Yuflyma^® 20 mg Injektionslösung in einer Fertigspritze

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Yuflyma wird in Kombination mit Me­tho­tre­xat an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven polyartikulären juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis bei Patienten ab dem Alter von 2 Jahren, die nur unzureichend auf ein oder mehrere krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika (DMARDs) angesprochen haben. Yuflyma kann im Falle ei­ner Unverträglichkeit ge­genüber Me­tho­tre­xat oder wenn die wei­te­re Be­handlung mit Me­tho­tre­xat nicht sinnvoll ist, als Mo­notherapie verabreicht werden (zur Wirk­samkeit in Mo­notherapie siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die jünger als 2 Jahre sind, wurde Ada­li­mu­mab nicht untersucht.

Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis

Yuflyma wird an­ge­wendet zur Be­handlung der aktiven Enthesitis-assoziierten Ar­thri­tis bei Patienten, die 6 Jahre und älter sind und die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner solchen Therapie haben (siehe Abschnitt 5.1).

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Yuflyma wird an­ge­wendet zur Be­handlung der schweren chronischen Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 4 Jahren, die nur unzureichend auf eine topische Therapie und Phototherapien angesprochen haben oder für die diese Therapien nicht geeignet sind.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Yuflyma wird an­ge­wendet zur Be­handlung des mit­tel­schwe­ren bis schweren, aktiven Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen (ab dem Alter von 6 Jahren), die nur unzureichend auf eine konventionelle Therapie, einschließlich primärer Ernährungstherapie und ei­nem Kor­ti­ko­ste­roid und/oder ei­nem Immunsuppressivum, angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner solchen Therapie haben oder bei denen eine solche Therapie kon­tra­in­di­ziert ist.

Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

Yuflyma wird an­ge­wendet zur Be­handlung der chronischen nicht infektiösen Uveitis anterior bei Kindern und Jugendlichen ab dem Alter von 2 Jahren, die unzureichend auf eine konventionelle Therapie angesprochen haben oder die eine Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner solchen Therapie haben oder für die eine konventionelle Therapie nicht geeignet ist.

Die Be­handlung mit Yuflyma sollte von ei­nem Facharzt mit Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Krankheitszuständen, für die Yuflyma indiziert ist, eingeleitet und überwacht werden. Augenärzten wird angeraten, vor der Einleitung ei­ner Yuflyma-Therapie einen ent­sprechenden Spe­zialisten zurate zu ziehen (siehe Abschnitt 4.4). Patienten, die mit Yuflyma behandelt werden, sollte der spezielle Patientenpass ausgehändigt werden.

Nach ei­ner ent­sprechenden Einweisung in die In­jektionstechnik können Patienten Yuflyma selbst injizieren, falls ihr Arzt dies für ange­mes­sen hält und me­di­zinische Nachuntersuchungen nach Bedarf erfolgen.

Während der Be­handlung mit Yuflyma sollten andere Begleittherapien (z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und/oder Immunsuppressiva) optimiert werden.

Dosierung

Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis ab ei­nem Alter von 2 Jahren
Die empfohlene Dosis von Yuflyma wird für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis ab ei­nem Alter von 2 Jahren anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 1). Yuflyma wird jede zweite Woche subkutan injiziert.

Tabelle 1: Yuflyma-Dosis für Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis

Die verfügbaren Daten weisen darauf hin, dass ein klinisches Ansprechen üblicherweise innerhalb von 12 Be­handlungswochen erreicht wird. Die Fortsetzung der Therapie sollte bei ei­nem Patienten, der innerhalb dieser Zeitspanne nicht anspricht, nochmals sorgfältig überdacht werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Ada­li­mu­mab bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind.

Abhängig von den individuellen Be­handlungsbedürfnissen kann Yuflyma auch in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis

Die empfohlene Dosis von Yuflyma für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis ab ei­nem Alter von 6 Jahren wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 2). Yuflyma wird jede zweite Woche subkutan injiziert.

Tabelle 2: Yuflyma-Dosis für Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis

Ada­li­mu­mab wurde bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis, die jünger als 6 Jahre sind, nicht untersucht.

Abhängig von den individuellen Be­handlungsbedürfnissen kann Yuflyma auch in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Yuflyma-Dosis wird für Patienten mit Plaque-Psoriasis im Alter von 4 bis 17 Jahren anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 3). Yuflyma wird subkutan injiziert.

Tabelle 3: Yuflyma-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Plaque-Psoriasis

Die Fortsetzung der Therapie länger als 16 Wochen sollte bei Patienten, die innerhalb dieser Zeitspanne nicht ansprechen, sorgfältig abgewogen werden.

Wenn die Wiederaufnahme der Therapie mit Ada­li­mu­mab angezeigt ist, sollte bezüglich Dosis und Be­hand­lungs­dauer die oben beschriebene Anleitung befolgt werden.

Die Sicherheit von Ada­li­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis wurde für durchschnittlich 13 Monate beurteilt.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Ada­li­mu­mab bei Kindern, die jünger als 4 Jahre sind.

Abhängig von den individuellen Be­handlungsbedürfnissen kann Yuflyma auch in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis von Yuflyma für Patienten mit Morbus Crohn im Alter von 6 bis 17 Jahren wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 4). Yuflyma wird subkutan injiziert.

Tabelle 4: Ada­li­mu­mab-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Morbus Crohn

Patienten, die unzureichend ansprechen, können unter Umständen von ei­ner Erhöhung der Dosierung profitieren:

• < 40 kg: 20 mg jede Woche

• ≥ 40 kg: 40 mg jede Woche oder 80 mg jede zweite Woche

Die Fortsetzung der Therapie sollte bei ei­nem Patienten, der bis Woche 12 nicht angesprochen hat, nochmals sorgfältig überdacht werden.

Es gibt in dieser Indikation keinen relevanten Nutzen von Ada­li­mu­mab bei Kindern, die jünger als 6 Jahre sind.

Abhängig von den individuellen Be­handlungsbedürfnissen kann Yuflyma auch in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein.

Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

Die empfohlene Dosis von Yuflyma bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis ab ei­nem Alter von 2 Jahren wird anhand des Körpergewichts bestimmt (Tabelle 5). Yuflyma wird subkutan injiziert.

Es gibt keine Er­fahrungen für die Be­handlung der Uveitis bei Kindern und Jugendlichen mit Ada­li­mu­mab ohne die gleichzeitige Be­handlung mit Me­tho­tre­xat.

Tabelle 5: Yuflyma-Dosis für Kinder und Jugendliche mit Uveitis

Wenn mit der Yuflyma-Therapie begonnen wird, kann eine Woche vor Beginn der Erhaltungstherapie eine Induktionsdosis von 40 mg bei Patienten < 30 kg bzw. 80 mg bei Patienten ≥ 30 kg verabreicht werden. Zur Anwendung ei­ner Ada­li­mu­mab-Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren sind keine klinischen Daten vorhanden (siehe Abschnitt 5.2).

Für diese Indikation gibt es bei Kindern, die jünger als 2 Jahre sind, keine relevante Anwendung von Ada­li­mu­mab.

Es wird empfohlen, Nutzen und Risiko ei­ner Langzeitbehandlung jährlich zu beurteilen (siehe Abschnitt 5.1).

Abhängig von den individuellen Be­handlungsbedürfnissen kann Yuflyma auch in anderen Stärken und/oder Darreichungsformen erhältlich sein

Nieren- und/oder Le­berfunktionsstörungen

Yuflyma wurde in dieser Patientengruppe nicht untersucht. Eine Dosis­emp­fehlung kann nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Yuflyma wird mit­tels subkutaner In­jektion verabreicht.

Die vollständige Anweisung für die Anwendung findet sich in der Pa­ckungs­bei­lage.

Yuflyma ist auch in anderen Stärken und Darreichungsformen verfügbar.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Aktive Tu­berkulose oder andere schwere Infektionen wie Sepsis und opportunistische Infektionen (siehe Abschnitt 4.4).

Mäßige bis schwere Herzinsuffizienz (NYHA‑Klasse III/IV) (siehe Abschnitt 4.4).

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Infektionen

Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden, sind für schwere Infektionen empfänglicher. Eine beeinträchtigte Lungenfunktion kann das Risiko für die Entwicklung von Infektionen erhöhen. Patienten müssen daher im Hinblick auf Infektionen, einschließlich Tu­berkulose, vor, während und nach der Be­handlung mit Yuflyma engmaschig überwacht werden. Da die Elimination von Ada­li­mu­mab bis zu vier Monate dauern kann, sollte die Überwachung über diesen Zeitraum fortgesetzt werden.

Eine Be­handlung mit Yuflyma sollte bei Patienten mit aktiven Infektionen, einschließlich chronischer oder lokalisierter Infektionen, erst eingeleitet werden, wenn die Infektionen unter Kontrolle sind. Bei Patienten, die Tu­berkulose ausgesetzt waren und bei Patienten, die in Hochrisikogebiete von Tu­berkulose oder von endemischen Mykosen wie z. B. Histoplasmose, Kokzidioidomykose oder Blastomykose gereist sind, müssen vor Beginn der Therapie Risiko und Vorteile ei­ner Be­handlung mit Yuflyma sorgfältig überdacht werden (siehe Andere opportunistische Infektionen).

Patienten, bei denen sich unter Be­handlung mit Yuflyma eine neue Infektion entwickelt, sollten engmaschig be­ob­ach­tet werden und sich ei­ner vollständigen dia­gnos­tisch­en Beurteilung unterziehen. Tritt bei ei­nem Patienten eine schwere Infektion oder Sepsis neu auf, sollte Yuflyma so lange abgesetzt werden und eine geeignete antibakterielle oder antimykotische Therapie eingeleitet werden, bis die Infektion unter Kontrolle ist. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten rezidivierenden Infektionen sowie mit Grund­erkrankungen und Begleitmedikationen, die das Entstehen von Infektionen begünstigen, darunter auch die medikamentöse Be­handlung mit Immunsuppressiva, sollte die Anwendung von Yuflyma durch den behandelnden Arzt mit Vorsicht abgewogen werden.

Schwere Infektionen

Schwere Infektionen, einschließlich Sepsis, aufgrund von bakteriellen, mykobakteriellen, invasiven Pilz-, Parasiten-, viralen oder anderen opportunistischen Infektionen, wie z. B. Listeriose, Legionellose und Pneumocystisinfektion, sind im Zusammenhang mit Ada­li­mu­mab beschrieben worden.

Andere schwere Infektionen in klinischen Studien schließen Pneumonie, Pyelonephritis, septische Ar­thri­tis und Sep­tik­ä­mie ein. Über Hospitalisierung oder Todesfälle in Verbindung mit Infektionen wurde berichtet.

Tu­berkulose

Es gab Berichte von Tu­berkulose, einschließlich Reaktivierung und Tu­berkuloseneuerkrankungen, bei Patienten, die Ada­li­mu­mab erhielten. Die Berichte umfassten pulmonale und extrapulmonale (d. h. disseminierte) Tu­berkulosefälle.

Vor Beginn der Be­handlung mit Yuflyma müssen alle Patienten sowohl auf aktive als auch auf inaktive („latente“) Tu­berkuloseinfektionen untersucht werden. Zu dieser Untersuchung gehört eine eingehende me­di­zinische Anamnese des Patienten. Diese sollte eine persönliche Tu­berkulosevorerkrankung, mögliche frühere Kontakte zu Personen mit aktiver Tu­berkulose und eine frühere bzw. derzeitige Be­handlung mit Immunsuppressiva abklären. Geeignete Screeningtests (d. h. Tu­berkulinhauttest und Röntgen-Thoraxaufnahme) sollten bei allen Patienten durchgeführt werden (nationale Empfehlungen sollten befolgt werden). Es wird empfohlen, die Durchführung und Ergebnisse dieser Tests auf dem Patientenpass zu dokumentieren. Verschreibende Ärzte werden an das Risiko der falsch negativen Ergebnisse des Tu­berkulinhauttests, insbesondere bei schwer erkrankten oder immunsupprimierten Patienten, erinnert.

Wird eine aktive Tu­berkulose diagnostiziert, darf die Be­handlung mit Yuflyma nicht eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.3).

In allen nachstehend beschriebenen Situationen sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis ei­ner Yuflyma-Therapie sehr sorgfältig abgewogen werden.

Bei Verdacht auf latente Tu­berkulose sollte ein in der Tu­berkulosebehandlung erfahrener Arzt aufgesucht werden.

Wird eine latente Tu­berkulose diagnostiziert, muss vor der ersten Gabe von Yuflyma eine geeignete Tu­berkuloseprophylaxe ent­sprechend den nationalen Empfehlungen begonnen werden.

Eine Tu­berkuloseprophylaxe vor Beginn der Be­handlung mit Yuflyma sollte ebenfalls bei Patienten erwogen werden, bei denen trotz negativem Tu­berkulosetest mehrere oder signifikante Risikofak­toren für Tu­berkulose gegeben sind und bei Patienten mit anamnestisch bekannter latenter oder aktiver Tu­berkulose, wenn unklar ist, ob eine adäquate Be­handlung durchgeführt wurde.

Trotz Tu­berkuloseprophylaxe sind Fälle von Tu­berkulosereaktivierung bei Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, aufgetreten. Einige Patienten, die zuvor erfolgreich ge­gen aktive Tu­berkulose behandelt worden waren, entwickelten unter der Be­handlung mit Ada­li­mu­mab erneut eine Tu­berkulose.

Die Patienten sind anzuweisen, ärztlichen Rat einzuholen, falls es während oder nach der Be­handlung mit Yuflyma zu klinischen Anzeichen/Symptomen kommt, die auf eine Tu­berkuloseinfektion hinweisen (z. B. anhaltender Husten, Kräfteschwund/Gewichtsverlust, leicht erhöhte Körpertemperatur, Teilnahmslosigkeit).

Andere opportunistische Infektionen

Opportunistische Infektionen, einschließlich invasiver Pilz­in­fek­tio­nen, wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, die Ada­li­mu­mab erhielten. Diese Infektionen wurden nicht lückenlos bei Patienten erkannt, die TNF‑Antagonisten anwendeten. Dies führte zu Verzögerungen bei der geeigneten Therapie, manchmal mit töd­li­chem Ausgang.

