Lojuxta 2 mg/5 mg/10 mg/20 mg Hartkapseln

Lojuxta wird begleitend zu ei­ner fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Arzneimit­teln mit oder ohne Low‑Density‑Lipo­pro­te­in‑Apherese (LDL‑Apherese) an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ab ei­nem Alter von 5 Jahren mit homozygoter familiärer Hyper­cho­les­te­rin­ämie (HoFH).

Die Di­a­gno­se HoFH sollte, wenn möglich, genetisch bestätigt werden. Andere Formen primärer Hyperlipoproteinämien sowie sekundäre Ursachen von Hyper­cho­les­te­rin­ämien (z. B. nephrotisches Syn­drom oder Hypothyreose) müssen ausgeschlossen werden.

Die Be­handlung mit Lojuxta sollte von ei­nem in der Be­handlung von Lipidstörungen erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Anfangsdosis für erwachsene Patienten beträgt 5 mg einmal täglich. Nach 2 Wochen kann die Dosis ent­sprechend dem Ansprechen des Low-Density-Lipo­pro­te­in‑Cholesterin (LDLC)-Wertes bei ei­ner akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 10 mg und danach in Mindestabständen von 4 Wochen auf 20 mg, 40 mg und die empfohlene Höchstdosis von 60 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten (von 5 bis 10 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder in ei­nem Alter zwischen 5 und 10 Jahren beträgt 2 mg einmal täglich. Nach 8 Wochen kann die Dosis ent­sprechend dem LDL‑C-Ansprechen bei ei­ner akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 5 mg und danach in Mindestabständen von 4 Wochen auf 10 mg und die empfohlene Höchstdosis von 20 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4). Die Dosis kann, sofern Sicherheit und Verträglichkeit dies zulassen, nach ei­ner Mindestbehandlungsdauer von 6 Monaten seit Be­handlungsbeginn weiter auf 30 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Pädiatrische Patienten (von 11 bis 15 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosis für Kinder und Jugendliche in ei­nem Alter zwischen 11 und 15 Jahren beträgt 2 mg einmal täglich. Nach 4 Wochen kann die Dosis ent­sprechend dem LDL‑C-Ansprechen bei ei­ner akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 5 mg und danach in Mindestabständen von 4 Wochen auf 10 mg, 20 mg und die empfohlene Höchstdosis von 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Pädiatrische Patienten (von 16 bis 17 Jahren)
Die empfohlene Anfangsdosis für Jugendliche in ei­nem Alter zwischen 16 und 17 Jahren beträgt 5 mg einmal täglich. Nach 4 Wochen kann die Dosis ent­sprechend dem LDL‑C-Ansprechen bei ei­ner akzeptablen Sicherheit und Verträglichkeit auf 10 mg und danach in Mindestabständen von 4 Wochen auf 20 mg und die empfohlene Höchstdosis von 40 mg erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die empfohlene Anfangsdosis, Zeitpunkte und Abstände der Dosiserhöhung für pädiatrische Patienten sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Anfangsdosis und Dosiserhöhung von Lomitapid bei pädiatrischen Patienten nach Altersgruppe

*Falls nach 6‑monatiger Be­hand­lungs­dauer kein aus­reichendes klinisches Ansprechen eintritt, kann der Arzt, sofern Sicherheit und Verträglichkeit dies zulassen, eine Dosiserhöhung auf 30 mg/Tag in Erwägung ziehen.

Erwachsene und pädiatrische Patienten (von 5 bis 17 Jahren)
Die Dosis sollte schrittweise erhöht werden, um die Inzidenz und Schwere gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen und erhöhter Amino­trans­fera­sen zu minimieren. Bei Kindern und Jugendlichen kann die Lomitapid-Dosis beim Übergang in die nächste Alterskategorie auf die maximal empfohlene Dosis für die neue Alterskategorie erhöht werden. Vorsicht ist geboten bei Kindern und Jugendlichen mit nied­rigem Körpergewicht oder geringer Körpergröße für ihr Alter (< 15 kg bzw. Body-Mass-Index [BMI] und Körpergröße < 10. Perzentile gemäß den Gewichts- und Wachstumskurven der Weltgesundheitsor­ganisation [WHO] für Jungen und Mädchen im Alter von 5 bis 19 Jahren).

Das Auftreten und die Schwere gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Lomitapid werden durch die Einhaltung ei­ner fettarmen Diät re­du­ziert. Die Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung eine Diät beginnen, bei der weni­ger als 20 % der Energie aus Fett stammen, und diese Diät während der Be­handlung fortsetzen. Es sollte eine Diätberatung stattfinden.

Die Patienten sollten den Konsum von Gra­pe­fruitsaft und Al­ko­hol vermeiden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Bei Patienten mit ei­ner stabilen Erhaltungsdosis von Lomitapid, die Ator­va­sta­tin erhalten, sollte entweder:

• ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen den Arzneimit­teldosen eingehalten werden

ODER

• die Dosis von Lomitapid hal­biert werden. Erwachsene Patienten mit ei­ner Dosis von 5 mg sollten bei 5 mg bleiben. Pädiatrische Patienten mit ei­ner Dosis von 2 mg sollten bei 2 mg bleiben.

Eine vorsichtige Titrierung kann danach gemäß dem LDL‑C‑Ansprechen und der Sicherheit/Verträglichkeit in Erwägung gezogen werden. Nach dem Absetzen von Ator­va­sta­tin sollte die Dosis von Lomitapid gemäß dem LDL‑C‑Ansprechen und der Sicherheit/Verträglichkeit auftitriert werden.

Bei Patienten mit ei­ner stabilen Erhaltungsdosis von Lomitapid, die einen anderen schwachen Cytochroms P450 (CYP3A4)‑Hem­mer erhalten, ist ein zeitlicher Abstand von 12 Stunden zwischen den Arzneimit­teldosen (von Lomitapid und dem schwachen CYP3A4‑Hem­mer) einzuhalten. Zusätzliche Vorsicht ist geboten, wenn mehr als ein schwacher CYP3A4‑Hem­mer zusammen mit Lomitapid gegeben wird. Es sollte in Erwägung gezogen werden, die Höchstdosis von Lomitapid gemäß dem gewünschten LDL‑C‑Ansprechen zu begrenzen.

Basierend auf Beobachtungen ernied­rigter essentieller Fettsäure‑ und Vi­ta­min‑E‑Spiegel in klinischen Studien sollten die Patienten während der gesamten Be­handlung mit Lojuxta (siehe Abschnitt 4.4) täglich Nahrungsergänzungsmit­tel einnehmen, die 400 In­ter­na­tio­nale Ein­hei­ten (IE) Vi­ta­min E (für Erwachsene und Kinder ab 9 Jahren) bzw. 200 IE Vi­ta­min E (für Kinder zwischen 5 und 8 Jahren), et­wa 200 mg Linolsäure, 110 mg Eicosapen­taensäure (EPA), 210 mg Alpha‑Linolensäure (ALA) und 80 mg Docosahexaensäure (DHA) pro Tag enthalten.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Es liegen begrenzte Er­fahrungen mit Lomitapid bei Patienten über 65 Jahren vor. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten.

Da das empfohlene Dosierungsschema beinhaltet, mit der nied­rigsten Dosis zu beginnen und die Dosis vorsichtig gemäß der individuellen Verträglichkeit des Patienten zu erhöhen, wird keine Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten empfohlen.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Lomitapid ist bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Beeinträchtigung der Le­ber, einschließlich Patienten mit ungeklärten fort­be­stehenden anomalen Le­ber­funk­tions­wer­ten, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 5.2).

