Aqumeldi® 0,25 mg / 1 mg Schmelztabletten

AQUMELDI wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Herzinsuffizienz bei Kindern ab der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Die Be­handlung mit AQUMELDI sollte von ei­nem Arzt begonnen werden, der in der Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz erfahren ist.

Dosierung

Anfangs-/Testdosis

0,01 bis 0,04 mg/kg (max. 2 mg) als eine einzige Anfangsdosis.

• Vor Gabe ei­ner Testdosis sollten der Blutdruck und die Nierenfunktion überprüft werden. Wenn der systolische Blutdruck unter dem 5. Perzentil liegt oder das Krea­tinin über dem normalen Altersgrenzwert liegt, sollte Ena­la­pril nicht an­ge­wendet werden.

• Die Testdosis sollte bei weni­ger stabilen Patienten und bei Säuglingen im Alter von < 30 Tagen am unteren Ende des Bereichs liegen.

• Der Blutdruck sollte während 1 bis 2 Stunden nach der Anfangsdosis in regelmäßigen Abständen überwacht werden. Wenn der systolische Blutdruck unter dem 5. Perzentil liegt, sollte die Be­handlung mit Ena­la­pril abgebrochen und eine geeignete klinische Be­handlung eingeleitet werden.

Ziel-/Erhaltungsdosis

0,15 bis 0,3 mg/kg (max. 20 mg) pro Tag in ei­ner oder in zwei getrennten Dosen 8 Stunden nach der Testdosis.
Die Dosis sollte je nach Blutdruck, Serumkreatinin und Ka­li­umveränderungen individuell angepasst werden.

• Wenn der systolische Blutdruck größer oder gleich dem 5. Perzentil ist und das Serumkreatinin nicht mehr als das 1,5-Fache des Ausgangswerts beträgt, ist eine Erhöhung der Ena­la­pril-Dosis in Betracht zu ziehen.

• Wenn der systolische Blutdruck unter dem 5. Perzentil liegt und das Serumkreatinin mehr als das 2-Fache des Ausgangswerts beträgt, sollte Ena­la­pril abgesetzt werden.

• Wenn der systolische Blutdruck unter dem 5. Perzentil liegt und das Serumkreatinin zwischen dem 1,5-Fachen und dem 2-Fachen des Ausgangswerts liegt, sollte die Dosis von Ena­la­pril re­du­ziert werden.

• Wenn der systolische Blutdruck größer als oder gleich dem 5. Perzentil ist und das Serumkreatinin mehr als das 2-Fache des Ausgangswerts beträgt, sollte die Dosis von Ena­la­pril herabtitriert werden.

• Wenn der systolische Blutdruck größer als oder gleich dem 5. Perzentil ist und das Serumkreatinin zwischen dem 1,5-Fachen und dem 2-Fachen des Ausgangswerts liegt, sollte die Anwendung von Ena­la­pril mit derselben Dosis fortgesetzt werden.

Wenn der Ka­li­umspiegel zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt ≥ 5,5 mmol/l beträgt, ist die Be­handlung mit Ena­la­pril zu unterbrechen. Sobald die Hyperkaliämie abgeklungen ist, fahren Sie mit Ena­la­pril mit derselben oder ei­ner nied­ri­geren Dosis fort. Wenn eine Hyperkaliämie erneut auftritt, wiederholen Sie die oben genannte Vorgehensweise und beginnen Sie mit ei­ner nied­ri­geren Dosis. Wenn der Ka­li­umspiegel trotz mehr­facher Dosisverringerung wiederholt über 5,5 mmol/l liegt, ist Ena­la­pril abzusetzen.

Wenn eine Dosis von AQUMELDI versäumt wird, sollte die nächste Dosis wie gewohnt an­ge­wendet werden. Wenden Sie nicht die doppelte Men­ge an, wenn eine vorherige Dosis vergessen wurde.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind besondere Vorsichtsmaßnahmen zu beachten (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4):

• Ena­la­pril ist bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner glomerulären Filtrationsrate (GFR) von < 30 ml/min/1,73 m² kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

• GFR ≥ 50 ml/min/1,73 m²: Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

• GFR ≥ 30-< 50 ml/min/1,73 m²: Beginnen Sie mit 50 % der Einzeldosis und geben Sie eine Dosis in Abständen von 12 Stunden.

• Bei Dialyse: Beginnen Sie mit 25 % der normalen Einzeldosis und geben Sie eine Dosis in Abständen von 12 Stunden.

Die Dosis sollte in Abhängigkeit von der Wirkung auf die höchstmögliche verträgliche Dosis erhöht werden. Abhängig vom klinischen Zustand des Patienten sollten die Krea­tinin- und Ka­li­umkon­zentrationen innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Be­handlung und anschließend mindestens einmal jährlich überprüft werden.

Le­berfunktionsstörung
Es liegen keine Daten für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit Le­berfunktionsstörung vor. Eine Dosis­an­pas­sung wird nicht als notwendig erachtet. Diese Kinder und Jugendlichen sollten jedoch nur unter strenger Überwachung mit Ena­la­pril behandelt werden. Die Be­handlung von Kindern unter ei­nem Alter von ei­nem Monat mit Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder im Alter von unter 30 Tagen
Die Be­handlung von Säuglingen im Alter von unter 30 Tagen sollte nur mit strenger Überwachung, einschließlich Blutdruck, Serumkaliumspiegel und Nierenfunktion, erfolgen.

Art der Anwendung

Nur zum Einnehmen. Auf die Zunge oder in die Wangentasche legen und auflösen lassen.

AQUMELDI kann mit ei­ner Mahlzeit oder unabhängig davon eingenommen werden.

Hinweise zur Gabe von Anfangsdosen < 0,25 mg und im Falle ei­ner Gabe über eine Magensonde, siehe Abschnitt 6.6.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder einen anderen Hem­mer des Angiotensin-konvertierenden Enzyms (ACE-Hem­mer, ACEi).

• Angioödem in der Anamnese im Zusammenhang mit ei­ner früheren ACE-Hem­mer-Therapie.

• Erbliches oder idiopathisches Angioödem.

• Zweites und drittes Schwangerschaftstrimester (siehe Abschnitte 4.4 und 4.6).

• Die gleichzeitige Anwendung von AQUMELDI mit Alis­ki­ren-haltigen Arzneimit­teln ist bei Patienten mit Diabetes mellitus oder eingeschränkter Nierenfunktion (GFR < 60 ml/min/1,73 m²) kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).

• Kombination mit Sacubitril/Val­sar­tan (ein Arzneimit­tel, das einen Neprilysin-In­hi­bi­tor enthält) aufgrund des erhöhten Risikos von für ein Angioödem. AQUMELDI darf nicht innerhalb von 36 Stunden vor oder nach dem Wechsel zu oder von Sacubitril/Val­sar­tan an­ge­wendet werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

• Kinder und Jugendliche mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (GFR < 30 ml/min/1,73 m²) (siehe Abschnitt 4.2).