Bei Patienten, die Anzeichen oder Symptome wie z. B. Fieber, Unwohlsein, Gewichtsverlust, Schweißausbrüche, Husten, Atemnot und/oder Lun­gen­in­fil­trate oder eine andere schwere systemische Er­krankung mit oder ohne gleichzeitigem Schock entwickeln, ist eine invasive Pilz­in­fektion zu befürchten. Die Ver­ab­rei­chung von Yuflyma muss sofort unterbrochen werden. Bei diesen Patienten sollten die Di­a­gno­se und die Einleitung ei­ner empirischen Antimykotikatherapie mit ei­nem Arzt abgesprochen werden, der in der Be­handlung von Patienten mit invasiven Pilz­in­fek­tio­nen Er­fahrung hat.

He­pa­ti­tis-B-Reaktivierung

Die Reaktivierung ei­ner He­pa­ti­tis B trat bei Patienten auf, die einen TNF‑Antagonisten, einschließlich Ada­li­mu­mab, erhielten und chronische Träger dieses Vi­rus waren [d. h. HBV-Ober­flä­chen­anti­gen-positiv, (HBV surface antigen (HBsAg)-positive)).] Einige Fälle nahmen einen tödlichen Ausgang. Patienten müssen vor Beginn der Therapie mit Yuflyma auf eine HBV‑Infektion untersucht werden. Patienten, die positiv auf eine He­pa­ti­tis‑B-Infektion getestet wurden, sollten Rücksprache mit ei­nem Arzt halten, der Fachkenntnisse zur Be­handlung von He­pa­ti­tis B hat.

Träger von HBV, die eine Be­handlung mit Yuflyma benötigen, müssen engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV-Infektion sowohl während der gesamten Therapie als auch mehrere Monate nach Beendigung der Therapie überwacht werden. Es gibt keine aus­rei­chen­den Daten zur Vorbeugung ei­ner HBV-Reaktivierung durch eine antivirale Therapie bei Patienten, die mit TNF-Antagonisten behandelt werden und Träger von HBV sind. Patienten, bei denen eine HBV-Reaktivierung auftritt, müssen Yuflyma absetzen und eine effektive antivirale Therapie mit geeigneter un­ter­stüt­zen­der Be­handlung muss eingeleitet werden.

Neurologische Er­eignisse

TNF-Antagonisten, einschließlich Ada­li­mu­mab, wurden in seltenen Fällen mit dem neuen Auftreten oder der Verstärkung der klinischen Symptomatik und/oder dem radiologischen Nachweis von demyelinisierenden Er­krankungen im zen­tra­len Nervensystem, einschließlich multipler Sklerose und Optikusneuritis, und demyelinisierenden Er­krankungen im peripheren Nervensystem, einschließlich Guillain-Barré-Syn­drom, in Verbindung gebracht. Die Ve­rordnung von Yuflyma sollte bei Patienten mit vorbe­ste­henden oder beginnenden demyelinisierenden Er­krankungen des ZNS oder des peripheren Nervensystems vom verschreibenden Arzt sorgfältig abgewogen werden. Tritt eine dieser Er­krankungen auf, sollte in Betracht gezogen werden, Yuflyma abzusetzen. Es be­steht ein bekannter Zusammenhang zwischen ei­ner Uveitis intermedia und demyelinisierenden Er­krankungen des ZNS. Patienten mit nicht infektiöser Uveitis intermedia sollten vor der Einleitung ei­ner Yuflyma-Therapie und regelmäßig während der Be­handlung neurologisch untersucht werden, um vorbe­ste­hende oder beginnende demyelinisierende Er­krankungen des ZNS zu erfassen.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien waren schwerwiegende allergische Reaktionen in Verbindung mit Ada­li­mu­mab selten. Nicht schwerwiegende allergische Reaktionen im Zusammenhang mit Ada­li­mu­mab wurden in klinischen Studien ge­le­gentlich be­ob­ach­tet. Es gibt Berichte zum Auftreten von schwerwiegenden allergischen Reaktionen, einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen, nach Ver­ab­rei­chung von Ada­li­mu­mab. Falls eine ana­phy­laktische Reaktion oder andere schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, sollte Yuflyma sofort abgesetzt und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Immunsuppression

In ei­ner Studie mit 64 Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, ergab sich kein Beleg für eine Abschwächung der Über­emp­find­lich­keitsreaktion vom verzögerten Typ, für eine Abnahme der Im­mun­glo­bu­linkon­zentration oder für Ver­än­de­run­gen der Zahl von Effektor‑T-, B-, NK‑Zel­len, Mo­nozyten/Makrophagen und neu­tro­phi­len Granulozyten.

Maligne und lymphoproliferative Er­krankungen

Innerhalb kontrollierter Phasen von klinischen Studien mit TNF‑Antagonisten wurden mehr Fälle von malignen Er­krankungen, einschließlich Lymphome, bei Patienten unter TNF-Antagonisten im Vergleich zu Kontrollpatienten be­ob­ach­tet. Allerdings war das Auftreten selten. In der Phase nach Markteinführung wurden Fälle von Leukämie bei Patienten, die mit ei­nem TNF‑Antagonisten behandelt wurden, berichtet. Die Risikoeinschätzung wird dadurch erschwert, dass bei Patienten mit langjährig be­ste­hen­der rheumatoider Ar­thri­tis und hoch aktiver, entzündlicher Er­krankung ein erhöhtes Grundrisiko für Lymphome und Leukämie be­steht. Nach dem derzeitigen Kenntnisstand kann ein mögliches Risiko für die Entwicklung von Lymphomen, Leukämie und anderen malignen Er­krankungen bei Patienten, die mit TNF‑Antagonisten behandelt werden, nicht ausgeschlossen werden.

Bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis 22 Jahre), die mit TNF‑Antagonisten (einschließlich Ada­li­mu­mab in der Phase nach der Markteinführung) behandelt wurden (Therapieeinleitung ≤ 18 Jahre), wurden maligne Er­krankungen, von denen einige tödlich waren, berichtet. Annähernd die Hälfte der Fälle waren Lymphome. Die anderen Fälle stellten eine Vielfalt verschiedener maligner Er­krankungen dar und umfassten auch seltene maligne Er­krankungen, die üblicherweise mit Immunsuppression in Verbindung gebracht werden. Bei Kindern und Jugendlichen kann unter der Be­handlung mit TNF‑Antagonisten ein Risiko für die Entwicklung maligner Er­krankungen nicht ausgeschlossen werden.

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, seltene Fälle von hepatosplenalen T‑Zell-Lymphomen be­ob­ach­tet. Diese seltene Form ei­nes T‑Zell-Lymphoms hat einen sehr aggressiven Krankheitsverlauf und führt in der Regel zum Tode. Einige der hepatosplenalen T-Zell-Lymphome sind bei jungen Erwachsenen aufgetreten, die Ada­li­mu­mab in Kombination mit Aza­thi­oprin oder 6‑Mer­cap­to­pu­rin zur Be­handlung ei­ner chronisch entzündlichen Darmerkrankung erhielten. Ein mögliches Risiko von Yuflyma in Kombination mit Aza­thi­oprin oder 6‑Mer­cap­to­pu­rin sollte sorgfältig geprüft werden. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass bei Patienten, die mit Yuflyma behandelt werden, ein Risiko für die Entwicklung ei­nes hepatosplenalen T‑Zell-Lymphoms be­steht (siehe Abschnitt 4.8).

Es wurden keine Studien durchgeführt, in die Patienten mit ei­ner malignen Er­krankung in der Vorgeschichte eingeschlossen wurden oder in denen die Be­handlung mit Ada­li­mu­mab bei Patienten fortgesetzt wurde, nachdem sich eine maligne Er­krankung entwickelte. Daher sollte zusätzliche Vorsicht bei der Be­handlung dieser Patienten mit Yuflyma angewandt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Alle Patienten, insbesondere Patienten mit ei­ner intensiven immunsuppressiven Therapie in der Vorgeschichte oder Psoriasispatienten, die zuvor eine PUVA-Therapie erhalten haben, sollten vor und während der Be­handlung mit Yuflyma auf das Vorliegen von nicht melanomartigen Hauttumoren untersucht werden. Ebenso wurde das Auftreten von Melanomen und Merkelzellkarzinomen bei Patienten, die mit TNF‑Antagonisten, einschließlich Ada­li­mu­mab, behandelt wurden, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

In ei­ner exploratorischen klinischen Studie zur Evaluierung der Anwendung ei­nes anderen TNF‑Antagonisten, In­fli­xi­mab, bei Patienten mit mä­ßi­ger bis schwerer chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) wurden bei mit In­fli­xi­mab behandelten Patienten im Vergleich zu Kontrollpatienten mehr maligne Er­krankungen, meistens der Lunge oder des Kopfes und Halses, berichtet. Alle Patienten waren in der Vorgeschichte starke Raucher. Daher müssen TNF‑Antagonisten bei COPD-Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden, ebenso bei Patienten mit erhöhtem Risiko für maligne Er­krankungen als Folge starken Rau­chens.

Nach der aktuellen Datenlage ist nicht bekannt, ob eine Ada­li­mu­mab-Be­handlung das Risiko für die Entwicklung von Dys­pla­sien oder kolorektalen Karzinomen beeinflusst. Alle Patienten mit Colitis ulcerosa, die ein erhöhtes Risiko für Dys­pla­sien oder kolorektales Karzinom haben (z. B. Patienten mit lange be­ste­hen­der Colitis ulcerosa oder primär sklerosierender Cholangitis), oder die eine Vorgeschichte für Dys­pla­sie oder kolorektales Karzinom hatten, sollten vor der Therapie und während des Krankheitsverlaufs in regelmäßigen Intervallen auf Dys­pla­sien untersucht werden. Die Untersuchung sollte Koloskopie und Biopsien ent­sprechend der nationalen Empfehlungen umfassen.

Hämatologische Reaktionen

Im Zusammenhang mit TNF‑Antagonisten wurde in seltenen Fällen über das Auftreten von Panzytopenie, einschließlich aplas­ti­scher An­ämie, berichtet. Unerwünschte Er­eignisse des blutbildenden Systems, einschließlich me­di­zinisch signifikanter Zytopenie (z. B. Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie), wurden unter Ada­li­mu­mab berichtet. Alle Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sofort einen Arzt aufsuchen sollten, wenn sie unter der Yuflyma-Therapie Anzeichen und Symptome entwickeln, die auf eine Blutdyskrasie hindeuten (z. B. anhaltendes Fieber, Blut­er­güsse, Blutung, Blässe). Bei Patienten mit bestätigten signifikanten hämatologischen Abnormalitäten sollte eine Unterbrechung der Yuflyma-Therapie in Betracht gezogen werden.

Impfungen

Vergleichbare Anti­kör­per­ant­worten auf einen 23‑valenten Standardpneumokokkenimpfstoff und einen trivalenten In­flu­enzaimpfstoff wurden in ei­ner Studie bei 226 Erwachsenen mit rheumatoider Ar­thri­tis, die mit Ada­li­mu­mab oder Placebo behandelt wurden, be­ob­ach­tet. Es liegen keine Daten vor über eine sekundäre Infektionsübertragung durch Lebendimpfstoffe bei Patienten, die Ada­li­mu­mab erhielten.

Bei Kindern und Jugendlichen wird empfohlen, nach Möglichkeit vor Therapiebeginn mit Yuflyma alle Immunisierungen in Über­ein­stimmung mit den ge­genwärtigen Richtlinien auf den aktuellen Stand zu bringen.

Patienten kön­nen gleichzeitig zur Yuflyma-Therapie Impfungen erhalten, mit Ausnahme von Le­bend­impf­stof­fen. Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. BCG‑Vakzine) an Säuglinge, die in utero Ada­li­mu­mab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten Gabe von Ada­li­mu­mab bei der Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Dekompensierte Herzinsuffizienz

In ei­ner klinischen Studie mit ei­nem anderen TNF‑Antagonisten wurden eine Verschlechterung ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz sowie eine Erhöhung der damit einhergehenden Mortalität be­ob­ach­tet. Bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten wurden ebenfalls Fälle ei­ner Verschlechterung ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz berichtet. Yuflyma sollte bei Patienten mit leichter Herzinsuffizienz (NYHA‑Klasse I/II) mit Vorsicht eingesetzt werden. Yuflyma darf nicht bei mä­ßi­ger bis schwerer Herzinsuffizienz an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.3). Die Be­handlung mit Yuflyma muss bei Patienten, die neue oder sich verschlechternde Symptome ei­ner dekompensierten Herzinsuffizienz entwickeln, abgesetzt werden.

Autoimmunprozesse

Die Be­handlung mit Yuflyma kann zur Bildung von Autoantikörpern führen. Der Einfluss ei­ner Langzeitbehandlung mit Ada­li­mu­mab auf die Entwicklung von Autoimmunerkrankungen ist nicht bekannt. Entwickelt ein Patient nach der Be­handlung mit Yuflyma Symptome, die auf ein lupusähnliches Syn­drom hindeuten und wird positiv auf Antikörper ge­gen doppelsträngige DNA getestet, darf die Be­handlung mit Yuflyma nicht weitergeführt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF‑Antagonisten

In klinischen Studien wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Ana­kin­ra und ei­nem anderen
TNF‑Antagonisten, Eta­ner­cept, schwere Infektionen be­ob­ach­tet, während die Kombinationstherapie im Vergleich zur Eta­ner­cept-Mo­notherapie keinen zusätzlichen klinischen Nutzen aufwies. Aufgrund der Art der unerwünschten Er­eignisse, die unter der Kombinationstherapie mit Eta­ner­cept und Ana­kin­ra be­ob­ach­tet wurden, könnten ähnliche Toxizitäten auch aus der Kombination von Ana­kin­ra und anderen TNF‑Antagonisten resultieren. Daher wird die Kombination von Ada­li­mu­mab und Ana­kin­ra nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Ada­li­mu­mab mit anderen biologischen DMARDs (z. B. Ana­kin­ra und Aba­ta­cept) oder anderen TNF‑Antagonisten wird aufgrund des möglichen erhöhten Infektionsrisikos und anderer möglicher pharmakologischer Interaktionen nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Operationen

Es liegen begrenzte Er­fahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Ada­li­mu­mab im Rahmen von operativen Eingriffen vor. Bei der Planung von operativen Eingriffen sollte die lange Halbwertszeit von Ada­li­mu­mab berücksichtigt werden. Patienten, die während der Therapie mit Yuflyma operiert werden, sollten im Hinblick auf Infektionen engmaschig überwacht und geeignete Maßnahmen ergriffen werden. Es liegen begrenzte Er­fahrungen hinsichtlich der Sicherheit von Ada­li­mu­mab im Rahmen von Gelenkersatzoperationen vor.

