Metalyse® 5 000 U (25 mg) Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Metalyse wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur thrombolytischen Therapie des aku­ten ischämischen Schlaganfalls (AIS) innerhalb des Zeitfensters von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome und nach Ausschluss ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Blutung.

Dosierung

Metalyse darf nur von ei­nem mit der neurovaskulären Versorgung und der Thrombolyse erfahrenen Arzt verordnet werden, der über ent­sprechende Möglichkeiten zur Überwachung der Be­handlung verfügt.

Die Anwendung von Metalyse muss so früh wie möglich und nicht später als 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome und nach dem Ausschluss ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Blutung mit­tels geeigneter Bildgebung eingeleitet werden. Der Be­handlungseffekt ist zeitabhängig; eine frühere Be­handlung erhöht also die Wahrscheinlichkeit ei­nes günstigen Ergebnisses.

Die ange­mes­sene Darreichungsform ei­nes Te­nec­te­pla­se-Präparats sollte sorgfältig und in Über­ein­stimmung mit dem Anwendungsgebiet gewählt werden. Die 25‑mg‑Darreichungsform von Te­nec­te­pla­se ist nur für die Anwendung beim aku­ten ischämischen Schlaganfall bestimmt.

Metalyse muss körpergewichtsbezogen verabreicht werden, mit ei­ner singulären maximalen Dosis von 5 000 U (25 mg Te­nec­te­pla­se) für das Anwendungsgebiet aku­ter ischämischer Schlaganfall.
Aufgrund begrenzt verfügbarer Daten sollte bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 50 kg oder weni­ger eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Bewertung der Be­handlung mit Te­nec­te­pla­se erfolgen.
Das Volumen zur Ver­ab­rei­chung der richtigen Gesamtdosis kann mit­tels des folgenden Schemas ermit­telt werden:

Ältere Patienten (> 80 Jahre)
Aufgrund ei­nes erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos sollte Metalyse bei älteren Patienten (> 80 Jahre) mit Vorsicht an­ge­wendet werden (siehe Informationen zu Blutungen in Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen im Alter von unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Begleittherapie

Arzneimit­tel mit Einfluss auf Blut­ge­rinnung/Thrombozytenfunktion
Die Sicherheit und Wirk­samkeit dieses Schemas mit gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von He­pa­rin oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in den ersten 24 Stunden nach der Be­handlung mit Metalyse sind nicht aus­reichend untersucht worden. Daher sollte die Ver­ab­rei­chung von intravenösem He­pa­rin oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern wie Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re in den ersten 24 Stunden nach der Be­handlung mit Metalyse wegen ei­nes erhöhten Blu­tungs­ri­si­kos vermieden werden.
Wenn He­pa­rin für andere Anwendungsgebiete erforderlich ist, sollte die Dosis, die subkutan verabreicht wird, 10 000 I.E. pro Tag nicht überschreiten.

Art der Anwendung

Die rekonstituierte Lö­sung sollte intravenös verabreicht werden und ist zur sofortigen Anwendung bestimmt. Die rekonstituierte Lö­sung ist eine klare und farblose bis leicht gelbliche Lö­sung.

Die erforderliche Dosis sollte als intravenöser Einfach‑Bo­lus innerhalb ca. 5 bis 10 Sekunden verabreicht werden.

Die 40‑mg- und 50‑mg‑Durchstechflaschen mit Te­nec­te­pla­se sind für die Anwendung beim aku­ten ischämischen Schlaganfall nicht vorgesehen. Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen Genta­mi­cin (Spu­renrückstand aus dem Herstellungsprozess).

Da eine thrombolytische Therapie das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht, ist Metalyse außerdem in folgenden Situationen kon­tra­in­di­ziert:

• Schwerwiegende Blutung (akut oder innerhalb der vergangenen 6 Monate)

• Patienten, die eine wirksame Antikoagulation erhalten (z. B. Vi­ta­min‑K-Antagonisten mit INR > 1,7) (siehe Abschnitt 4.4, Unterabschnitt „Blutungen“)

• Anamnestisch bekannte oder Verdacht auf in­tra­kra­ni­el­le Blutung

• Symptome, die eine Subarachnoidalblutung vermuten lassen, auch wenn der CT-Scan keine Auffälligkeiten zeigt

• Schwerer Schlaganfall laut klinischer Beurteilung (z. B. NIHSS > 25) und/oder geeignetem bildgebendem Verfahren