Symptomatische Hypotonie

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz – mit oder ohne einhergehender Niereninsuffizienz – wurden symptomatische Hypotonien be­ob­ach­tet. Insbesondere Patienten mit schweren Graden der Herzinsuffizienz, die als Ausdruck des Schwe­re­gra­des ihrer Er­krankung eine Therapie mit hoch dosierten Schleifendiuretika, Hypo­na­tri­ämie oder Nierenfunktionseinschränkungen aufweisen, kön­nen davon betroffen sein. Bei diesen Patienten ist die Be­handlung unter ärztlicher Überwachung einzuleiten und im wei­te­ren Verlauf immer dann engmaschig zu überwachen, wenn die Dosis von AQUMELDI und/oder des Diuretikums neu eingestellt wird. Ähnlich ist auch bei Patienten mit ischämischer Herzerkrankung oder ze­re­bro­vaskulären Er­krankungen vorzugehen, bei denen ein übermä­ßi­ger Blutdruckabfall zu ei­nem Myo­kard­infarkt oder ei­nem ze­re­bralen Insult führen könnte.

Bei manchen Herzinsuffizienz-Patienten mit nor­ma­lem oder nied­rigem Blutdruck kann der systemische Blutdruck durch die Anwendung von AQUMELDI noch weiter absinken. Diese nicht unerwartete Wirkung ist nor­mal­erweise kein Grund, das Arzneimit­tel abzusetzen. Wird der Blutdruckabfall symptomatisch, kann es notwendig werden, die Dosis von AQUMELDI zu reduzieren und/oder das Diuretikum und/oder AQUMELDI abzusetzen.

Bei Auftreten ei­ner Hypotonie sollte der Patient in Rückenlage gebracht werden und, falls erforderlich, eine intravenöse Infusion mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung erhalten. Eine vorübergehende hypotensive Reaktion ist keine Kon­tra­in­di­kation für die wei­te­re Be­handlung, die nor­mal­erweise problemlos durchgeführt werden kann, sobald sich der Blutdruck nach ei­ner Volumensubstitution nor­ma­li­siert hat.

Aorten- oder Mi­tral­klap­pen­ste­no­se/hypertrophe Kardiomyopathie

ACE-Hem­mer sollten wie alle Vasodilatatoren bei Patienten mit ei­ner links­ven­trikulären Klappenobstruktion und Ausflussbehinderung mit besonderer Vorsicht an­ge­wendet werden. Bei kardiogenem Schock und hämodynamisch deutlicher Ausflussbehinderung sollte ihre Anwendung vermieden werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Insbesondere bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz oder zugrunde liegenden Nierenerkrankungen, einschließlich Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se, wurde über Nie­ren­ver­sa­gen im Zusammenhang mit der Anwendung von Ena­la­pril berichtet. Bei rechtzeitiger Di­a­gno­se und ent­sprechender Therapie ist ein Nie­ren­ver­sa­gen unter Ena­la­pril-Therapie nor­mal­erweise reversibel (siehe Abschnitt 4.8).

Bei einigen hypertensiven Patienten ohne offensichtliche vorbe­ste­hende Nierenerkrankung kam es zu ei­ner Erhöhung des Harnstoff- und Krea­tininspiegels im Blut, wenn Ena­la­pril gleichzeitig mit ei­nem Diuretikum an­ge­wendet wurde. Es kann eine Verringerung der Ena­la­pril-Dosis und/oder ein Absetzen des Diuretikums erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2). In diesen Fällen ist an eine möglicherweise zugrunde liegende Nie­ren­ar­te­rien­ste­no­se zu denken (siehe „Renovaskuläre Hypertonie“ unten).

Renovaskuläre Hypertonie

Es be­steht ein erhöhtes Risiko für Hypotonie und Niereninsuffizienz, wenn Patienten mit beidseitiger Stenose der Nierenarterie oder Stenose der Arterie zu ei­ner einzelnen funktionierenden Niere mit ACE-Hem­mern behandelt werden. Es kann ein Verlust der Nierenfunktion mit nur leichten Ver­än­de­run­gen des Krea­tininspiegels im Serum auftreten. Bei diesen Patienten ist die Therapie unter engmaschiger me­di­zinischer Überwachung mit nied­rigen Dosen, vorsichtiger Ti­tration und Überwachung der Nierenfunktion einzuleiten.

Nie­ren­trans­plan­tation

Es liegen keine Er­fahrungen zur Anwendung von AQUMELDI bei Patienten vor, die vor Kurzem eine Nie­ren­trans­plan­tation erhalten haben. Die Be­handlung mit AQUMELDI wird daher nicht empfohlen.

Le­berversagen

In seltenen Fällen wurden ACE-Hem­mer mit ei­nem Syn­drom in Verbindung gebracht, das mit cholestatischer Gelbsucht oder He­pa­ti­tis beginnt und zu fulminanter Le­bernekrose (manchmal mit le­talem Ausgang) fortschreitet. Der Pathomechanismus dieses Syn­droms ist unklar. Patienten, die ACE-Hem­mer erhalten und Gelbsucht oder einen deutlichen Anstieg der Le­ber­enzyme entwickeln, müssen den ACE-Hem­mer absetzen und ent­sprechend behandelt werden.

Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se

Bei Patienten, die ACE-Hem­mer erhielten, wurde über Neu­tro­pe­nie/Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie und An­ämie berichtet. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion und ohne besondere Risikofak­toren tritt selten eine Neu­tro­pe­nie auf. Ena­la­pril sollte bei Patienten mit Kol­la­genosen mit Gefäßbeteiligung, immunsuppressiver Therapie, Be­handlung mit Allo­pu­ri­nol oder Pro­cainamid oder bei Vorliegen mehre­rer dieser Risikofak­toren mit äußerster Vorsicht an­ge­wendet werden, insbesondere bei vorbe­ste­hen­der Einschränkung der Nierenfunktion. Einige dieser Patienten entwickelten schwere Infektionen, die in einigen Fällen nicht auf eine intensive Antibiotikatherapie ansprachen. Wenn Ena­la­pril bei solchen Patienten an­ge­wendet wird, wird eine regelmäßige Überwachung der Anzahl der Leukozytenzahl empfohlen, und die Patienten sind anzuweisen, alle Anzeichen ei­ner Infektion zu melden.

Über­emp­find­lich­keit/Angioödem

Bei Patienten, die mit ACE-Hem­mern, einschließlich Ena­la­pril, behandelt wurden, wurde über Angioödem des Gesichts, der Ex­tre­mi­tä­ten, Lippen, Zunge, Glottis und/oder des Kehlkopfs berichtet. Dies kann während der Be­handlung zu jeder Zeit auftreten. In solchen Fällen muss AQUMELDI unverzüglich abgesetzt werden, und es sollte eine ange­mes­sene Überwachung eingeleitet werden, um eine vollständige Rückbildung der Symptome vor der Entlassung des Patienten sicherzustellen. Auch in Fällen, in denen nur eine Schwellung der Zunge ohne Atemnot auftritt, sollten die Patienten gegebenenfalls länger be­ob­ach­tet werden, da eine Be­handlung mit Antihistaminika und Cor­ti­co­ste­roi­den unzureichend sein kann.

