Eylea® 114,3 mg/ml Injektionslösung / Eylea® 114,3 mg/ml Injektionslösung in einer Fertigspritze

Eylea wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung

• -

  der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (nAMD) (siehe Abschnitt 5.1)

• -

  ei­ner Visusbeeinträchtigung aufgrund ei­nes diabetischen Ma­ku­la­ödems (DMÖ) (siehe Abschnitt 5.1).

Eylea darf nur von ei­nem qualifizierten Arzt mit Er­fahrung in der Durchführung intravitrealer In­jektionen appliziert werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 8 mg Afli­ber­cept, ent­sprechend 0,07 ml Lö­sung. Für die Anwendungsgebiete nAMD und DMÖ ist die Dosierung gleich. Die 8‑mg‑Dosierung erfordert die Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml.

Bei Patienten, die eine Be­handlung beginnen, wird Eylea mit 3 aufeinanderfolgenden monatlichen In­jektionen an­ge­wendet. Danach kann der Arzt basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das In­jektionsintervall auf bis zu 4 Monate verlängern. Anschließend kön­nen unter Aufrechterhaltung ei­nes stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befundes die Be­handlungsintervalle, wie z.B. mit ei­nem „Treat and Extend“-Dosierungsschema, weiter auf bis zu 6 Monate verlängert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die zuvor mit Eylea 40 mg/ml oder anderen Anti-VEGF-Arzneimit­teln behandelt wurden und auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt werden, kann sich das Be­handlungsschema von dem für therapienaive Patienten unterscheiden. Be­handlungsintervalle sollten basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund festgelegt werden (siehe Abschnitt 5.1).

• Bei Patienten mit stabilem funktionellem und morphologischem Befund kön­nen vorherige Be­handlungsintervalle beibehalten oder nach der ersten In­jektion von Eylea 114,3 mg/ml verlängert werden, wie z. B. mit ei­nem „Treat and Extend“-Dosierungsschema.

• Bei Patienten mit suboptimalem funktionellem und/oder morphologischem Befund kann die Be­handlung mit Eylea 114,3 mg/ml mit bis zu 3 aufeinanderfolgenden monatlichen Dosen begonnen werden, gefolgt von ei­ner Anpassung der In­jektionsintervalle, wie z. B. mit ei­nem „Treat and Extend“-Dosierungsschema.

Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Be­handlungsintervall nach Ermessen des Arztes ent­sprechend verkürzt werden. Das kürzeste Intervall zwischen 2 In­jektionen beträgt in der Erhaltungsphase 2 Monate.

Monatliche In­jektionen von Eylea 8 mg für mehr als 3 aufeinanderfolgende In­jektionen wurden nicht untersucht.

Die Häufigkeit der Kontrolluntersuchungen sollte sich nach dem Zustand des Patienten und nach dem Ermessen des Arztes richten. Für Fälle, in denen eine Be­handlung ausgesetzt werden sollte, siehe Abschnitt 4.4.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung wurden keine speziellen Studien durchgeführt.
Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea‑Dosis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eylea‑Dosis erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten nAMD und DMÖ keinen relevanten Nutzen von Eylea 114,3 mg/ml bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Eylea ist nur als intravitreale In­jektion anzuwenden.

Intravitreale In­jektionen sind ent­sprechend me­di­zinischer Standards und geltenden Richtlinien nur von ei­nem qualifizierten Arzt mit Er­fahrung in der Durchführung intravitrealer In­jektionen durchzuführen. Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes ei­nes topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Po­vi­don-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, ste­rile Handschuhe, ein ste­ri­les Abdecktuch und ein ste­riler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument) werden empfohlen.

Die In­jektionskanüle wird 3,5 bis 4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach wird das In­jektionsvolumen von 0,07 ml injiziert. Nachfolgende In­jektionen sollten nicht an derselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Unmit­telbar nach der intravitrealen In­jektion sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine ange­mes­sene Überwachung kann in ei­ner Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder ei­ner Tonometrie be­stehen. Für den Bedarfsfall sollte ste­ri­les Besteck zur Durchführung ei­ner Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach ei­ner intravitrealen In­jektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmi­tis hinweisen (z. B. Au­gen­schmerzen, Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).

Jede Durchstechflasche oder Fertigspritze sollte nur zur Be­handlung ei­nes einzigen Auges verwendet werden.
Nach der In­jektion ist nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zur Handhabung des Arzneimit­tels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Okulare oder periokulare Infektion.

• Bestehende schwere in­tra­oku­lare Entzündung.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale In­jektion bedingte Reaktionen

Intravitreale In­jektionen, einschließlich solcher mit Eylea, wurden mit Endophthalmi­tis, in­tra­oku­larer Entzündung, Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut und trau­matischer Katarakt in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eylea sind immer ange­mes­sene aseptische In­jektionsmethoden anzuwenden. Die Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmi­tis oder auf ei­nes der oben aufgeführten Er­eignisse hinweisen, und sollten ange­mes­sen behandelt werden.

Erhöhter Augeninnendruck

Ein vorübergehendes Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach ei­ner intravitrealen In­jektion, einschließlich derer mit Eylea, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Daher müssen sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf ange­mes­sen behandelt werden. Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ei­nem schlecht ein­ge­stel­lten Glaukom geboten (Eylea darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt).

Immunogenität

Da Afli­ber­cept ein therapeutisches Pro­te­in ist, be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität (siehe Abschnitt 5.1). Patienten sollten dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome ei­ner in­tra­oku­laren Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da diese klinische Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keit sein könnten.

Systemische Effekte

Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse wurden nach intravitrealer In­jektion von VEGF-Hem­mern berichtet. Es be­steht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).
Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Be­handlung von Patienten mit nAMD und DMÖ, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall, transitorische ischämische Attacken oder einen Myo­kard­infarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Be­handlung ent­sprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Bilaterale Be­handlung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner bilateralen Be­handlung mit Eylea 114,3 mg/ml je Auge wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer Nebenwirkungen erhöht sein.