• Akuter ischämischer Schlaganfall ohne einschränkende neurologische Defizite oder mit rascher Besserung der Symptome vor der In­jektion

• Jede Er­krankung des zen­tra­len Nervensystems (z. B. Neoplasma, Aneurysma, in­tra­kra­ni­el­le oder intraspi­nale Operation) in der Anamnese

• Bekannte hämorrhagische Diathese

• Schwere, nicht kontrollierbare ar­te­ri­elle Hypertonie (siehe Abschnitt 4.4)

• Große Operation, Biopsie ei­nes parenchymatösen Organs oder schwe­res Trauma in den letzten zwei Monaten

• Kürzlich erlittene Kopf- oder Schädelverletzung

• Bakterielle Endokarditis, Perikarditis

• Akute Pan­krea­ti­tis

• Schwere Le­berfunktionsstörung einschließlich Le­berversagen, Zirrhose, Pfort­ader­hoch­druck (Ösophagusvarizen) und aktive He­pa­ti­tis

• Aktive ulzerative gas­tro­in­tes­ti­nale Er­krankung

• Bekanntes ar­te­ri­elles Aneurysma und/oder arteriovenöse Missbildungen

• Neoplasma mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko

• Gabe von He­pa­rin in den vorangegangenen 48 Stunden und eine Thromboplastinzeit, die den oberen Labornormalwert überschreitet

• Patienten mit Vorgeschichte ei­nes früheren Schlaganfalls und be­glei­ten­dem Diabetes

• Vorheriger Schlaganfall in den letzten 3 Monaten

• Thrombozytenzahl von weni­ger als 100 000/mm³

• Systolischer Blutdruck > 185 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 110 mmHg oder wenn der Blutdruck unter sorgfältiger Be­handlung nicht unter diese Werte gesenkt werden kann

• Blutzucker < 50 mg/dl (siehe Abschnitt 4.4) oder > 400 mg/dl (< 2,8 mM oder > 22,2 mM)

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Eine thrombolytische Be­handlung erfordert eine ange­mes­sene Überwachung. Die Be­handlung darf nur unter der Ve­rantwortung von und Überwachung durch Ärzte durchgeführt werden, die in der neurovaskulären Versorgung und in der Anwendung thrombolytischer Be­handlungen geschult und erfahren sind und über die notwendigen Möglichkeiten zur Überwachung dieser Anwendung verfügen. Zur Indikationsprüfung kön­nen gegebenenfalls ferndia­gnos­tische Maßnahmen in Betracht gezogen werden, siehe Abschnitte 4.1 und 4.2.

Blutungen

Die am häufigsten be­ob­ach­tete Nebenwirkung unter Te­nec­te­pla­se sind Blutungen. Die gleichzeitige Anwendung anderer Wirkstoffe, die die Blut­ge­rinnung oder Thrombozytenfunktion beeinträchtigen (wie He­pa­rin), kann hierbei mitverantwortlich sein, siehe Abschnitte 4.2 und 4.3. Da die Therapie mit Te­nec­te­pla­se zu ei­ner Auflösung von Fibrin führt, kann es zu Blutungen aus fri­schen Punktionsstellen kommen. Während der thrombolytischen Therapie müssen deshalb mögliche Blutungsquellen sorgfältig be­ob­ach­tet werden (dies schließt Zugänge für Katheter, ar­te­ri­elle und venöse Punktionsstellen, Abbindestellen und Einstichstellen ein). Die Anwendung starrer Katheter, intramuskuläre In­jektionen und nicht unbedingt erforderliche Maßnahmen am Patienten sollten während der Therapie mit Te­nec­te­pla­se unterbleiben.

Bei schwerwiegenden Blutungen, besonders bei ze­re­bralen Blutungen, muss eine Begleittherapie mit He­pa­rin sofort beendet werden. Sofern He­pa­rin innerhalb von 4 Stunden vor Beginn der Blutung gegeben wurde, muss die Gabe von Pro­ta­min erwogen werden. Falls in seltenen Fällen die Blutung mit dieser konservativen Therapie nicht zum Stillstand gebracht wird, kann die Gabe von Blutpro­dukten gerechtfertigt sein. Die Transfusion von Ge­rin­nungs­fak­toren, Frischplasma (fresh frozen plasma) und Thrombozytenkon­zentraten muss erwogen werden und eine klinische und laborme­di­zinische Beurteilung muss nach jeder Gabe erfolgen. Durch die Infusion der Ge­rin­nungs­fak­toren ist ein Fi­bri­no­genspiegel von 1 g/l anzustreben. Als wei­te­re Alterna­ti­ve kann die Gabe von Antifibrinolytika erwogen werden.