Dünn­darm­ste­nose

Ein unzureichendes Ansprechen auf die Be­handlung bei Morbus Crohn kann ein Hinweis für eine fibrotische Stenose sein, die gegebenenfalls chirurgisch behandelt werden sollte. Nach den verfügbaren Daten scheint Ada­li­mu­mab eine Stenose weder zu verschlimmern noch zu verursachen.

Ältere Patienten

Die Häufigkeit von schweren Infektionen war bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten über 65 Jahren höher (3,7 %) als bei solchen unter 65 Jahren (1,5 %). Einige nahmen einen tödlichen Verlauf. Bei der Be­handlung älterer Patienten sollte auf das Risiko von Infektionen besonders geachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Zu Impfungen siehe oben.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro 0,2 ml, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ada­li­mu­mab wurde bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis und Psoriasis-Ar­thri­tis sowohl als Mo­notherapie als auch in der Kombination mit Me­tho­tre­xat untersucht. Die Bildung von Antikörpern war bei gleichzeitiger Anwendung von Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat nied­ri­ger als unter Mo­notherapie. Die Anwendung von Ada­li­mu­mab ohne Me­tho­tre­xat führte zu ei­ner gesteigerten Bildung von Antikörpern, ei­ner erhöhten Clearance und ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab (siehe Abschnitt 5.1).

Die Kombination von Ada­li­mu­mab und Ana­kin­ra wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4 „Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF‑Antagonisten“).

Die Kombination von Ada­li­mu­mab und Aba­ta­cept wird nicht empfohlen (siehe in Abschnitt 4.4 „Gleichzeitige Anwendung von biologischen DMARDs oder TNF‑Antagonisten“).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten zur Vermeidung ei­ner Schwangerschaft geeignete Empfängnisverhütungsmethoden in Erwägung ziehen und diese für mindestens fünf Monate nach der letzten Gabe von Yuflyma fortführen.

Schwangerschaft

Die Auswertung ei­ner großen Anzahl (et­wa 2 100) prospektiv erfasster Schwangerschaften mit Exposition ge­genüber Ada­li­mu­mab und mit Lebendgeburten mit bekanntem Ausgang deutete nicht auf eine erhöhte Rate von Missbildungen bei Neugeborenen hin. Bei über 1 500 dieser Schwangerschaften fand die Exposition während des ersten Trimesters statt.

Folgende Probanden wurden in eine prospektive Kohortenstudie eingeschlossen: 257 Frauen mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA) oder Morbus Crohn (MC), die mindestens während des ersten Trimesters mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, sowie 120 Frauen mit RA oder MC, die nicht mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden. Der primäre Endpunkt war die Prävalenz schwerwiegender Geburtsfehler. Der An­teil an Schwangerschaften mit mindestens ei­nem le­bend geborenen Kind, das einen schwerwiegenden Geburtsfehler hatte, betrug 6/69 (8,7 %) bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patientinnen mit RA, 5/74 (6,8 %) bei unbehandelten Frauen mit RA (nicht bereinigte OR 1,31; 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) 0,38 – 4,52); 16/152 (10,5 %) bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patientinnen mit MC und 3/32 (9,4 %) bei unbehandelten Frauen mit MC (nicht bereinigte OR 1,14; 95 %-KI 0,31 – 4,16). Die bereinigte OR (die Unterschiede bei Baseline miteinbezieht) betrug für RA und MC zusammen insgesamt 1,10 (95 %-KI 0,45 – 2,73). Es gab keine eindeutigen Unterschiede zwischen den mit Ada­li­mu­mab behandelten und den nicht mit Ada­li­mu­mab behandelten Frauen im Hinblick auf die sekundären Endpunkte Spon­tan­ab­orte, geringfügige Geburtsfehler, Frühgeburten, Geburtsgröße und schwerwiegende oder opportunistische Infektionen. Es wurden keine Totgeburten oder maligne Er­krankungen berichtet. Die Auswertung der Daten kann durch die methodologischen Einschränkungen der Registerstudie beeinflusst sein, darunter eine kleine Fallzahl und ein nicht ran­do­mi­sier­tes Design.

Eine Studie zur Entwicklungstoxizität an Affen ergab keine Hinweise auf eine maternale Toxizität, Embryotoxizität oder Teratogenität. Präklinische Daten zur postnatalen Toxizität von Ada­li­mu­mab liegen nicht vor (siehe Abschnitt 5.3).

Bei Anwendung von Ada­li­mu­mab während der Schwangerschaft könnten wegen der TNFα-Hemmung die normalen Immunreaktionen des Neugeborenen beeinflusst werden. Ada­li­mu­mab sollte während ei­ner Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Mütter während der Schwangerschaft mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, gelangt Ada­li­mu­mab möglicherweise über die Plazenta in das Serum von Säuglingen. Infolgedessen haben diese Säuglinge eventuell ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Die Ver­ab­rei­chung von Le­bend­impf­stof­fen (z. B. BCG‑Vakzine) an Säuglinge, die in utero Ada­li­mu­mab ausgesetzt waren, ist für 5 Monate nach der letzten Gabe von Ada­li­mu­mab bei der Mutter während der Schwangerschaft nicht empfohlen.

Stillzeit

Eingeschränkte Informationen aus der veröffentlichten Literatur lassen darauf schließen, dass Ada­li­mu­mab in sehr geringer Kon­zen­tra­tion (zwischen 0,1 – 1 % des Serumspiegels der Mutter) in die Muttermilch übergeht. Bei oraler Anwendung durchlaufen Pro­te­ine des Typs Im­mun­glo­bu­lin G eine in­tes­ti­nale Proteolyse und weisen eine schlechte Bioverfügbarkeit auf. Es werden keine Auswirkungen auf die gestillten Neugeborenen/Säuglinge erwartet. Folglich kann Yuflyma während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Fertilität

Präklinische Daten zu Auswirkungen von Ada­li­mu­mab auf die Fertilität liegen nicht vor.

Yuflyma kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es kön­nen nach Ver­ab­rei­chung von Yuflyma Schwindel und eine Beeinträchtigung des Sehvermögens auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Ada­li­mu­mab wurde bei 9 506 Patienten in kontrollierten Zulassungsstudien und offenen Erweiterungsstudien über einen Zeitraum von bis zu 60 Monaten oder länger untersucht. Diese Studien umfassten Patienten mit kurz und langjährig be­ste­hen­der rheumatoider Ar­thri­tis, mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis und Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis) sowie Patienten mit axialer Spondyloarthritis (ankylosierender Spondylitis und axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis ei­ner AS), mit Psoriasis-Ar­thri­tis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa oder Uveitis. Die pivotalen kontrollierten Studien umfassten 6 089 mit Ada­li­mu­mab behandelte Patienten und 3 801 Patienten, die während der kontrollierten Studienphase Placebo oder eine aktive Vergleichssubstanz erhielten.

Der An­teil der Patienten, die die Be­handlung während der dop­pel­blinden, kontrollierten Phase der pivotalen Studien aufgrund unerwünschter Er­eignisse abbrachen, betrug 5,9 % in der Ada­li­mu­mab-Grup­pe und 5,4 % in der Kontrollgruppe.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Infektionen (wie z. B. Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektion im oberen Respirationstrakt und Sinusitis), Reaktionen an der In­jektionsstelle (Ery­theme, Juckreiz, Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen), Kopf­schmerzen und mus­ku­lo­ske­let­ta­le Schmerzen.

Es wurden für Ada­li­mu­mab schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. TNF-Antagonisten, wie z. B. Ada­li­mu­mab, beeinflussen das Immunsystem, und ihre Anwendung kann die körpereigene Abwehr ge­gen Infektionen und Krebs beeinflussen.
Tödlich verlaufende und le­bens­be­dro­hen­de Infektionen (einschließlich Sepsis, opportunistischer Infektionen und TB), HBV‑Reaktivierung und verschiedene maligne Er­krankungen (einschließlich Leukämie, Lymphome und HSTCL) sind auch unter der Anwendung von Ada­li­mu­mab berichtet worden.

Schwerwiegende hämatologische, neurologische und Autoimmunreaktionen sind ebenfalls berichtet worden. Diese umfassen seltene Berichte zu Panzytopenie, aplas­ti­scher Anämie, zen­tra­len und peripheren Demyelinisierungen und Berichte zu Lupus, lupusähnlichen Zuständen und Stevens-Johnson-Syn­drom.

Kinder und Jugendliche

Im Allgemeinen waren die bei Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­teten unerwünschten Er­eignisse bezüglich Häufigkeit und Art ähnlich denjenigen, die bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die folgende Auflistung von Nebenwirkungen basiert auf der Er­fahrung aus klinischen Studien und auf der Er­fahrung nach der Markteinführung und ist in der Tabelle 6 nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Es wurde die größte bei den ver­schie­de­nen Indikationen be­ob­ach­tete Häufigkeit berücksichtigt. Ein Asterisk (*) weist in der Spalte „Systemor­ganklasse“ darauf hin, ob in anderen Abschnitten (4.3, 4.4 und 4.8) wei­te­re Informationen zu finden sind.

Tabelle 6: Unerwünschte Wirkungen

* Weitere Information findet sich in den Abschnitten 4.3, 4.4 und 4.8.
** einschließlich offener Fortsetzungsstudien
¹⁾ einschließlich Daten aus Spontanmeldungen
²⁾ Die mittlere Gewichtszunahme ab der Baseline betrug über einen Be­handlungszeitraum von 4–6 Monaten bei Ada­li­mu­mab 0,3 kg bis 1,0 kg bei allen Indikationen für Erwachsene im Vergleich zu (minus) -0,4 kg bis (plus) 0,4 kg bei Placebo. Es wurde in Langzeit-Erweiterungsstudien bei ei­ner mittleren Exposition von et­wa 1–2 Jahren ohne Kontrollgruppe auch eine Gewichtszunahme von 5–6 kg be­ob­ach­tet, insbesondere bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. Der Mechanismus hinter dieser Wirkung ist unklar, könnte aber mit der anti­in­flam­ma­to­ri­schen Wirkung von Ada­li­mu­mab zusammenhängen.

Uveitis

Das Sicherheitsprofil bei Patienten mit Uveitis, die alle zwei Wochen mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, ent­sprach dem bekannten Sicherheitsprofil von Ada­li­mu­mab.

Beschreibung von definierten Nebenwirkungen

Reaktionen an der In­jektionsstelle

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern entwickelten 12,9 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten Reaktionen an der In­jektionsstelle (Ery­theme und/oder Juckreiz, Hämorrhagien, Schmerzen oder Schwellungen) im Vergleich zu 7,2 % der Patienten unter Placebo oder aktiver Vergleichssubstanz. Die Reaktionen an der In­jektionsstelle machten im Allgemeinen kein Absetzen des Arzneimit­tels erforderlich.

Infektionen

In den pivotalen kontrollierten Studien bei Erwachsenen und Kindern betrug die Infektionsrate bei den mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten 1,51 pro Patientenjahr und bei den Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle 1,46 pro Patientenjahr. Die Infektionen beinhalteten primär Naso­pha­ryn­gi­tis, Infektionen der oberen Atemwege und Sinusitis. Die meisten Patienten setzten die Be­handlung mit Ada­li­mu­mab nach Abheilen der Infektion fort.

Die Inzidenz schwerer Infektionen lag in der Ada­li­mu­mab-Grup­pe bei 0,04 pro Patientenjahr und in der Placebo- und aktiven Kontrollgruppe bei 0,03 pro Patientenjahr.

In kontrollierten und offenen Studien mit Ada­li­mu­mab bei Erwachsenen und Kindern wurden schwerwiegende Infektionen (darunter in seltenen Fällen tödlich verlaufende Infektionen), einschließlich Fälle von Tu­berkulose (darunter miliare und extrapulmonale Lo­ka­li­sa­tionen), und invasive opportunistische Infektionen (z. B. disseminierte oder extrapulmonale Histoplasmose, Blastomykose, Kokzidioidomykose, Pneumocystisinfektion, Candidiasis (Soor), Aspergillose und Listeriose) berichtet. Die meisten Fälle von Tu­berkulose traten innerhalb der ersten 8 Monate nach Beginn der Therapie auf und können die Reaktivierung ei­ner latent be­ste­henden Er­krankung darstellen.

Maligne und lymphoproliferative Er­krankungen

Während der Studien mit Ada­li­mu­mab bei Patienten mit juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis und Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis) wurden bei 249 Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Exposition von 655,6 Patientenjahren keine malignen Er­krankungen be­ob­ach­tet. Außerdem wurden bei 192 Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Exposition von 498,1 Patientenjahren während klinischer Studien mit Ada­li­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn keine malignen Er­krankungen be­ob­ach­tet. In ei­ner Studie mit Ada­li­mu­mab zu chronischer Plaque-Psoriasis an Kindern und Jugendlichen wurden bei 77 Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Exposition von 80,0 Patientenjahren keine malignen Er­krankungen be­ob­ach­tet. Während ei­ner Studie mit Ada­li­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen mit Uveitis wurden bei 60 Kindern und Jugendlichen mit ei­ner Exposition von 58,4 Patientenjahren keine malignen Er­krankungen be­ob­ach­tet.

