Emblaveo® 1,5 g/0,5 g Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Emblaveo ist bei erwachsenen Patienten zur Be­handlung der folgenden Infektionen indiziert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• Komplizierte in­tra­ab­do­mi­nel­le Infektionen (cIAI)

• Nosokomiale Pneumonien (HAP), einschließlich beatmungsassoziierter Pneumonien (VAP)

• Komplizierte Harn­wegs­in­fek­tio­nen (cUTI), einschließlich Pyelonephritis

Emblaveo ist auch für die Be­handlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Be­handlungsoptionen indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.1).

Die offiziellen Richtlinien für den ange­mes­senen Gebrauch von antibakteriellen Wirk­stof­fen sind zu berücksichtigen.

Es wird empfohlen, Emblaveo für die Be­handlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei erwachsenen Patienten mit begrenzten Be­handlungsoptionen nur nach Rücksprache mit ei­nem Arzt mit ent­sprechender Er­fahrung in der Be­handlung von Infektionskrankheiten anzuwenden.

Dosierung

Dosierung bei Erwachsenen mit ei­ner geschätzten Krea­tinin-Clearance (CrCl) > 50 ml/min
Tabelle 1 zeigt die empfohlene intravenöse Dosis bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance (CrCl) >50 ml/min. Auf eine einmalige Aufsättigungsdosis folgen Erhaltungsdosen, die mit dem nächsten Dosierungsintervall beginnen.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine altersabhängige Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl > 50 bis ≤ 80 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Tabelle 2 zeigt die empfohlenen Dosis­an­pas­sun­gen für Patienten mit ei­ner geschätzten Krea­tinin-Clearance ≤ 50 ml/min. Auf eine einmalige Aufsättigungsdosis folgen Erhaltungsdosen, die mit dem nächsten Dosierungsintervall beginnen.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird eine engmaschige Überwachung der geschätzten Krea­tinin-Clearance empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten vor, um Empfehlungen zur Dosis­an­pas­sung für Patienten zu geben, die sich ei­ner anderen Nierenersatztherapie als ei­ner Hämodialyse unterziehen (z. B. kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration oder Peritonealdialyse). Patienten, die eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (Continuous Renal Replacement Therapy, CRRT) erhalten, benötigen eine höhere Dosis als Patienten unter Hämodialyse. Bei Patienten, die eine kontinuierliche Nierenersatztherapie erhalten, sollte die Dosis in Abhängigkeit von der CRRT-Clearance (CLCRRT in ml/min) angepasst werden.

Le­berfunktionseinschränkung
Bei Patienten mit Le­berfunktionseinschränkung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Emblaveo bei Kindern und Jugendlichen < 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

Emblaveo wird als intravenöse Infusion über 3 Stunden verabreicht.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Über­emp­find­lich­keit (z. B. ana­phy­laktische Reaktion, schwere Hautreaktion) ge­gen jegliche andere Grup­pe von Beta-Lactam‑Antibiotika (z. B. Penicilline, Cephalosporine oder Carbapeneme).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Vor Therapiebeginn sollte festgestellt werden, ob der Patient Über­emp­find­lich­keitsreaktionen ge­gen Az­tre­onam oder andere Beta-Lactam‑Antibiotika in der Anamnese aufweist. Emblaveo ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten, bei denen in der Anamnese schwere Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auf Beta-Lactam-Antibiotika aufgetreten sind (siehe Abschnitt 4.3). Zudem sollte Az­tre­onam/ Avibactam bei Patienten mit Über­emp­find­lich­keitsreaktionen jeglicher Art ge­gen andere Beta-Lactam‑Antibiotika in der Anamnese mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Im Falle des Auftretens von schweren Über­emp­find­lich­keitsreaktionen muss die Be­handlung mit Emblaveo unverzüglich beendet werden und es sind geeignete Notfallmaßnahmen einzuleiten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird während der Be­handlung mit Emblaveo eine engmaschige Überwachung empfohlen. Az­tre­onam und Avibactam werden vorwiegend über die Nieren ausgeschieden, daher sollte die Dosis ent­sprechend dem Grad der Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach der Anwendung von Az­tre­onam wurden bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und im Zusammenhang mit ei­ner Beta-Lactam-Überdosierung ge­le­gentlich neurologische Folgeerkrankungen (z. B. Enzephalopathie, Verwirrtheit, Epilepsie, Be­wusst­seins­störung, Be­we­gungs­stö­run­gen) berichtet (siehe Abschnitt 4.9).