Gleichzeitige Anwendung anderer Anti-VEGF-Arzneimit­tel

Es liegen begrenzte Er­fahrungen zur gleichzeitigen Anwendung von Eylea mit anderen Anti-VEGF Arzneimit­teln (systemisch oder okular) vor.

Aussetzen der Be­handlung

In folgenden Fällen sollte die Be­handlung ausgesetzt werden:

• bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt ge­mes­senen Sehschärfe

• bei rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulaforamina Stadium 3 oder 4

• bei ei­nem Einriss der Retina

• bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht

• bei ei­nem durchgeführten oder geplanten in­tra­oku­laren Eingriff innerhalb der vergangenen oder kommenden 28 Tage.

Einriss des retinalen Pig­mentepithels

Zu den Risikofak­toren, die nach ei­ner Anti-VEGF-Therapie bei nAMD zur Entwicklung ei­nes retinalen Pig­mentepitheleinrisses führen kön­nen, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungen des retinalen Pig­mentepithels. Zu Beginn ei­ner Therapie mit Afli­ber­cept ist Vorsicht bei Patienten geboten, die diese Risikofak­toren für das Auftreten von retinalen Pig­mentepitheleinrissen aufweisen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten intravitrealen In­jektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Personengruppen mit begrenzten Daten

Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen mit Eylea bei der Be­handlung von Diabetikern mit ei­nem HbA1c über 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Eylea wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaforamen hatten. Es gibt ebenfalls keine Er­fahrungen bei der Be­handlung mit Eylea bei Diabetikern mit nicht ein­ge­stel­ltem Blut­hoch­druck. Der Arzt sollte diese fehlenden Informationen bei der Be­handlung ent­sprechender Patienten berücksichtigen.

Information über sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält 0,021 mg Poly­sor­bat 20 in jeder 0,07 ml Dosis, ent­sprechend 0,3 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 4 Monate nach der letzten intravitrealen In­jektion von Eylea 114,3 mg/ml eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen begrenzte Daten zur Anwendung von Afli­ber­cept bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Eylea 114,3 mg/ml sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, der erwartete Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit

Sehr begrenzte Daten beim Men­schen weisen darauf hin, dass Afli­ber­cept in geringen Men­gen in die Muttermilch übergehen kann. Afli­ber­cept ist ein großes Pro­te­inmolekül und es ist zu erwarten, dass die Men­ge an Arzneimit­tel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von Afli­ber­cept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.
Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml nicht empfohlen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Afli­ber­cept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3).

Die In­jektion von Eylea hat aufgrund möglicher, vo­rü­ber­ge­hend­er Seh­stö­run­gen im Zusammenhang mit der In­jektion oder der Augenuntersuchung einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollten kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder aus­reichend erholt hat.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Schwerwiegende Nebenwirkungen waren Katarakt (8,2 %), Einblutung in die Retina (3,6 %), erhöhter Augeninnendruck (2,8 %), Glaskörperblutung (1,2 %), subkapsuläre Katarakt (0,9 %), Kernkatarakt (0,6 %), Netzhautablösung (0,6 %) und Netzhauteinriss (0,5 %).

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen der mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Patienten waren Katarakt (8,2 %), verminderte Sehschärfe (4,4 %), Glaskörpertrübungen (4,0 %), Bindehautblutung (3,8 %), Glaskörperabhebung (3,7 %), Einblutung in die Retina (3,6 %), erhöhter Augeninnendruck (2,8 %) und Au­gen­schmerzen (2,0 %).

Das in den 3 klinischen Studien be­ob­ach­tete Sicherheitsprofil war bei Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml (N = 1 217) und Eylea 40 mg/ml (N = 556) behandelt wurden, sowie bei Patienten mit nAMD und DMÖ ähnlich.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Insgesamt 1 217 Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml bis zu 96 Wochen behandelt wurden, bildeten die Sicherheitspopulation in 3 klinischen Phase-II/III-Studien (CANDELA, PULSAR, PHOTON).
Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die aller Wahrscheinlichkeit nach auf den In­jektionsvor­gang oder das Arzneimit­tel zurückzuführen sind und berichtet wurden.

Die Nebenwirkungen werden ent­sprechend der Systemor­ganklasse und der Häufigkeit gemäß fol­gen­der Konvention aufgelistet: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Alle während der Be­handlung mit Eylea 114,3 mg/ml aufgetretenen Nebenwirkungen, über die bei Patienten mit nAMD oder DMÖ in Phase-II/III-Studien oder aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung berichtet wurde

* Berichte von Über­emp­find­lich­keit einschließlich Haut­aus­schlag, Pruritus, Urtikaria.
** Aus Berichten nach Markteinführung.

Die folgenden Nebenwirkungen von Eylea 40 mg/ml sind auch bei Eylea 114,3 mg/ml zu erwarten: abnorme Empfindung im Auge, Hornhautepitheldefekt, Schwebeteilchen in der Vorderkammer, Endophthalmi­tis, Erblindung, trau­matische Katarakt, Hypopyon, schwere ana­phy­laktische/ana­phy­laktoide Reaktionen.

Beschreibung ausgesuchter Nebenwirkungen

Produktklassenbezogene Nebenwirkungen
Arterielle thromboembolische Er­eignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es be­steht ein theoretisches Risiko von ATE inklusive Schlaganfall und Myo­kard­infarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hem­mern. Eine geringe Inzidenzrate von ATE wurde in klinischen Studien mit Afli­ber­cept bei Patienten mit nAMD und DMÖ be­ob­ach­tet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen den mit Eylea 114,3 mg/ml behandelten Grup­pen und den mit Eylea 40 mg/ml behandelten Vergleichsgruppen be­ob­ach­tet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem nationalen Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Bei ei­ner Überdosierung mit ei­nem größeren In­jektionsvolumen als üblich kann es zu ei­nem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall ei­ner Überdosierung der Augeninnendruck überwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, sollten geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 6.6).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika / Antineovaskuläre Mittel, ATC-Code: S01LA05

Afli­ber­cept ist ein re­kom­bi­nantes Fu­si­ons­pro­tein, bei dem Fragmente der extrazel­lu­lä­ren Domänen der hu­manen VEGF-Re­zep­tor­en 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des hu­manen IgG1 fusioniert wurden.