Die Anwendung von Te­nec­te­pla­se muss in folgenden Fällen wegen des möglicherweise erhöhten Risikos sorgfältig hinsichtlich des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses abgewogen werden:

• Kürzlich erfolgte intramuskuläre In­jektion oder kleine Traumata, Punktionen großer Gefäße

• Mit oralen Antikoagulanzien behandelte Patienten: Eine Anwendung von Metalyse kann in Erwägung gezogen werden, wenn (ein) geeignete(r) Test(s) ergibt (ergeben), dass keine klinisch relevante Ak­ti­vi­tät auf das Ge­rinnungssystem vorliegt (z. B. INR ≤ 1,7 für Vi­ta­min‑K‑Antagonisten oder ent­sprechende Tests für andere orale Antikoagulanzien liegen unterhalb des jeweiligen oberen Grenzwertes), siehe Abschnitt 4.3

• Länger andauernde (> 2 Minuten) oder trau­matische Wiederbelebungsmaßnahmen oder Herzdruckmassage.

Intraze­re­brale Blutungen stellen die Hauptnebenwirkung bei der Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls dar (bis zu 19 % der Patienten ohne Anstieg der Gesamtmorbidität oder -mortalität).
Das Risiko ei­ner in­tra­kra­ni­el­len Blutung bei Patienten mit aku­tem ischämischem Schlaganfall kann durch die Anwendung von Metalyse erhöht sein.

Dies trifft insbesondere in den folgenden Fällen zu:

• Verspäteter Beginn der Be­handlung nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome. Daher sollte die Ver­ab­rei­chung von Metalyse nicht verzögert werden

• Patienten, die mit Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re (ASS) vorbehandelt sind, kön­nen ein hö­he­res Risiko für intraze­re­brale Blutungen und/oder Mortalität haben, insbesondere bei verzögerter Be­handlung mit Metalyse

• Im Vergleich zu jüngeren Patienten kön­nen Patienten im fortgeschrittenen Alter (über 80 Jahre) unabhängig von der Be­handlung ein et­was schlechteres Ergebnis haben und ein erhöhtes Risiko für intraze­re­brale Blutungen aufweisen, wenn eine Thrombolyse durchgeführt wird. Im Allgemeinen bleibt das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Thrombolyse bei Patienten in fortgeschrittenem Alter positiv. Die Thrombolyse bei AIS-Patienten sollte auf in­di­vi­du­el­ler Nutzen-Risiko-Ba­sis bewertet werden.

Thromboembolie

Die Anwendung von Metalyse kann das Risiko für thromboembolische Er­eignisse bei Patienten mit be­ste­henden Thromben, z. B. Linksherzthrombus (Mi­tral­klap­pen­ste­no­se oder Vor­hof­flim­mern usw.), erhöhen.

Überwachung des Blutdrucks

Es ist eine Blutdrucküberwachung in den ersten 24 Stunden nach der Te­nec­te­pla­se-Be­handlung erforderlich. Eine intravenöse antihypertensive Therapie wird empfohlen, wenn der systolische Wert bei > 180 mmHg oder der diastolische Wert bei > 105 mmHg liegt.

Besondere Patientengruppen mit re­du­ziertem Nutzen-Risiko-Verhältnis

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner thrombolytischen Therapie wird bei Patienten, die bereits einen Schlaganfall erlitten haben, oder bei Patienten mit bekanntermaßen unkontrolliertem Diabetes als weni­ger günstig, aber immer noch positiv angesehen (siehe auch Abschnitt 4.3).

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis bei ei­ner Anwendung von Metalyse ist bei AIS‑Patienten eingehend zu prüfen, wenn Folgendes zutrifft:

• Krampfanfall bei Einsetzen ei­nes Schlaganfalls. (Eine thrombolytische Therapie bei diesen Patienten nur dann in Betracht ziehen, wenn kein Verdacht auf einen Stroke Mimic oder ein signifikantes Kopftrauma be­steht).