Eine gleichzeitige Be­handlung mit nephrotoxischen Arzneimit­teln (z. B. Ami­noglykosiden) kann die Nierenfunktion nachteilig beeinflussen. Bei Patienten mit ei­ner sich verändernden Nierenfunktion sollte die CrCl überwacht und die Dosis von Emblaveo ent­sprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionseinschränkung

Bei der Anwendung von Emblaveo wurden erhöhte Le­ber­enzyme be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit Le­berfunktionseinschränkung wird während der Be­handlung mit Emblaveo eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Limitationen der klinischen Daten

Die Anwendung von Az­tre­onam/ Avibactam zur Be­handlung von Patienten mit cIAI, HAP, einschließlich VAP, und cUTI, einschließlich Pyelonephritis, basiert auf Er­fahrungen mit Az­tre­onam allein, pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Az­tre­onam/ Avibactam und auf begrenzten Daten aus der ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie an 422 Erwachsenen mit cIAI oder HAP/VAP.

Die Anwendung von Az­tre­onam/ Avibactam zur Be­handlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Erreger bei Patienten mit begrenzten Be­handlungsoptionen basiert auf pharmakokinetisch-pharmakodynamischen Analysen von Az­tre­onam/ Avibactam und auf begrenzten Daten aus der ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie an 422 Erwachsenen mit cIAI oder HAP/VAP (darunter 17 Patienten mit Carbapenem-resistenten [Me­ro­pe­nem-resistenten] Erregern, die mit Emblaveo behandelt wurden) sowie auf der ran­do­mi­sier­ten klinischen Studie an 15 Erwachsenen (darunter 12 Patienten, die mit Emblaveo behandelt wurden) mit schweren Infektionen aufgrund Metallo‑Beta-Lactamase(MBL)‑produzierender Gram-negativer Bak­te­rien (siehe Abschnitt 5.1).

Wirkspektrum von Az­tre­onam/ Avibactam

Az­tre­onam hat eine geringe oder keine Wirkung ge­gen die meisten Acinetobacter spp., Gram-positiven Erreger und Anaerobier (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1). Zusätzliche antibakterielle Wirkstoffe sollten an­ge­wendet werden, wenn erwiesen ist oder vermutet wird, dass diese Erreger am Infektionsprozess beteiligt sind.

Das inhibitorische Spektrum von Avibactam beinhaltet viele der En­zy­me, die Az­tre­onam inaktivieren, einschließlich Beta-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C. Avibactam inhibiert keine En­zy­me der Klasse B (Metallo-Beta-Lactamasen) und kann nicht viele En­zy­me der Klasse D inhibieren. Az­tre­onam ist im Allgemeinen stabil ge­genüber ei­ner Hy­drolyse durch En­zy­me der Klasse B (siehe Abschnitt 5.1).

Clostridioides difficile-assoziierte Diarrhö

Im Zusammenhang mit Az­tre­onam wurde über Clostridioides (C.) difficile-assoziierte Diarrhö (CDAD) und pseu­do­mem­branöse Kolitis berichtet, deren Schweregrad von leicht bis lebensbedrohlich reichen kann. Diese Di­a­gno­se sollte bei Patienten in Betracht gezogen werden, bei denen eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Emblaveo auftritt (siehe Abschnitt 4.8). Es sollte ein Abbruch der Be­handlung mit Emblaveo und die Einleitung ei­ner spezifischen Therapie ge­gen C. difficile in Betracht gezogen werden. Peristaltik-hemmende Arzneimit­tel sollten nicht verabreicht werden.