Sehr selten wurde über Todesfälle aufgrund von Angio­ödemen mit Beteiligung des Kehlkopfes oder der Zunge berichtet. Bei Patienten mit Beteiligung der Zunge, der Glottis oder des Kehlkopfes ist mit ei­ner Atem­wegs­obs­truktion zu rechnen, insbesondere bei Patienten mit ei­ner Operation der Atemwege in der Anamnese. Sobald Zunge, Glottis oder Kehlkopf betroffen sind, so dass eine Atem­wegs­obs­truktion droht, ist unverzüglich eine geeignete Therapie einzuleiten (z. B. subkutane Gabe von Adre­na­lin [1:1.000 ver­dünnt]) und/oder sind Maßnahmen zur Sicherung der Durchgängigkeit der Atemwege zu treffen.

Bei Patienten afrikanisch/afroamerikanischer Herkunft, die ACE-Hem­mer erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten anderer ethnischer Herkunft eine hö­he­re Inzidenz von Angioödem berichtet.

Patienten mit Angioödem in der Anamnese, das nicht mit ei­ner Therapie mit ACE-Hem­mern in Zusammenhang steht, kön­nen während der Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer ei­nem erhöhten Risiko, ein Angioödem zu entwickeln, ausgesetzt sein (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Beginn der Be­handlung mit Ra­ce­ca­do­tril, mTOR-In­hi­bi­toren (z. B. Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus, Tem­si­ro­li­mus) und Vildagliptin bei Patienten, die bereits einen ACE-Hem­mer einnehmen, ist Vorsicht geboten.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit ACE-Hem­mern und Neprilysin-In­hi­bi­toren erhalten (z. B. Sacubitril, Ra­ce­ca­do­tril), be­steht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem (siehe Abschnitt 4.5). Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ena­la­pril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Ena­la­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte
Selten kam es während ei­ner Desensibilisierungstherapie ge­gen Insektengifte und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers zu le­bens­be­droh­li­ch­en ana­phy­laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Desensibilisierung zeitweise unterbricht

Anaphylaktoide Reaktionen während ei­ner LDL-Apherese

Selten kam es während ei­ner Low-Density-Lipo­pro­te­in(LDL)-Apherese mit Dex­transul­fat und gleichzeitiger Anwendung ei­nes ACE-Hem­mers zu le­bens­be­droh­li­ch­en ana­phy­laktoiden Reaktionen. Diese Reaktionen kön­nen vermieden werden, indem man die ACE-Hem­mer-Therapie vor jeder Apherese zeitweise unterbricht.

Hämodialyse-Patienten

Bei Anwendung von High-Flux-Mem­bra­nen (z. B. AN 69^®) im Rahmen ei­ner Dialyse und gleichzeitiger Be­handlung mit ei­nem ACE-Hem­mer wurde über ana­phy­laktoide Reaktionen berichtet. Bei diesen Patienten ist daher entweder eine andere Dialysemembran oder ein Antihypertensivum ei­ner anderen Substanzklasse zu verwenden.

Hypo­gly­kä­mie

Diabetische Patienten, die mit oralen Antidiabetika oder In­su­lin behandelt werden, sollten bei Beginn ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie angewiesen werden, auf Hypo­gly­kä­mien zu achten, insbesondere im ersten Monat der kombinierten Therapie (siehe Abschnitt 4.5).

Husten

Im Zusammenhang mit der Anwendung von ACE-Hem­mern wurde über Husten berichtet. Typischerweise ist der Husten nicht pro­duktiv, persistent und klingt nach Beendigung der Therapie ab. Durch ACE-Hem­mer induzierter Husten sollte in der Differenzialdiagnose des Hustens berücksichtigt werden.

Operation/Anästhesie

Bei Patienten, die ei­ner größeren Operation unterzogen werden oder eine Anästhesie mit Sub­stan­zen, die den Blutdruck senken, erhalten, hemmt Ena­la­pril als Reaktion auf die kompensatorische Reninsekretion die Bildung von Angiotensin II. Sollte es aufgrund dieses Mechanismus zu ei­ner Hypotonie kommen, kann sie durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Ein Anstieg der Serum-Ka­li­um-Kon­zen­tra­tion wurde bei manchen Patienten unter ACE-Hem­mer-Therapie einschließlich Ena­la­pril be­ob­ach­tet. Risikofak­toren für die Entwicklung ei­ner Hyperkaliämie schließen ein: Niereninsuffizienz, Verschlechterung der Nierenfunktion, Alter (> 70 Jahre), Diabetes mellitus, interkurrente Er­eignisse - insbesondere De­hy­dra­ta­tion, aku­te Herzdekompensation, metabolische Azidose und eine gleichzeitige Therapie mit kaliumsparenden Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­umpräparaten oder kaliumhaltiger Salzsubstitution sowie eine gleichzeitige Therapie mit anderen Arzneimit­teln, die zu ei­nem Anstieg der Serum-Ka­li­um-Werte führen kön­nen (z. B. He­pa­rin, Tri­me­tho­prim-haltige Präparate wie et­wa Co­tri­moxa­zol). Die Anwendung von Ka­li­umpräparaten, kaliumsparenden Diuretika, kaliumhaltigen Salzsubstituten oder anderen Arzneimit­teln, die das Serum-Ka­li­um erhöhen kön­nen, kann insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu ei­nem signifikanten Ka­li­umanstieg führen. Eine Hyperkaliämie kann schwerwiegende, manchmal auch le­tale Arrhythmien verursachen. Ist die gleichzeitige Anwendung von Ena­la­pril mit ei­ner der o. g. Sub­stan­zen angezeigt, sollte diese mit Vorsicht und unter regelmä­ßi­ger Überwachung der Serum-Ka­li­um-Werte erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Li­thi­um

Die Kombination von Li­thi­um und Ena­la­pril wird im Allgemeinen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Es gibt Belege dafür, dass die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren das Risiko für Hypotonie, Hyperkaliämie und eine Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) erhöht. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren wird deshalb nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1).
Wenn die Therapie mit ei­ner dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies nur unter Aufsicht ei­nes Spe­zialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elek­tro­lytwerten und Blutdruck erfolgen.
ACE-Hem­mer und Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Schwangerschaft

Die Be­handlung mit ACE-Hem­mern sollte während der Schwangerschaft nicht begonnen werden. Sofern die Fortsetzung der Therapie mit ei­nem ACE-Hem­mer nicht als unbedingt notwendig angesehen wird, sollten Patientinnen, die eine Schwangerschaft planen, auf alterna­ti­ve Be­handlungen mit ei­nem nachgewiesenen Sicherheitsprofil für die Anwendung in der Schwangerschaft umgestellt werden. Wenn eine Schwangerschaft diagnostiziert wird, muss die Be­handlung mit ACE-Hem­mern unverzüglich beendet und gegebenenfalls eine alterna­ti­ve Therapie eingeleitet werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.6).