• Bei Patienten mit ei­nem anfänglichen Blutzuckerwert < 50 mg/dl kann eine Thrombolyse in Betracht gezogen werden, nachdem die Blutzuckerwerte auf einen normalen Wert korrigiert wurden, sofern die AIS-Di­a­gno­se be­stehen bleibt (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Schlaganfallpatienten sinkt unabhängig von der Be­handlung die Wahrscheinlichkeit ei­nes günstigen Ergebnisses mit zunehmender Zeitspanne zwischen dem Einsetzen der Symptome und der thrombolytischen Be­handlung, mit zunehmendem Alter, mit zunehmender Schwere des Schlaganfalls und mit erhöhten Blutzuckerwerten bei der Aufnahme, während die Wahrscheinlichkeit ei­ner schweren Behinderung und von Todesfällen oder ei­ner symptomatischen in­tra­kra­ni­el­len Blutung steigt.

Zerebrales Ödem

Die Reperfusion des ischämischen Gebiets kann zu ei­nem ze­re­bralen Ödem in der Infarktzone führen.

Über­emp­find­lich­keit/wiederholte Anwendung

Immunvermit­telte Über­emp­find­lich­keitsreaktionen im Zusammenhang mit der Ver­ab­rei­chung von Metalyse kön­nen durch den Wirkstoff Te­nec­te­pla­se, Genta­mi­cin (Spu­renrückstand aus dem Herstellungsprozess) oder einen der sonstigen Be­stand­tei­le verursacht werden, siehe Abschnitte 4.3 und 6.1.

Eine anhaltende Bildung von Antikörpern ge­gen Te­nec­te­pla­se wurde nach der Be­handlung nicht be­ob­ach­tet. Es liegen jedoch keine systematischen Er­fahrungen zu ei­ner wiederholten Anwendung von Te­nec­te­pla­se vor.
Es be­steht zudem das Risiko von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, die durch einen nicht immunologischen Mechanismus vermit­telt werden.

Angio­ödeme sind die häufigste Über­emp­find­lich­keitsreaktion, die im Zusammenhang mit Metalyse berichtet wurde. Dieses Risiko kann beim Anwendungsgebiet aku­ter ischämischer Schlaganfall und/oder bei gleichzeitiger Be­handlung mit ACE-Hem­mern erhöht sein. Patienten, die mit Metalyse behandelt werden, sollten während und bis zu 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung auf Angio­ödeme überwacht werden.
Wenn eine schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktion (z. B. ein Angioödem) auftritt, muss unverzüglich eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden. Diese kann auch eine Intubation umfassen.

Kinder und Jugendliche

Es sind keine Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit von Metalyse bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren verfügbar. Daher wird Metalyse nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.

Metalyse enthält Poly­sor­bat 20

Dieses Arzneimit­tel enthält 2,0 mg Poly­sor­bat 20 pro 25‑mg‑Durchstechflasche. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine formalen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen von Metalyse mit Arzneimit­teln, die üblicherweise bei Patienten mit aku­tem ischämischem Schlaganfall eingesetzt werden, durchgeführt.

Arzneimit­tel mit Einfluss auf Blut­ge­rinnung/Thrombozytenfunktion

Arzneimit­tel, welche die Blut­ge­rinnung beeinflussen oder die Thrombozytenfunktion verändern, kön­nen die Blutungsgefahr vor, während oder nach ei­ner Be­handlung mit Te­nec­te­pla­se erhöhen. Diese Präparate sollen in den ersten 24 Stunden nach der Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls mit Metalyse vermieden werden. Hinsichtlich der Vorbehandlung mit diesen Sub­stan­zen siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4.

ACE-Hem­mer

Eine Begleittherapie mit ACE-Hem­mern kann das Risiko ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion erhöhen, siehe Abschnitt 4.4.

Veröffentlichte akademische ran­do­mi­sier­te Studien, an denen mehr als 2 000 mit Te­nec­te­pla­se behandelte Patienten teilnahmen, zeigten keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln, die üblicherweise bei AIS-Patienten eingesetzt werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Metalyse bei Schwangeren vor.
In mit Te­nec­te­pla­se durchgeführten präklinischen Studien wurden bei Muttertieren Blutungen und als Sekundärfolge Todesfälle aufgrund der bekannten pharmakologischen Ak­ti­vi­tät des Wirk­stof­fes be­ob­ach­tet. In einigen Fällen kam es zu Fehlgeburten und zur Resorption der Feten (diese Wirkungen wurden nur bei Mehrfachgabe be­ob­ach­tet). Te­nec­te­pla­se wird nicht als teratogen angesehen (siehe Abschnitt 5.3).