Afli­ber­cept wird in Ova­ri­al­zel­len chi­nesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hil­fe re­kom­bi­nan­ter DNA-Tech­no­lo­gie her­ge­stellt.

Wirkmechanismus

Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfak­tor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfak­tor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogene und chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfak­toren wirken kön­nen. VEGF bindet an die beiden Rezeptor-Ty­ro­sinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welcher auch auf der Oberfläche von Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Re­zep­tor­en durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. PlGF kann unabhängig davon den VEGFR‑1 aktivieren, um eine Entzündungsreaktion in der Netzhaut zu fördern. Weiter ist bekannt, dass PlGF bei pathologischen Zuständen wie nAMD, diabetischer Retinopathie (DR), DMÖ und retinalem Venenverschluss (RVV) erhöht ist.

Pharmakodynamische Wirkungen

Afli­ber­cept wirkt als lös­li­cher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit hö­he­rer Affinität als deren na­tür­li­che Re­zep­tor­en bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-Re­zep­tor­en hemmt.
In tierexperimentellen Studien kann Afli­ber­cept die pathologische Neovaskularisation und die vaskuläre Leckage bei ei­ner Reihe verschiedener Modelle von Augenerkrankungen verhindern.

nAMD

Die nAMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das Austreten von Blut und Flüs­sig­keit aus der CNV kann zu ei­nem Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Afli­ber­cept 114,3 mg/ml, an­ge­wendet alle 12 (8Q12) und alle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Afli­ber­cept 40 mg/ml, an­ge­wendet alle 8 Wochen (2Q8), für das Anwendungsgebiet nAMD beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der CNV-Größe in Woche 12 im Vergleich zum Ausgangswert, als Veränderung der gesamten Läsionsfläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert und als Veränderung der zen­tra­len Netzhautdicke (CRT) im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

In der gepoolten Grup­pe der mit 8Q12 oder 8Q16 behandelten Patienten betrug die Reduktion der CNV-Größe (LS-Mittelwert, basierend auf ei­nem gemischten Modell für wiederholte Messungen [MMRM; mixed model repeated measures]) in Woche 12 ‑1,63 mm² im Vergleich zu ‑1,17 mm² bei den mit 2Q8 behandelten Patienten.

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.
Tabelle 2: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

^A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf ei­nem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts als Kovariate, der Be­handlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Ran­do­mi­sie­rung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen der Messung des Ausgangswerts und der Visite und für die Interaktion zwischen Be­handlung und Visite.
^B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12‑ bzw. 8Q16‑Grup­pe minus die 2Q8‑Grup­pe.
KI: Konfidenzintervall
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler

Abbildung 1: LS-Mittelwert-Veränderung der zen­tra­len Netzhautdicke (CRT) vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

DMÖ

Das diabetische Ma­ku­la­ödem zeichnet sich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu ei­nem Verlust der Sehschärfe führen kann.

Die pharmakodynamischen Wirkungen von Afli­ber­cept 114,3 mg/ml, an­ge­wendet alle 12 (8Q12) und alle 16 (8Q16) Wochen, werden im Vergleich zu Afli­ber­cept 40 mg/ml, an­ge­wendet alle 8 Wochen (2Q8), für das Anwendungsgebiet DMÖ beschrieben. Diese Wirkungen werden als Veränderung der Leckage-Fläche in Woche 48, 60 und 96 im Vergleich zum Ausgangswert dargestellt.

Pharmakodynamische Wirkungen wurden im Allgemeinen bis Woche 156 aufrechterhalten.

Tabelle 3: Pharmakodynamische Parameter (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

^A basierend auf Fluoreszenzangiographie-Messungen
SD: Standardabweichung

Abbildung 2: LS-Mittelwert-Veränderung der zen­tra­len Netzhautdicke (CRT) vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

Immunogenität
Nach ei­ner bis zu 96-wöchigen Be­handlung mit Eylea 114,3 mg/ml wurden bei 2,5 % bis 4,4 % der Patienten, die wegen DMÖ und nAMD behandelt wurden, therapiebedingte Antikörper ge­gen Eylea 114,3 mg/ml nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von Anti-Drug-Antikörpern auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

nAMD

Studienziele
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PULSAR) bei Patienten mit therapienaiver nAMD untersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) bei Patienten mit nAMD, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen behandelt wurden.
Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologische und andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Afli­ber­cept.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert, ge­mes­sen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Buchstaben-Scores.
Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleich zum Ausgangswert und der An­teil der Patienten ohne intraretinale Flüs­sig­keit (IRF) und ohne subretinale Flüs­sig­keit (SRF) im zen­tra­len Teilfeld in Woche 16.
Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der An­teil der Patienten, die in Woche 48 mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der An­teil der Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire‑25 (NEI-VFQ‑25) in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der PULSAR-Studie wurden insgesamt 1 009 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 ei­ner von 3 parallelen Be­handlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)

2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)

3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)

Alle Patienten erhielten 3 initiale In­jektionen der ihnen zugewiesenen Dosis in 4-wöchigen Intervallen. Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Grup­pen war gemäß Studienprotokoll zu verkürzen, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und

2. Zunahme der CRT um > 25 µm ab Woche 12 oder neue foveale Blutung oder neue foveale Neovaskularisation.

Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, waren gemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Grup­pen für eine Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und

2. keine Flüs­sig­keit im zen­tra­len Teilfeld in der optischen Kohärenztomographie (OCT) und

3. keine neu aufgetretene foveale Blutung oder foveale Neovaskularisation.

Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten, wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den In­jektionen betrug in allen Grup­pen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Er­krankung konnten für das andere Auge eine Be­handlung mit Eylea 40 mg/ml oder ei­nem anderen Anti-VEGF-Arzneimit­tel erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn
Die Patienten waren 50 bis 96 Jahre alt, wobei der Mittelwert 74,5 Jahre betrug.
Ungefähr 92 % (309/335) und 87 % (295/338) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Grup­pen randomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 51 % (172/335) und 51 % (171/338) waren 75 Jahre oder älter.

Ergebnisse
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) bzw. 7,0 (6,9) In­jektionen.
In Woche 48 behielten 79,4 % der Patienten in der 8Q12-Grup­pe die Q12-Intervalle bei, während 76,6 % der Patienten in der 8Q16-Grup­pe die Q16-Intervalle beibehielten.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) bzw. 9,0 (8,8) In­jektionen.
In Woche 60 wurde das Be­handlungsintervall bei 43,1 % der Patienten in der 8Q12-Grup­pe auf 16 Wochen verlängert, und bei 38,5 % der Patienten in der 8Q16-Grup­pe wurde das Be­handlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) bzw. 13,0 (12,8) In­jektionen.
In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Grup­pen 71,0 % der Patienten ein Be­handlungsintervall von ≥16 Wochen, 46,8 % der Patienten ein Be­handlungsintervall von ≥20 Wochen und 27,8 % der Patienten ein Be­handlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und anatomische Befund erhalten blieben.

Die Be­handlung mit 8Q12 und 8Q16 war der Be­handlung mit 2Q8 in Bezug auf den primären Wirk­samkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 48“ und den wichtigen sekundären Wirk­samkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 60“ nicht unterlegen und klinisch gleichwertig. Der Be­handlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.

Darüber hinaus war die Be­handlung mit Eylea (gepoolte 8Q12- und 8Q16-Grup­pen) der Be­handlung mit 2Q8 in Bezug auf den wichtigen sekundären Wirk­samkeitsendpunkt „An­teil der Patienten ohne intraretinale Flüs­sig­keit (IRF) und ohne subretinale Flüs­sig­keit (SRF) im zen­tra­len Teilfeld in Woche 16“ überlegen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Wirk­samkeitsendpunkte der PULSAR-Studie

^A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf ei­nem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Be­handlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Ran­do­mi­sie­rung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite und für die Interaktion zwischen Be­handlung und Visite.
^B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12‑ bzw. 8Q16‑Grup­pe minus die 2Q8‑Grup­pe.
^C Mantel‑Haenszel gewichteter Be­handlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die für die Ran­do­mi­sie­rung verwendet wurden; Berechnung des KI approximativ mit der Normalverteilung.
^D Vollständiges Analyseset
^E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden
KI: Konfidenzintervall
LOCF: Last Observation Carried Forward
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler

Be­handlungsintervalle wurden in ei­ner vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.

Abbildung 3: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermit­telt durch ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PULSAR-Studie

Abbildung 4: Letztes vorgesehenes Be­handlungsintervall in Woche 96

Afli­ber­cept zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich des vorspe­zi­fi­zier­ten sekundären Wirk­samkeitsendpunkts National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen bei den Ver­än­de­run­gen im Gesamtscore des NEI VFQ‑25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht, geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert und Läsionstyp ent­sprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Die Wirk­samkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.

Ergebnisse - PULSAR-Extensionsphase

Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene Extensionsphase aufgenommen werden. 417 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle. 208 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Be­handlungsintervalle konnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiter angepasst werden.
Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Be­handlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere LS-Änderung ge­genüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Grup­pen betrug +3,41 Buchstaben bei der BCVA und -148,05 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Be­handlungseffekt mit Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA ge­genüber dem Ausgangswert betrug +4,58 Buchstaben und -145,21 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Grup­pen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 13,0 (13,5) bzw. 11,0 (12,2) In­jektionen.
Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) insgesamt 18,0 (17,7) In­jektionen, von denen 5,0 (4,9) In­jektionen nach der Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studie an­ge­wendet wurden.
Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsendpunkte der PULSAR-Extensionsphase in Woche 156

^A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen
^B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der Studiendauer

DMÖ

Studienziele
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eylea 114,3 mg/ml wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie (PHOTON) bei Patienten mit DMÖ untersucht.

Das primäre Ziel war die Untersuchung der Nicht-Unterlegenheit der Veränderung der BCVA bei Patienten, die mit Eylea 114,3 mg/ml in Intervallen von 12 (8Q12) oder 16 (8Q16) Wochen im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen behandelt wurden.
Sekundäre Ziele waren die Untersuchung der Wirkung von Eylea 114,3 mg/ml auf morphologische und andere funktionelle Parameter im Vergleich zu Eylea 40 mg/ml sowie die Bewertung der Sicherheit, Immunogenität und Pharmakokinetik von Afli­ber­cept.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert, ge­mes­sen anhand des Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) Buchstaben-Scores.
Ein wichtiger sekundärer Endpunkt war die Veränderung der BCVA in Woche 60 im Vergleich zum Ausgangswert.
Weitere sekundäre Endpunkte waren unter anderen der An­teil der Patienten, die in Woche 48 mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert gewonnen haben, der An­teil der Patienten, die in Woche 48 einen ETDRS-Buchstaben-Score von mindestens 69 (ungefähres Snellen Äquivalent 20/40) erreichten und die Veränderung des Gesamtscores des National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire‑25 (NEI-VFQ‑25) in Woche 48 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der PHOTON-Studie wurden insgesamt 658 Patienten behandelt. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1:1 ei­ner von 3 parallelen Be­handlungsgruppen zugeordnet:

1. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 12 Wochen (8Q12)

2. Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml alle 16 Wochen (8Q16)

3. Anwendung von Eylea 40 mg/ml alle 8 Wochen (2Q8)

Patienten, die von anderen Anti-VEGF-Arzneimit­teln auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden, erhielten die letzte In­jektion der vorherigen Be­handlung mindestens 12 Wochen vor Beginn der Be­handlung mit Eylea 114.3 mg/ml.