Ethnische Unterschiede

Wie andere ACE-Hem­mer ist Ena­la­pril bei der Senkung des Blutdrucks bei Personen afrikanischer/afroamerikanischer Herkunft offenbar weni­ger wirksam als bei Personen anderer ethnischer Herkunft, vermutlich weil bei der afrikanischen/afroamerikanischen Population mit Hypertonie häufig ein nied­ri­ger Plasma-Renin-Spiegel vorliegt.

Kinder und Jugendliche

AQUMELDI wird bei Kindern für andere Indikationen als Herzinsuffizienz nicht empfohlen.
Bei Kindern unter ei­nem Alter von 1 Monat ist Vorsicht geboten, da sie sehr empfindlich auf das Arzneimit­tel re­agieren kön­nen. Es liegen kaum Daten zur Anwendung von AQUMELDI bei Kindern unter ei­nem Alter von 1 Monat in den klinischen Studien vor (n = 4). Jegliche Anzeichen von unerwünschten Er­eignissen und die Elek­tro­lyte sollten engmaschig überwacht werden.

Le­berfunktionsstörung

Für die Be­handlung von Kindern und Jugendlichen mit bereits be­ste­henden Le­bererkrankungen liegen keine Daten vor. Daher sollten Kinder und Jugendliche mit bereits be­ste­henden Le­bererkrankungen nur unter strenger Überwachung mit Ena­la­pril behandelt werden. Die Be­handlung von Kindern unter ei­nem Alter von 1 Monat mit Le­berfunktionsstörung wird nicht empfohlen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit AQUMELDI bei der erwachsenen oder pä­di­atrischen Bevölkerungsgruppe durchgeführt. Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Ena­la­pril wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems (RAAS)

Daten aus klinischen Studien haben gezeigt, dass eine duale Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems (RAAS) durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten oder Alis­ki­ren im Vergleich zur Anwendung ei­ner einzelnen Substanz, die auf das RAAS wirkt, mit ei­ner hö­he­ren Rate an unerwünschten Er­eignissen wie Hypotonie, Hyperkaliämie und ei­ner Abnahme der Nierenfunktion (einschließlich ei­nes aku­ten Nie­ren­ver­sa­gens) einher geht (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.1).

Ka­li­umsparende Diuretika, Ka­li­umergänzungsmit­tel oder andere Arzneimit­tel, die den Ka­li­umspiegel im Serum erhöhen kön­nen

ACE-Hem­mer mindern Ka­li­umverlust durch Diuretika. Ka­li­umsparende Diuretika (z. B. Spi­ro­no­lac­ton, Ep­le­re­non, Tri­am­te­ren oder Amil­orid), Ka­li­umpräparate, kaliumhaltige Sal­zersatzmit­tel oder andere Arzneimit­tel, die den Ka­li­umspiegel im Serum erhöhen kön­nen (z. B. He­pa­rin, Tri­me­tho­prim-enthaltende Arzneimit­tel wie Co­tri­moxa­zol), kön­nen zu ei­nem signifikanten Anstieg des Ka­li­umspiegels im Serum führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Ena­la­pril und ei­nem der oben genannten Mittel als ange­mes­sen erachtet wird, sollte bei der Anwendung mit Vorsicht und unter häufiger Überwachung des Ka­li­umspiegels im Serum vorgegangen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Diuretika (Thiazid- oder Schleifendiuretika)

Eine Vorbehandlung mit hochdosierten Diuretika kann bei Beginn der Therapie mit Ena­la­pril zu Volumenmangel und zum Risiko ei­ner Hypotonie führen (siehe Abschnitt 4.4). Die blutdrucksenkenden Wirkungen kön­nen durch Absetzen des Diuretikums, ei­nem Ausgleich des Volumenmangels bzw. Gabe von Salz oder durch die Einleitung der Therapie mit Ena­la­pril in nied­ri­ger Dosierung vermindert werden.

Andere Antihypertensiva

Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimit­tel kann die blutdrucksenkende Wirkung von Ena­la­pril verstärken. Auch die gleichzeitige Anwendung mit Ni­tro­gly­ce­rin und anderen Ni­tra­ten oder anderen Vasodilatatoren kann den Blutdruck weiter senken.

Li­thi­um

Unter der gleichzeitigen Anwendung von ACE-Hem­mern und Li­thi­um wurden reversible Anstiege der Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und toxische Effekte berichtet. Eine gleichzeitige Therapie mit Thiaziddiuretika kann die Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen und damit das Risiko ei­ner Li­thi­um-Toxizität unter ei­ner ACE-Hem­mer-Therapie erhöhen. Die Anwendung von Ena­la­pril mit Li­thi­um wird deshalb nicht empfohlen; sollte diese Kombination aber erforderlich sein, sind die Serum-Li­thi­um-Kon­zen­tra­tio­nen sorgfältig zu überwachen (siehe Abschnitt 4.4).

Trizyklische Antidepressiva/Antipsy­chotika/Anästhetika/Narkotika

Die gleichzeitige Anwendung bestimmter Anästhetika, trizyklischer Antidepressiva und Neuroleptika mit ACE-In­hi­bi­toren kann zu ei­ner verstärkten Senkung des Blutdrucks führen (siehe Abschnitt 4.4).

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2(Cox-2)-Hem­mer

Nicht steroidale Antirheumatika (NSAR), einschließlich selektiver Cyclooxygenase-2(Cox-2)-Hem­mer, kön­nen die Wirkung von Diuretika und anderen Antihypertensiva verringern. Daher kann die blutdrucksenkende Wirkung von Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder ACE-Hem­mern durch NSAR, einschließlich selektiver COX-2-Hem­mer, abgeschwächt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von NSAR (einschließlich COX-2-Hem­mern) und Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder ACE-In­hi­bi­toren übt eine additive Wirkung auf den Anstieg des Ka­li­umspiegels im Serum aus und kann so zu ei­ner Verschlechterung der Nierenfunktion führen. Dies ist gewöhnlich reversibel. In seltenen Fällen kann aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen auftreten, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (z. B. bei älteren Patienten oder Patienten mit Volumenmangel, einschließlich Patienten unter diuretischer Therapie). Daher sollte die Kombination bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Patienten sollten aus­reichend hy­driert sein, und die Überwachung der Nierenfunktion nach der Einleitung der gemeinsamen Therapie sowie danach in regelmäßigen Abständen ist in Erwägung zu ziehen.