Erwachsene Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Le­ber (Child‑Pugh A) sollten eine Dosis von 40 mg pro Tag nicht überschreiten. Pädiatrische Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Le­ber (Child‑Pugh A) sollten die folgenden Tagesdosen von Lomitapid nicht überschreiten: Kinder zwischen 5 und 10 Jahren sollten 10 mg pro Tag nicht überschreiten; Kinder und Jugendliche zwischen 11 und 17 Jahren sollten 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei erwachsenen Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sollte eine Dosis von 40 mg pro Tag nicht überschritten werden (siehe Abschnitt 5.2). Bei pädiatrischen Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz sollten die folgenden Tagesdosen von Lomitapid nicht überschritten werden: Kinder zwischen 5 und 10 Jahren sollten 10 mg pro Tag nicht überschreiten; Kinder und Jugendliche zwischen 11 und 17 Jahren sollten 20 mg pro Tag nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lomitapid bei Kindern im Alter von unter 5 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Einnahme zusammen mit Nahrung kann die Exposition ge­genüber Lomitapid erhöhen. Die Einnahme sollte auf nüchternen Magen mit ei­nem Glas Was­ser erfolgen, mindestens 2 Stunden nach der Abendmahlzeit, da der Fettgehalt ei­ner kürzlich eingenommenen Mahlzeit die gas­tro­in­tes­ti­nale Verträglichkeit beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 4.4). Kann der Patient die Kapsel(n) nicht im Ganzen schlucken, kann (können) die Kapsel(n) geöffnet und der Inhalt auf eine kleine Men­ge (1 Esslöffel) Ap­felmus oder Ba­na­nenpüree gestreut werden, die im Wesentlichen fettfrei sind.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Beeinträchtigung der Le­ber sowie Patienten mit ungeklärten fort­be­stehenden anomalen Le­ber­funk­tions­wer­ten (siehe Abschnitt 4.2).

• Patienten mit bekannter signifikanter oder chronischer Darmerkrankung wie ei­ner entzündlichen Darmerkrankung oder Mal­ab­sorp­tion.

• gleichzeitige Anwendung von > 40 mg Sim­va­sta­tin (siehe Abschnitt 4.5).

• gleichzeitige Anwendung von Lojuxta zusammen mit starken oder mit­telstarken CYP3A4‑Hem­mern (z. B. Azol‑Antimykotika wie Itra­cona­zol, Flu­cona­zol, Ke­to­con­azol, Vo­ri­co­na­zol oder Po­sa­co­na­zol; Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka wie Ery­thro­my­cin oder Clari­thro­mycin; Antibiotika aus der Grup­pe der Ketolide wie Teli­thro­my­cin; HIV-(Hu­ma­nes-Immundefizienz-Vi­rus-)Pro­te­ase‑Hem­mer; die Kalziumkanalblocker Dil­tia­zem und Ve­ra­pa­mil sowie das Anti­ar­rhyth­mi­kum Dro­ne­da­ron [siehe Abschnitt 4.5]).

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Le­ber­enzymanomalien

Lomitapid kann zu Erhöhungen der Le­ber­enzyme Ala­nin­amino­trans­fer­ase [ALT] und der As­par­tat­amino­trans­ferase [AST] sowie zu Steatosis hepatis führen (siehe Abschnitt 5.1). Es traten keine klinisch bedeutsamen Erhöhungen des Serum‑Bilirubins, der In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) oder der alkalischen Phos­phatase als Begleiterscheinung, noch im Nachhinein auf. Inwieweit eine Lomitapid‑assoziierte Steatosis hepatis die Erhöhungen der Amino­trans­fera­sen fördert, ist unbekannt. Veränderungen der Le­ber­enzymwerte können jederzeit während der Be­handlung auftreten.
Obwohl keine Fälle von hepatischer Dysfunktion (erhöhte Amino­trans­fera­sen zusammen mit ei­nem Anstieg der Bilirubinwerte oder der INR) oder Le­berversagen berichtet wurden, be­stehen Bedenken, dass Lomitapid eine Steatohepatitis induzieren könnte, die im Verlauf mehre­rer Jahre zu ei­ner Le­berzirrhose fortschreiten könnte. Es ist aufgrund der Größe und Dauer der klinischen Studien zur Unterstützung der Sicherheit und Wirk­samkeit von Lomitapid bei HoFH unwahrscheinlich, dass man dieses unerwünschte Ergebnis in diesen Studien festgestellt hätte.

Überwachung der Le­ber­funk­tions­wer­te

Vor Beginn der Be­handlung mit Lojuxta sollten die Werte für ALT, AST, alkalische Phos­phatase, Gesamtbilirubin, Gam­ma‑Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (Gam­ma‑GT) und Se­rum­al­bu­min ge­mes­sen werden. Das Arzneimit­tel ist bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Beeinträchtigung der Le­ber und Patienten mit ungeklärten fort­be­stehenden anomalen Le­ber­funk­tions­wer­ten kon­tra­in­di­ziert. Wenn die Ausgangsleberwerte Anomalien zeigen, sollte in Erwägung gezogen werden, die Be­handlung mit dem Arzneimit­tel erst einzuleiten, nachdem eine ange­mes­sene Untersuchung durch einen Hepatologen durchgeführt wurde und die abnormalen Ausgangswerte geklärt wurden oder sich zurückgebildet haben.

Während des ersten Jahres sollten vor jeder Dosiserhöhung oder monatlich, je nachdem, was zuerst eintritt, Le­beruntersuchungen durchgeführt werden (mindestens ALT und AST). Nach dem ersten Jahr sollten diese Untersuchungen mindestens alle 3 Monate und vor jeder Dosiserhöhung durchgeführt werden. Die Dosis von Lomitapid sollte gesenkt werden, wenn erhöhte Amino­trans­fera­sen festgestellt werden, und die Be­handlung sollte bei persistierenden oder klinisch signifikanten Erhöhungen abgebrochen werden (siehe Tabelle 2).

Dosisänderung auf Grundlage erhöhter hepatischer Amino­trans­fera­sen

Tabelle 2 fasst die Empfehlungen für Dosis­an­pas­sun­gen und die Überwachung bei Patienten zusammen, die während der Therapie mit Lojuxta erhöhte Amino­trans­fera­sen entwickeln.

Tabelle 2: Dosis­an­pas­sung und Überwachung bei Patienten mit erhöhten Amino­trans­fera­sen

*Empfehlungen basierend auf ei­nem alters- und geschlechtergerechten oberen Normwert von et­wa 30‑40 IE/l.

Wenn die Erhöhungen der Amino­trans­fera­sen mit klinischen Symptomen ei­ner Le­berschädigung (wie Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Fieber, Gelbsucht, Lethargie, grippeartige Symptome), Anstieg der Bilirubinwerte auf ≥ 2x ULN oder ei­ner aktiven Le­bererkrankung einhergehen, sollte die Be­handlung mit Lojuxta abgebrochen und der Patient zur wei­te­ren Untersuchung an einen Hepatologen überwiesen werden.

Eine erneute Einleitung der Therapie kann in Erwägung gezogen werden, wenn angenommen wird, dass der Nutzen ge­genüber den Risiken, die mit ei­ner po­ten­ziellen Le­bererkrankung assoziiert sind, überwiegt.

Steatosis hepatis und das Risiko ei­ner progressiven Le­bererkrankung

In Einklang mit dem Wirkmechanismus von Lomitapid zeigten die meisten behandelten Patienten Anstiege des Fettgehalts der Le­ber. In ei­ner unverblindeten Phase‑III‑Studie an Erwachsenen entwickelten 18 von 23 Patienten mit HoFH eine Steatosis hepatis (Fettgehalt der Le­ber > 5,56 %), was anhand von Kernspinresonanzspektroskopie (Nuclear Magnetic Resonance, NMR) ge­mes­sen wurde (siehe Abschnitt 5.1). Der mediane absolute Anstieg des Le­berfettgehalts betrug, ge­mes­sen anhand ei­ner NMR-Spektroskopie, 6 % nach sowohl 26 als auch 78 Be­handlungswochen, ausgehend von ei­nem Ausgangswert von 1 %. In ei­ner unverblindeten Phase-III-Studie an pädiatrischen Patienten betrug der mediane absolute Anstieg des Le­berfettgehalts, ge­mes­sen anhand ei­ner NMR-Bildgebung/Magnetresonanztomographie (MRT), nach 24 Wochen 4,4 % und nach 104 Wochen 3,6 %, ausgehend von ei­nem Ausgangswert von 3,3 %. Steatosis hepatis ist ein Risikofak­tor für eine progressive Le­bererkrankung, einschließlich Steatohepatitis und Le­berzirrhose. Die Langzeitfolgen ei­ner Steatosis hepatis im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Lomitapid sind unbekannt. Klinische Daten deuten darauf hin, dass die Fettanreicherung der Le­ber nach Absetzen der Be­handlung mit Lojuxta reversibel ist. Es ist jedoch nicht bekannt, ob histologische Folgeschäden zurückbleiben, insbesondere nach Langzeitanwendung.