Nicht-empfindliche Erreger

Die Anwendung von Emblaveo kann ein übermäßiges Wachstum nicht-empfindlicher Erreger zur Folge haben, was eine Unterbrechung der Be­handlung oder andere geeignete Maßnahmen erforderlich machen kann.

Verlängerung der Pro­throm­bin­zeit/erhöhte Wirkung oraler Antikoagulanzien

Bei Patienten, die Az­tre­onam erhalten, wurde eine Verlängerung der Pro­throm­bin­zeit berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei der gleichzeitigen Verschreibung oraler Antikoagulanzien ist eine geeignete Überwachung durchzuführen und die Dosis bei Bedarf anzupassen, um den gewünschten Grad an Antikoagulation aufrecht zu erhalten.

Beeinträchtigung se­rologischer Untersuchungen

Während der Be­handlung mit Az­tre­onam kann es zur Entwicklung ei­nes positiven direkten oder indirekten Coombs-Tests (direkter oder indirekter Antiglobulintest) kommen (siehe Abschnitt 4.8).

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält ca. 44,6 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 2,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Emblaveo kann mit natri­umhaltigen Lö­sungen ver­dünnt werden (siehe Abschnitt 6.6). Dies sollte im Hinblick auf die Gesamt-Na­tri­ummenge aus allen Quellen, die dem Patienten verabreicht werden, berücksichtigt werden.

Az­tre­onam und Avibactam sind in-vitro Substrate der or­ganischen Anionentransporter OAT1 und OAT3 was zur aktiven Aufnahme aus dem Blutkompartiment beitragen und damit die Ausscheidung über die Nieren beeinflussen kann. Pro­be­ne­cid (ein potenter OAT-In­hi­bi­tor) inhibiert die Aufnahme von Avibactam in-vitro um 56 % bis 70 % und hat daher bei gleichzeitiger Gabe das Potenzial, die Eliminierung von Avibactam zu verändern. Da keine klinische Studie zu Wechselwirkungen von Az­tre­onam/ Avibactam und Pro­be­ne­cid durchgeführt wurde, wird die gleichzeitige Anwendung zusammen mit Pro­be­ne­cid nicht empfohlen.

Az­tre­onam wird nicht über Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert. In-vitro zeigte Avibactam innerhalb des klinisch relevanten Expositionsbereichs keine signifikante Inhibition von Cytochrom-P450-En­zy­men und keine Cytochrom-P450-Induktion. In-vitro bewirkt Avibactam innerhalb des klinisch relevanten Expositionsbereichs keine Inhibition der wichtigsten renalen oder hepatischen Transporter; daher wird das Potenzial für Arzneimit­telwechselwirkungen durch diese Mechanismen als gering betrachtet.

Schwangerschaft

Es liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Az­tre­onam oder Avibactam bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien mit Az­tre­onam ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Tierexperimentelle Studien mit Avibactam haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt ohne den Nachweis teratogener Auswirkungen (siehe Abschnitt 5.3).

Az­tre­onam/ Avibactam sollte während der Schwangerschaft nur bei eindeutiger Indikation an­ge­wendet werden und wenn der Nutzen für die Mutter das Risiko für das Kind überwiegt.

Stillzeit

Az­tre­onam wird in Kon­zen­tra­tio­nen in die Muttermilch ausgeschieden, die unter 1 % der gleichzeitig bei der Mutter festgestellten Serumspiegel liegen. Es ist nicht bekannt, ob Avibactam in die Muttermilch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Az­tre­onam/ Avibactam verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Az­tre­onam/ Avibactam zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von Az­tre­onam/ Avibactam auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien mit Az­tre­onam oder Avibactam geben keinen Hinweis auf schädigende Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Es kön­nen Nebenwirkungen (z. B. Schwindelgefühl) auftreten, die möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mit Az­tre­onam/ Avibactam (ATM-AVI) behandelten Patienten auftraten, waren Anämie (6,9 %), Diarrhö (6,2 %), erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALT) (6,2 %) und erhöhte Aspartat-Amino­trans­ferase (AST) (5,2 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter Mo­notherapie mit Az­tre­onam berichtet und/oder während der klinischen Studien der Phasen 2 und 3 mit Emblaveo festgestellt (n = 305).