Alle Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Grup­pen erhielten 3 initiale In­jektionen und alle Patienten in der 2Q8-Grup­pe erhielten 5 initiale In­jektionen in 4-wöchigen Intervallen.
Das Intervall der 8Q12- und der 8Q16-Grup­pen war gemäß Studienprotokoll zu verkürzen, wenn beide der folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von > 10 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 in Verbindung mit anhaltendem oder sich verschlechterndem DMÖ und

2. Zunahme der CRT um > 50 µm ab Woche 12.

Unabhängig davon, ob die Intervalle der Patienten in Jahr 1 beibehalten oder verkürzt wurden, waren gemäß Studienprotokoll alle Patienten der 8Q12- und der 8Q16-Grup­pen für eine Intervallverlängerung (in 4-wöchigen Schritten) ab Woche 52 geeignet, wenn die folgenden Kriterien erfüllt waren:

1. Verlust von < 5 Buchstaben der BCVA ab Woche 12 und

2. CRT < 300 µm mit SD-OCT ge­mes­sen (oder < 320 µm bei Messung einschließlich RPE).

Bei Patienten, welche die Kriterien für eine Intervallverkürzung oder -verlängerung nicht erfüllten, wurde das Dosierungsintervall beibehalten. Der Mindestabstand zwischen den In­jektionen betrug in allen Grup­pen 8 Wochen.
Patienten mit bilateraler Er­krankung konnten für das andere Auge eine Be­handlung mit Eylea 40 mg/ml erhalten.

Patientenmerkmale bei Studienbeginn
Die Patienten waren 24 bis 90 Jahre alt, wobei der Mittelwert 62,3 Jahre betrug.
Ungefähr 44 % (143/328) und 44 % (71/163) der Patienten, die in die 8Q12- bzw. 8Q16-Grup­pen randomisiert wurden, waren 65 Jahre oder älter, und ungefähr 11 % (36/328) und 14 % (14/163) waren 75 Jahre oder älter.
Der An­teil der Patienten mit vorbehandeltem DMÖ war zwischen den Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen (43,6 % in der 8Q12‑, 43,6 % in der 8Q16‑ und 44,3 % in der 2Q8‑Grup­pe).

Ergebnisse
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen, die Woche 48 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) bzw. 8,0 (7,9) In­jektionen.
In Woche 48 behielten 91,0 % der Patienten in der 8Q12-Grup­pe die Q12-Intervalle bei, während 89,1 % der Patienten in der 8Q16-Grup­pe die Q16-Intervalle beibehielten.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen, die Woche 60 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) bzw. 10,0 (9,8) In­jektionen.
In Woche 60 wurde das Be­handlungsintervall bei 42,6 % der Patienten in der 8Q12-Grup­pe auf 16 Wochen verlängert, und bei 34,2 % der Patienten in der 8Q16-Grup­pe wurde das Be­handlungsintervall auf 20 Wochen verlängert.
Patienten in den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen, die Woche 96 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) bzw. 14,0 (13,8) In­jektionen.
In Woche 96 hatten in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Grup­pen 72,4 % der Patienten ein Be­handlungsintervall von ≥16 Wochen, 44,3 % der Patienten ein Be­handlungsintervall von ≥20 Wochen und 26,8 % der Patienten ein Be­handlungsintervall von 24 Wochen erreicht, wobei der funktionelle und anatomische Befund erhalten blieben.

Die Be­handlung mit Eylea (sowohl in der 8Q12- als auch der 8Q16-Grup­pe) war der Be­handlung mit 2Q8 in Bezug auf den primären Wirk­samkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 48“ und den wichtigen sekundären Wirk­samkeitsendpunkt „mittlere Veränderung der BCVA in Woche 60“ nicht unterlegen und klinisch gleichwertig. Der Be­handlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml auf die mittlere Veränderung der BCVA blieb bis Woche 96 erhalten.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsendpunkte der PHOTON-Studie

^A LS-Mittelwert, KI und p-Wert basierend auf ei­nem MMRM mit der Messung des Ausgangswerts der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA) als Kovariate, der Be­handlungsgruppe als Faktor, der Visite und den bei der Ran­do­mi­sie­rung verwendeten Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert) als feste Faktoren sowie Termen für die Interaktion zwischen BCVA-Ausgangswert und Visite und für die Interaktion zwischen Be­handlung und Visite.
^B Die absolute Differenz ist die Eylea 8Q12‑ bzw. 8Q16‑Grup­pe minus die 2Q8‑Grup­pe.
^C Mantel‑Haenszel gewichteter Be­handlungsunterschied mit Stratifizierungsvariablen (geographische Region, Kategorie BCVA-Ausgangswert), die bei der Ran­do­mi­sie­rung verwendet wurden; Berechnung des KI approximativ mit der Normalverteilung.
^D Vollständiges Analyseset
^E Sicherheitsanalyseset; Patienten, die zum jeweiligen Zeitpunkt als abgeschlossen betrachtet werden
KI: Konfidenzintervall
LOCF: Last Observation Carried Forward
LS: Kleinste Quadrate
SD: Standardabweichung
SE: Standardfehler

Be­handlungsintervalle wurden in ei­ner vorab festgelegten explorativen Weise analysiert.