Gold

Nitritoide Reaktionen (mit Symptomen wie Gesichtsrötung (Flush), Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie) wurden selten bei Patienten berichtet, die unter ei­ner Therapie mit Goldinjektionslösungen (Na­tri­um­au­ro­thio­ma­lat) gleichzeitig ACE-Hem­mer einschließlich Ena­la­pril erhieltenhtet.

mTOR(mechanistic target of Rapamycin)-In­hi­bi­toren

Bei Patienten, die gleichzeitig eine mTOR-In­hi­bi­tor-Therapie (z. B. Tem­si­ro­li­mus, Si­ro­li­mus, Eve­ro­li­mus) erhalten, be­steht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für ein Angioödem (siehe Abschnitt 4.4).

Neprilysin-In­hi­bi­toren

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit ACE-Hem­mern und Neprilysin-In­hi­bi­toren erhalten (z. B. Sacubitril, Ra­ce­ca­do­tril), be­steht möglicherweise ein erhöhtes Risiko für Angioödem (siehe Abschnitt 4.4). Eine gleichzeitige Anwendung von ACE-Hem­mern und Sacubitril/Val­sar­tan ist wegen des erhöhten Risikos ei­nes Angio­ödems kon­tra­in­di­ziert. Eine Be­handlung mit Sacubitril/Val­sar­tan darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Ena­la­pril begonnen werden. Eine Be­handlung mit Ena­la­pril darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis Sacubitril/Val­sar­tan begonnen werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Sympathomimetika

Sympathomimetika kön­nen die antihypertensiven Wirkungen von ACE-Hem­mern verringern.

Antidiabetika

Epidemiologische Studien weisen auf eine mögliche Verstärkung der blutzuckersenkenden Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Antidiabetika (In­su­lin, orale Antidiabetika) hin, so dass das Risiko ei­ner Hypo­gly­kä­mie be­steht. Diese Fälle treten offenbar insbesondere in den ersten Wochen der kombinierten Be­handlung sowie bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion auf (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Eine gleichzeitige Gabe von ACE-Hem­mern und Vildagliptin kann zu ei­nem erhöhten Risiko ei­nes Angio­ödems führen (siehe Abschnitt 4.4).

Al­ko­hol

Al­ko­hol verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von ACE-Hem­mern.

Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re, Thrombolytika und Beta-Blocker

Ena­la­pril kann problemlos gleichzeitig mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (in zur kardiovaskulären Prophylaxe geeigneten Dosierungen), Thrombolytika und Beta-Blockern an­ge­wendet werden.

Ci­clo­spo­rin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und Ci­clo­spo­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

He­pa­rin

Bei gleichzeitiger Anwendung von ACE-Hem­mern und He­pa­rin kann eine Hyperkaliämie auftreten. Es wird empfohlen, das Serumkalium zu überwachen.

Schwangerschaft

Er­fahrungen am Men­schen zeigen, dass eine Anwendung von ACE-Hem­mern, einschließlich Ena­la­pril, während der Schwangerschaft zu angeborenen Fehlbildungen (verminderte Nierenfunktion, Oligohydram­nion, verzögerte Ossifikation des Schädels, Kontrakturen der Gliedmaßen, kraniofaziale Deformationen und hypoplastische Lungenentwicklung) und neonataler Toxizität (Nie­ren­ver­sa­gen, Hypotonie, Hyperkaliämie) führt.

AQUMELDI ist während des zweiten und dritten Trimesters der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert und wird im ersten Trimester nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während und bis zu ei­ner Woche nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Es sind mütterliche Oligohydramnien aufgetreten, die vermutlich eine verminderte fe­tale Nierenfunktion darstellen und zu Kontrakturen der Gliedmaßen, kraniofazialen Deformationen und hypoplastischer Lungenentwicklung führen kön­nen. Sollte es nach dem zweiten Trimester der Schwangerschaft zu ei­ner Exposition ge­genüber ACE-Hem­mern gekommen sein, wird eine Ultraschalluntersuchung der Nierenfunktion und des Schädels empfohlen. Säuglinge, deren Mütter ACE-Hem­mer eingenommen haben, sollten engmaschig auf Hypotonie überwacht werden (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Stillzeit

AQUMELDI und seine Metaboliten werden in die Muttermilch in solchem Ausmaß ausgeschieden, dass Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden kön­nen (siehe Abschnitt 5.2).

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit AQUMELDI verzichtet werden soll / die Be­handlung mit AQUMELDI zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Daten über die Auswirkungen von Ena­la­pril auf die Fertilität beim Men­schen liegen nicht vor. Bei Ratten wurden im Zusammenhang mit der Ena­la­pril-Be­handlung keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

AQUMELDI hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es kön­nen Schwindel oder Müdigkeit auftreten, die sich auf das Kon­zen­tra­tions- und Koordinationsvermögen auswirken kön­nen. Dadurch kann die Fä­higkeit zu qualifizierten Aufgaben, wie z. B. dem Führen von Fahrzeugen, Fahrradfahren oder Bedienen von Maschinen, beeinträchtigt sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofil

Die häufigsten arzneimit­telbedingten Nebenwirkungen bei Kindern waren Husten (5,7 %), Erbrechen (3,1 %), Mikroal­buminurie (3,1 %), Hyperkaliämie (2,9 %), Hypotonie (1,4 %) und orthostatischer Schwindel (1,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Kinder

Die in Tabelle 1 aufgeführte Häufigkeit der Nebenwirkungen wurde aus den klinischen Studien bei Kindern ab­ge­lei­tet, die wegen Herzinsuffizienz AQUMELDI erhielten. Insgesamt erhielten 86 Kinder in diesen Studien Ena­la­pril über einen Zeitraum von bis zu ei­nem Jahr; daher sind die Daten begrenzt.

Die Nebenwirkungen werden nachstehend nach der Systemor­ganklasse (SOC) und nach Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind und die folgenden Definitionen gelten: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1. Liste der Nebenwirkungen bei Kindern mit Herzinsuffizienz.

Erwachsene

Ena­la­pril-Ta­blet­ten wurden in Bezug auf die Sicherheit bei mehr als 10 000 erwachsenen Patienten und in kontrollierten klinischen Studien mit 2 314 hypertensiven Patienten und 363 Patienten mit Herzinsuffizienz untersucht. Die Nebenwirkungen und die Häufigkeit bei Erwachsenen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Auflistung der Nebenwirkungen in der erwachsenen Population

* Es wurde über einen Symptomkomplex berichtet, der einige oder alle der folgenden Symptome umfassen kann: Fieber, Serositis, Vaskulitis, Myalgie/Myositis, Ar­thral­gie/Ar­thri­tis, ANA-Titer positiv, BSG erhöht, Eosinophilie und Leukozytose. Es können Ausschlag, Licht­emp­find­lichkeit oder andere dermatologische Manifestationen auftreten.