Während der kontrollierten Phasen der pivotalen klinischen Studien an Erwachsenen mit Ada­li­mu­mab, die mindestens zwölf Wochen bei Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Ar­thri­tis, ankylosierender Spondylitis, axialer Spondyloarthritis ohne Röntgennachweis ei­ner AS, Psoriasis-Ar­thri­tis, Psoriasis, Hidradenitis suppurativa, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Uveitis durchgeführt wurden, wurden maligne Er­krankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren, be­ob­ach­tet. Die Rate (95 %-Konfidenzintervall) betrug 6,8 (4,4;10,5) pro 1 000 Patientenjahre bei 5 291 mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten ge­genüber ei­ner Rate von 6,3 (3,4;11,8) pro 1 000 Patientenjahre bei 3 444 Kontrollpatienten (die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 4,0 Monate bei Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden und 3,8 Monate bei Patienten in der Kontrollgruppe). Die Rate (95 %-Konfidenzintervall) nicht melanomartiger Hauttumoren betrug 8,8 (6,0;13,0) pro 1 000 Patientenjahre bei den mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und 3,2 (1,3;7,6) pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Bei diesen Hauttumoren traten Plattenepithelkarzinome mit ei­ner Rate (95 %-Konfidenzintervall) von 2,7 (1,4;5,4) pro 1 000 Patientenjahre bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten auf und 0,6 (0,1;4,5) pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten. Die Rate (95 %-Konfidenzintervall) für Lymphome betrug 0,7 (0,2;2,7) pro 1 000 Patientenjahre bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und 0,6 (0,1;4,5) pro 1 000 Patientenjahre bei Kontrollpatienten.

Fasst man die kontrollierten Phasen dieser Studien und die noch andauernden und abgeschlossenen offenen Fortsetzungsstudien mit ei­ner medianen Therapiedauer von annähernd 3,3 Jahren, 6 427 eingeschlossenen Patienten und über 26 439 Patientenjahren zusammen, beträgt die be­ob­ach­tete Rate maligner Er­krankungen, die keine Lymphome oder nicht melanomartige Hauttumoren waren, ungefähr 8,5 pro 1 000 Patientenjahre. Die be­ob­ach­tete Rate nicht melanomartiger Hauttumoren beträgt annähernd 9,6 pro 1 000 Patientenjahre, und die be­ob­ach­tete Rate für Lymphome beträgt annähernd 1,3 pro 1 000 Patientenjahre.

In der Zeit nach Markteinführung seit Januar 2003 bis Dezember 2010, vorwiegend aus Er­fahrungen bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis, beträgt die Rate spontan gemeldeter maligner Er­krankungen annähernd 2,7 pro 1 000 Patientenjahre mit Be­handlung. Für nicht melanomartige Hauttumoren und für Lymphome wurden Raten von annähernd 0,2 bzw. 0,3 pro 1 000 Patientenjahre mit Be­handlung spontan gemeldet (siehe Abschnitt 4.4).

Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, seltene Fälle von hepatosplenalen T‑Zell-Lymphomen berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

Autoantikörper

In den Studien I – V bei rheumatoider Ar­thri­tis wurden zu mehreren Zeitpunkten Serumproben von Patienten auf Autoantikörper untersucht. Von denjenigen Patienten, die in diesen Studien bei Be­handlungsbeginn negative Titer für antinukleäre Antikörper hatten, wiesen 11,9 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und 8,1 % der Patienten unter Placebo und aktiver Kontrolle in Woche 24 positive Titer auf. Zwei von 3 441 mit Ada­li­mu­mab behandelte Patienten in allen Studien bei rheumatoider Ar­thri­tis und Psoriasis-Ar­thri­tis entwickelten klinische Anzeichen ei­nes erstmalig auftretenden lupusähnlichen Syn­droms. Nach Absetzen der Be­handlung erholten sich die Patienten. Lupusnephritis oder zen­tral­nervöse Symptome traten bei kei­nem der Patienten auf.

Hepatobiliäre Er­eignisse

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Ada­li­mu­mab bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis bzw. Psoriasis-Ar­thri­tis ergaben sich in ei­nem Überwachungszeitraum von 4 bis 104 Wochen Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULN (oberer Normbereich, upper limit of normal) bei 3,7 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und bei 1,6 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien von Ada­li­mu­mab ergaben sich bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, und bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis, die zwischen 6 und 17 Jahren alt waren, Erhöhungen der ALT-Werte um ≥ 3 x ULN bei 6,1 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und bei 1,3 % der Patienten der Kontrollgruppe. Die meisten ALT-Erhöhungen traten bei gleichzeitiger Anwendung von Me­tho­tre­xat auf. In der Phase-III-Studie von Ada­li­mu­mab kamen keine ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis vor, die zwischen 2 und < 4 Jahren alt waren.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Ada­li­mu­mab bei Patienten mit Morbus Crohn bzw. Colitis ulcerosa ergaben sich in ei­nem Überwachungszeitraum von 4 bis 52 Wochen Erhöhungen der ALT‑Werte um ≥ 3 x ULN bei 0,9 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und bei 0,9 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In der klinischen Phase-III-Studie zu Ada­li­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen mit Morbus Crohn wurden Wirk­samkeit und Sicherheit von zwei körpergewichtsadaptierten remissionserhaltenden Therapien nach erfolgter körpergewichtsadaptierter Induktionstherapie über 52 Be­handlungswochen untersucht. Es ergaben sich Erhöhungen der ALT-Werte ≥ 3 x ULN bei 2,6 % (5 von 192) der Patienten. 4 der Patienten erhielten zu Therapiebeginn begleitend Immunsuppressiva.

In den kontrollierten klinischen Phase-III-Studien zu Ada­li­mu­mab bei Patienten mit Plaque-Psoriasis ergaben sich in ei­nem Überwachungszeitraum von 12 bis 24 Wochen Erhöhungen der ALT‑Werte um ≥ 3 x ULN bei 1,8 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und bei 1,8 % der Patienten der Kontrollgruppe.

In der Phase-III-Studie von Ada­li­mu­mab bei Kindern und Jugendlichen mit Plaque-Psoriasis kam es zu keinen ALT-Erhöhungen ≥ 3 x ULN.

In kontrollierten Studien zu Ada­li­mu­mab (Anfangsdosen von 80 mg in Woche 0, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen ab Woche 1) bei erwachsenen Patienten mit Uveitis ergaben sich in ei­nem Überwachungszeitraum von bis zu 80 Wochen mit ei­ner Be­handlungszeit im Median von 166,5 Tagen bei den mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten bzw. 105,0 Tagen bei den Patienten der Kontrollgruppe ALT‑Erhöhungen um ≥ 3 x ULN bei 2,4 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten und bei 2,4 % der Kontrollgruppe.

In den klinischen Studien aller Indikationen waren Patienten mit erhöhter ALT asymptomatisch, und in den meisten Fällen waren die Erhöhungen vorübergehend und gingen bei fortgesetzter Be­handlung zurück. Jedoch gab es nach der Markteinführung auch Berichte über Le­berversagen sowie über weni­ger schwere Le­berfunktionsstörungen, die zu Le­berversagen führen können, wie z. B. He­pa­ti­tis, einschließlich Autoimmunhepatitis, bei Patienten, die Ada­li­mu­mab erhielten.

Kombinationstherapie mit Aza­thi­oprin/6-Mer­cap­to­pu­rin

In den Studien mit erwachsenen Morbus-Crohn-Patienten war bei Kombination von Ada­li­mu­mab mit Aza­thi­oprin/6‑Mer­cap­to­pu­rin die Inzidenz maligner und schwerwiegender infektiöser Nebenwirkungen im Vergleich zur Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie höher.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51 – 59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Während der klinischen Studien wurde keine dosisbegrenzende Toxizität be­ob­ach­tet. Die höchste untersuchte Dosierung lag bei intravenösen Mehrfachdosen von 10 mg/kg. Dies ist ungefähr 15-mal höher als die empfohlene Dosis.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, Tumornekrosefak­tor alpha (TNF‑alpha)-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L04AB04.

Yuflyma ist ein biologisch/bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimit­tel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimit­tel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimit­tel-Agentur http://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Wirkmechanismus

Ada­li­mu­mab bindet spezifisch an TNF und neu­tralisiert dessen biologische Funktion, indem es die Interaktion mit den zellständigen p55- und p75‑TNF-Re­zep­tor­en blo­ckiert.

Ada­li­mu­mab beeinflusst weiterhin biologische Reaktionen, die durch TNF ausgelöst oder gesteuert werden, einschließlich der Veränderungen der Kon­zen­tra­tio­nen von für die Leukozytenmigration verantwortlichen Adhäsionsmolekülen (ELAM‑1, VCAM‑1 und ICAM‑1 mit ei­nem IC50 von 0,1 – 0,2 nM).

Pharmakodynamische Wirkungen

Nach Be­handlung mit Ada­li­mu­mab wurde bei Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis eine im Vergleich zu den Ausgangswerten rasche Kon­zen­tra­tionsabnahme der Akute-Phase-Entzündungsparameter (C‑reaktives Pro­te­in (CRP) und Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG)) und der Serumzytokine (IL-6) be­ob­ach­tet. Die Serumspiegel von Matrixme­talloproteinasen (MMP‑1 und MMP‑3), die die für die Knorpelzerstörung verantwortliche Gewebsumwandlung hervorrufen, waren nach der Ver­ab­rei­chung von Ada­li­mu­mab ebenfalls vermindert. Bei mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten besserte sich im Allgemeinen die mit ei­ner chronischen Entzündung einhergehende Veränderung der Blutwerte.

Ein schneller Rückgang der CRP‑Werte wurde auch bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa und Hidradenitis suppurativa nach Be­handlung mit Ada­li­mu­mab be­ob­ach­tet. Bei Morbus-Crohn-Patienten wurde die Zahl der Zel­len, die Entzündungsmarker im Kolon exprimieren, re­du­ziert (einschließlich ei­ner signifikanten Reduzierung der TNF‑Expression). Endoskopiestudien an in­tes­ti­naler Mukosa zeigten, dass die Mukosa bei Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, abheilte.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Rheumatoide Ar­thri­tis bei Erwachsenen

Im Rahmen aller klinischen Studien bei rheumatoider Ar­thri­tis wurde Ada­li­mu­mab bei mehr als 3 000 Patienten untersucht. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ada­li­mu­mab wurden in fünf ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden und gut kontrollierten Studien untersucht. Einige Patienten wurden über einen Zeitraum von bis zu 120 Monaten behandelt.

In der RA-Studie I wurden 271 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Ar­thri­tis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, die Be­handlung mit mindestens ei­nem krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen, Me­tho­tre­xat in Dosen von 12,5 bis 25 mg (10 mg bei Me­tho­tre­xat-Intoleranz) pro Woche zeigte eine unzureichende Wirkung, und die Me­tho­tre­xat-Dosis lag gleichbleibend bei 10 bis 25 mg pro Woche. Während ei­nes Zeitraums von 24 Wochen wurden jede zweite Woche Dosen von 20, 40 oder 80 mg Ada­li­mu­mab oder Placebo verabreicht.

An der RA-Studie II nahmen 544 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Ar­thri­tis teil. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt, und die Be­handlung mit mindestens ei­nem krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatikum war fehlgeschlagen. Ada­li­mu­mab wurde über 26 Wochen als subkutane In­jektion in Dosen von 20 mg oder 40 mg jede zweite Woche mit Placeboinjektion in den dazwischen liegenden Wochen oder in Dosen von 20 mg oder 40 mg wöchentlich verabreicht; Placebo wurde während desselben Zeitraums wöchentlich verabreicht. Andere krankheitsmo­di­fizierende Antirheumatika waren nicht erlaubt.

Die RA‑Studie III wurde bei 619 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Ar­thri­tis durchgeführt, die ≥ 18 Jahre alt waren und die ein unzureichendes Ansprechen auf Me­tho­tre­xat in Dosen von 12,5 bis 25 mg pro Woche oder eine Unverträglichkeit ge­genüber 10 mg Me­tho­tre­xat pro Woche aufwiesen. Es gab in dieser Studie drei Be­handlungsgruppen. Die erste Grup­pe erhielt über einen Zeitraum von 52 Wochen wöchentlich eine Placeboinjektion. Die zweite Grup­pe wurde 52 Wochen lang mit wöchentlich 20 mg Ada­li­mu­mab behandelt. Die dritte Grup­pe erhielt jede zweite Woche 40 mg Ada­li­mu­mab mit Placeboinjektionen in den dazwischen liegenden Wochen. Nach Abschluss der ersten 52 Wochen wurden 457 Patienten in eine offene Fortsetzungsphase überführt und erhielten bis zu 10 Jahre lang jede zweite Woche 40 mg Ada­li­mu­mab/MTX.

In der RA‑Studie IV wurde die Sicherheit bei 636 Patienten mit mäßiger bis schwerer, aktiver rheumatoider Ar­thri­tis untersucht. Die Patienten waren ≥ 18 Jahre alt und wiesen keine vorherige Therapie mit krankheitsmo­di­fizierenden Antirheumatika auf oder durften ihre be­ste­hende antirheumatische Therapie beibehalten, vorausgesetzt, die Therapie war seit mindestens 28 Tagen unverändert. Diese Therapien schließen Me­tho­tre­xat, Le­flu­no­mid, Hy­dro­xy­chlo­ro­quin, Sul­fa­sala­zin und/oder Goldsalze ein. Nach Ran­do­mi­sie­rung erhielten die Patienten über einen Zeitraum von 24 Wochen jede zweite Woche 40 mg Ada­li­mu­mab oder Placebo.

In die RA‑Studie V wurden 799 erwachsene Me­tho­tre­xat-naive Patienten mit mäßiger bis schwerer aktiver früher rheumatoider Ar­thri­tis (mittlere Er­krankungsdauer weni­ger als 9 Monate) eingeschlossen. Diese Studie untersuchte die Wirk­samkeit von 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche in Kombination mit Me­tho­tre­xat, von 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche als Mo­notherapie und von Me­tho­tre­xat als Mo­notherapie im Hinblick auf die Verringerung der klinischen Anzeichen und Symptome sowie des Fortschreitens der Gelenkschädigung bei rheumatoider Ar­thri­tis über einen Zeitraum von 104 Wochen. Nach Abschluss der ersten 104 Wochen wurden 497 Patienten in eine bis zu 10‑jährige offene Fortsetzungsphase überführt, in der sie alle zwei Wochen 40 mg Ada­li­mu­mab erhielten.