Abbildung 5: LS-Mittelwert-Veränderung der BCVA ermit­telt durch ETDRS-Buchstaben-Score vom Ausgangswert bis Woche 96 (vollständiges Analyseset) in der PHOTON-Studie

Abbildung 6: Letztes vorgesehenes Be­handlungsintervall in Woche 96

Eylea zeigte in allen Dosierungen (8Q12, 8Q16, 2Q8) einen relevanten Anstieg im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich des vorspe­zi­fi­zier­ten sekundären Wirk­samkeitsendpunkts National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25).
Es wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen den 8Q12-, 8Q16- und 2Q8-Grup­pen bei den Ver­än­de­run­gen im Gesamtscore des NEI VFQ‑25 in Woche 48 und Woche 96 im Vergleich zum Ausgangswert festgestellt.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit in den auswertbaren Subgruppen für Alter, Geschlecht, geographische Region, ethnische Herkunft, BCVA-Ausgangswert, CRT-Ausgangswert und vorherige DMÖ-Be­handlung ent­sprachen den Ergebnissen in der Gesamtpopulation.
Die Wirk­samkeit wurde im Allgemeinen bis Woche 96 aufrechterhalten.

Die Be­handlungseffekte in der Subgruppe vorbehandelter Patienten waren denen ähnlich, die bei therapienaiven Patienten be­ob­ach­tet wurden.

Ergebnisse - PHOTON-Extensionsphase

Am Ende der Hauptphase der Studie in Woche 96 konnten die Patienten in die 60-wöchige, offene Extensionsphase aufgenommen werden. 195 Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, erhielten weiterhin Eylea 114,3 mg/ml unter Beibehaltung ihrer letzten Intervalle. 70 Patienten, die zu Beginn der Studie ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, wurden auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt und begannen mit 12-wöchigen Intervallen. Die Be­handlungsintervalle konnten basierend auf dem funktionellen und/oder dem morphologischen Befund des Arztes weiter angepasst werden.
Bei den Patienten, die ursprünglich 8Q12 und 8Q16 zugeteilt wurden, wurde der Be­handlungseffekt von Eylea 114,3 mg/ml im Allgemeinen über drei Jahre (Woche 156) aufrechterhalten. Die mittlere LS-Änderung ge­genüber dem Ausgangswert in den gepoolten 8Q12- und 8Q16-Grup­pen betrug +7,2 Buchstaben bei der BCVA und -192,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Bei den Patienten, die ursprünglich 2Q8 zugeteilt wurden, war der Be­handlungseffekt mit Eylea 114,3 mg/ml ähnlich. Die mittlere LS-Änderung der BCVA ge­genüber dem Ausgangswert betrug +6,5 Buchstaben und -197,4 Mikrometer bei der CRT in Woche 156.
Patienten in den 8Q12- und 8Q16-Grup­pen, die Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) 13,0 (13,2) bzw. 11,0 (11,4) In­jektionen.
Patienten, die auf Eylea 114,3 mg/ml umgestellt wurden und Woche 156 abschlossen, erhielten im Median (Mittelwert) insgesamt 19,0 (18,6) In­jektionen, von denen 5,0 (4,8) In­jektionen nach der Umstellung auf Eylea 114,3 mg/ml innerhalb der 60 Wochen der Extensionsphase der Studie an­ge­wendet wurden.

Das Sicherheitsprofil in der Extensionsphase war insgesamt dem in der Hauptphase ähnlich.

Tabelle 7: Wirk­samkeitsendpunkte der PHOTON-Extensionsphase in Woche 156

^A basierend auf Patienten, die Woche 156 abschlossen
^B NA für Patienten, die ursprünglich für 2Q8 randomisiert wurden, aufgrund des Studiendesigns/der Studiendauer

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Afli­ber­cept eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen bei der nAMD und beim DMÖ gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption/Verteilung

Afli­ber­cept unterliegt nach intravitrealer Anwendung ei­ner langsamen systemischen Resorption aus dem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Kom­plex mit VEGF be­ob­ach­tet; allerdings ist nur "freies Afli­ber­cept" in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

Nach unilateraler intravitrealer Anwendung von 8 mg Afli­ber­cept betrug die mittlere (SD) C_max von freiem Afli­ber­cept im Plasma 0,25 (0,21) mg/l und die mediane Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion 1 Tag für die kombinierte nAMD- und DMÖ-Population. Die Anreicherung von freiem Afli­ber­cept im Plasma nach 3 initialen monatlichen In­jektionen war minimal. Danach wurde keine wei­te­re Anreicherung be­ob­ach­tet. Diese Daten werden zusätzlich durch populationspharmakokinetische Analysen gestützt.

Elimination

Afli­ber­cept ist ein proteinbasiertes Therapeutikum. Es wurden keine Studien zur Verstoffwechselung durchgeführt.

Es ist davon auszugehen, dass Afli­ber­cept sowohl über die Bindung an freiem endogenen VEGF ("target-mediated drug disposition") als auch durch proteolytische Verstoffwechselung eliminiert wird. Die mediane Zeit bis zum Erreichen der letzten mess­ba­ren Kon­zen­tra­tion von freiem Afli­ber­cept im Plasma betrug 3 Wochen bei intravitreal an­ge­wendetem Afli­ber­cept 8 mg.

Nieren- oder Le­berfunktionsstörung

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen mit Eylea 114,3 mg/ml durchgeführt.

Die systemische Exposition ge­genüber Afli­ber­cept war bei Patienten mit leichter bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Begrenzt verfügbare Daten bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung weisen nicht auf einen Einfluss auf die systemische Exposition ge­genüber Afli­ber­cept im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion hin.

Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurden bei Affen be­ob­ach­tet, die intravitreal mit Afli­ber­cept behandelt wurden und ei­ner systemischen Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen hu­manen Exposition lag. Die systemische Exposition ge­genüber freiem Afli­ber­cept, basierend auf C_max und AUC, war im Vergleich zu den ent­sprechenden Werten bei erwachsenen Patienten nach ei­ner intravitreal an­ge­wendeten Dosis von 8 mg ungefähr 26- und 33-mal höher. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge war die systemische Exposition, basierend auf C_max und AUC, bei Affen im Vergleich zu den ent­sprechenden Werten bei erwachsenen Patienten um das 3,2- und 3,8-Fache erhöht.

