Falls das Arzneimit­tel nicht sofort an­ge­wendet wird, liegen die Bedingungen der Aufbewahrung nach Anbruch und vor der Anwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders. Die Aufbewahrung sollte nach dem ersten Öffnen nor­mal­erweise nicht länger als 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C betragen, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung sind unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Jede Durchstechflasche sollte, unter aseptischen Bedingungen, mit 9,5 ml Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden Die Kon­zen­tra­tion der rekonstituierten Durchstechflasche beträgt dann 20 mg/ml. Für die Rekonstitution des Inhalts der Durchstechflasche keine ste­rile Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), sondern ausschließlich Was­ser für In­jektionszwe­cke verwenden.

Um Schaumbildung vorzubeugen, darf das Arzneimit­tel nicht geschüttelt oder heftig gemischt werden. Das weiße bis blassgelbe Pul­ver löst sich vollständig auf. Das Arzneimit­tel mit vorsichtig kreisender Bewegung 5 Minuten lang mischen, bis die rekonstituierte Lösung klar und farblos bis blassgelb ist. Die rekonstituierte Lösung muss ei­ner Sichtprüfung auf Partikel oder Verfärbung unterzogen werden. Wenn Unregelmäßigkeiten festgestellt werden, die Durchstechflasche nicht verwenden.

Die Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung bestimmt. Daher muss nicht aufgebrauchtes rekonstituiertes Konzentrat unverzüglich entsorgt werden.

Für die 400‑mg‑Initialdosis ist der Re­kon­sti­tu­ti­onsschritt für eine wei­te­re REZZAYO‑Durchstechflasche zu wiederholen (siehe Dosierungstabelle).

Das infundierte Gesamtvolumen sollte 250 ml betragen; daher ist das Volumen des Beutels (oder der Flasche) für die intravenöse Infusion ent­sprechend anzupassen, wie in der Dosierungstabelle gezeigt. Unter Anwendung ei­ner aseptischen Technik 10 ml aus jeder der rekonstituierten Durchstechflaschen in einen Beutel (oder eine Flasche) für die intravenöse Infusion überführen, der/die Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %), Na­tri­um­chlo­rid‑In­jektionslösung 4,5 mg/ml (0,45 %) oder 5%ige Glu­co­se-Lösung enthält. Das rekonstituierte Gesamtvolumen, das zu dem Beutel oder der Flasche für die intravenöse Infusion zu geben ist, ist in der Dosierungstabelle aufgeführt. Die Lösung mischen, indem der Beutel (oder die Flasche) für die intravenöse Infusion vorsichtig umgedreht wird. Nicht übermäßig schütteln.

Nach der Verdünnung ist die Lösung zu verwerfen, wenn Partikel oder Verfärbung festgestellt werden.

DOSIERUNGSTABELLE – HERSTELLUNG DER INFUSIONSLÖSUNG BEI ERWACHSENEN

* 10 ml aus jeder der zwei Durchstechflaschen, insgesamt 20 ml.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.