Überwachung in Hinblick auf Nachweise ei­ner progressiven Le­bererkrankung

Ein reguläres Screening zur Feststellung ei­ner Steatohepatitis/Fibrose sollte unter Verwendung der folgenden Bildgebungsverfahren und Biomarkermessungen vor Be­handlungsbeginn sowie einmal jährlich durchgeführt werden:

• Für pädiatrische Patienten:

  • Messung des Le­berfettgehalts mit­tels Ultraschall oder NMR-Bildgebung/MRT

  • Gam­ma-GT und Se­rum­al­bu­min zum Nachweis ei­ner möglichen Le­berschädigung

• Für erwachsene Patienten:

  • Bildgebungsverfahren zur Darstellung der Ge­we­beelastizität, z. B. Fibroscan, Acoustic Radiation Force Impulse (ARFI) oder Magnetresonanz‑Elastografie (MR‑Elastografie)

  • Gam­ma‑GT und Se­rum­al­bu­min zum Nachweis ei­ner möglichen Le­berschädigung

  • mindestens ein Marker aus jeder der folgenden Kategorien:

    • hochsensitives C‑reaktives Pro­te­in (hs‑CRP), Blutkörperchensenkungsrate (BKS), Fragment des CK 18, NashTest (Le­berentzündung)

    • Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Panel, Fibrometer, AST/ALT‑Quotient, Fibrosis‑4-(Fib‑4-)Score, Fibrotest (Le­berfibrose)

Die Durchführung und Interpretation dieser Tests sollten in Zusammenarbeit zwischen dem behandelnden Arzt und dem Hepatologen erfolgen. Bei Patienten mit Ergebnissen, die auf das Vorliegen ei­ner Steatohepatitis oder Fibrose hindeuten, sollte eine Le­berbiopsie in Erwägung gezogen werden.

Wenn ein Patient eine bioptisch nachgewiesene Steatohepatitis oder Fibrose aufweist, sollte das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis neu beurteilt und die Be­handlung, falls erforderlich, abgebrochen werden.

De­hy­dra­ta­tion

Nach Markteinführung wurde über De­hy­dra­ta­tion und Hospitalisierung bei Patienten, die mit Lomitapid behandelt wurden, berichtet. Patienten, die mit Lomitapid behandelt werden, sollten über die po­ten­zielle Gefahr der De­hy­dra­ta­tion in Bezug auf gas­tro­in­tes­ti­nale Nebenwirkungen und über Vorsichtsmaßnahmen zur Vermeidung von Flüssigkeitsmangel informiert werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4‑Hem­mern

Lomitapid ist offenbar ein empfindliches CYP3A4‑Substrat. CYP3A4‑Hem­mer erhöhen die Lomitapid‑Exposition, wobei starke Hem­mer die Exposition um et­wa das 27‑Fache erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von mit­telstarken oder starken CYP3A4‑Hem­mern zusammen mit Lojuxta ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). In den klinischen Studien zu Lomitapid entwickelte ein erwachsener Patient mit HoFH innerhalb weni­ger Tage nach Beginn der Be­handlung mit dem starken CYP3A4‑Hem­mer Clari­thro­mycin deutlich erhöhte Amino­trans­ferasespiegel (ALT 24x ULN, AST 13x ULN). Wenn die Be­handlung mit mit­telstarken oder starken CYP3A4‑Hem­mern nicht vermeidbar ist, sollte die Einnahme von Lojuxta während dieser Be­handlung unterbrochen werden.

Es ist zu erwarten, dass schwache CYP3A4‑Hem­mer die Lomitapid‑Exposition erhöhen, wenn sie gleichzeitig eingenommen werden. Bei der Anwendung zusammen mit Ator­va­sta­tin sollte die Dosis von Lojuxta entweder in ei­nem zeitlichen Abstand von 12 Stunden eingenommen werden oder um die Hälfte re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Die Dosis von Lojuxta sollte in ei­nem zeitlichen Abstand von 12 Stunden zu ei­nem anderen schwachen CYP3A4‑Hem­mer gegeben werden.

Gleichzeitige Anwendung von CYP3A4‑Induktoren

Bei Arzneimit­teln, die CYP3A4 induzieren, kann davon ausgegangen werden, dass sie die Rate und das Ausmaß der Metabolisierung von Lomitapid erhöhen. CYP3A4‑Induktoren üben ihre Wirkung auf zeitabhängige Weise aus. Es kann mindestens 2 Wochen dauern, bis nach Beginn der Einnahme die maximale Wirkung erreicht wird. Im Gegenzug kann es bei deren Absetzen mindestens 2 Wochen dauern, bis die CYP3A4‑Induktion abnimmt.

Man kann davon ausgehen, dass durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4‑Induktoren die Wirkung von Lomitapid gesenkt wird. Jeglicher Einfluss auf die Wirk­samkeit ist wahrscheinlich variabel. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A4‑Induktoren (d. h. Ami­noglutethimid, Nafcillin, nicht nukleosidische Reverse‑Transkriptase‑In­hi­bi­toren, Phe­no­bar­bi­tal, Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Pio­gli­ta­zon, Glukokortikoide, Mo­da­fi­nil und Phe­ny­toin) zusammen mit Lojuxta sollte die Möglichkeit ei­ner Wechselwirkung, welche die Wirk­samkeit beeinträchtigt, berücksichtigt werden. Die Anwendung von Jo­han­nis­kraut sollte während der Einnahme von Lojuxta vermieden werden.

Es wird empfohlen, während der­ar­ti­ger gleichzeitiger Anwendungen häufiger LDL‑C‑Beurteilungen durchzuführen und eine Erhöhung der Dosis von Lomitapid in Erwägung zu ziehen, um ein Aufrechterhalten des gewünschten Wirk­samkeitsniveaus sicherzustellen, wenn der CYP3A4‑Induktor chronisch an­ge­wendet werden soll. Bei Absetzen ei­nes CYP3A4‑Induktors sollte die Möglichkeit ei­nes Anstiegs der Exposition berücksichtigt werden, und unter Umständen ist eine Senkung der Dosis von Lomitapid erforderlich.

Gleichzeitige Anwendung von HMG‑CoA‑Reduktasehemmern („Statine“)

Lomitapid erhöht die Plasmakon­zentration von Statinen. Patienten, die es zusätzlich zu ei­nem Statin erhalten, sollten auf unerwünschte Er­eignisse, die mit der Anwendung hoher Statin‑Dosen assoziiert sind, überwacht werden. Statine führen ge­le­gentlich zu Myopathie. In seltenen Fällen manifestiert sich die Myopathie als Rhabdomyolyse mit oder ohne aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund von Myo­glo­bin­urie und kann einen tödlichen Ausgang haben. Alle Patienten, die Lomitapid zusätzlich zu ei­nem Statin erhalten, sollten über das potenziell erhöhte Risiko ei­ner Myopathie aufgeklärt werden und aufgefordert werden, ungeklärte Muskelschmerzen, ‑empfindlichkeit oder ‑schwäche umgehend mitzuteilen. Sim­va­sta­tin‑Dosen von > 40 mg sollten nicht zusammen mit Lojuxta gegeben werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gra­pe­fruitsaft

Gra­pe­fruitsaft muss während der Be­handlung mit Lojuxta bei der Diät gemieden werden.