Es wurden keine Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Afli­ber­cept durchgeführt.

Es wurde ein Effekt von Afli­ber­cept auf die intrauterine Entwicklung in Studien zur em­bryonalen und fe­talen Entwicklung bei trächtigen Ka­nin­chen, denen Afli­ber­cept sowohl intravenös (3 bis 60 mg/kg) als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) an­ge­wendet wurde, gezeigt. Der mütterliche NOAEL war bei Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nicht identifiziert. Bei der 0,1 mg/kg Dosis war die systemische Exposition ge­genüber freiem Afli­ber­cept ungefähr das 1,0- und 1,0-Fache, basierend auf C_max und kumulativer AUC, im Vergleich zu den ent­sprechenden Werten bei erwachsenen Patienten nach ei­ner intravitreal an­ge­wendeten Dosis von 8 mg.

Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden im Rahmen ei­ner 6-monatigen Studie bei Affen, die Afli­ber­cept intravenös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg an­ge­wendet bekamen, untersucht. Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, die aufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und Ver­än­de­run­gen der Morphologie und Motilität der Spermien be­ob­ach­tet. Basierend auf C_max und AUC des freien Afli­ber­cept bei 3 mg/kg intravenös an­ge­wendeter Dosis waren die systemischen Expositionen ungefähr um das 377- bzw. 104-Fache höher als die Expositionen beim Men­schen nach ei­ner intravitreal an­ge­wendeten Dosis von 8 mg. Alle Änderungen waren reversibel.

Sac­cha­ro­se
Ar­gi­nin­hy­dro­chlo­rid
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat
His­ti­din
Poly­sor­bat 20
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Eylea 114,3 mg/ml In­jektionslösung

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Vor der Anwendung darf die unge­öff­nete Durchstechflasche außerhalb des Kühlschranks bis zu 24 Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.

Eylea 114,3 mg/ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Im Kühlschrank lagern (2 °C ‑ 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze in der Blisterpackung und im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Vor der Anwendung darf die unge­öff­nete Blisterpackung außerhalb des Kühlschranks bis zu 24 Stunden unter 25 °C aufbewahrt werden.

Eylea 114,3 mg/ml In­jektionslösung

Durchstechflasche (Typ I Glas) mit ei­nem grauen Gum­mistopfen (Chlorbu­tyl), versiegelt mit ei­ner Alu­mi­ni­umschutzkappe mit wei­ßem Deckel, und ei­ner 18 G, 5 Mikrometer-Filternadel.
Jede Durchstechflasche enthält 0,263 ml Lö­sung.
Packungsgröße: 1 Durchstechflasche und 1 Filternadel.

Eylea 114,3 mg/ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Fertigspritze (Typ I Glas) mit ei­nem grauen Kolbenverschluss (aus elastischem Gum­mi), ei­nem wei­ßen Luer-Lock-Adapter mit grauer Abdeckkappe (aus elastischem Gum­mi) und ei­nem blauen OcuClick-Dosiersystem (PC/ABS-Kunststoff).
Jede Fertigspritze enthält 0,184 ml Lö­sung.
Packungsgröße: 1 Fertigspritze.

Eylea 114,3 mg/ml In­jektionslösung

Die Durchstechflasche ist nur für den einmaligen Gebrauch in ei­nem Auge bestimmt. Die Entnahme von mehr als ei­ner Dosis aus ei­ner einzelnen Durchstechflasche kann das Risiko ei­ner Kontamination und nachfol­gen­der Infektion erhöhen.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Be­stand­tei­le abgelaufen oder beschädigt sind oder manipuliert wurden.
Das Etikett der Durchstechflasche überprüfen, um sicherzustellen, dass die für die Anwendung von Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8‑mg‑Dosierung erfordert die Anwendung der Eylea 114,3 mg/ml Durchstechflasche.

18 G, 5 Mikrometer-Filternadel:

• -

  Stumpfe Filter-(Füll-)nadel, nicht zur In­jektion in die Haut.

• -

  Die stumpfe Filter-(Füll-)nadel nicht autoklavieren.

• -

  Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden.

• -

  Verwendete stumpfe Filter-(Füll-)nadel in ei­nem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.

• -

  Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen Er­krankungen/Verletzungen führen.

Die intravitreale In­jektion sollte mit ei­ner 30 G × ¹/₂ Zoll In­jektionsnadel durchgeführt werden (nicht enthalten). Die Verwendung ei­ner klei­neren Nadel (hö­he­re Gauge-Werte) als der empfohlenen 30 G × ¹/₂ Zoll In­jektionsnadel kann zu ei­nem erhöhten Kraftaufwand bei der In­jektion führen.