Der primäre Endpunkt der RA‑Studien I, II und III und der sekundäre Endpunkt der RA‑Studie IV war der prozentuale An­teil derjenigen Patienten, die nach 24 bzw. 26 Wochen die ACR‑20-Ansprechraten erreichten. Der primäre Endpunkt in der RA‑Studie V war der prozentuale An­teil derjenigen Patienten, die nach 52 Wochen ein ACR‑50-Ansprechen erreichten. Ein wei­te­rer primärer Endpunkt in den RA‑Studien III und V war die Verzögerung des Fortschreitens der Krankheit (ermit­telt durch Röntgenergebnisse) nach 52 Wochen. In der RA‑Studie III wurde darüber hinaus die Veränderung der Lebensqualität als primärer Endpunkt erfasst.

ACR-Ansprechraten

Der prozentuale An­teil der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten, die ACR‑20-, ACR‑50- oder ACR‑70-Ansprechraten erreichten, war in den RA‑Studien I, II und III vergleichbar. Die Be­handlungsergebnisse mit 40 mg jede zweite Woche sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: ACR-Ansprechraten in placebokontrollierten Studien (prozentualer An­teil der Patienten)

In den RA-Studien I – IV wurde im Vergleich zu Placebo nach 24 bzw. 26 Wochen eine Verbesserung aller individuellen ACR‑Ansprechkriterien festgestellt (Anzahl der druckschmerzempfindlichen und geschwollenen Gelenke, Einstufung der Krankheitsaktivität und des Schmerzes durch Arzt und Patienten, Ausmaß der körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire, HAQ) und CRP-Werte (mg/dl)). In der RA-Studie III hielt diese Verbesserung bis zur Woche 52 an.

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie III blieb bei den meisten Patienten, die ein ACR-Ansprechen zeigten, dieses über eine Nachbeobachtung von bis zu 10 Jahren erhalten. Von 207 Patienten, die zu 40 mg Ada­li­mu­mab alle 2 Wochen randomisiert wurden, erhielten 114 Patienten eine Dauertherapie von 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche über 5 Jahre. Von diesen hatten 86 Patienten (75,4 %) ein ACR-20-Ansprechen; 72 Patienten (63,2 %) ein ACR-50-Ansprechen und 41 Patienten (36 %) ein ACR-70-Ansprechen. Von 207 Patienten wurden 81 Patienten 10 Jahre lang mit 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche weiterbehandelt. Von diesen hatten 64 Patienten (79,0 %) ein ACR-20-Ansprechen; 56 Patienten (69,1 %) ein ACR-50-Ansprechen und 43 Patienten (53,1 %) ein ACR-70-Ansprechen.

In der RA-Studie IV war die ACR‑20-Ansprechrate bei Patienten, die mit Ada­li­mu­mab plus The­ra­pie­stan­dard behandelt wurden, statistisch signifikant besser als bei Patienten, die Placebo plus The­ra­pie­stan­dard erhielten (p < 0,001).

Im Vergleich zu Placebo erreichten die mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten in den RA-Studien I – IV bereits ein bis zwei Wochen nach Be­handlungsbeginn statistisch signifikante ACR‑20- und ACR‑50-Ansprechraten.

In der RA-Studie V führte die Kombinationstherapie mit Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat bei Me­tho­tre­xat-naiven Patienten mit früher rheumatoider Ar­thri­tis nach 52 Wochen zu ei­nem schnelleren und signifikant größeren ACR‑Ansprechen als unter Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie und Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie. Das Ansprechen wurde bis Woche 104 aufrechterhalten (siehe Tabelle 8).

Tabelle 8: ACR-Ansprechraten in der RA-Studie V (prozentualer An­teil der Patienten)

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V wurden die ACR-Ansprechraten über einen Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren aufrechterhalten. Von den 542 Patienten, die in die 40 mg Ada­li­mu­mab-Grup­pe (alle zwei Wochen) randomisiert worden waren, wendeten 170 Patienten dieses Be­handlungsschema über einen Zeitraum von 10 Jahren an. Davon erreichten 154 Patienten (90,6 %) ein ACR-20-Ansprechen, 127 Patienten (74,7 %) ein ACR-50-Ansprechen und 102 Patienten (60 %) ein ACR-70-Ansprechen.

In Woche 52 erreichten 42,9 % der Patienten, die eine Kombinationstherapie aus Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat erhielten, eine klinische Remission (DAS28 [CRP] < 2,6). Im Vergleich dazu erreichten 20,6 % der Patienten unter Me­tho­tre­xat- und 23,4 % der Patienten unter Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie eine klinische Remission. Die Kombinationstherapie aus Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat war in klinischer und statistischer Hinsicht beim Erreichen ei­ner geringen Krankheitsaktivität bei Patienten mit kürzlich diagnostizierter mit­tel­schwe­rer bis schwerer rheumatoider Ar­thri­tis ge­genüber ei­ner Mo­notherapie mit entweder Me­tho­tre­xat (p < 0,001) oder Ada­li­mu­mab (p < 0,001) überlegen. Die Ansprechraten in den beiden Be­handlungsarmen unter Mo­notherapie waren vergleichbar (p = 0,447). Von den 342 Patienten, die ursprünglich in die Grup­pe unter Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie oder unter Kombinationstherapie aus Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat randomisiert worden waren und die in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, setzten 171 die Ada­li­mu­mab-Be­handlung über einen Zeitraum von 10 Jahren fort. Von diesen 171 Patienten waren 109 (63,7 %) nach 10‑jähriger Therapie in Remission.

Radiologisches Ansprechen

Die in der RA‑Studie III mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten waren im Durchschnitt ca. 11 Jahre an rheumatoider Ar­thri­tis erkrankt. Die strukturelle Gelenkschädigung wurde radiologisch erfasst und als Veränderung des mo­di­fi­zierten Gesamt-Sharp-Scores (Total Sharp Score, TSS) und sei­ner Komponenten, dem Ausmaß der Erosionen und der Gelenkspaltverengung (Joint Space Narrowing, JSN) ausgedrückt. Die mit Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat behandelten Patienten zeigten nach 6 und 12 Monaten radiologisch eine signifikant geringere Progression als Patienten, die nur Me­tho­tre­xat erhielten (siehe Tabelle 9).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA‑Studie III ist die Hemmung des Fortschreitens der strukturellen Schädigung in ei­ner Untergruppe von Patienten 8 und 10 Jahre lang aufrechterhalten worden. Nach 8 Jahren wurden 81 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Ada­li­mu­mab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 48 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weni­ger. Nach 10 Jahren wurden 79 von 207 Patienten, die ursprünglich jede zweite Woche mit 40 mg Ada­li­mu­mab behandelt wurden, radiologisch beurteilt. Von diesen Patienten zeigten 40 kein Fortschreiten der strukturellen Schädigung, definiert als mTSS-Änderung im Vergleich zu Studienbeginn von 0,5 oder weni­ger.

Tabelle 9: Mittlere radiologische Veränderungen über 12 Monate in der RA-Studie III

^a Me­tho­tre­xat
^b 95 %-Konfidenzintervalle (95 %-KI) für die Unterschiede der Veränderungen der Scores zwischen Me­tho­tre­xat und Ada­li­mu­mab.
^c basierend auf Rangsummentest
^d JSN (Joint Space Narrowing): Gelenkspaltverengung

In der RA‑Studie V wurde die strukturelle Gelenkschädigung radiologisch untersucht und als Veränderung des mo­di­fi­zierten Gesamt-Sharp-Scores ausgedrückt (siehe Tabelle 10).

Tabelle 10: Mittlere radiologische Veränderungen nach 52 Wochen in der RA-Studie V

^a Der p‑Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie und der Ada­li­mu­mab/Me­tho­tre­xat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann‑Whitney‑U-Tests.
^b Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie und der Ada­li­mu­mab/Me­tho­tre­xat-Kombinationstherapie unter Anwendung des Mann-Whitney‑U-Tests.
^c Der p-Wert resultiert aus dem paarweisen Vergleich der Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie und der Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie unter Anwendung des Mann-Whitney‑U-Tests.

Der prozentuale An­teil der Patienten ohne radiologische Progression (Veränderung des mo­di­fi­zierten Gesamt-Sharp-Scores ge­genüber dem Ausgangswert ≤ 0,5) war nach 52 bzw.104 Be­handlungswochen unter der Kombinationstherapie mit Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat (63,8 % bzw. 61,2 %) signifikant höher als unter der Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie (37,4 % bzw. 33,5 %; p < 0,001) und der Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie (50,7 %; p < 0,002 bzw. 44,5 %; p < 0,001).

In der offenen Fortsetzungsphase der RA-Studie V betrug die mittlere Veränderung ge­genüber Baseline nach 10 Jahren beim mo­di­fi­zierten Gesamt-Sharp Score 10,8 bei Patienten, die ursprünglich in die Grup­pe unter Me­tho­tre­xat-Mo­notherapie randomisiert worden waren, 9,2 bei Patienten unter Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie und 3,9 bei Patienten unter Kombinationstherapie aus Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat. Die ent­sprechenden An­teile der Patienten ohne röntgenologisch nachweisbare Progression waren 31,3 %, 23,7 % und 36,7 %.

Lebensqualität und körperliche Funktionsfähigkeit

In den vier ursprünglichen, gut kontrollierten Studien wurden die gesundheitsbezogene Lebensqualität und die körperliche Funktionsfähigkeit anhand des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (Health Assessment Questionnaire, HAQ) bewertet. In der RA‑Studie III bildete die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach 52 Wochen einen vor Studienbeginn festgelegten, primären Endpunkt. Vom Studienbeginn bis Monat 6 zeigte sich in allen vier Studien und bei allen Dosen/Be­handlungsschemen von Ada­li­mu­mab eine im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant größere Verbesserung der körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ). In der RA‑Studie III wurde nach 52 Wochen dasselbe be­ob­ach­tet. Die in den vier Studien für alle Dosen/Be­handlungsschemen gefundenen Ergebnisse des Gesundheitsfragebogens Short Form Health Survey (SF 36) unterstützen diese Befunde. Statistisch signifikante Werte wurden unter Be­handlung mit 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche für die körperliche Funktionsfähigkeit (Physical Component Summary, PCS) sowie für den Bereich Schmerz und Vitalität (Pain and Vitality Scores) gefunden. Eine statistisch signifikante Verringerung der Abgeschlagenheit, ge­mes­sen anhand des Functional-Assessment-of-Chronic-Illness-Therapy (FACIT)-Score, wurde in allen drei Studien be­ob­ach­tet, in denen dieser Punkt bewertet wurde (RA-Studien I, III, IV).

In der RA-Studie III wurde bei den meisten Patienten, bei denen sich die körperliche Funktionsfähigkeit verbesserte und die die Therapie fortsetzten, im Rahmen der offenen Fortsetzungsphase die Verbesserung über den Be­handlungszeitraum von 520 Wochen (120 Monate) aufrechterhalten. Die Verbesserung der Lebensqualität wurde bis zu 156 Wochen (36 Monate) bestimmt, und die Verbesserung hielt über diesen Zeitraum an.

In der RA‑Studie V zeigten die Patienten unter der Kombinationstherapie mit Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat nach 52 Wochen eine im Vergleich zur Me­tho­tre­xat- und Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie stärkere Verbesserung (p < 0,001) des Index zur körperlichen Funktionseinschränkung (HAQ) und der physischen Komponente des SF 36, die über 104 Wochen anhielt. Bei den 250 Patienten, die die offene Fortsetzungsphase abschlossen, konnten die Verbesserungen hinsichtlich der körperlichen Funktionsfähigkeit über den 10-jährigen Be­handlungszeitraum aufrechterhalten werden.

Plaque-Psoriasis beim Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden bei erwachsenen Patienten mit chronischer Plaque-Psoriasis (≥ 10 % KOF-Beteiligung und Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12 oder ≥ 10) untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie oder Phototherapie in ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudien waren. Von den in die Psoriasisstudien I und II aufgenommenen Patienten hatten 73 % zuvor schon eine systemische Therapie oder Phototherapie erhalten. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten Doppelblindstudie (Psoriasisstudie III) auch an erwachsenen Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis mit gleichzeitiger Hand- und/oder Fußpsoriasis untersucht, die Kandidaten für eine systemische Therapie waren.

In der Psoriasisstudie I (REVEAL) wurden 1 212 Patienten innerhalb von drei Be­handlungsperioden untersucht. In Periode A erhielten die Patienten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Ada­li­mu­mab, danach 40 mg jede zweite Woche, zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis. Nach 16 Be­handlungswochen traten Patienten mit mindestens PASI-75-Ansprechen (Verbesserung des PASI-Wertes um mindestens 75 % im Vergleich zum Ausgangswert) in Periode B ein und erhielten 40 mg Ada­li­mu­mab unverblindet jede zweite Woche. Patienten, die bis Woche 33 mindestens ein ≥ PASI‑75-Ansprechen aufrechterhielten und ursprünglich in Periode A randomisiert der aktiven Therapie zugeteilt worden waren, wurden in Periode C erneut randomisiert und erhielten 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche oder Placebo für wei­te­re 19 Wochen. Für alle Be­handlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 18,9, und der Ausgangswert im Physician’s Global Assessment (PGA) lag im Bereich zwischen „mit­telschwer” (53 % der Studienteilnehmer), „schwer” (41 %) und „sehr schwer” (6 %).