Risiko supratherapeutischer oder subtherapeutischer Antikoagulation mit Antikoagulanzien vom Cumarin‑Typ

Lomitapid erhöht die Plasmakon­zentration von War­farin. Erhöhungen der Dosis von Lomitapid können zu ei­ner supratherapeutischen Antikoagulation und Senkungen der Dosis zu ei­ner subtherapeutischen Antikoagulation führen. Schwierigkeiten, die INR zu kontrollieren, führten bei ei­nem von 5 erwachsenen Patienten, die gleichzeitig War­farin einnahmen, zu ei­nem frühzeitigen Austritt aus der Phase‑III‑Studie. Bei Patienten, die War­farin einnehmen, sollte der INR‑Wert regelmäßig überwacht werden, insbesondere nach Änderungen der Dosierung von Lomitapid. Die War­farin‑Dosis sollte der klinischen Indikation ent­sprechend angepasst werden.

Al­ko­holkonsum

Al­ko­hol kann die Fettspiegel in der Le­ber erhöhen und eine Le­berschädigung verursachen oder verschlimmern. In der Phase‑III‑Studie berichteten 3 von 4 erwachsenen Patienten mit ALT‑Erhöhungen von > 5x ULN über Al­ko­holkonsum, der die im Prüfplan empfohlenen Grenzen überschritt. Der Konsum von Al­ko­hol wird während der Be­handlung mit Lomitapid nicht empfohlen.

Hepatotoxische Mittel

Vorsicht ist geboten, wenn Lojuxta mit anderen Arzneimit­teln mit bekanntem hepatotoxischem Potenzial, et­wa Iso­tre­ti­no­in, Amio­da­ron, Acetaminophen (> 4 g/Tag über ≥ 3 Tage/Woche), Me­tho­tre­xat, Tetrazyklinen oder Tamoxifen, an­ge­wendet wird. Die Wirkung ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Lomitapid zusammen mit anderen hepatotoxischen Arzneimit­teln ist nicht bekannt. Unter Umständen ist eine häufigere Überwachung der Le­berwerte erforderlich.

Verringerte Resorption von fettlöslichen Vi­ta­mi­nen und Fettsäuren im Serum

Aufgrund sei­nes Wirkmechanismus im Dünndarm kann Lomitapid die Resorption fettlöslicher Nährstoffe senken. In Phase‑III‑Studien sowohl an erwachsenen als auch pädiatrischen Patienten erhielten die Patienten täglich Nahrungsergänzungsmit­tel mit Vi­ta­min E, Linolsäure, ALA, EPA und DHA. In der Phase-III-Studie an Erwachsenen sanken die medianen Baseline‑Serumspiegel von Vi­ta­min E, ALA, Linolsäure, EPA, DHA und Arachidonsäure bis zur Woche 26 ab, hielten sich jedoch oberhalb der unteren Grenze des Referenzbereichs. Unerwünschte klinische Folgen dieser ernied­rigten Spiegel waren bei ei­nem bis zu 78 Wochen langen Be­handlungszeitraum mit Lomitapid nicht zu beobachten. Mit Lojuxta behandelte Patienten sollten täglich Nahrungsergänzungsmit­tel, die 400 internationale Ein­hei­ten Vi­ta­min E (für Erwachsene und Kinder ab 9 Jahren) bzw. 200 IE Vi­ta­min E (für Kinder zwischen 5 und 8 Jahren) und et­wa 200 mg Linolsäure, 210 mg ALA, 110 mg EPA und 80 mg DHA enthalten, einnehmen.

Maßnahmen zur Empfängnisverhütung bei Frauen und Jugendlichen im gebärfähigen Alter

Vor Beginn der Be­handlung sollte bei Frauen und Jugendlichen im gebärfähigen Alter eine ange­mes­sene Beratung zu wirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung stattfinden und eine wirksame Empfängnisverhütung eingeleitet werden. Patientinnen, die östrogenbasierte orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, sollten über den möglichen Verlust der Wirk­samkeit durch Diarrhö und/oder Erbrechen aufgeklärt werden (siehe Abschnitt 4.5). Östrogenhaltige orale Kon­tra­zep­ti­va sind schwache CYP3A4‑Hem­mer (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patientinnen sollten angewiesen werden, bei ei­ner Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt aufzusuchen und die Einnahme von Lojuxta zu beenden (siehe Abschnitt 4.6.).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Lac­to­se

Lojuxta enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se‑Intoleranz, völligem Lactasemangel oder Glu­co­se‑Ga­lac­to­se‑Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Lomitapid und sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 3: Wechselwirkungen zwischen Lomitapid und anderen Arzneimit­teln und sonstige Wechselwirkungen

Wirkungen von Lomitapid auf andere Arzneimit­tel

HMG‑CoA‑Reduktase‑Hem­mer („Statine“)
Lomitapid erhöht die Plasmakon­zentration von Statinen. Wenn Lomitapid 60 mg im Steady‑State vor Sim­va­sta­tin 40 mg an­ge­wendet wurde, erhöhten sich die AUC‑ und C_max‑Werte der Sim­va­sta­tinsäure um 68 % bzw. 57 %. Wenn Lomitapid 60 mg im Steady‑State vor Ator­va­sta­tin 20 mg an­ge­wendet wurde, erhöhten sich die AUC‑ und C_max‑Werte der Ator­va­sta­tinsäure um 52 % bzw. 63 %. Wenn Lomitapid 60 mg im Steady‑State vor Ro­su­va­sta­tin 20 mg an­ge­wendet wurde, erhöhte sich die Zeit bis zur maximalen Kon­zen­tra­tion (T_max) von Ro­su­va­sta­tin von 1 auf 4 Stunden, die AUC erhöhte sich um 32 % und die C_max blieb unverändert. Das Risiko ei­ner Myopathie im Zusammenhang mit Sim­va­sta­tin ist dosis­abhängig. Die Anwendung von Lojuxta ist bei Patienten, die mit hohen Sim­va­sta­tin‑Dosen (> 40 mg) behandelt werden, kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Antikoagulanzien vom Cumarin‑Typ
Wenn Lomitapid 60 mg im Steady‑State und 6 Tage nach War­farin 10 mg an­ge­wendet wurde, erhöhte sich der INR‑Wert um das 1,26‑Fache. Die AUC‑Werte von R(+)‑War­farin und S(‑)‑War­farin erhöhten sich um 25 % bzw. 30 %. Die C_max von R(+)‑War­farin und S(‑)‑War­farin erhöhten sich um 14 % bzw. 15 %. Bei Patienten die Antikoagulanzien vom Cumarin‑Typ (wie War­farin) und Lojuxta gleichzeitig einnehmen, sollte vor Beginn der Be­handlung mit Lojuxta der INR‑Wert bestimmt und regelmäßig überwacht sowie die Dosierung der Antikoagulanzien vom Cumarin‑Typ wie klinisch angezeigt angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Fe­no­fi­brat, Niacin und Eze­ti­mib
Wenn Lomitapid im Steady‑State vor mi­kro­ni­siertem Fe­no­fi­brat 145 mg, Niacin mit verlängerter Freisetzung 1 000 mg oder Eze­ti­mib 10 mg an­ge­wendet wurde, wurden keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Exposition dieser Arzneimit­tel be­ob­ach­tet. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lojuxta sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
Wenn Lomitapid 50 mg im Steady‑State zusammen mit östrogenbasierten oralen Kon­tra­zep­ti­va an­ge­wendet wurde, wurden keine klinisch bedeutenden oder statistisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik der Be­stand­tei­le der oralen Kon­tra­zep­ti­va (Ethinyl­es­tra­diol und 17‑Deacetyl‑Norgestimat, dem Metaboliten von Norgestimat) be­ob­ach­tet. Es ist nicht zu erwarten, dass Lomitapid die Wirk­samkeit östrogenbasierter oraler Kon­tra­zep­ti­va direkt beeinflusst. Allerdings können Diarrhö und/oder Erbrechen die Hormonresorption senken. In Fällen pro­tra­hier­ter oder schwerer Diarrhö und/oder Erbrechens über mehr als 2 Tage sollten nach Abklingen der Symptome 7 Tage lang zusätzliche Maßnahmen zur Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden.