Während der Schwangerschaft muss der Nutzen der Therapie ge­genüber den po­ten­ziellen Risiken abgewogen werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Te­nec­te­pla­se in die Muttermilch übergeht.
Vorsicht ist geboten, wenn Metalyse ei­ner stillenden Frau verabreicht wird. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung von Metalyse zu unterbrechen ist.

Fertilität

Für Te­nec­te­pla­se (Metalyse) liegen weder klinische Daten noch präklinische Studien zur Fertilität vor.

Nicht zutreffend.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Blutungen sind die häufigste be­ob­ach­tete Nebenwirkung unter Te­nec­te­pla­se. Dabei kann es sich um oberflächliche Blutungen an der In­jektionsstelle oder innere Blutungen in jeglichen Bereichen oder Körperhöhlen handeln.
Bei Patienten, die Blutungen erlitten, wurden Todesfälle und bleibende Behinderungen berichtet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die nachfolgenden Nebenwirkungen werden nach Häufigkeit und nach Sys­tem­or­gan­klas­sen geordnet. Bei den Häufigkeitsangaben werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Mit Ausnahme des Auftretens der UAW Reperfusionsarrhythmien im Anwendungsgebiet aku­ter Myo­kard­infarkt und der Häufigkeit der UAW in­tra­kra­ni­el­le Blutung im Anwendungsgebiet aku­ter ischämischer Schlaganfall gibt es keinen me­di­zi­ni­schen Grund für die Annahme, dass sich das Sicherheitsprofil von Metalyse im Anwendungsgebiet aku­ter ischämischer Schlaganfall von dem im Anwendungsgebiet aku­ter Myo­kard­infarkt unterscheidet.

Tabelle 1 zeigt die Häufigkeit der Nebenwirkungen

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Symptome

Im Falle ei­ner Überdosierung könnte eine erhöhte Blutungsgefahr be­stehen.

Be­handlung

Bei schweren, langanhaltenden Blutungen kann eine Substitutionstherapie (Plasma, Plättchen) erwogen werden. Siehe hierzu auch Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, En­zy­me; ATC‑Code: B01A D11

Wirkmechanismus

Te­nec­te­pla­se ist ein re­kom­bi­nan­ter fibrinspezifischer Plas­mi­no­gen‑Aktivator, der durch Modifizierung von na­tür­li­chem t‑PA an drei Stellen der Pro­te­instruktur entsteht. Er bindet an den Fibrinbestandteil ei­nes Thrombus (Blut­ge­rinnsel) und überführt selektiv an den Thrombus ge­bun­denes Plas­mi­no­gen in Plasmin, welches das Fibringerüst des Thrombus abbaut. Te­nec­te­pla­se weist eine hö­he­re Fibrinspezifität als na­tür­li­ches t‑PA auf und wird weni­ger durch den endogenen In­hi­bi­tor (PAI‑1) in­ak­ti­viert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach Gabe von Te­nec­te­pla­se wurde ein dosis­ab­hängiger Verbrauch von α2‑Antiplasmin (dem plasmatischen In­hi­bi­tor des Plasmins) mit gleichzeitiger Zunahme ei­ner systemischen Plasminbildung be­ob­ach­tet. Diese Beobachtung stimmt mit ei­ner erwarteten Plas­mi­no­genaktivierung überein. In Vergleichsstudien wurde bei Patienten, die mit der Maximaldosis von Te­nec­te­pla­se (10 000 U, ent­sprechend 50 mg) behandelt wurden, ein Abfall des Fi­bri­no­gens um weni­ger als 15 % und des Plas­mi­no­gens um weni­ger als 25 % be­ob­ach­tet. Demge­genüber kam es unter Alte­pla­se zu ei­nem Abfall der Fi­bri­no­gen- und Plas­mi­no­genspiegel um ca. 50 %. Eine klinisch relevante Antikörperbildung wurde bis Tag 30 nicht be­ob­ach­tet.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