In der folgenden Tabelle sind die Nebenwirkungen nach Systemor­ganklasse (System Organ Class, SOC) und der Häufigkeit ihres Auftretens nach fol­gen­der Konvention geordnet: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die Nebenwirkungen nach Schweregrad absteigend geordnet.

Kounis-Syn­drom

Bei Anwendung mit anderen Beta-Lactam‑Antibiotika wurde über ein aku­tes Koronarsyndrom zusammen mit ei­ner allergischen Reaktion (Kounis-Syn­drom) berichtet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann Enzephalopathie, Verwirrtheit, Epilepsie, Be­wusst­seins­störungen und Be­we­gungs­stö­run­gen verursachen, insbesondere bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (siehe Abschnitt 4.4).

Falls notwendig, kön­nen Az­tre­onam und Avibactam teil­weise durch Hämodialyse entfernt werden.

Während ei­ner 4-stündigen Hämodialyse-Sitzung wird die Az­tre­onam-Dosis zu 38 % und die Avibactam-Dosis zu 55 % entfernt.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Beta-Lactam-Antibiotika, Mo­nobactame ATC-Code: J01DF51

Wirkmechanismus

Az­tre­onam inhibiert die bakterielle Peptidoglycan-Zellwandsynthese nach der Bindung an Penicillin‑bindende Pro­te­ine (PBPs), was zur bakteriellen Zelllyse und zum Tod führt. Az­tre­onam ist im Allgemeinen stabil ge­genüber der Hy­drolyse durch En­zy­me der Klasse B (Metallo‑Beta-Lactamasen).

Avibactam ist ein Nicht-Beta-Lactam/ Beta-Lactamase-In­hi­bi­tor, der durch die Bildung ei­nes kovalenten Addukts mit dem Enzym wirkt, das hydrolysestabil ist. Avibactam inhibiert sowohl ß-Lactamasen der Ambler-Klassen A und C und einige En­zy­me der Klasse D, einschließlich der Extended-Spectrum-ß-Lactamasen (ESBLs), Kleb­si­el­la pneu­mo­niae-Carbapenemase (KPC) und OXA-48-Carbapenemasen, als auch AmpC-En­zy­me. Avibactam inhibiert keine En­zy­me der Klasse B und kann nicht viele En­zy­me der Klasse D inhibieren.

Resistenz

Zu den bakteriellen Resistenzmechanismen, die Az­tre­onam/ Avibactam potenziell beeinträchtigen könnten, zählen Beta‑Lactamase-En­zy­me, die refraktär ge­genüber der Inhibition durch Avibactam sind und Az­tre­onam hydrolysieren kön­nen, mutante oder erworbene PBPs, eine herabgesetzte Permeabilität der äu­ßeren Mem­bran ge­genüber beiden Wirk­stof­fen sowie ein aktiver Efflux beider Wirkstoffe.

Antibakterielle Wirkung in Kombination mit anderen antibakteriellen Wirk­stof­fen

In in-vitro-Arzneimit­tel-Kombinationsstudien wurde weder eine Synergie noch ein Antagonismus zwischen Az­tre­onam/ Avibactam und Ami­ka­cin, Ci­pro­flo­xa­cin, Colistin, Dap­to­my­cin, Genta­mi­cin, Le­vo­flo­xa­cin, Li­ne­zo­lid, Me­tro­ni­da­zol, Ti­ge­cy­clin, To­bra­my­cin und Van­co­my­cin gezeigt.