P‑Glykoprotein-(P‑gp-)Substrate
Lomitapid hemmt P‑gp in vitro und kann die Resorption von P‑gp‑Substraten erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung von Lojuxta zusammen mit P‑gp‑Substraten (wie Alis­ki­ren, Am­bri­sen­tan, Colchicin, Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, Di­go­xin, Eve­ro­li­mus, Fe­xo­fe­na­din, Ima­ti­nib, Lapatinib, Ma­ra­vi­roc, Ni­lo­ti­nib, Po­sa­co­na­zol, Ranolazin, Sa­xa­glip­tin, Si­ro­li­mus, Si­ta­glip­tin, Talinolol, Tol­vap­tan oder To­po­te­can) kann die Resorption der P‑gp‑Substrate erhöhen. Eine Senkung der Dosis des P‑gp‑Substrats sollte bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit Lojuxta in Erwägung gezogen werden.

In‑vitro‑Beurteilung von Wechselwirkungen
Lomitapid hemmt CYP3A4. Lomitapid induziert nicht die CYPs 1A2, 3A4 und 2B6 und hemmt auch nicht die CYPs 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 2E1. Lomitapid ist kein P‑gp‑Substrat, hemmt jedoch P‑gp. Lomitapid hemmt nicht das Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP).

Anwendung bei Frauen und Jugendlichen im gebärfä­hi­gen Alter

Vor Beginn der Be­handlung von Frauen und Jugendlichen im gebärfä­hi­gen Alter sollte das Nichtbe­stehen ei­ner Schwangerschaft bestätigt, eine ange­mes­sene Beratung zu wirksamen Methoden zur Empfängnisverhütung durchgeführt und eine wirksame Empfängnisverhütung eingeleitet werden. Patientinnen, die östrogenbasierte orale Kon­tra­zep­ti­va einnehmen, sollten über den möglichen Verlust der Wirk­samkeit durch Diarrhö und/oder Erbrechen aufgeklärt werden. Bis zum Abklingen der Symptome sollten zusätzliche Maßnahmen zur Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Schwangerschaft

Lojuxta ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert. Es liegen keine zuverlässigen Daten für seine Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Entwicklungstoxizität aufgezeigt (Teratogenität, Embryotoxizität, siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lomitapid in die Muttermilch ausgeschieden wird. Aufgrund des Potenzials für schädliche Wirkungen beruhend auf den Befunden aus tierexperimentellen Studien mit Lomitapid (siehe Abschnitt 5.3) muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob entweder das Stillen oder die Einnahme des Arzneimit­tels zu unterbrechen ist, wobei die Wichtigkeit der Einnahme des Arzneimit­tels für die Mutter berücksichtigt werden sollte.

Fertilität

Bei männlichen und weib­li­chen Ratten, denen Lomitapid in systemischen Expositionen (AUC) gegeben wurde, die nach Schätzungen 4‑ bis 5‑fach höher als beim Men­schen unter der maximalen empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis sind, wurden keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3).

Lojuxta hat aufgrund möglicher Wirkungen auf das Nervensystem wie Schwindelgefühl (siehe Abschnitt 4.8) einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die schwersten Nebenwirkungen während der Be­handlung waren Anomalien der Le­ber‑Amino­trans­fera­sen (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen bei Erwachsenen sind gas­tro­in­tes­ti­nale Effekte (93 %), in Form von Diarrhö (79 %), Übelkeit (65 %), Dyspepsie (38 %) und Erbrechen (34 %). Sonstige Reaktionen, die von mindestens 20 % der Patienten berichtet wurden, waren Abdominalschmerzen, abdominale Beschwerden, abdominelle Distension, Obstipation und Flatulenz. Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen traten häufiger während der Phase der Dosiserhöhung in der Studie auf und gingen zurück, nachdem bei den Patienten die höchste vertragene Dosis von Lomitapid erreicht wurde.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen schwerer Ausprägung waren Diarrhö (14 %), Erbrechen (10 %), abdominelle Distension (7 %) und erhöhte ALT‑Werte (7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden gemäß MedDRA-Systemor­ganklasse (SOC) und nach Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst aufgeführt sind. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

In Tabelle 4 sind alle Nebenwirkungen aufgelistet, die unter den in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung behandelten erwachsenen und pädiatrischen HoFH-Patienten berichtet wurden.

Tabelle 4: Häufigkeit von Nebenwirkung bei Patienten mit HoFH

* Die Nebenwirkung trat bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten auf. Alle anderen Nebenwirkungen traten ausschließlich bei erwachsenen Patienten auf.

In Tabelle 5 sind alle Nebenwirkungen aufgelistet, die bei Patienten aus Phase‑II‑ Studien berichtet wurden, in denen Patienten mit erhöhtem LDL‑C (nicht HoFH) mit Lomitapid als Mo­notherapie behandelt wurden (N = 291).

Tabelle 5: Häufigkeit der Nebenwirkungen bei Patienten mit erhöhtem LDL‑C

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Lomitapid ist bei Kindern und Jugendlichen mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HoFH) im Alter von 5 bis 17 Jahren erwiesen. In ei­ner Phase-III-Studie wurden 43 Patienten mit Lomitapid behandelt (siehe Abschnitt 5.1). Es traten keine neuen Sicherheitsbedenken auf. Gastroin­tes­ti­nale Er­eignisse waren bei den pädiatrischen Patienten seltener und weni­ger schwerwiegend. Es wurden keine klinisch signifikanten Veränderungen der Serum-Östradiol- oder -Tes­tos­te­ronwerte berichtet, und die Anstiege lagen im zu erwartenden Entwicklungsbereich (siehe Abschnitt 5.3).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Es gibt keine spezielle Therapie bei ei­ner Überdosierung. Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, bei Bedarf sind unterstützende Maßnahmen einzuleiten. Die Le­berwerte sollten überwacht werden. Eine Hämodialyse ist wenig zielführend, da Lomitapid stark proteinge­bun­den ist.

Bei Nagetieren wurden orale Einzeldosen von Lomitapid, die ≥ 600 Mal höher als die empfohlene Höchstdosis beim Men­schen (1 mg/kg) waren, gut vertragen. Die in klinischen Studien bei Probanden an­ge­wendete Höchstdosis betrug 200 mg als Einzeldosis. Es traten keine Nebenwirkungen auf.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen, andere Mittel, die den Li­pid­stoffwechsel beeinflussen. ATC‑Code: C10AX12.

Wirkmechanismus

Lomitapid ist ein selektiver Hem­mer des mi­kro­so­ma­len Transfer‑Pro­te­ins (MTP), ein in­tra­zelluläres Lipid‑Transfer‑Pro­te­in, das im Lumen des endoplasmatischen Retikulums vorkommt und für die Bindung und den Transport einzelner Lipidmoleküle zwischen Mem­bra­nen verantwortlich ist. MTP spielt eine wichtige Rolle bei der Zusammensetzung Apo‑B‑haltiger Lipo­pro­te­ine in der Le­ber und im Darm. Die Hemmung des MTP senkt die Se­kre­tion von Lipo­pro­te­inen und die zirkulierenden Kon­zen­tra­tio­nen von Lipiden, die von Lipo­pro­te­inen transportiert werden, einschließlich Cholesterin und Tri­gly­ze­riden (TG).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In ei­ner einarmigen, unverblindeten Studie (UP1002/AEGR‑733‑005) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Lomitapid bei Anwendung zusammen mit ei­ner fettarmen Diät und anderen lipidsenkenden Therapien bei Erwachsenen mit HoFH bewertet. Die Patienten wurden angewiesen, ab 6 Wochen vor Beginn der Be­handlung bis einschließlich mindestens Woche 26 eine fettarme Diät (< 20 % der Kalorien von Fett stammend) und ihre bei Eintritt in die Studie be­ste­henden lipidsenkenden Therapien, einschließlich ggf. Apherese, einzuhalten. Die Lomitapid‑Dosis wurde von 5 mg schrittweise auf eine individuell bestimmte höchste vertragene Dosis von bis zu 60 mg erhöht. Nach Woche 26 führten die Patienten die Einnahme von Lomitapid zur Bestimmung der Wirkungen in ei­ner Langzeitbehandlung fort, durften jedoch die vorbe­ste­henden lipidsenkenden Therapien ändern. Die Studie umfasste insgesamt 78 Be­handlungswochen.