Kinder und Jugendliche

Blutdruck und Herzfrequenz

Nach der ersten Aufnahme von AQUMELDI wurden während des Beobachtungszeitraums von 8 Stunden keine Veränderungen des Blutdrucks oder der Herzfrequenz bei naiven oder mit ACEi vorbehandelten Kindern und Jugendlichen mit Herzinsuffizienz berichtet. In den ersten acht Wochen der Be­handlung änderten sich die Mittelwerte des Blutdrucks im Laufe der Zeit nicht. Derselbe Trend wurde bei der Herzfrequenz be­ob­ach­tet. Der mittlere ar­te­ri­elle Druck (MAP), der auf dem systolischen und dem diastolischen Blutdruck basiert, erhöhte sich in allen Altersgruppen über die Dauer des folgenden 10-monatigen Studienzeitraums, mit Ausnahme von Kindern im Alter von 6 bis 12 Monaten, bei denen ein geringfügiger Rückgang zu verzeichnen war.

Nierensicherheitsparameter

Während der 12-monatigen Studien-Be­handlungsphase lagen Serumkreatinin, Blut-Harnstoff-Stick­stoff (BUN), die GFR und die Ka­li­umspiegel im Allgemeinen im Normalbereich und waren bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz konstant. Der einzige Unterschied be­steht bei Kindern im Alter von der Geburt bis zu 3 Monaten, bei denen die BUN-Werte am Ende der Studie deutlich höher waren als zu Beginn, Mittelwert (± Standardabweichung (SD) 4,4 (± 1,8) ge­genüber 2,8 (± 1,4), p=0,0001). Bei pädiatrischen Patienten mit Herzinsuffizienz wurde bei ei­nem Patienten mit dilatierter Kardiomyopathie bei der 1. Untersuchung in der Studie über Mikroal­buminurie berichtet. Da dieser Patient die Studie vorzeitig abgebrochen hat und zur Nachbeobachtung nicht mehr zur Verfügung stand, liegen nur begrenzte Daten vor. Bei drei anderen Fällen wurde vereinzelt Mikroal­buminurie be­ob­ach­tet, bei anderen Besuchen lag das Mikroal­bumin aber im Normalbereich. Für die übrigen Patienten waren die Werte in allen Altersgruppen während der gesamten Studie unverändert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg- Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es liegen nur begrenzte Daten zu Überdosierungen bei Erwachsenen vor, und es gibt keine spezifischen Daten für Kinder. Als auffälligste Merkmale ei­ner Überdosierung wurden bisher schwere Hypotonie (Eintritt et­wa 6 Stunden nach Ta­blet­teneinnahme) mit gleichzeitiger Blockade des Renin-Angiotensin-Systems und Stupor berichtet. Als wei­te­re Symptome im Zusammenhang mit ei­ner Überdosierung von ACE-Hem­mern kön­nen Kreislaufversagen, Elek­tro­lytverluste, Nie­ren­ver­sa­gen, Hyperventilation, Tachykardie, Palpitationen, Bradykardie, Schwindel, Angstgefühl und Husten auftreten.
Nach Einnahme von 300 mg bzw. 440 mg Ena­la­pril wurden 100- bzw. 200fach hö­he­re Serum-Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­prilat als unter therapeutischen Dosen festgestellt.

Zur Be­handlung ei­ner Überdosierung wird eine intravenöse Infusion von Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung empfohlen. Im Falle ei­nes Blutdruckabfalls soll der Patient in Schocklagerung gebracht werden. Falls verfügbar, kann auch eine Therapie mit ei­ner Angiotensin II-Infusion und/oder ei­ner intravenösen Ka­te­chol­amininfusion in Erwägung gezogen werden. Wurden die Ta­blet­ten erst kurz zuvor eingenommen, sollten Maßnahmen zur Elimination von Ena­la­pril­ma­leat getroffen werden (z. B. Erbrechen, Magenspülung, Anwendung von Adsorbentien oder Na­tri­um­sul­fat). Ena­la­prilat kann durch Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden (siehe Abschnitt 4.4). Bei the­ra­pie­re­fraktärer Bradykardie ist ein Schrittmacher indiziert. Die Vitalparameter, Elek­tro­lyt- und Krea­tinin-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum sind ständig zu überwachen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel mit Wirkung auf das Renin-Angiotensin-System, ACE-Hem­mer, rein, ATC-Code: C09AA02.

Ena­la­pril­ma­leat ist das Maleatsalz von Ena­la­pril, ei­nem Derivat von zwei Ami­no­säu­ren, L‑Ala­nin und L-Pro­lin.

Wirkmechanismus

Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteronsystems (RAAS)

Nach oraler Gabe bei Erwachsenen wird Ena­la­pril über die hepatische CES 1 zu dem wirksamen Metaboliten Ena­la­prilat hy­dro­ly­siert, der als ACE-Hem­mer wirkt. Das Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) ist eine Peptidyl-Dipeptidase, welche die Umwandlung von Angiotensin I zu der vasokonstriktorisch wirksamen Substanz Angiotensin II katalysiert. Nach Resorption wird Ena­la­pril­ma­leat zu Ena­la­prilat hy­dro­ly­siert, welches ACE hemmt. Die ACE-Hemmung bewirkt eine Abnahme von Angiotensin II im Plasma. Dies führt zu ei­ner erhöhten Plasmareninaktivität (infolge des Wegfalls der negativen Rückkopplung auf die Reninsekretion) und ei­ner Abnahme der Aldosteronsekretion. Der blutdrucksenkende Mechanismus von Ena­la­pril wird daher in erster Linie auf die Hemmung des RAAS zurückgeführt. Allerdings ist ACE mit der Kininase II identisch, sodass Ena­la­pril seine Wirkungen auch entfalten könnte, indem es den Abbau von Bradykinin, ei­nem starken Vasodepressor-Peptid, blo­ckiert. Es be­stehen weiterhin Fragen hinsichtlich der un­ter­schied­lichen Auswirkungen der ACE-Hemmung auf die RAA-Achse in Abhängigkeit von der jeweiligen pä­di­atrischen Altersspanne.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die explorative Pharmakodynamik für natriuretische Peptide im Gehirn (Nt-proBNP), die fraktionelle Verkürzung und RAAS in Verbindung mit Ena­la­pril-Schmelztabletten bei Kindern mit Herzinsuffizienz wurden in zwei klinischen Studien untersucht: 32 Kinder im Alter von 1 Monat bis < 12 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund ei­ner dilatativen Kardiomyopathie (DCM) (WP08) und 70 Kinder im Alter von der Geburt bis zu 6 Jahren mit Herzinsuffizienz aufgrund ei­ner kongenitalen Herzerkrankung (CHD) (WP09). Durchschnittsalter 555 Tage, mittleres Körpergewicht 8,92 kg und mittlere Körpergröße 74,01 cm. 46 % waren weiblich und 54 % männlich. Die Ergebnisse sind nachstehend aufgeführt.

Bei Kindern mit DCM änderten sich die Nt-proBNP-Medianwerte (Spanne) nicht (32 (5 bis 1 777) pmol/l zu Beginn, 35 (3 bis 1 302) pmol/l (p = ns) am Ende der Studie). Nur 10 % der Patienten in dieser Kohorte waren ACEi-naiv. Bei Kindern mit CHD waren die Nt-proBNP-Spiegel am Ende der Studie nied­ri­ger als zu Beginn der Studie. Der mediane Nt-proBNP-Wert betrug zu Beginn der Studie 171 (1 bis 2 789) pmol/l und am Ende 73 (5 bis 2 165) pmol/l (p = ns). In dieser Kohorte waren 44 % der Patienten naiv bezüglich der ACEi-Be­handlung.