1.	Vor der Anwendung ist die In­jektionslösung visuell zu überprüfen. Die Durchstechflasche nicht verwenden, wenn Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbung sichtbar sind.
2.	Die Kunststoffkappe entfernen und den Gum­mistopfen der Durchstechflasche von außen desinfizieren.
3.	Unter ste­rilen Bedingungen die Schritte 3‑10 durchführen. Die Filternadel, die dem Umkarton beiliegt, an ei­ner mit ei­nem Luer-Lock-Adapter ausgestatteten ste­rilen 1-ml-Spritze befestigen.
4.	Die Filternadel durch die Mitte des Durchstechflaschen-Stopfens stechen, bis die Nadel vollständig in die Durchstechflasche eingeführt ist und die Spitze den Boden oder die Unterkante der Durchstechflasche berührt.
5.	Den gesamten Inhalt der Eylea-Durchstechflasche in die Spritze aufnehmen, indem die Durchstechflasche aufrecht in ei­ner leicht geneigten Position gehalten wird, um das vollständige Entleeren zu erleichtern. Um das Aufziehen von Luft zu verhindern, sollte darauf geachtet werden, dass die abgeschrägte Kante der Filternadel in die Lö­sung eintaucht. Um dies auch während der Entnahme zu gewährleisten, ist die Durchstechflasche schräg zu halten.
6.	Bitte beachten, dass der Spritzenkolben beim Entleeren der Durchstechflasche aus­reichend zurückgezogen wird, damit die Filternadel vollständig entleert wird. Überschüssiges Produkt ist nach der In­jektion zu verwerfen.
7.	Die Filternadel entfernen und diese vorschriftsmäßig entsorgen. Hinweis: Die Filternadel darf nicht für die intravitreale In­jektion verwendet werden.
8.	Die 30 G × 1/2 Zoll In­jektionsnadel fest auf die Luer-Lock-Spitze der Spritze schrauben.
9.	Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und auf Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zu sehen sind, leicht mit dem Finger ge­gen die Spritze klopfen, bis die Bläschen nach oben steigen.
10.	Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimit­tel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit eindrücken, bis der ebene Rand des Kolbens auf derselben Höhe ist wie die 0,07 ml-Linie der Spritze.

Eylea 114,3 mg/ml In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

Die Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem ist nur für den einmaligen Gebrauch in ei­nem Auge bestimmt. Die Entnahme von mehr als ei­ner Dosis aus ei­ner einzelnen Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem kann das Risiko ei­ner Kontamination und nachfol­gen­der Infektion erhöhen.

Nicht verwenden, wenn die Verpackung oder ihre Be­stand­tei­le abgelaufen oder beschädigt sind oder manipuliert wurden.
Das Etikett der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem überprüfen, um sicherzustellen, dass die für die Anwendung von Eylea vorgesehene Wirkstärke verwendet wird. Die 8‑mg‑Dosierung erfordert die Anwendung der Eylea 114,3 mg/ml Fertigspritze.

Die intravitreale In­jektion sollte mit ei­ner 30 G × ¹/₂ Zoll In­jektionsnadel durchgeführt werden (nicht enthalten).
Die Verwendung ei­ner klei­neren Nadel (hö­he­re Gauge-Werte) als der empfohlenen 30 G × ¹/₂ Zoll In­jektionsnadel kann zu ei­nem erhöhten Kraftaufwand bei der In­jektion führen.

Beschreibung der Fertigspritze mit integriertem OcuClick-Dosiersystem
1.	Vorbereiten
	Erst vor der Anwendung von Eylea 114,3 mg/ml den Umkarton öffnen und die ste­rile Blisterpackung entnehmen. Die Blisterpackung vorsichtig öffnen, so dass der Inhalt weiterhin ste­ril bleibt. Die Spritze in der ste­rilen Ablage liegen lassen, bis die In­jektionsnadel befestigt wird. Unter ste­rilen Bedingungen die Schritte 2 bis 9 durchführen.
2.	Spritze entnehmen
	Die Spritze aus der ste­rilen Blisterpackung nehmen.
3.	Spritze und In­jektionslösung überprüfen
	Die Fertigspritze nicht anwenden, wenn - Schwebstoffe, Trübung oder eine Verfärbung sichtbar sind - ein Teil der Fertigspritze mit OcuClick-Dosiersystem beschädigt oder lose ist - die Spritzenkappe vom Luer‑Lock-Adapter gelöst ist.
4.	Spritzenkappe abbrechen
	Zum Abbrechen (nicht Abschrauben) der Spritzenkappe die Spritze in ei­ner Hand und die Spritzenkappe mit Daumen und Zeigefinger der anderen Hand festhalten. Hinweis: Den Kolben nicht herausziehen.
5.	In­jektionsnadel befestigen
	Die 30 G × 1/2 Zoll In­jektionsnadel fest auf die Spitze des Luer-Lock-Adapters aufschrauben.
6.	Luftbläschen entfernen
	Die Spritze mit der Nadel nach oben halten und auf Bläschen hin prüfen. Wenn Bläschen zu sehen sind, leicht mit dem Finger ge­gen die Spritze klopfen, bis die Bläschen nach oben steigen.
7.	Zum Vorbereiten Luft und überschüssige Men­ge entfernen
	Die Spritze weist keine Dosierungslinie auf, da die Dosis mechanisch eingestellt wird, wie in den folgenden Schritten erläutert. Zur Vorbereitung und zum Einstellen der Dosis müssen folgende Schritte erfolgen. Um alle Bläschen und überschüssiges Arzneimit­tel zu entfernen, den Kolben langsam bis zum Anschlag eindrücken (siehe Abbildung unten links), d. h., bis die Führung des Kolbens die Griffmulde erreicht (siehe Abbildung unten rechts).
8.	Dosis einstellen
	Das Kolbenende um 90 Grad im oder ge­gen den Uhrzeigersinn drehen, bis die Führung des Kolbens auf die Aussparung zeigt. Es kann ein Klickgeräusch zu hören sein. Hinweis: Die Fertigspritze ist jetzt zur Dosisabgabe bereit. Den Kolben nicht drücken, bevor die In­jektionsnadel im Auge ist.
9.	In­jektion durchführen
	Nadel in die In­jektionsstelle am Auge einführen. Injizieren der Lö­sung durch Eindrücken des Kolbens bis zum Anschlag, d. h., bis sich die Führung vollständig in der Aussparung befindet. Keinen zusätzlichen Druck ausüben, wenn sich die Führung vollständig in der Aussparung befindet. Es ist normal, wenn eine geringfügige Men­ge der Restlösung in der Spritze verbleibt.
10.	Die Fertigspritze ist nur zur einmaligen Abgabe ei­ner Einzeldosis bestimmt. Nach der In­jektion die verwendete Spritze in ei­nem Abwurfbehälter entsorgen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.