Grenzwerte zur Emp­find­lichkeitstestung

Die MHK (minimalen Hemmkon­zentration)- Werte als Interpretationskriterien für die Emp­find­lichkeitstestung wurden vom Europäischen Ausschuss für die Untersuchung auf Antibiotikaempfindlichkeit (EUCAST) für Az­tre­onam/ Avibactam festgelegt und sind hier aufgeführt: https://www.ema.eu­ropa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Es wurde gezeigt, dass die antimikrobielle Wirkung von Az­tre­onam ge­genüber spezifischen Erregern am besten mit dem prozentualen Zeitraum der freien Arzneimit­telkon­zentration korreliert, die über der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) von Az­tre­onam/ Avibactam liegt, bezogen auf das Dosierungsintervall (%fT > MHK von Az­tre­onam/ Avibactam). Für Avibactam ist der pharmakokinetische/pharmakodynamische (PK-PD)-Index der prozentuale Zeitraum der freien Arzneimit­telkon­zentration, die die Grenzwertkon­zentration überschreitet, bezogen auf das Dosierungsintervall (%fT > C_T).

Antibakterielle Wirkung ge­gen spezifische Pathogene

In-Vitro-Studien lassen darauf schließen, dass die folgenden Erreger bei fehlenden erworbenen Resistenzmechanismen empfindlich ge­genüber Az­tre­onam/ Avibactam sein könnten:

Aerobe Gram-negative Erreger

• Citrobacter freundii-Kom­plex

• Citrobacter koseri

• Esche­ri­chia coli

• Enterobacter cloacae-Kom­plex

• Kleb­si­el­la aerogenes

• Kleb­si­el­la pneu­mo­niae

• Kleb­si­el­la oxytoca

• Mor­ga­nella mor­ga­nii

• Pro­te­us mi­ra­bi­lis

• Pro­te­us vul­ga­ris

• Providencia rettgeri

• Providencia stuartii

• Raoultella ornithinolytica

• Serratia spp.

• Pseu­do­mo­nas aeru­gi­no­sa

• Serratia marcescens

• Stenotrophomonas maltophilia

In-vitro-Studien zeigen, dass die folgenden Spezies nicht empfindlich ge­genüber Az­tre­onam/ Avibactam sind:

• Acinetobacter spp.

• Aerobe Gram-positive Erreger

• Anaerobier

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Emblaveo eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Infektionen aufgrund aerober Gram-negativer Bak­te­rien bei Patienten mit begrenzten Be­handlungsoptionen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Allgemeine Einleitung

Nach mehr­fachen 3-stündigen Infusionen von 1,5 g Az­tre­onam/0,5 g Avibactam alle 6 Stunden bei Phase 3-Patienten mit normaler Nierenfunktion (n = 127) betrugen der geometrische Mittelwert (CK%) der maximalen Plasmakon­zentration (C_max,ss) von Az­tre­onam und Avibactam im Steady State und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve über 24 Stunden (AUC_24,ss) 54,2 mg/l (40,8) und 11,0 mg/l (44,9) bzw. 833 mg*h/l (45,8) und 161 mg*h/l (47,5). Die pharmakokinetischen Parameter von Az­tre­onam und Avibactam nach kombinierter Anwendung ei­ner Einzeldosis sowie nach mehreren Dosen Az­tre­onam/ Avibactam waren ähnlich denen, die bei alleini­ger Ver­ab­rei­chung von Az­tre­onam und Avibactam festgestellt wurden.

Verteilung

Die hu­mane Pro­te­inbindung von Avibactam und Az­tre­onam ist unabhängig von der Kon­zen­tra­tion und gering (ca. 8 % bzw. 38 %). Die Verteilungsvolumina von Az­tre­onam und Avibactam im Steady State waren ähnlich und betrugen nach Mehrfachdosierung von 1,5 g/0,5 g Az­tre­onam/ Avibactam als 3-stündige Infusion alle 6 Stunden ca. 20 l bzw. 24 l bei Patienten mit komplizierten in­tra­ab­do­mi­nel­len Infektionen.

Az­tre­onam überwindet die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Der Übertritt von Az­tre­onam in den Flüs­sig­keitsfilm des Lungenepithels (epithelial lining fluid, ELF) wurde nicht klinisch untersucht; ein mittleres Verhältnis der Kon­zen­tra­tion im Bronchialsekret ge­genüber der Kon­zen­tra­tion im Serum von 21 % ge­genüber 60 % wurde bei intubierten Patienten 2 bis 8 Stunden nach ei­ner einzelnen intravenösen Dosis Az­tre­onam von 2 g berichtet.