Bei Patienten mit DCM stiegen die Mittelwerte (± SD) der Echokardiographie (fraktionelle Verkürzung) geringfügig, jedoch bei allen Patienten signifikant von 22,3 % (SD 7,3) auf 25,1 % (SD 7,8) (p < 0,05, t-Test) an, was eine Verbesserung des Herzzustands der Patienten in allen Altersgruppen widerspiegelt. Bei Patienten mit CHD blieb die fraktionelle Verkürzung während des Studienzeitraums nahezu gleich. Die Mittelwerte (± SD) beim Screening und am Ende der Studienuntersuchungen betrugen 38,7 % (SD 8,6) bzw. 38,5 % (SD 6,2).

In Bezug auf die Wirkungen auf das RAAS ist festzustellen, dass Renin, die Plasma-Renin-Ak­ti­vi­tät und Angiotensin I alle am Ende der beiden Studien im Vergleich zu den Werten vor Studienbeginn zunahmen. Die Aldosteron-Kon­zen­tra­tio­nen waren 4 Stunden nach der Gabe von Ena­la­pril-Schmelztabletten sowie am Ende der Studie gesunken. Es ist unwahrscheinlich, dass die be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen eine Folge des na­tür­li­chen Krankheitsverlaufs oder reifungsabhängiger Ver­än­de­run­gen des RAAS-Systems waren. Ein vergleichbarer Trend bei den vier Parametern des RAAS-Systems wurde in ACEi-naiven und ACEi-vorbehandelten Kohorten be­ob­ach­tet, mit den größten Unterschieden zu den Werten vor Studienbeginn. Die be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen der Marker des RAAS während der Be­handlung mit Ena­la­pril-Schmelztabletten liegen innerhalb des erwarteten Musters der ACE-Hemmung.

Es liegen nur wenig Daten zur Anwendung von AQUMELDI bei Kindern unter ei­nem Alter von 1 Monat aus den klinischen Studien vor (n=4).

Resorption

Ena­la­pril wird nach oraler Einnahme rasch resorbiert, wobei die maximalen Plasmakon­zentrationen innerhalb ei­ner Stunde erreicht werden. Nach oraler Einnahme von Ena­la­pril in Ta­blet­tenform beträgt die Resorption ungefähr 60 %, basierend auf der Wiederfindungsrate im Urin. Ena­la­pril wird rasch weitgehend zu Ena­la­prilat hy­dro­ly­siert, ei­nem potenten Angiotensin-Converting-Enzym-Hem­mer.

Es wird davon ausgegangen, dass die Aufnahme von AQUMELDI-Schmelztabletten durch Lebensmit­tel nicht beeinträchtigt wird.

Verteilung

Wie für Erwachsene beschrieben, liegt die Bindung von Ena­la­prilat an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne über den therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tionsbereich bei höchstens 60 %. Bei Erwachsenen betrug das Verteilungsvolumen (V/F) von Ena­la­pril aus AQUMELDI 93,15 l (SD 33,23 l).

Biotransformation

Außer der Konversion zu Ena­la­prilat liegen keine wei­te­ren Hinweise für eine signifikante Verstoffwechselung von Ena­la­pril vor.

Elimination

Die Ausscheidung von Ena­la­prilat erfolgt in erster Linie über die Nieren. Bei Erwachsenen wurden nach ei­ner oralen Einzeldosis von Ena­la­pril (10 mg) 18 % der an­ge­wendeten Dosis im Urin und 6 % in den Fäzes als unverändertes Ena­la­pril gefunden, verglichen mit 43 % von Ena­la­prilat im Urin und 27 % in den Fäzes. Die Eliminationskinetik von Ena­la­prilat ist biphasisch, wobei eine initiale Phase die renale Filtration (Eliminationshalbwertszeit 2 bis 6 Stunden) widerspiegelt und eine nachfolgende verlängerte Phase (ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit 36 Stunden), von der angenommen wird, dass sie das Gleichgewicht der Bindung an die ACE-En­zy­me darstellt.

Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­prilat werden nach 3 oder 4 Dosen Ena­la­pril erreicht. Die Hauptbestandteile im Urin sind Ena­la­prilat, das et­wa 40 % der Dosis ausmacht, und intaktes Ena­la­pril (et­wa 20 %). Die Eliminationshalbwertszeit für Ena­la­pril aus AQUMELDI bei Erwachsenen betrug 0,77 h (SD 0,11 h) und die orale Clearance (CL/F) 87,54 l/h (SD 33,45 l/h).

Spezielle Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Die Ena­la­pril- und Ena­la­prilatexposition sind bei Patienten mit Niereninsuffizienz erhöht.
Bei Patienten mit leichter bis mäßiger Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance 40-60 ml/min) war die Steady-State-AUC von Ena­la­prilat nach der Anwendung von 5 mg/Tag ca. doppelt so groß wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei schwerer Niereninsuffizienz (Krea­tinin-Clearance ≤ 30 ml/min) war die AUC ca. achtmal größer. Die effektive Halbwertszeit von Ena­la­prilat nach Mehrfachdosen ist bei Niereninsuffizienz in diesem Stadium verlängert, das Erreichen des Steady-State ist verzögert (siehe Abschnitt 4.2). Ena­la­prilat kann mit­tels Hämodialyse aus dem Kreislauf entfernt werden. Ena­la­prilat ist mit ei­ner Rate von 62 ml/min dialysierbar.