AcT-Studie

Die „Alte­pla­se Compared to Te­nec­te­pla­se (AcT)“-Studie wurde als pragmatische, prospektive, ran­do­mi­sier­te, kontrollierte, offene Registerstudie mit verblindeter Endpunktbewertung zu intravenös verabreichter Te­nec­te­pla­se im Vergleich zu intravenöser Alte­pla­se konzipiert, um die Evidenz zu erbringen, dass Te­nec­te­pla­se Alte­pla­se bei Patienten mit aku­tem ischämischem Schlaganfall innerhalb von 4,5 Stunden nach dem letzten bekannten Status ohne Symptome, die gemäß den aktuellen Leitlinien ansonsten für eine intravenöse Thrombolyse in Frage kommen, nicht unterlegen ist. Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte Nichtunterlegenheit mit Te­nec­te­pla­se 0,25 mg/kg (max. 25 mg) ge­genüber Alte­pla­se 0,9 mg/kg (max. 90 mg): 296 (36,9 %) von 802 Patienten in der Te­nec­te­pla­se-Grup­pe und 266 (34,8 %) von 765 in der Alte­pla­se-Grup­pe hatten nach 90 bis 120 Tagen einen mRS-Score von 0 bis 1 (unbereinigte Risikodifferenz 2,1 % [95%‑KI: ‑2,6 bis 6,9]). Die Ergebnisse in den mITT- und mPP-Populationen waren vergleichbar.

Die wichtigsten Sicherheitsendpunkte waren symptomatische intraze­re­brale Blutungen, orolinguale Angio­ödeme und extrakranielle Blutungen, die eine Bluttransfusion erforderten, alle innerhalb von 24 Stunden nach Ver­ab­rei­chung des Thrombolytikums auftretend, sowie die 90‑Tage‑Gesamtmortalität.

Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der Rate der innerhalb von 24 Stunden auftretenden symptomatischen intraze­re­bralen Blutungen. Die Raten der mit­tels Bildgebung identifizierten in­tra­kra­ni­el­len Blutungen (die verblindet hinsichtlich des Symptomstatus und der Be­handlungszuweisung beurteilt wurden) zeigten keine Unterschiede zwischen den beiden Grup­pen, und die Raten der mit­tels Bildgebung identifizierten parenchymalen Hämatome vom Typ 2 (d. h. Hämatome, die ≥ 30 % des Infarkts einnehmen und einen offensichtlichen Masseneffekt aufweisen) waren mit den in der Studie be­ob­ach­teten Raten der symptomatischen intraze­re­bralen Blutungen vergleichbar. Es gab keine bedeutsamen Unterschiede in der 90‑Tage‑Mortalität 90 Tage nach der Be­handlung. Orolinguale Angio­ödeme und periphere Blutungen, die eine Bluttransfusion erforderten, waren selten und in beiden Grup­pen ähnlich (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2. Inzidenz der wichtigsten Sicherheitsergebnisse in der Te­nec­te­pla­se- und Alte­pla­se-Grup­pe.

EXTEND-IA-TNK-Studie

Die Studie EXTEND‑IA TNK wurde konzipiert, um zu untersuchen, ob Te­nec­te­pla­se Alte­pla­se in Bezug auf die Erzielung ei­ner Reperfusion auf dem ersten Angiogramm nicht unterlegen ist, wenn Te­nec­te­pla­se innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen des ischämischen Schlaganfalls bei Patienten verabreicht wird, bei denen eine endovaskuläre Therapie geplant ist.

Patienten mit ischämischem Schlaganfall, die einen Verschluss der Arteria carotis interna, der Arteria basilaris oder der Arteria ce­re­bri media aufwiesen und für eine Thrombektomie geeignet waren, wurden randomisiert und erhielten innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome entweder Te­nec­te­pla­se 0,25 mg/kg oder Alte­pla­se 0,9 mg/kg. In jeder Be­handlungsgruppe befanden sich 101 Patienten. Der primäre Endpunkt war die Reperfusion von mehr als 50 % des betroffenen ischämischen Gebiets oder das Fehlen ei­nes darstellbaren Thrombus zum Zeitpunkt der ersten angiografischen Beurteilung. Es wurde die Nichtunterlegenheit von Te­nec­te­pla­se getestet, gefolgt von der Überlegenheit.

Der primäre Endpunkt trat bei 22 % der mit Te­nec­te­pla­se behandelten Patienten ge­genüber 10 % der mit Alte­pla­se behandelten Patienten auf (Inzidenzdifferenz: 12 %; 95%‑KI: 2‑21; Inzidenzverhältnis: 2,2; 95%‑KI: 1,1‑4,4).

Zu den sekundären Endpunkten gehörte der mRS-Score nach 90 Tagen.
Der An­teil von mRS 0‑1 nach 90 Tagen betrug 51 % in der Te­nec­te­pla­se-Grup­pe und 43 % in der Alte­pla­se-Grup­pe (bereinigtes Inzidenzverhältnis 1,2; 95%‑KI: 0,9‑1,6).