Avibactam tritt in Kon­zen­tra­tio­nen in den hu­manen bronchialen ELF über, die ca. 30 % derer im Plasma ent­sprechen. Die Kon­zen­tra­tions-Zeit-Profile von ELF und Plasma sind ähnlich. Avibactam tritt bei Hautinfektionen an der Infektionsstelle in das subkutane Ge­we­be über, wobei die Kon­zen­tra­tio­nen im Ge­we­be in et­wa den freien Arzneimit­telkon­zentrationen im Plasma ent­sprechen.

Az­tre­onam überwindet die intakte Blut-Hirn-Schranke nur geringfügig, was ohne Vorliegen ei­ner Entzündung zu geringen Az­tre­onam-Kon­zen­tra­tio­nen im Liquor führt. Bei entzündeten Meningen sind die Kon­zen­tra­tio­nen im Liquor jedoch erhöht.

Biotransformation

Az­tre­onam wird in geringem Maße metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist inaktiv und wird durch Öffnung des Beta-Lactam-Ringes infolge von Hy­drolyse gebildet. Wiederfindungsdaten zeigen, dass et­wa 10 % der Dosis in Form dieses Metaboliten ausgeschieden werden. Es wurde kein Metabolismus von Avibactam in hu­manen Le­berpräparationen be­ob­ach­tet (Mikrosome und Hepatozyten). Unverändertes Avibactam war die größte arzneimit­telbezogene Komponente in hu­manem Plasma und Urin nach der Gabe von [¹⁴C]-Avibactam.

Elimination

Die ter­mi­na­len Halbwertszeiten (t_½) von Az­tre­onam und Avibactam betragen nach intravenöser Anwendung je­weils ca. 2 bis 3 Stunden.

Az­tre­onam wird durch aktive tubuläre Se­kre­tion und glomeruläre Filtration in den Urin ausgeschieden. Ca. 75 % bis 80 % ei­ner intravenösen oder intramuskulären Dosis finden sich im Urin wieder. Die Komponenten mit Radioaktivität im Urin waren unverändertes Az­tre­onam (et­wa 65 % innerhalb von 8 Stunden wiedergefunden), das inaktive Beta-Lactam-Ring-Hy­drolyse-Produkt von Az­tre­onam (et­wa 7 %) und unbekannte Metaboliten (et­wa 3 %). Etwa 12 % des Az­tre­onams werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Avibactam wird unverändert in den Urin ausgeschieden, mit ei­ner renalen Clearance von ca. 158 ml/min, was auf eine aktive tubuläre Se­kre­tion zusätzlich zur glomerulären Filtration hindeutet. Der Prozentsatz von unverändertem, in den Urin ausgeschiedenem Arzneimit­tel war unabhängig von der verabreichten Dosis und machte 83,8 % bis 100 % der Avibactam-Dosis im Steady State aus. Weni­ger als 0,25 % des Avibactams werden mit den Fäzes ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Az­tre­onam und Avibactam sind innerhalb des untersuchten Dosisbereichs (1 500 mg bis 2 000 mg Az­tre­onam; 375 mg bis 600 mg Avibactam) nahezu linear. Nach mehr­fachen intravenösen Infusionen von 1 500 mg/500 mg Az­tre­onam/ Avibactam, an­ge­wendet alle 6 Stunden über einen Zeitraum von bis zu 11 Tagen bei gesunden Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion, wurde keine nennenswerte Akkumulation von Az­tre­onam oder Avibactam be­ob­ach­tet.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Elimination von Az­tre­onam und Avibactam ist bei Patienten mit ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung herabgesetzt. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (hier definiert als CrCl > 80 ml/min) ist die Avibactam-AUC bei Patienten mit leichter Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (hier definiert als CrCl 50 bis 79 ml/min), mittlerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (hier definiert als CrCl 30 bis 49 ml/min), schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (hier definiert als CrCl < 30 ml/min, ohne Dialysebedarf) bzw. ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz im Durchschnitt 2,6‑fach, 3,8‑fach, 7‑fach bzw. 19,5‑fach erhöht. Bei Patienten mit ei­ner geschätzten CrCl ≤ 50 ml/min ist eine Dosis­an­pas­sung erforderlich, siehe Abschnitt 4.2.