Laktation

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Einzeldosen zu 20 mg bei fünf Frauen post partum betrug der Spitzenwert der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril in der Muttermilch nach vier bis sechs Stunden im Durchschnitt 1,7 μg/l (Bereich 0,54 bis 5,9 μg/l). Auch zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten innerhalb von 24 Stunden betrugen im Durchschnitt die Spitzenwerte der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril 1,7μg/l (Bereich 1,2 bis 2,3 μg/l). Ausgehend von diesen Daten ist die maximale Men­ge Ena­la­pril bei ei­nem ausschließlich gestillten Säugling auf et­wa 0,16 % der verabreichten mütterlichen Dosis zu schätzen.
Bei ei­ner Frau, die täglich 11 Monate lang 10 mg Ena­la­pril oral einnahm, betrugen die Spitzenwerte der Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril in der Muttermilch vier Stunden nach Einnahme 2 μg/l und et­wa neun Stunden nach Einnahme 0,75 μg/l. Die im Verlaufe von 24 Stunden betrug die in der Milch ge­mes­sene Gesamtmenge von Ena­la­pril und Ena­la­prilat 1,44 μg/l bzw. 0,63 μg/l.
Vier Stunden nach ei­ner Einzeldosis von 5 mg Ena­la­pril bei ei­ner Mutter und 10 mg bei zwei Müttern konnten keine Ena­la­prilat-Men­gen in der Milch nachgewiesen werden (<0,2 μg/l).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern mit DCM betrugen die auf Dosis und Gewicht nor­ma­li­sierten maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) 203 ng/ml/mg × kg für Ena­la­pril und 155 ng/ml/mg × kg für Ena­la­prilat, mit hohen Variationskoeffizienten von 73 % für Ena­la­pril und 61 % für Ena­la­prilat. Der Zeitpunkt für die maximale Plasmakon­zentration (T_max.) betrug 1,7 Stunden für Ena­la­pril und 4,6 Stunden für Ena­la­prilat nach Gabe ei­ner Ena­la­pril-Schmelztablette (ODT). Bei Kindern mit CHD betrugen die auf Dosis und Gewicht normierten maximalen Plasmakon­zentrationen (C_max) 274 ng/ml/mg × kg für Ena­la­pril und 178 ng/ml/mg × kg für Ena­la­prilat, mit hohen Variationskoeffizienten von 58 % für Ena­la­pril und von 82 % für Ena­la­prilat. Der Zeitpunkt für die maximale Plasmakon­zentration (T_max) betrug nach Gabe von Ena­la­pril ODT 1,8 Stunden für Ena­la­pril und 6,3 Stunden für Ena­la­prilat.

Daten aus klinischen Studien an Kindern mit Herzinsuffizienz, die AQUMELDI erhielten, ermöglichen einen Vergleich der pharmakokinetischen Parameter bei Kindern mit DCM und CHD bei Patienten im Alter von 1 Monat bis unter 6 Jahren (siehe nachstehende Tabelle). In dieser Altersgruppe zeigten DCM-Patienten im Vergleich zu CHD-Patienten eine 50 % nied­ri­gere Exposition (AUC) ge­genüber Ena­la­pril. Die Verstoffwechselung des wirksamen Metaboliten Ena­la­prilat war jedoch für beide Grup­pen gleich. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tio­nen T_max von Ena­la­pril war ähnlich.

Die Eliminationshalbwertszeit (T½) für Ena­la­pril aus AQUMELDI bei Kindern betrug 1,67 Stunden und für Ena­la­prilat 21,66 Stunden.

Wenngleich keine veröffentlichten Ergebnisse zur Beschreibung der PK von Ena­la­pril bei Kindern mit Nierenfunktionsstörung vorliegen, ist zu erwarten, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion zu erhöhten Kon­zen­tra­tio­nen von Ena­la­pril und Ena­la­prilat führt, da das Arzneimit­tel und sein wirksamer Metabolit überwiegend renal ausgeschieden werden. Daher sollte die Dosis von Ena­la­pril ent­sprechend angepasst und die Nierenfunktion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Studien zur Repro­duktionstoxizität deuten darauf hin, dass Ena­la­pril keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit und Fortpflanzungsleistung bei Ratten hat und nicht teratogen ist. In ei­ner Studie, in der es weib­li­chen Ratten vor der Paarung bis während der Trächtigkeit geben wurde, kam es während der Laktation zu ei­ner erhöhten Sterberate bei Jungtieren. Es wurde nachgewiesen, dass die Verbindung die Plazenta passiert und in die Milch ausgeschieden wird. Die Klasse der Angiotensin-konvertierenden Enzym-In­hi­bi­toren hat sich bei Gabe im zweiten oder dritten Trimester als fetotoxisch (verursachen Schädigungen und/oder den Tod des Fötus) erwiesen.

Man­ni­tol (Ph.Eur.)(E 421)
Cros­po­vi­don
Poly(vi­nyl­ace­tat)
Po­vi­don
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph.Eur.)
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid – nur in der 0,25 mg Ta­blet­te
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E 172) – nur in der 1 mg Ta­blet­te

Nicht zutreffend.

AQUMELDI 0,25 mg Schmelztabletten

2 Jahre.
Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen: 100 Tage.

AQUMELDI 1 mg Schmelztabletten

2 Jahre.
Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen: 100 Tage.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

und spezielles Zubehör für den Gebrauch

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te mit Polypropylenschutzkappe (mit ei­nem kindergesicherten Originalitätsverschluss und ei­nem integrierten Si­li­ci­um­di­oxid-Trockenmit­tel) und ei­nem Löffel, mit dem die Ta­blet­ten aus der Flasche entnommen werden kön­nen.

AQUMELDI 0,25 mg und AQUMELDI 1 mg sind in Flaschen mit je­weils 50, 100 oder 200 Ta­blet­ten erhältlich.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Beim ersten Öffnen der Flasche muss die Versiegelung aufgebrochen werden:

• Halten Sie die Flasche mit ei­ner Hand fest.

• Drücken Sie die Schutzkappe mit der anderen Hand kräftig nach unten, während Sie die Schutzkappe ge­gen den Uhrzeigersinn drehen.

• Drehen Sie weiter, bis die Versiegelung aufgebrochen ist.

Verwenden Sie aufgrund der geringen Größe der Schmelztabletten den in der Packung enthaltenen Löffel, um die Entnahme aus der Flasche zu erleichtern. Vermeiden Sie, so weit wie möglich, die Ta­blet­ten mit den Händen zu berühren.

Anwendung von Dosen < 0,25 mg

Wenn die Anfangsdosis weni­ger als 0,25 mg beträgt, kann eine nied­ri­gere Dosis erreicht werden, indem eine 0,25-mg-Ta­blet­te in eine 10-ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen gegeben wird, Leitungswasser bis zur 10-ml-Markierung hinzugefügt wird, die Spritze 3 Minuten lang geschwenkt wird, um die Ta­blet­te vollständig aufzulösen, und dem Patienten das erforderliche Volumen gegeben wird (1 ml enthält 0,025 mg Ena­la­pril, 4 ml enthält 0,1 mg Ena­la­pril). Bei Kindern unter 6 Monaten muss ste­ri­les Was­ser verwendet werden. Nach der vollständigen Auflösung der Schmelztablette in der Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen sollte die benötigte Men­ge sofort an­ge­wendet werden.

Anwendung über Magensonde

Bei einigen Patienten kann eine Anwendung über eine Magensonde erforderlich sein. AQUMELDI löst sich in Leitungswasser rasch auf und kann anschließend an­ge­wendet werden. Bei Kindern unter 6 Monaten muss ste­ri­les Was­ser verwendet werden. AQUMELDI sollte in Was­ser nur aufgelöst werden, indem es 3 Minuten lang in ei­ner Spritze geschwenkt oder gemischt wird. Es kön­nen maximal vier Schmelztabletten gleichzeitig in 1 ml aufgelöst werden. Wenn das Arzneimit­tel beim Kind über eine Magensonde an­ge­wendet wird, die Sonde nach Anwendung des Arzneimit­tels mit mindestens 3 ml Was­ser spülen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.