In der Psoriasisstudie II (CHAMPION) wurden die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ada­li­mu­mab im Vergleich zu Me­tho­tre­xat und Placebo bei 271 Patienten untersucht. Die Patienten erhielten über einen Zeitraum von 16 Wochen entweder Placebo oder Me­tho­tre­xat in ei­ner Induktionsdosis von 7,5 mg und nachfol­gen­der Do­sis­es­ka­la­tion auf eine Maximaldosis von bis zu 25 mg bis Woche 12, oder eine Ada­li­mu­mab-Induktionsdosis von 80 mg, danach 40 mg jede zweite Woche (zu beginnen eine Woche nach der Induktionsdosis). Es liegen keine Daten ei­nes Vergleichs von Ada­li­mu­mab und Me­tho­tre­xat über einen Be­handlungszeitraum von mehr als 16 Wochen vor. Patienten, die Me­tho­tre­xat erhielten und nach 8 und/oder 12 Wochen mindestens ein ≥PASI‑50-Ansprechen erreicht hatten, erhielten keine wei­te­re Do­sis­es­ka­la­tion. Für alle Be­handlungsgruppen zusammen betrug der durchschnittliche Ausgangswert des PASI 19,7 und der Ausgangswert des PGA lag im Bereich zwischen „leicht” (< 1 %), „mit­telschwer” (48 %), „schwer” (46 %) und „sehr schwer” (6 %).

Patienten, die an allen Phase-II- und Phase-III-Psoriasisstudien teilnahmen, konnten in eine offene Fortsetzungsstudie aufgenommen werden, in der Ada­li­mu­mab mindestens wei­te­re 108 Wochen verabreicht wurde.

Ein primärer Endpunkt der Psoriasisstudien I und II war der An­teil der Patienten, die nach 16 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert ein PASI‑75-Ansprechen erzielten (siehe Tabellen 11 und 12).

Tabelle 11: Psoriasisstudie I (REVEAL) – Wirk­samkeitsergebnisse nach 16 Wochen

Tabelle 12: Psoriasisstudie II (CHAMPION) – Wirk­samkeitsergebnisse nach 16 Wochen

In der Psoriasisstudie I erfuhren 28 % der Patienten, die ein PASI‑75-Ansprechen gezeigt hatten und in Woche 33 bei der erneuten Ran­do­mi­sie­rung der Placebogruppe zugeteilt worden waren, einen „Verlust des adäquaten Ansprechens“ (PASI-Wert nach Woche 33 bzw. in oder vor Woche 52, der im Vergleich zum Studienbeginn zu ei­nem geringeren Ansprechen als PASI-50 führte bei ei­ner gleichzeitigen Zunahme des PASI-Wertes um mindestens 6 Punkte im Vergleich zu Woche 33). Im Vergleich dazu erfuhren 5 % der Patienten, die weiterhin Ada­li­mu­mab erhielten (p < 0,001), einen „Verlust des adäquaten Ansprechens“. Von den Patienten, welche nach der erneuten Ran­do­mi­sie­rung auf Placebo einen Verlust des adäquaten Ansprechens zeigten und anschließend in die offene Fortsetzungsphase eingeschlossen wurden, erzielten 38 % (25/66) bzw. 55 % (36/66) nach 12 bzw. 24 Wochen aktiver Therapie wieder ein PASI‑75-Ansprechen.
 
Insgesamt 233 Patienten, die ein PASI‑75-Ansprechen in Woche 16 und Woche 33 gezeigt hatten, erhielten in der Psoriasisstudie I für 52 Wochen eine Ada­li­mu­mab-Dauertherapie und wurden mit Ada­li­mu­mab in der offenen Fortsetzungsstudie weiterbehandelt. Das PASI‑75-Ansprechen bzw. das PGA‑Ansprechen, definiert als PGA „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, war bei diesen Patienten nach wei­te­ren 108 offenen Be­handlungswochen (insgesamt 160 Wochen) 74,7 % bzw. 59,0 %. In ei­ner Non-Responder-Imputation (NRI)-Analyse, in der alle Patienten als Non-Responder betrachtet wurden, die aus der Studie aufgrund von Nebenwirkungen oder mangelnder Wirk­samkeit ausschieden oder bei denen die Dosis erhöht wurde, betrug bei diesen Patienten das PASI-75-Ansprechen bzw. das PGA-Ansprechen, definiert als PGA „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, nach wei­te­ren 108 Wochen der offenen Fortsetzungsbehandlung (insgesamt 160 Wochen) 69,6 % bzw. 55,7 %.

Insgesamt 347 Patienten, die dauerhaft ansprachen, nahmen an ei­ner Analyse ei­ner Be­handlungsunterbrechung und -wiederaufnahme in ei­ner offenen Fortsetzungsstudie teil. Während der Phase der Be­handlungsunterbrechung kehrten die Psoriasissymptome im Verlauf der Zeit mit ei­ner durchschnittlichen Rückfallzeit von et­wa 5 Monaten zurück (Verminderung des PGA auf „mit­telschwer“ oder schlechter). Kei­ner dieser Patienten erfuhr einen Rebound-Effekt während der Unterbrechungsphase. Insgesamt 76,5 % (218/285) der Patienten, die in die Phase eintraten, in der die Be­handlung wiederaufgenommen wurde, hatten 16 Wochen nach Wiederaufnahme der Be­handlung ein PGA-Ansprechen, definiert als PGA „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, unabhängig davon, ob sie während des Absetzens einen Rückfall hatten (69,1 % [123/178] bzw. 88,8 % [95/107] für Patienten, die während der Phase der Be­handlungsunterbrechung einen Rückfall erlitten bzw. keinen Rückfall hatten). Es wurde ein ähnliches Sicherheitsprofil in der Phase, in der die Be­handlung wiederaufgenommen wurde, be­ob­ach­tet wie vor der Be­handlungsunterbrechung.

Signifikante Verbesserungen des DLQI (Dermatology Life Quality Index) ge­genüber dem Ausgangswert im Vergleich zu Placebo (Studien I und II) und Me­tho­tre­xat (Studie II) wurden in Woche 16 festgestellt. In Studie I verbesserten sich die Summenwerte der körperlichen und mentalen SF‑36-Komponenten im Vergleich zu Placebo ebenfalls signifikant.

In ei­ner offenen Fortsetzungsstudie mit Patienten, bei denen wegen ei­nes PASI-Ansprechens von unter 50 % die Dosis von 40 mg jede zweite Woche auf 40 mg wöchentlich gesteigert wurde, erzielten 26,4 % (92/349) bzw. 37,8 % (132/349) der Patienten ein PASI‑75-Ansprechen in Woche 12 bzw. 24.

Die Psoriasisstudie III (REACH) verglich die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ada­li­mu­mab versus Placebo an 72 Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis und Hand- und/oder Fußpsoriasis. Die Patienten erhielten 16 Wochen lang nach ei­ner Induktionsdosis von 80 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche 40 mg Ada­li­mu­mab (beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis) oder Placebo. In Woche 16 erreichte ein statistisch signifikant größerer An­teil an Patienten, die Ada­li­mu­mab erhielten, den PGA „erscheinungsfrei“ oder „fast erscheinungsfrei“ für die Hände und/oder Füße im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten (30,6 % versus 4,3 % [P = 0,014]).

Die Psoriasisstudie IV verglich die Wirk­samkeit und Sicherheit von Ada­li­mu­mab versus Placebo an 217 Erwachsenen mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Nagelpsoriasis. Nach ei­ner Induktionsdosis von 80 mg Ada­li­mu­mab erhielten die Patienten 26 Wochen lang jede zweite Woche 40 mg Ada­li­mu­mab (beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis) oder Placebo. Im Anschluss erhielten sie über 26 wei­te­re Wochen eine offene Ada­li­mu­mab-Be­handlung. Die Nagelpsoriasis wurde anhand des Modified Nail Psoriasis Severity Index (mNAPSI), des Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis (PGA‑F) und des Nail Psoriasis Severity Index (NAPSI) beurteilt (siehe Tabelle 13). Ada­li­mu­mab zeigte einen therapeutischen Nutzen bei Nagelpsoriasis-Patienten mit unterschiedlichem Ausmaß der Hautbeteiligung (KOF ≥ 10 % (60 % der Patienten) sowie KOF < 10 % und ≥ 5 % (40 % der Patienten)).

Tabelle 13: Ergebnisse zur Wirk­samkeit in der Psoriasisstudie IV nach 16, 26 und 52 Wochen

Die mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten erreichten in Woche 26 statistisch signifikante Verbesserungen im DLQI verglichen mit Placebo.

Morbus Crohn bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden bei über 1 500 Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem, aktivem Morbus Crohn (Crohn’s Disease Activity Index (CDAI) ≥ 220 und ≤ 450) in ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien untersucht. Eine Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit Ami­nosa­li­cy­laten, Kor­ti­ko­ste­ro­i­den und/oder Immunsuppressiva war erlaubt, und bei 80 % der Patienten wurde mindestens ei­nes dieser Medikamente fortgeführt.

Die Induktion ei­ner klinischen Remission (definiert als CDAI < 150) wurde in zwei Studien, MC-Studie I (CLASSIC I) und MC-Studie II (GAIN), untersucht. In der MC-Studie‑I wurden 299 Patienten, die zuvor nicht mit ei­nem TNF-Antagonisten behandelt wurden, in eine von vier Be­handlungsgruppen randomisiert: Placebo in Woche 0 und 2, 160 mg Ada­li­mu­mab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2, 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2 sowie 40 mg in Woche 0 und 20 mg in Woche 2. In der MC‑Studie II wurden 325 Patienten, die nicht mehr aus­reichend auf In­fli­xi­mab ansprachen oder eine Unverträglichkeit ge­genüber In­fli­xi­mab zeigten, randomisiert und erhielten entweder 160 mg Ada­li­mu­mab in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 oder Placebo in Woche 0 und 2. Patienten, bei denen sich primär keine Wirkung zeigte, wurden aus diesen Studien ausgeschlossen und nicht weiter untersucht.

Der Erhalt der klinischen Remission wurde in der MC‑Studie III (CHARM) untersucht. In der offenen Induktionsphase der MC-Studie III erhielten 854 Patienten 80 mg in Woche 0 und 40 mg in Woche 2. In Woche 4 wurden die Patienten randomisiert und erhielten entweder 40 mg alle zwei Wochen, 40 mg jede Woche oder Placebo über den gesamten Studienzeitraum von 56 Wochen. Patienten, die auf die Therapie ansprachen (Minderung des CDAI ≥ 70), wurden in Woche 4 stratifiziert und unabhängig von denen, die bis Woche 4 noch keine Wirkung zeigten, analysiert. Ein Ausschleichen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de war ab der 8. Woche erlaubt.

Die klinischen Remissions- und Ansprechraten für die MC‑Studie I und die MC‑Studie II sind in Tabelle 14 aufgeführt.

Tabelle 14: Induktion der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

Alle p-Werte beziehen sich auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Ada­li­mu­mab versus Placebo
*p < 0,001
**p < 0,01

Die Remissionsraten in Woche 8 für die Induktionsdosierung mit 160/80 mg und mit 80/40 mg waren vergleichbar, unter der Dosierung mit 160/80 mg wurden häufiger Nebenwirkungen be­ob­ach­tet.

In Woche 4 zeigten in der MC‑Studie III 58 % (499/854) der Patienten ein klinisches Ansprechen und wurden in der primären Analyse erfasst. Von diesen Patienten mit klinischem Ansprechen in Woche 4 hatten 48 % bereits zuvor TNF-Antagonisten erhalten. Die Raten der anhaltenden Remission und des Ansprechens sind in Tabelle 15 aufgeführt. Die Ergebnisse zur klinischen Remission waren weitgehend konstant, unabhängig davon, ob früher bereits ein TNF-Antagonist verabreicht wurde.

Ada­li­mu­mab verringerte im Vergleich zu Placebo krankheitsbezogene Klinikaufenthalte und Operationen in Woche 56 signifikant.
Tabelle 15: Aufrechterhaltung der klinischen Remission und des Ansprechens (Prozent der Patienten)

*p < 0,001 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Ada­li­mu­mab versus Placebo
**p < 0,02 bezogen auf den paarweisen Vergleich der Zahlen für Ada­li­mu­mab versus Placebo
^a Von den Patienten, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de zu Beginn erhalten haben

Bei den Patienten, die bis Woche 4 nicht angesprochen hatten, zeigte sich bei 43 % der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten in Woche 12 eine Wirkung im Vergleich zu 30 % der Placebopatienten. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass einige Patienten, die bis Woche 4 noch nicht auf die Therapie angesprochen haben, von ei­ner Weiterführung der Erhaltungstherapie bis Woche 12 profitieren. Eine Fortsetzung der Therapie über die 12. Woche hinaus zeigte keine signifikant höhere Ansprechrate (siehe Abschnitt 4.2).

117 von 276 Patienten aus der MC‑Studie I und 272 von 777 aus den MC Studien II und III wurden mindestens 3 Jahre in ei­ner offenen Studie mit Ada­li­mu­mab weiterbehandelt. 88 bzw. 189 Patienten blieben weiterhin in klinischer Remission. Ein klinisches Ansprechen (CR‑100) wurde bei 102 bzw. 233 Patienten erhalten.

Lebensqualität

In der MC‑Studie I und der MC‑Studie II zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung im krankheitsspezifischen IBDQ (Inflammatory-Bowel-Disease-Questionnaire)-Gesamtscore in Woche 4 bei Patienten, die in die Ada­li­mu­mab-Grup­pen 80/40 mg und 160/80 mg randomisiert wurden, im Vergleich zur Placebogruppe. Dasselbe zeigte sich in der MC‑Studie III in Woche 26 und 56 in den Ada­li­mu­mab-Be­handlungsgruppen im Vergleich zur Placebogruppe.

Uveitis bei Erwachsenen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, doppelmaskierten, placebokontrollierten Studien (UV I und II) bei erwachsenen Patienten mit nicht-infektiöser Uveitis intermedia, Uveitis posterior und Panuveitis beurteilt, ausgenommen Patienten mit isolierter Uveitis anterior. Die Patienten erhielten Placebo oder eine Induktionsdosis von 80 mg Ada­li­mu­mab, gefolgt von 40 mg alle zwei Wochen, beginnend eine Woche nach der Induktionsdosis. Eine Begleitmedikation in gleichbleibender Dosierung mit ei­nem nicht biologischen Immunsuppressivum war erlaubt.