29 Patienten wurden in die Studie aufgenommen, von denen 23 Woche 78 abschlossen. Es wurden 16 Männer (55 %) und 13 Frauen (45 %) mit ei­nem mittleren Alter von 30,7 Jahren (Bereich: 18‑55 Jahre) eingeschlossen. Die mittlere Lomitapid‑Dosis betrug 45 mg in Woche 26 und 40 mg in Woche 78. In Woche 26 betrug die mittlere prozentuale LDL‑C‑Veränderung im Vergleich zu den LDL‑C‑Ausgangswerten in der Intent‑to‑Treat‑Population (ITT‑Population) 40 % (p< 0,001). Die mittlere prozentuale Veränderung ausgehend von der Baseline bis einschließlich Woche 26 anhand des letzten be­ob­ach­teten Werts (LOCF) für jede Beurteilung ist in Abbildung 1 aufgeführt.
Abbildung 1: Mittlere prozentuale LDL‑C‑Veränderung ab Baseline in der Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR‑733‑005 bis einschließlich Woche 26 (der primäre Endpunkt) anhand des LOCF für jede Beurteilung (N = 29)

Veränderungen bei den Lipiden und Lipo­pro­te­inen bis einschließlich Woche 26 und Woche 78 der Lomitapid‑Be­handlung sind in Tabelle 6 aufgeführt.
Tabelle 6: Absolute Werte und prozentuale Veränderungen ab der Baseline bis Woche 26 und 78 bei den Lipiden und Lipo­pro­te­inen (Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR‑733‑005)

^a Median für TG und Lp(a). Der p‑Wert basiert auf der mittleren prozentualen Veränderung
^b p‑Wert der mittleren prozentualen Veränderung ab der Baseline basierend auf ei­nem T‑Test für gepaarte Stichproben

Sowohl in Woche 26 als auch Woche 78 zeigten sich signifikante Senkungen von LDL‑C, GC, Apo B, TG, Non‑HDL‑C und VLDL‑C. Die Veränderungen des HDL‑C zeigten in Woche 26 eine abfallende Tendenz, und bis Woche 78 stiegen die HDL‑C‑Spiegel wieder auf die Ausgangswerte an.

Die Wirkung von Lojuxta auf die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität wurde nicht bestimmt.

Bei Beginn der Be­handlung erhielten 93 % ein Statin, 76 % Eze­ti­mib, 10 % Niacin, 3 % einen Gallensäurebinder und 62 % Apherese. 15 von 23 Patienten (65 %) re­du­zierten bis Woche 78 ihre lipidsenkende Be­handlung, einschließlich geplanter und ungeplanter Dosisreduzierungen/Unterbrechungen. Bei 3 von 13 mit Apherese behandelten Patienten wurde die Apherese in Woche 26 abgesetzt und bei 3 Patienten die Häufigkeit unter Aufrechterhaltung nied­ri­ger LDL‑C‑Spiegel bis einschließlich Woche 78 gesenkt. Der klinische Nutzen der Senkungen der vorbe­ste­henden lipidsenkenden Therapien, einschließlich Apherese, ist nicht gesichert.

Von den 23 Patienten, die Woche 78 abschlossen, wiesen 19 (83 %) LDL‑C‑Senkungen von ≥ 25 % auf, wobei zu diesem Zeitpunkt 8 (35 %) LDL‑C‑Spiegel von < 100 mg/dl hatten und 1 einen LDL‑C‑Spiegel von < 70 mg/dl hatte.

In dieser Studie zeigten 10 Patienten Erhöhungen der AST‑ und/oder ALT‑Werte von > 3 x ULN (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Höchste Ergebnisse der Le­berfunktionstests nach der ersten Dosis (Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR‑733‑005)

Erhöhungen der ALT‑ und/oder AST‑Werte von > 5 x ULN wurden mit ei­ner Dosisreduktion oder ei­nem vorübergehenden Absetzen von Lomitapid behandelt. Alle Patienten konnten die Be­handlung mit dem Prüfpräparat fortsetzen. Es wurden keine klinisch bedeutenden Erhöhungen beim Gesamtbilirubin oder der alkalischen Phos­phatase be­ob­ach­tet. Der Fettgehalt der Le­ber wurde bei allen geeigneten Patienten während der klinischen Studie prospektiv mithilfe von Kernspinresonanzspektroskopie ge­mes­sen (Tabelle 8). Daten von Einzelpersonen, bei denen nach Beenden der Be­handlung mit Lomitapid wiederholte Messungen durchgeführt wurden, zeigen, dass die Fettanhäufung in der Le­ber reversibel ist. Es ist jedoch nicht bekannt, ob histologische Folgeschäden zurückbleiben.

Tabelle 8: Maximale kategorische Veränderungen des prozentualen Le­berfettgehaltes (Hauptwirksamkeitsstudie UP1002/AEGR‑733‑005)

Kinder und Jugendliche

In ei­ner einarmigen, unverblindeten klinischen Studie (APH‑19) wurden die Wirk­samkeit und Langzeitsicherheit von Lomitapid in Kombination mit ei­ner fettarmen Diät bei pädiatrischen Patienten im Alter von 5 bis 17 Jahren mit HoFH unter stabiler lipidsenkender Therapie (LLT, gegebenenfalls einschließlich LDL‑Apherese) untersucht. Die Studie bestand aus ei­ner 6‑wöchigen Run‑in-Phase, gefolgt von ei­ner 24‑wöchigen Wirk­samkeitsphase und ei­ner 80‑wöchigen Sicherheitsphase.

Die Lomitapid-Dosis wurde von ei­ner altersabhängigen Anfangsdosis bis zur maximal tolerierten Dosis gesteigert, die je nach pädiatrischer Alterskategorie sowie basierend auf Wirk­samkeit und Sicherheit festgelegt wurde (siehe Tabelle 1; Anmerkung: Patienten im Alter von 16 bis 17 Jahren durften die Dosis auf bis zu 60 mg erhöhen). Nach Woche 24 traten die Patienten in die 80‑wöchige Sicherheitsphase ein und erhielten weiterhin Lomitapid, um die Langzeitwirkungen der Be­handlung zu untersuchen. Nach Ermessen des Prüfarztes durften die Patienten während der Sicherheitsphase ihre be­ste­hende lipidsenkende Hintergrundtherapie ändern und/oder die Lomitapid-Dosis erhöhen (nur in Ausnahmefällen).

Sechsundvierzig (46) Patienten wurden in die Studie aufgenommen. 43 von ihnen schlossen die Run‑in-Phase, 41 die Wirk­samkeitsphase und 39 die Sicherheitsphase ab. Das Full-Analysis-Set (FAS) umfasste alle Teilnehmer, die mindestens eine Dosis Lomitapid erhalten hatten und bei denen sowohl bei Baseline als auch nach Studienbeginn mindestens eine LDL-C-Messung vorlag (N = 43); es umfasste 19 Jungen (44 %) und 24 Mädchen (56 %) mit ei­nem Durchschnittsalter von 10,7 Jahren (Spanne: 5‑17 Jahre). Die durchschnittliche Lomitapid-Dosis betrug während der gesamten Studiendauer 17,0 mg für Patienten im Alter von 5 bis 10 Jahren und 27,9 mg für Patienten im Alter von 11 bis 17 Jahren. In der Wirk­samkeitsphase erreichten 95 % der Patienten im Alter von 5 bis 10 Jahren die maximal tolerierte Dosis von 20 mg, 76 % der Patienten im Alter von 11 bis 15 Jahren die maximal tolerierte Dosis von 40 mg und 50 % der Patienten im Alter von 16 bis 17 Jahren die maximal tolerierte Dosis von 60 mg, sie mussten die Dosis jedoch kurz nach Erreichen dieser Dosis reduzieren. Sechs Patienten (30 %) im Alter von 5 bis 10 Jahren erhöhten in der Sicherheitsphase (ab Woche 36) ihre maximale Tagesdosis auf 30 mg.