Eine symptomatische intraze­re­brale Blutung (ICB) trat bei 1 % der Patienten in jeder Grup­pe auf. Es gab 10 Todesfälle (10 %) in der Te­nec­te­pla­se-Grup­pe und 18 (18 %) in der Alte­pla­se-Grup­pe, was in der vordefinierten logistischen Regressionsanalyse nicht signifikant war. Die meisten Todesfälle standen im Zusammenhang mit der Progression ei­nes schweren Schlaganfalls (9 in der Te­nec­te­pla­se-Grup­pe und 14 in der Alte­pla­se-Grup­pe). Te­nec­te­pla­se 0,25 mg/kg zeigte im Vergleich zu Alte­pla­se 0,9 mg/kg ein ähnliches Sicherheitsprofil.

In mehreren nichtinterventionellen Studien wurde Te­nec­te­pla­se (0,25 mg/kg) mit Alte­pla­se (0,9 mg/kg) bei AIS mit oder ohne großen Gefäßverschluss (Large Vessel Occlusion, LVO) innerhalb von 4,5 Stunden nach Einsetzen der Symptome verglichen. Diese Beobachtungsstudien berichteten über adjustierte (oder mit­tels Propensity-Score-Matching vorgenommene) Schätzungen, schlossen insgesamt mehr als 2 900 AIS-Patienten ein (aus Studien mit mehr als 100 mit Te­nec­te­pla­se behandelten Patienten) und berichteten über ein konsistent ähnliches Sicherheits- und Wirk­samkeitsprofil von Te­nec­te­pla­se im Vergleich zu Alte­pla­se.

Resorption und Verteilung

Te­nec­te­pla­se ist ein intravenös verabreichtes re­kom­bi­nantes Pro­te­in, das Plas­mi­no­gen ak­ti­viert.
Nach Ver­ab­rei­chung von 30 mg Te­nec­te­pla­se als intravenöser Bo­lus an Patienten mit aku­tem Herzinfarkt betrug die initiale geschätzte Plasmakon­zentration von Te­nec­te­pla­se 6,45 ± 3,60 µg/ml (Mittelwert ± SD). Die Verteilungsphase macht 31 % ± 22 % bis 69 % ± 15 % (Mittelwert ± SD) der Gesamt‑AUC nach Ver­ab­rei­chung von Dosen im Bereich von 5 bis 50 mg aus.

Daten zur Verteilung im Ge­we­be sind in Studien an Ratten mit radioaktiv markierter Te­nec­te­pla­se ge­mes­sen worden. Te­nec­te­pla­se ist dabei haupt­säch­lich in der Le­ber gefunden worden. Ob und inwieweit Te­nec­te­pla­se beim Men­schen an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den wird, ist nicht bekannt. Die mittlere Verweildauer (MRT) im Körper beträgt et­wa 1 h und das mittlere (± SD) Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) reicht von 6,3 ± 2 l bis 15 ± 7 l.

Biotransformation

Aus dem Kreislauf wird Te­nec­te­pla­se durch Bindung an spezifische Le­berrezeptoren und nachfolgende Spaltung in kleine Peptide eliminiert. Im Vergleich zu na­tür­li­chem t‑PA ist die Bindung an die Le­berrezeptoren jedoch weni­ger stark ausgeprägt, was zu ei­ner verlängerten Halbwertszeit führt.

Elimination

Nach ei­nem intravenösen Einfach‑Bo­lus von Te­nec­te­pla­se bei Patienten mit aku­tem Herzinfarkt ergibt sich für Te­nec­te­pla­se‑Anti­gen eine biphasische Elimination aus dem Plasma. Im therapeutischen Dosisbereich findet sich keine Dosisabhängigkeit für die Elimination von Te­nec­te­pla­se. Die initiale, dominante Halbwertszeit beträgt 24 ± 5,5 min (Mittelwert ± SD), ent­sprechend ei­ner fünffachen Verlängerung im Vergleich zu na­tür­li­chem t‑PA. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt 129 ± 87 min und die Plasmaclearance 119 ± 49 ml/min.

Mit steigendem Körpergewicht nimmt die Clearance von Te­nec­te­pla­se et­was zu, hö­he­res Alter führt zu ei­ner et­was nied­ri­geren Clearance. Frauen weisen im Allgemeinen eine nied­ri­gere Clearance als Männer auf, was sich durch das allgemein nied­ri­gere Körpergewicht erklären lässt.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die auf der AUC basierende Analyse der Dosislinearität ergab, dass Te­nec­te­pla­se im untersuchten Dosisbereich, d. h. von 5 bis 50 mg, eine nichtlineare Pharmakokinetik aufweist.