In der Studie UV I wurden 217 Patienten untersucht, die trotz Be­handlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den (Pred­ni­son oral in ei­ner Dosierung von 10 bis 60 mg/Tag) eine aktive Uveitis aufwiesen. Alle Patienten erhielten bei Eintritt in die Studie 2 Wochen lang eine stan­dar­di­sier­te Pred­ni­son-Dosis von 60 mg/Tag. Darauf folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bis Woche 15 vollständig abgesetzt waren.

In der Studie UV II wurden 226 Patienten mit inaktiver Uveitis untersucht, die bei Baseline zur Kontrolle ihrer Er­krankung dauerhaft mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt werden mussten (Pred­ni­son oral 10 bis 35 mg/Tag). Danach folgte eine verpflichtende Steroidausschleichung, sodass die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de bis Woche 19 vollständig abgesetzt waren.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt beider Studien war die „Dauer bis zum Be­handlungsversagen“. Das Be­handlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung in ei­ner der vier Komponenten: entzündliche Läsionen der Ader- und Netzhaut und/oder entzündliche Gefäßläsionen der Netzhaut, Grad der Vorderkammerzellen, Grad der Glaskörpertrübung und bestkorrigierter Visus (best corrected visual acuity, BCVA).

Die Patienten, die die Studien UV I und UV II abgeschlossen hatten, konnten in eine unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie, mit ei­ner ursprünglich geplanten Dauer von 78 Wochen, eingeschlossen werden. Die Patienten durften die Studienmedikation über die Woche 78 hinaus fortsetzen, bis sie Zugang zu Ada­li­mu­mab hatten.

Klinisches Ansprechen

Die Ergebnisse aus beiden Studien zeigten eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos ei­nes Be­handlungsversagens bei Patienten unter Be­handlung mit Ada­li­mu­mab ge­genüber Patienten, die Placebo erhielten (siehe Tabelle 16). Beide Studien zeigten im Vergleich zu Placebo eine frühzeitig einsetzende und anhaltende Auswirkung von Ada­li­mu­mab auf die Rate an Be­handlungsversagen (siehe Abbildung 1).

Tabelle 16: Dauer bis zum Be­handlungsversagen in den Studien UV I und UV II

Hinweis: Ein Be­handlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. in oder nach Woche 2 (Studie UV II) wurde als Er­eignis gewertet. Ein Ausscheiden aus anderen Gründen als Be­handlungsversagen wurde zum Zeitpunkt des Ausscheidens zensiert.

1. HR von Ada­li­mu­mab ge­genüber Placebo der Cox-Regressionsanalyse mit Be­handlung als Faktor

2. 2-seitiger p-Wert vom Log-Rank-Test

3. n. b. = nicht bestimmbar. Bei weni­ger als der Hälfte der Risikopatienten kam es zu ei­nem Er­eignis.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Be­handlungsversagen in oder nach Woche 6 (Studie UV I) bzw. Woche 2 (Studie UV II)

Hinweis: P# = Placebo (Anzahl an Er­eignissen/Anzahl Risikopatienten); A# = Ada­li­mu­mab (Anzahl an Er­eignissen/Anzahl Risikopatienten).

In der Studie UV I wurden für jede Komponente des Be­handlungsversagens statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Ada­li­mu­mab ge­genüber Placebo festgestellt. In der Studie UV II wurden statistisch signifikante Unterschiede nur für die Sehschärfe festgestellt, doch die Ergebnisse der anderen Komponenten fielen numerisch zugunsten von Ada­li­mu­mab aus.

Von den 424 Studienteilnehmern, die in die unkontrollierte Langzeit-Fortsetzungsstudie von den Studien UV I und UV II eingeschlossen waren, erwiesen sich 60 Studienteilnehmer als nicht auswertbar (z. B. aufgrund von Abweichungen oder durch Kom­plikationen nachrangig ei­ner diabetischen Retinopathie, die auf eine Operation des grauen Stars oder Glaskörperentfernung zurückzuführen waren). Sie wurden deshalb von der primären Wirk­samkeitsanalyse ausgeschlossen. Von den 364 verbleibenden Patienten waren 269 Patienten (74 %) nach 78 Wochen noch auf Ada­li­mu­mab-Therapie. Basierend auf dem betrachteten datenbasierten Ansatz waren 216 (80,3 %) Patienten symptomfrei (keine aktiven entzündlichen Läsionen, Grad der Vorderkammerzellen ≤ 0,5+, Grad der Glaskörpertrübung ≤ 0,5+) mit ei­ner einhergehenden Steroiddosis ≤ 7,5 mg pro Tag und 178 (66,2 %) waren in ei­ner steroidfreien Ruhephase. In Woche 78 wurde bei 88,6 % der Augen der bestkorrigierte Visus (best corrected visual acuity, BCVA) entweder verbessert oder erhalten (< 5 Zeichen der Verschlechterung). Die Daten, die über die Woche 78 hinaus erhoben wurden, waren im Allgemeinen übereinstimmend mit diesen Daten, aber die Anzahl von eingeschlossenen Studienteilnehmern war nach dieser Zeit zurückgegangen. Ursächlich für die vorzeitige Beendigung der Studie waren in 18 % der Fälle das Auftreten von Nebenwirkungen und in 8 % der Fälle ein unzureichendes Ansprechen auf die Be­handlung mit Ada­li­mu­mab.

Lebensqualität

In beiden klinischen Studien wurde die Therapiebewertung aus Patientensicht (patient reported outcome, PRO) hinsichtlich des Sehvermögens mithilfe des NEI VFQ-25 beurteilt. Bei den meisten Subscores fielen die Ergebnisse numerisch zugunsten von Ada­li­mu­mab aus – ein statistisch signifikanter mittlerer Unterschied bestand in der Studie UV I beim allgemeinen Sehvermögen, bei Au­gen­schmerzen, Nahsicht, mentaler Gesundheit und dem Gesamtscore, in der Studie UV II beim allgemeinen Sehvermögen und der mentalen Gesundheit. Weitere Wirkungen in Bezug auf das Sehvermögen fielen in der Studie UV I beim Farbsehen und in der Studie UV II beim Farbsehen, dem peripheren Sehen und der Nahsicht numerisch nicht zugunsten von Ada­li­mu­mab aus.

Immunogenität

Die Bildung von Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörpern ist mit ei­ner erhöhten Clearance und ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab verbunden. Zwischen der Anwesenheit von Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörpern und dem Auftreten von unerwünschten Er­eignissen gibt es keinen offensichtlichen Zusammenhang.

Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, wurden Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper bei 15,8 % (27/171) der Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Me­tho­tre­xat-Be­handlung betrug die Häufigkeit 25,6 % (22/86) im Vergleich zu 5,9 % (5/85) bei Kombination von Ada­li­mu­mab mit Me­tho­tre­xat. Bei Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis, die zwischen 2 und < 4 Jahre alt oder 4 Jahre und älter waren und weni­ger als 15 kg wogen, wurden bei 7 % (1/15) der Patienten Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper identifiziert, wobei diesem einen Patienten gleichzeitig Me­tho­tre­xat verabreicht wurde.

Bei Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis wurden Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper bei 10,9 % (5/46) der Patienten, die mit Ada­li­mu­mab behandelt wurden, festgestellt. Bei Patienten ohne gleichzeitige Me­tho­tre­xat-Be­handlung betrug die Häufigkeit 13,6 % (3/22) im Vergleich zu 8,3 % (2/24), wenn Ada­li­mu­mab zusätzlich zu Me­tho­tre­xat verwendet wurde.

Patienten der Studien I, II und III zu rheumatoider Ar­thri­tis wurden zu mehreren Zeitpunkten während der Monate 6 bis 12 auf Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper untersucht. In den pivotalen Studien wurden bei 5,5 % (58/1 053) der mit Ada­li­mu­mab behandelten Patienten Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper festgestellt, im Vergleich zu 0,5 % (2/370) der Patienten unter Placebo. Bei Patienten ohne gleichzeitige Me­tho­tre­xat-Be­handlung betrug die Häufigkeit 12,4 %, im Vergleich zu ei­ner Häufigkeit von 0,6 % bei Kombination von Ada­li­mu­mab mit Me­tho­tre­xat.

Bei 5 von 38 Patienten (13 %) mit pädiatrischer Psoriasis, die als Mo­notherapie mit 0,8 mg Ada­li­mu­mab/kg behandelt wurden, wurden Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper identifiziert.

Bei 77 von 920 erwachsenen Psoriasispatienten (8,4 %) wurden unter Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper festgestellt.

Bei erwachsenen Patienten mit Plaque-Psoriasis, die Ada­li­mu­mab langfristig als Mo­notherapie erhielten und die an ei­ner Studie teilnahmen, in der die Therapie unterbrochen und wieder aufgenommen wurde, war der An­teil an Antikörpern ge­gen Ada­li­mu­mab nach Wiederaufnahme der Be­handlung ähnlich (11 von 482 Patienten; 2,3 %) wie der An­teil, der vor dem Absetzen be­ob­ach­tet wurde (11 von 590 Patienten; 1,9 %).

Bei Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem, aktivem pädiatrischem Morbus Crohn betrug unter der Be­handlung mit Ada­li­mu­mab die Rate der Bildung von Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörpern 3,3 %. Bei Patienten mit Morbus Crohn wurden bei 7/269 Probanden (2,6 %) Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper identifiziert.

Bei erwachsenen Patienten mit nicht infektiöser Uveitis wurden bei 4,8 % der Patienten (12/249) Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper unter Be­handlung mit Ada­li­mu­mab festgestellt.

Da die Immunogenitätsanalysen produktspezifisch sind, ist ein Vergleich mit den Antikörperraten anderer Produkte nicht sinnvoll.

Kinder und Jugendliche

Juvenile idiopathische Ar­thri­tis (JIA)

Polyartikuläre juvenile idiopathische Ar­thri­tis (pJIA)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in zwei Studien (pJIA I und II) an Kindern mit aktiver polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis oder polyartikulärem Verlauf untersucht, die zu Er­krankungsbeginn verschiedene Subtypen der juvenilen idiopathischen Ar­thri­tis aufwiesen (am häufigsten waren Rheumafak­tor negative oder positive Poly­ar­thri­tis und erweiterte Oligoarthritis).

pJIA I

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Parallelgruppenstudie an 171 Kindern und Jugendlichen (4 – 17 Jahre alt) mit polyartikulärer JIA untersucht. In der offenen Einleitungsphase (open-label lead-in, OL‑LI) wurden die Patienten in zwei Grup­pen stratifiziert: mit Me­tho­tre­xat (MTX) behandelte oder nicht mit MTX behandelte Patienten. Patienten, die im Nicht-MTX-Arm waren, waren entweder MTX-naiv oder MTX war mindestens zwei Wochen vor Ver­ab­rei­chung der Studienmedikation abgesetzt worden. Die Patienten erhielten stabile Dosen ei­nes nicht steroidalen Antirheumatikums (NSAR) und/oder Pred­ni­son (≤ 0,2 mg/kg/Tag oder maximal 10 mg/Tag). In der OL-LI-Phase erhielten alle Patienten 16 Wochen lang 24 mg/m² bis zu ei­ner Maximaldosis von 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche. Die Patientenverteilung nach Alter und minimaler, mittlerer und maximaler Dosis, wie sie während der OL-LI-Phase verabreicht wurde, ist in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Patientenverteilung nach Alter und verabreichter Ada­li­mu­mab-Dosis während der OL-LI-Phase

Die Patienten, die ein pädiatrisches ACR‑30-Ansprechen in Woche 16 zeigten, waren für die Ran­do­mi­sie­rung in die dop­pel­blinde (DB-)Studienphase geeignet und erhielten entweder Ada­li­mu­mab (24 mg/m² bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 40 mg) oder Placebo jede zweite Woche für wei­te­re 32 Wochen oder bis zu ei­nem Wiederaufflammen der Er­krankung. Kriterien für ein Wiederaufflammen der Er­krankung waren definiert als eine Verschlechterung von ≥ 30 % im Vergleich zu Studienbeginn bei ≥ 3 von 6 pädiatrischen ACR-Core-Kriterien, ≥ 2 aktive Gelenke und eine Verbesserung von >  30 % in nicht mehr als ei­nem der 6 Kriterien. Nach 32 Wochen oder bei Wiederaufflammen der Er­krankung waren die Patienten für die Überführung in die offene Fortsetzungsphase (open-label extension, OLE) geeignet.

Tabelle 18: Pädiatrisches ACR-30-Ansprechen in der JIA-Studie

^a pädiatrisches ACR-30/50/70-Ansprechen in Woche 48 war signifikant größer als bei mit Placebo behandelten Patienten
^b p = 0,015
^c p = 0,031

Unter den Patienten, die in Woche 16 (n = 144) ansprachen, wurde das pädiatrische ACR‑30/50/70/90-Ansprechen für bis zu sechs Jahre in der OLE-Phase bei denjenigen aufrechterhalten, die Ada­li­mu­mab während der ganzen Studie über erhielten. Insgesamt wurden 19 Patienten (11 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 4 bis 12 Jahren und 8 zu Studienbeginn in der Altersgruppe von 13 bis 17 Jahren) 6 Jahre oder länger behandelt.

Das Gesamtansprechen bei der Kombinationstherapie von Ada­li­mu­mab und MTX war allgemein besser, und weni­ger Patienten entwickelten Antikörper im Vergleich zur Ada­li­mu­mab-Mo­notherapie. Unter Berücksichtigung dieser Ergebnisse wird der Einsatz von Yuflyma in Kombination mit MTX empfohlen. Bei Patienten, bei denen der MTX-Einsatz nicht geeignet ist, wird eine Mo­notherapie mit Yuflyma empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

pJIA II

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in ei­ner offenen, multizentrischen Studie an 32 Kleinkindern/Kindern (im Alter von 2 – < 4 Jahren oder im Alter von 4 Jahren und älter mit ei­nem Körpergewicht < 15 kg) mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer aktiver polyartikulärer JIA untersucht. Die Patienten erhielten als Einzeldosis mit­tels subkutaner In­jektion mindestens 24 Wochen lang jede zweite Woche 24 mg Ada­li­mu­mab/m² Körperoberfläche bis zu ei­ner maximalen Dosis von 20 mg. Während der Studie verwendeten die meisten Patienten eine MTX-Begleittherapie, die Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder NSARs wurde seltener berichtet.