Le­berfunktionseinschränkung
Die Pharmakokinetik von Avibactam bei Patienten mit Le­berfunktionseinschränkung jeglichen Gra­des wurde nicht untersucht. Da Az­tre­onam und Avibactam offenbar keinen signifikanten hepatischen Metabolismus durchlaufen, ist nicht zu erwarten, dass die systemische Clearance beider Wirkstoffe durch eine Le­berfunktionseinschränkung signifikant verändert wird.

Ältere Patienten (≥ 65 Jahre)
Die mittlere Eliminations-Halbwertszeit sowohl von Az­tre­onam als auch Avibactam ist bei älteren Patienten erhöht und die Plasma-Clearance ernied­rigt. Diese Daten stimmen mit der altersbedingten Verringerung der renalen Clearance von Az­tre­onam und Avibactam überein.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Az­tre­onam/ Avibactam bei pä­di­atrischen Patienten wurde nicht untersucht.

Geschlecht, ethnische Herkunft und Körpergewicht
Die Pharmakokinetik von Az­tre­onam/ Avibactam wird durch Geschlecht oder ethnische Herkunft nicht signifikant beeinflusst. In ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse zu Az­tre­onam/ Avibactam wurden bei erwachsenen Patienten mit ei­nem Body Mass Index (BMI) ≥ 30 kg/m² im Vergleich zu erwachsenen Patienten mit ei­nem BMI < 30 kg/m² keine klinisch relevanten Unterschiede hinsichtlich der Expositionen festgestellt.

Az­tre­onam

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität oder Reproduktionstoxizität lassen die präklinischen Daten zu Az­tre­onam keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Az­tre­onam bei intravenöser Ver­ab­rei­chung durchgeführt.

Avibactam

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zu Avibactam keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es wurden keine Studien zum kanzerogenen Potential von Avibactam durchgeführt.

Toxizität bei Kombination von Az­tre­onam und Avibactam

In ei­ner 28-tägigen Kombinationsstudie zur Toxikologie in Ratten zeigte sich, dass Avibactam das Sicherheitsprofil von Az­tre­onam bei kombinierter Gabe nicht veränderte.

Reproduktionstoxizität

Tierexperimentelle Studien mit Az­tre­onam lassen nicht auf direkte oder indirekte schädigende Wirkungen in Bezug auf Fertilität, Schwangerschaft, em­bryonale/fe­tale Entwicklung, Geburt oder postnatale Entwicklung schließen.

Die Anwendung von Avibactam in Dosierungen von 300 und 1 000 mg/kg/Tag bei trächtigen Ka­nin­chen führte zu ei­nem dosis­ab­hängigen nied­ri­geren fe­talen Gewicht und ei­ner verzögerten Knochenbildung, möglicherweise infolge maternaler Toxizität. Die Expositionshöhen im Plasma bei der maternalen und fe­talen Dosis ohne beobachtbare schädliche Wirkung (no observed adverse effect level, NOAEL) (100 mg/kg/Tag) deuten auf einen mittleren bis geringen Sicherheitsabstand hin.

Bei Ratten wurden keine schädigenden Wirkungen im Hinblick auf die em­bryonale Entwicklung oder Fertilität be­ob­ach­tet. Nach der Ver­ab­rei­chung von Avibactam an Ratten während der Trächtigkeit und Laktation wurde keine Wirkung auf das Überleben, Wachstum oder die Entwicklung der Jungtiere festgestellt. Bei maternalen Expositionen, die ca. das 2,8-Fache oder mehr der hu­mantherapeutischen Exposition betrugen, trat bei weni­ger als 10 % der Rattenjungtiere eine Häufung ei­ner Dilatation des Nierenbeckens und der Harnleiter auf.