Nieren- und Le­berinsuffizienz

Da die Elimination von Te­nec­te­pla­se über die Le­ber erfolgt, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik durch eine Niereninsuffizienz beeinflusst wird. Dies wird auch durch tierexperimentelle Daten gestützt. Die Auswirkungen ei­ner Nieren- oder Le­berinsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Te­nec­te­pla­se beim Men­schen wurden jedoch nicht spezifisch untersucht. Daher kön­nen keine Empfehlungen für die Anpassung der Te­nec­te­pla­se‑Dosis bei Patienten mit Le­ber- oder mit schwerer Niereninsuffizienz gegeben werden.

Eine intravenöse Einmalgabe führte bei Ratten, Ka­nin­chen und Hunden lediglich zu ei­ner dosis­ab­hängigen und reversiblen Beeinflussung der Ge­rinnungsparameter mit lokaler Blutung an der In­jektionsstelle, was als Folge der pharmakodynamischen Wirkung von Te­nec­te­pla­se anzusehen ist. Studien mit Mehrfachgabe zur Untersuchung der Toxizität an Ratten und Hunden bestätigten die obigen Beobachtungen. Aufgrund der Bildung von Antikörpern ge­gen das hu­mane Pro­te­in Te­nec­te­pla­se, die zu ana­phy­laktischen Reaktionen führten, begrenzte sich die Studiendauer jedoch auf zwei Wochen.

Pharmakologische Daten zur Sicherheit bei Affen (Cynomolgus) zeigten Blutdruckabfall und nachfolgende Ver­än­de­run­gen im EKG, allerdings bei Expositionen, welche die in der Klinik verwendeten deutlich überstiegen.

Im Hinblick auf das Anwendungsgebiet und die Einmalgabe beim Men­schen wurde die Untersuchung der Repro­duktionstoxizität lediglich in Form ei­ner Embryotoxizitätsstudie an Ka­nin­chen als sensitiver Tierspezies durchgeführt. Te­nec­te­pla­se führte zum Tod aller Föten im mittleren Embryonalstadium. Wurde Te­nec­te­pla­se im mittleren oder späten Embryonalstadium gegeben, traten bei den Muttertieren am Tag nach der ersten Dosis vaginale Blutungen auf. Nach 1‑2 Tagen kam es als Sekundärfolge zu Todesfällen. Daten über die fötale Periode liegen nicht vor.

Diese Klasse der re­kom­bi­nanten Pro­te­ine wird weder als mutagen noch als karzinogen eingestuft und daher wurde auf Untersuchungen zur Genotoxizität und Karzinogenität verzichtet.

Weder nach intravenöser noch nach intraar­te­ri­eller oder nach paravenöser Gabe der endgültigen Formulierung von Te­nec­te­pla­se kam es zu lokalen Rei­zun­gen der Blutgefäße.

Ar­gi­nin
Phos­phor­säu­re 85 % (E 338)
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Spu­renrückstand aus dem Herstellungsprozess: Genta­mi­cin

Metalyse ist mit Glu­co­seinfusionslösungen nicht kompatibel.

Haltbarkeit bei handelsüblicher Verpackung

3 Jahre

Rekonstituierte Lö­sung

Chemische und physikalische gebrauchsfertige Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2‑8 °C und für 8 Stunden bei 30 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die rekonstituierte Lö­sung sofort verwendet werden. Andernfalls liegen die Aufbewahrungsdauer und Lagerbedingungen der gebrauchsfertigen Lö­sung vor der Verwendung in der Ve­rantwortung des Anwenders und sollten üblicherweise 24 Stunden bei 2‑8 °C nicht überschreiten.

Nicht über 30 °C lagern. Das Behältnis im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen des rekonstituierten Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Metalyse 5 000 U (25 mg) Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

10‑ml‑Durchstechflasche aus Klarglas mit be­schich­tetem (B2‑44) grauem Gum­mistopfen und Bördelkappe, gefüllt mit Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung. Jede Durchstechflasche enthält 25 mg Te­nec­te­pla­se.

Metalyse wird rekonstituiert, indem 5 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke in die Durchstechflasche mit dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung zugegeben wird unter Nutzung ei­ner Nadel und ei­ner Spritze (nicht in der Packung enthalten).

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.