Die mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C-Werts vom Ausgangswert bis Woche 24 (primärer Wirk­samkeitsendpunkt) betrug -53,9 % (p < 0,0001) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Mittelwert der kleinsten Quadrate für die prozentualen Veränderungen des LDL‑C‑Werts ge­genüber dem Ausgangswert in der pädiatrischen Studie APH‑19 bis Woche 24 (primärer Endpunkt) (N = 43)

Es wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten im Alter von 5 bis 10 Jahren (N = 20) und 11 bis 17 Jahren (N = 23) durchgeführt. Die mittleren Abnahmen des LDL‑Cholesterins ge­genüber dem Ausgangswert in Woche 24 betrugen 57 % bzw. 52 % und waren in beiden Altersgruppen vergleichbar.

Der wichtigste sekundäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Lipidparameter (Nicht-HDL‑C, GC, VLDL‑C, Apo B und Tri­gly­ceride) vom Ausgangswert bis Woche 24. In Woche 24 zeigten sich statistisch signifikante (p < 0,0001) Abnahmen von et­wa 50 % ge­genüber dem Ausgangswert bei jedem der untersuchten Lipidparameter; diese sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Absolute Werte und prozentuale Veränderungen ab der Baseline bis Woche 24 bei den Lipiden und Lipo­pro­te­inen (pädiatrische Studie APH‑19)

In Woche 24 hatten 35,9 % der Patienten einen LDL-C-Zielwert von < 135 mg/dl erreicht.

Zu Studienbeginn erhielten alle Patienten mindestens eine lipidsenkende Therapie (LLT) (91 % der Patienten erhielten ein Statin, 74 % Eze­ti­mib, 9 % Evolocumab und 44 % erhielten eine Apherese). Während der Sicherheitsphase waren Änderungen der Hintergrund-LLT zulässig. Es gab keine signifikanten Änderungen der lipidsenkenden Arzneimit­tel. Allerdings wurde die LDL-C-Apherese bis Woche 104 bei 41,2 % der Patienten, die in Woche 24 eine Apherese erhielten, re­du­ziert bzw. bei 11,8 % abgesetzt.

In der pädiatrischen Studie zeigten 6 Patienten Erhöhungen der AST- und/oder ALT-Werte von > 3 x ULN (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Höchste Ergebnisse der Le­berfunktionstests nach der ersten Dosis (pädiatrische Studie APH‑19)

Erhöhungen der ALT‑ und/oder AST‑Werte von > 3 x ULN wurden mit ei­ner Dosisreduktion oder ei­nem vorübergehenden Absetzen von Lomitapid behandelt. Alle Patienten konnten die Be­handlung mit dem Prüfpräparat fortsetzen. Es wurden keine klinisch bedeutenden Erhöhungen beim Gesamtbilirubin oder der alkalischen Phos­phatase be­ob­ach­tet. Der Fettgehalt der Le­ber wurde bei allen geeigneten Patienten während der klinischen Studie prospektiv mithilfe von NMR‑Bildgebung/MRT oder Ultraschall ge­mes­sen (Tabelle 11). Daten von Einzelpersonen, bei denen nach Beenden der Be­handlung mit Lomitapid wiederholte Messungen durchgeführt wurden, zeigen, dass die Fettanhäufung in der Le­ber reversibel ist.

Tabelle 11: Fettanhäufung in der Le­ber im Zeitverlauf (pädiatrische Studie APH‑19)

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimit­tel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Resorption

Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Lomitapid beträgt 7 %. Die Resorption ist nicht durch die Passage des Wirk­stoffs durch die Darmschranke begrenzt, wird aber vorherrschend von ei­nem ausgeprägten First‑Pass‑Effekt beeinflusst. Die Spitzen‑Plasmakon­zentrationen von Lomitapid wurden 4‑8 Stunden nach oraler Dosis erzielt. Die Pharmakokinetik von Lomitapid ist bei oralen Einzeldosen im therapeutischen Bereich in et­wa dosisproportional. Dosen von mehr als 60 mg weisen auf eine Tendenz in Richtung Nichtlinearität hin und werden nicht empfohlen.

Nach mehr­fachen Dosen stiegen die C_max‑ und AUC‑Werte in et­wa proportional zur Lomitapid‑Dosis an. Erhöhte C_max‑ und AUC‑Werte zeigten sich sowohl nach ei­ner fettreichen Mahlzeit (77 % bzw. 58 %) als auch nach ei­ner fettarmen Mahlzeit (70 % bzw. 28 %). Die Akkumulation von Lomitapid im Plasma stimmte mit den Voraussagen für die Akkumulation nach ei­ner Einzeldosis nach einmal täglich gegebenen Dosen von mehr als 25 mg über bis zu 4 Wochen überein. Die interindividuelle Variabilität bei der AUC von Lomitapid betrug et­wa 50 %.

Im Steady‑State betrug die Akkumulation von Lomitapid 2,7 bei 25 mg und 3,9 bei 50 mg.

Verteilung

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung war das Verteilungsvolumen von Lomitapid trotz hochgradiger (> 99,8 %) Bindung an das Plas­ma­pro­tein hoch (Mittel = 1 200 Liter). In tierexperimentellen Studien war Lomitapid in der Le­ber hoch kon­zen­triert (200‑fach).

Biotransformation

Lomitapid wird weitgehend metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4. Die CYP‑Isoformen 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 und 2C19 sind in ei­nem geringeren Ausmaß beteiligt. Die Isoformen 2D6 und 2C9 sind nicht am Metabolismus von Lomitapid beteiligt.

Elimination

Nach Gabe ei­ner radioaktiv markierten Dosis ei­ner oralen Lö­sung an gesunde Probanden wurden 93 % der an­ge­wendeten Dosis im Urin und in den Faeces gefunden. Etwa 33 % der Radioaktivität wurden als Metaboliten über den Urin ausgeschieden. Der Rest wurde über die Faeces ausgeschieden, überwiegend als oxidierte Metaboliten. Die Eliminationshalbwertszeit von Lomitapid betrug et­wa 29 Stunden.

Besondere Patientengruppen

Daten aus der zulassungsrelevanten klinischen Studie an Erwachsenen wurden hinsichtlich des Einflusses po­ten­zieller Kovariaten auf die Lomitapid‑Exposition analysiert. Von den untersuchten Parametern (ethnische Zugehörigkeit, BMI, Geschlecht, Gewicht, Alter) konnte nur der BMI als po­ten­zielle Kovariate klassifiziert werden.

Alter und Geschlecht
Alter (18‑64 Jahre) oder Geschlecht zeigten keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (PK) von Lomitapid. Lomitapid wurde bei Patienten ab 65 Jahren nicht untersucht.

Zur Charakterisierung der PK bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten wurde ein PK-Ansatz genutzt, um die Auswahl der Anfangsdosis, der Dosissteigerung und der maximal empfohlenen Dosis für pä­di­atrische Patienten verschiedener Altersgruppen zu untermauern. Das Modell bestätigte, dass das Körpergewicht einen Einfluss auf die PK hat.

Ethnische Zugehörigkeit
Bei kaukasischen oder lateinamerikanischen Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Es liegen unzureichende Informationen vor, um zu bestimmen, ob Lojuxta bei anderen ethnischen Zugehörigkeiten eine Dosis­an­pas­sung erfordert. Da das Arzneimit­tel allerdings schrittweise ent­sprechend der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit des Patienten erhöht wird, wird keine Dosis­an­pas­sung basierend auf der ethnischen Zugehörigkeit empfohlen.