Ar­gi­nin

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Pul­ver

3 Jahre.

Nach Rekonstitution

Die rekonstituierte Lö­sung in der Durchstechflasche sollte innerhalb von 30 Minuten für die Vorbereitung des Infusionsbeutels oder als Stammlösung für die geeignete ATM-AVI-Dosis für die intravenöse Infusion verwendet werden.

Nach Verdünnung

Infusionsbeutel
Bei Zu­be­reitung der intravenösen Lö­sung mit Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung oder Ringer-Laktat-Lö­sung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 12 Stunden bei bis zu 30 °C.

Bei Zu­be­reitung der intravenösen Lö­sung mit Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) In­jektionslösung wurde die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C nachgewiesen, gefolgt von bis zu 6 Stunden bei bis zu 30 °C.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung fanden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt. Wenn die gebrauchsfertige Zu­be­reitung nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich. Diese dürfen die oben angegebenen Werte nicht überschreiten.

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

30-ml-Durchstechflasche aus Glas (Typ I), verschlossen mit ei­nem Stopfen (Chlorbu­tylgummi) und ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung mit Flip-off-Kappe.

Das Arzneimit­tel ist in Packungen mit 10 Durchstechflaschen erhältlich.

Das Pul­ver muss mit ste­rilem Was­ser für In­jektionszwe­cke rekonstituiert werden. Das entstandene Konzentrat muss daraufhin unmit­telbar vor der Anwendung verdünnt werden. Die rekonstituierte Lösung ist eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel.

Bei der Zu­be­reitung und Anwendung der Lösung sind die Standards für aseptische Techniken zu berücksichtigen. Die Dosen müssen in ei­nem Infusionsbeutel mit geeigneter Größe zubereitet werden.

Paren­te­ra­le Arzneimit­tel sind vor der Anwendung visuell auf Partikel zu überprüfen.

Jede Durchstechflasche ist nur zur einmaligen Anwendung vorgesehen.

Die Gesamtzeit zwischen dem Beginn der Rekonstitution und der Fertigstellung der intravenösen Infusion sollte 30 Minuten nicht überschreiten.

Emblaveo (Az­tre­onam/ Avibactam) ist ein Kombinationsarzneimit­tel. Jede Durchstechflasche enthält 1,5 g Az­tre­onam und 0,5 g Avibactam in ei­nem festen Mi­schungsverhältnis von 3:1.

Anweisungen für die Zu­be­reitung von Dosen für Erwachsene in ei­nem INFUSIONSBEUTEL:

HINWEIS: Das folgende Verfahren beschreibt die Schritte zur Zu­be­reitung ei­ner Infusionslösung mit ei­ner Endkon­zentration von 1,5 – 40 mg/ml Az­tre­onam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam. Alle Berechnungen sollten vor Beginn dieser Schritte abgeschlossen sein.

1. Bereiten Sie die rekonstituierte Lösung (131,2 mg/ml Az­tre­onam und 43,7 mg/ml Avibactam) zu:
   a) Führen Sie die Kanüle durch den Stopfen der Durchstechflasche ein und injizieren Sie 10 ml ste­ri­les Was­ser für In­jektionszwe­cke.
   b) Entfernen Sie die Kanüle und schütteln Sie die Durchstechflasche vorsichtig, um eine klare, farblose bis gelbe Lösung ohne sichtbare Partikel zu erhalten.
   

2. Bereiten Sie die endgültige Infusionslösung zu (die Endkon­zentration muss 1,5 – 40 mg/ml Az­tre­onam und 0,50 – 13,3 mg/ml Avibactam betragen):
   Infusionsbeutel: Verdünnen Sie die rekonstituierte Lösung weiter, indem Sie ein korrekt berechnetes Volumen der rekonstituierten Lösung in einen Infusionsbeutel überführen, der ei­nes der folgenden Verdünnungsmit­tel enthält: Na­tri­um­chlo­rid 9 mg/ml (0,9 %) In­jektionslösung, Glu­co­se 50 mg/ml (5 %) In­jektionslösung oder Ringer-Laktat-Lösung.

Siehe Tabelle 4 unten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.