Niereninsuffizienz
In der Population mit Niereninsuffizienz wurde Lomitapid nur bei erwachsenen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end‑stage renal disease, ESRD) untersucht. Eine pharmakokinetische Studie an Patienten mit dialysepflichtiger ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz zeigte im Vergleich zu ent­sprechenden gesunden Kontrollen einen Anstieg der mittleren Plasmakon­zentration von Lomitapid um 36 %. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Lomitapid wurde nicht beeinflusst.

Le­berinsuffizienz
Es wurde eine unverblindete Studie mit Einzeldosen durchgeführt, um die Pharmakokinetik von 60 mg Lomitapid bei gesunden Probanden mit normaler Le­berfunktion im Vergleich zu Patienten mit leichter (Child‑Pugh A) und mit­tel­schwe­rer (Child‑Pugh B) Beeinträchtigung der Le­ber zu bewerten. Im Vergleich zu gesunden Probanden waren die AUC‑ und C_max‑Werte von Lomitapid bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer Beeinträchtigung der Le­ber um 164 % bzw. 361 % erhöht. Bei Patienten mit leichter Beeinträchtigung der Le­ber waren die AUC‑ und C_max‑Werte von Lomitapid im Vergleich zu gesunden Probanden um 47 % bzw. 4 % erhöht. Lomitapid wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­ber (Child‑Pugh‑Score 10‑15) nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Lomitapid wurde bei Kindern unter 5 Jahren nicht untersucht.

In Studien zur Toxizität nach wiederholter oraler Gabe an Nagetieren und Hunden waren die wirkstoffbedingten Hauptbefunde eine Lipidakkumulation im Dünndarm und/oder in der Le­ber im Zusammenhang mit Senkungen der Cholesterin‑ und/oder Triglyzeridspiegel im Serum. Diese Ver­än­de­run­gen sind eine Folge des Wirkmechanismus von Lomitapid. Ver­än­de­run­gen in Bezug auf die Le­ber in Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Ratten und Hunden umfassten erhöhte Amino­trans­fera­sen im Serum, subaku­te Entzündungen (nur Ratten) und Einzelzellnekrosen. In ei­ner 1‑Jahres‑Studie mit wiederholter Gabe an Hunden zeigten sich keine mikroskopischen Ver­än­de­run­gen in der Le­ber, obwohl die AST‑Werte im Serum bei weib­li­chen Tieren minimal erhöht waren.

Bei Nagetieren wurden pulmonale Histiozytosen be­ob­ach­tet. Bei Hunden wurden ernied­rigte Ery­thro­zy­tenparameter sowie Poikilozytosen und/oder Anisozytosen be­ob­ach­tet. Eine testikuläre Toxizität wurde bei Hunden in ei­ner 6‑Monats‑Studie bei Dosen, die dem 205‑Fachen der menschlichen Exposition (AUC) bei 60 mg ent­sprachen, be­ob­ach­tet. In ei­ner 1‑Jahres‑Studie an Hunden wurden bei Dosen, die dem 64‑Fachen der menschlichen Exposition bei 60 mg ent­sprachen, keine schädlichen Wirkungen auf die Hoden be­ob­ach­tet.

Eine 90‑Tage-Toxizitätsstudie mit wiederholter oraler Gabe wurde an jungen Ratten durchgeführt. Die Ergebnisse stimmten weitgehend mit denen der Studien an adulten Ratten überein. Es wurden eine verzögerte Geschlechtsreife und eine verminderte Griffkraft be­ob­ach­tet. Die Relevanz für den Men­schen ist jedoch unklar, da sich das Lipidprofil (normal) der Ratten von dem der Patienten (HoFH) unterscheidet (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner Studie zur Kanzerogenität mit Gabe im Futter an Mäusen wurde Lomitapid bis zu 104 Wochen in Dosen zwischen 0,3 bis 45 mg/kg/Tag gegeben. Es bestanden statistisch signifikante Anstiege der Inzidenz von Le­beradenomen und Karzinomen bei Dosen ≥ 1,5 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren (≥ 2‑Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg basierend auf der AUC) und ≥ 7,5 mg/kg/Tag bei weib­li­chen Tieren (≥ 9‑Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg basierend auf der AUC). Die Inzidenz von Dünndarmkarzinomen und/oder Adenomen und Karzinomen in Kombination (seltene Tumore bei Mäusen) war bei Dosen ≥ 15 mg/kg/Tag bei männlichen Tieren (≥ 26‑Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg täglich basierend auf der AUC) und bei Dosen von 15 mg/kg/Tag bei weib­li­chen Tieren (≥ 22‑Fache der menschlichen Exposition bei 60 mg basierend auf der AUC) signifikant erhöht.

In ei­ner oralen Kanzerogenitätsstudie an Ratten wurde Lomitapid bis zu 99 Wochen männlichen Tieren in Dosen von bis zu 7,5 mg/kg/Tag und weib­li­chen Tieren in Dosen von bis zu 2,0 mg/kg/Tag gegeben. Fokale Le­berfibrosen wurden bei männlichen und weib­li­chen Tieren be­ob­ach­tet. Zystische Degenerationen der Le­ber wurden nur bei männlichen Tieren be­ob­ach­tet. Bei männlichen Tieren unter hohen Dosen wurde bei ei­ner Exposition, die basierend auf der AUC dem 6‑Fachen der menschlichen Exposition bei 60 mg ent­spricht, eine erhöhte Inzidenz von Azinuszelladenomen des Pan­kre­as be­ob­ach­tet.

Lomitapid erwies sich in ei­ner Reihe von In‑vitro‑ und In‑vivo‑Studien weder als mutagen noch genotoxisch.

Lomitapid hatte bei weib­li­chen Ratten in Dosen von bis zu 1 mg/kg und bei männlichen Ratten in Dosen von bis zu 5 mg/kg keine Wirkung auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Man schätzt, dass die systemische Exposition ge­genüber Lomitapid bei diesen Dosen dem 4‑Fachen (weibliche Tiere) bzw. 5‑Fachen (männliche Tiere) der menschlichen Exposition bei 60 mg ent­spricht.

Lomitapid erwies sich als teratogen bei Ratten bei Abwesenheit maternaler Toxizität bei ei­ner Exposition (AUC), die schätzungsweise dem 2‑Fachen der menschlichen Exposition bei 60 mg ent­spricht. Es gab keinen Beleg für eine em­bryofötale Toxizität in Ka­nin­chen bei Dosen, die basierend auf der Körperoberfläche dem 3‑Fachen der maximalen empfohlenen hu­mantherapeutischen Dosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD) von 60 mg ent­sprechen. Eine em­bryofe­tale Toxizität wurde bei Ka­nin­chen bei Abwesenheit maternaler Toxizität mit Dosen be­ob­ach­tet, die dem ≥ 6,5‑Fachen der MRHD ent­sprechen. Bei Frettchen war Lomitapid in Dosen, die dem < 1‑Fachen der MRHD ent­sprechen, sowohl maternal toxisch als auch teratogen.

Kap­sel­in­halt:

Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Carboxy­me­thyl­stär­ke‑Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se‑Mo­no­hy­drat
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.)

Kapselhülle:

Lojuxta 2 mg Hartkapseln
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Ei­sen(II,III)-oxid (E 172)

Lojuxta 5 mg, 10 mg Hartkapseln
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ei­sen(III)‑oxid (E172)

Lojuxta 20 mg Hartkapseln
Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)

Druckfarbe:

Schel­lack
Ei­sen(II,III)‑oxid (E172)
Pro­py­len­gly­col

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.
Die Flasche fest verschlossen halten, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.

Flasche aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­ner Induktionsversiegelung aus Poly­es­ter/Alu­mi­ni­umfolie/Karton und ei­nem Polypropylen‑Schraubdeckel.

Packungsgrößen von 28 Kapseln.

Keine besonderen Anforderungen.