In Woche 12 und Woche 24 betrug unter Auswertung der be­ob­ach­teten Daten das pädiatrische ACR‑30-Ansprechen 93,5 % bzw. 90,0 %. Die An­teile an Patienten mit pädiatrischem ACR‑50/70/90-Ansprechen betrugen 90,3 %/61,3 %/38,7 % bzw. 83,3 %/73,3 %/36,7 % in Woche 12 und Woche 24. Von den Patienten, die in Woche 24 ein pädiatrisches ACR‑30-Ansprechen zeigten (n = 27 von 30 Patienten), wurde das pädiatrische ACR‑30-Ansprechen bis zu 60 Wochen in der OLE-Phase bei den Patienten aufrechterhalten, die Ada­li­mu­mab über diesen Zeitraum erhielten. Insgesamt wurden 20 Patienten 60 Wochen oder länger behandelt.

Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie bei 46 Kindern und Jugendlichen (im Alter von 6 bis 17 Jahren) mit mit­tel­schwe­rer Enthesitis‑assoziierter Ar­thri­tis untersucht. Die Patienten wurden randomisiert und erhielten 12 Wochen lang entweder 24 mg Ada­li­mu­mab/m² Körperoberfläche (KOF) bis zu maximal 40 mg Ada­li­mu­mab oder Placebo jede zweite Woche. Der dop­pel­blinden Phase folgte eine offene Fortsetzungsphase (OL). Während dieser Zeit erhielten die Patienten subkutan bis zu wei­te­ren 192 Wochen jede zweite Woche 24 mg Ada­li­mu­mab/m² (KOF) bis zu maximal 40 mg Ada­li­mu­mab. Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Ar­thri­tis (Schwellung nicht als Folge von Deformierung oder Gelenke mit Bewegungsverlust plus Schmerzen und/oder Druckschmerzempfindlichkeit) in Woche 12 gegenüber dem Therapiebeginn. Er wurde mit ei­ner durchschnittlichen prozentualen Abnahme von -62,6 % (Median der prozentualen Abnahme -88,9 %) bei Patienten in der Ada­li­mu­mab-Grup­pe im Vergleich zu -11,6 % (Median der prozentualen Abnahme ‑50,0 %) bei Patienten in der Placebogruppe erreicht. Die Verbesserung in der Anzahl der aktiven Gelenke mit Ar­thri­tis wurde während der OL-Phase bis Woche 156 für 26 von 31 (84 %) Patienten der Ada­li­mu­mab-Grup­pe, die in der Studie verblieben sind, aufrechterhalten. Obwohl statistisch nicht signifikant, zeigte die Mehrheit der Patienten eine klinische Verbesserung bei den sekundären Endpunkten, wie z. B. Anzahl der Stellen mit Enthesitis, Anzahl schmerzempfindlicher Gelenke (TJC), Anzahl geschwollener Gelenke (SJC), pädiatrisches ACR‑50-Ansprechen und pädiatrisches ACR‑70-Ansprechen.

Plaque-Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen

Die Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, kontrollierten Studie mit 114 Kindern und Jugendlichen ab 4 Jahren mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis untersucht, deren topische Therapie und Heliotherapie oder Phototherapie unzureichend war (schwere chronische Plaque-Psoriasis ist definiert durch einen PGA ≥ 4 oder > 20 % KOF-Beteiligung oder > 10 % KOF-Beteiligung mit sehr dicken Läsionen oder Psoriasis Area and Severity Index (PASI) ≥ 20 oder ≥ 10 mit klinisch relevanter Beteiligung von Gesicht, Genitalbereich oder Händen/Füßen).

Patienten erhielten Ada­li­mu­mab 0,8 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 40 mg), 0,4 mg/kg jede zweite Woche (bis zu 20 mg) oder Me­tho­tre­xat 0,1 – 0,4 mg/kg wöchentlich (bis zu 25 mg). In Woche 16 hatten mehr Patienten, die in die Ada­li­mu­mab-Grup­pe mit 0,8 mg/kg randomisiert waren, positive Wirk­samkeitsnachweise (z. B. PASI-75) als jene, die in die Grup­pe mit 0,4 mg/kg jede zweite Woche oder in die MTX-Grup­pe randomisiert waren.

Tabelle 19: Wirk­samkeitsergebnisse bei pädiatrischer Plaque-Psoriasis in Woche 16

Bei Patienten, die PASI-75 und einen PGA, definiert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, erreichten, wurde die Be­handlung bis zu 36 Wochen lang abgesetzt. Diese Patienten wurden dahingehend be­ob­ach­tet, ob sie einen Rückfall erlitten (z. B. Verschlechterung des PGA um mindestens zwei Grade). Die Be­handlung der Patienten wurde dann wieder mit 0,8 mg Ada­li­mu­mab/kg jede zweite Woche für wei­te­re 16 Wochen aufgenommen. Die Ansprechraten, die während der erneuten Be­handlung be­ob­ach­tet wurden, waren vergleichbar mit denen in der vorherigen dop­pel­blinden Phase: PASI‑75-Ansprechen von 78,9 % (15 von 19 Patienten) und PGA (definiert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“) von 52,6 % (10 von 19 Patienten).

In der offenen Fortsetzungsphase der Studie wurden für bis zu wei­te­ren 52 Wochen ein PASI‑75-Ansprechen und PGA, definiert als „erscheinungsfrei“ oder „minimal“, aufrechterhalten; es gab keine neuen Erkenntnisse zur Sicherheit.

Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen

Ada­li­mu­mab wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden klinischen Studie untersucht, um die Wirk­samkeit und Sicherheit ei­ner Induktions- und Dauertherapie zu evaluieren. Es wurden 192 Kinder und Jugendliche im Alter zwischen 6 und einschließlich 17 Jahren mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem Morbus Crohn (MC), definiert als pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI)-Score > 30, eingeschlossen. Die Dosis war abhängig vom Körpergewicht (< 40 kg oder ≥ 40 kg). Eingeschlossen wurden Patienten, bei denen eine konventionelle MC‑Therapie (einschließlich ei­nes Kor­ti­ko­ste­roids und/oder ei­nes Immunsuppressivums) versagt hatte; es wurden auch Patienten eingeschlossen, die unter In­fli­xi­mab-Therapie einen Verlust des klinischen Ansprechens oder eine Unverträglichkeit entwickelt hatten.

Alle Patienten erhielten eine offene Induktionstherapie mit ei­ner Dosis auf Ba­sis des Körpergewichts zu Studienbeginn: 160 mg in Woche 0 und 80 mg in Woche 2 für Patienten ≥ 40 kg bzw. 80 mg und 40 mg für Patienten < 40 kg.

In Woche 4 wurden die Patienten 1:1 auf Ba­sis des derzeitigen Körpergewichts entweder ei­nem Be­handlungsschema mit nied­ri­ger Dosis oder Standarddosis nach dem Zufallsprinzip zugeteilt (siehe Tabelle 20).

Tabelle 20: Erhaltungsdosis

Ergebnisse zur Wirk­samkeit

Der primäre Endpunkt der Studie war die klinische Remission in Woche 26, definiert als PCDAI-Score ≤ 10.

Die Raten zur klinischen Remission und zum klinischen Ansprechen (definiert als Verringerung im PCDAI-Score um mindestens 15 Punkte im Vergleich zu Studienbeginn) sind in Tabelle 21 dargestellt. Die Raten zum Absetzen von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder Immunsuppressiva zeigt Tabelle 22.

Statistisch signifikante Zunahmen (Verbesserungen) im Vergleich zum Studienbeginn wurden im Body-Mass-Index und der Körpergröße in Woche 26 und Woche 52 für beide Be­handlungsgruppen be­ob­ach­tet.

Statistisch und klinisch signifikante Verbesserungen im Vergleich zum Studienbeginn wurden auch in beiden Be­handlungsgruppen für die Parameter zur Lebensqualität (einschließlich IMPACT III) be­ob­ach­tet.

Einhundert Patienten (n = 100) der Studie zu pädiatrischem Morbus Crohn setzten diese in ei­ner offenen Fortsetzungsphase zur Langzeitanwendung fort. Nach fünf Jahren unter Ada­li­mu­mab-Therapie wiesen 74 % (37/50) der 50 in der Studie verbliebenen Patienten weiterhin eine klinische Remission und 92,0 % (46/50) ein klinisches Ansprechen nach PCDAI auf.

Uveitis bei Kindern und Jugendlichen

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ada­li­mu­mab wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppelmaskierten, kontrollierten Studie mit 90 Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis < 18 Jahren mit aktiver JIA-assoziierter nicht infektiöser Uveitis anterior untersucht, die mindestens 12 Wochen lang nicht auf die Be­handlung mit Me­tho­tre­xat angesprochen hatten. Die Patienten erhielten alle zwei Wochen entweder Placebo oder 20 mg Ada­li­mu­mab (sofern < 30 kg) oder 40 mg Ada­li­mu­mab (sofern ≥ 30 kg) je­weils in Kombination mit ihrer Ausgangsdosis Me­tho­tre­xat.

Der primäre Endpunkt war die „Dauer bis zum Be­handlungsversagen“. Das Be­handlungsversagen wurde definiert durch eine Verschlechterung oder eine gleichbleibende Nichtverbesserung der Augenentzündung, eine teil­weise Verbesserung mit Entstehung von anhaltenden Augenbegleiterkrankungen oder eine Verschlechterung von Augenbegleiterkrankungen, eine nicht erlaubte Verwendung von Begleitmedikationen oder eine Unterbrechung der Be­handlung für einen längeren Zeitraum.

Klinisches Ansprechen

Ada­li­mu­mab verzögerte signifikant die Zeit bis zum Be­handlungsversagen im Vergleich zu Placebo (siehe Abbildung 2, P < 0,0001 beim Log‑Rank-Test). Die mittlere Zeit bis zum Be­handlungsversagen lag bei 24,1 Wochen für Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, während die mittlere Zeit für das Be­handlungsversagen für mit Ada­li­mu­mab behandelte Patienten nicht abschätzbar war, da weni­ger als die Hälfte dieser Patienten ein Be­handlungsversagen erfahren haben. Ada­li­mu­mab verminderte signifikant das Risiko ei­nes Be­handlungsversagens um 75 % im Vergleich zu Placebo, wie die Hazard Ratio (HR = 0,25 [95-%-KI: 0,12; 0,49]) zeigt.

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven zur Darstellung der Dauer bis zum Be­handlungsversagen in der pädiatrischen Uveitis-Studie

Hinweis: P = Placebo (Anzahl Risikopatienten); A = Ada­li­mu­mab (Anzahl Risikopatienten).

Resorption und Verteilung

Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 24 mg/m² (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit polyartikulärer juveniler idiopathischer Ar­thri­tis (JIA), die zwischen 4 und 17 Jahren alt waren, betrugen die mittleren Steady-State-Talkon­zentrationen der Ada­li­mu­mab-Serumspiegel für Ada­li­mu­mab ohne Me­tho­tre­xat-Begleittherapie 5,6 ± 5,6 µg/ml (102 % CV) und 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7 % CV) bei Kombinationstherapie mit Me­tho­tre­xat (die Messwerte wurden von Woche 20 bis 48 erhoben).

Bei Patienten mit polyartikulärer JIA, die 2 bis < 4 Jahre alt oder 4 Jahre alt und älter waren und die < 15 kg wogen und eine Dosis von 24 mg Ada­li­mu­mab/m² erhielten, betrug die mittlere Steady-State-Talkon­zentration der Ada­li­mu­mab-Serumspiegel für Ada­li­mu­mab ohne Me­tho­tre­xat-Begleittherapie 6,0 ± 6,1 µg/ml (101 % CV) und 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2 % CV) bei Kombinationstherapie mit Me­tho­tre­xat.

Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 24 mg/m² (maximal 40 mg) jede zweite Woche an Patienten mit Enthesitis-assoziierter Ar­thri­tis, die 6 bis 17 Jahre alt waren, betrug die mittlere Steady-State-Talkon­zentration der Ada­li­mu­mab-Serumspiegel für Ada­li­mu­mab ohne Me­tho­tre­xat-Begleittherapie 8,8 ± 6,6 µg/ml und 11,8 ± 4,3 µg/ml bei Kombinationstherapie mit Me­tho­tre­xat (die Messwerte wurden in Woche 24 erhoben).

Nachdem Kinder und Jugendliche mit chronischer Plaque-Psoriasis jede zweite Woche 0,8 mg Ada­li­mu­mab/kg (maximal 40 mg) subkutan erhielten, betrugen die mittleren (± SD) Serumtalkon­zentrationen von Ada­li­mu­mab ungefähr 7,4 ± 5,8 μg/ml (79 % CV).

Bei Kindern und Jugendlichen mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem Morbus Crohn war die offene Induktionsdosis von Ada­li­mu­mab 160/80 mg oder 80/40 mg in Woche 0 bzw. 2, abhängig vom Körpergewicht mit ei­nem Schnitt bei 40 kg. In Woche 4 wurden die Patienten auf Ba­sis ihres Körpergewichts 1:1 entweder zur Erhaltungstherapie mit der Standarddosis (40/20 mg jede zweite Woche) oder mit der nied­rigen Dosis (20/10 mg jede zweite Woche) randomisiert. Die mittleren (± SD) Serumtalkon­zentrationen von Ada­li­mu­mab, die in Woche 4 erreicht wurden, betrugen für Patienten ≥ 40 kg (160/80 mg) 15,7 ± 6,6 μg ml und für Patienten < 40 kg (80/40 mg) 10,6 ± 6,1 μg/ml.

Für Patienten, die bei der ran­do­mi­sier­ten Therapie blieben, betrugen in Woche 52 die mittleren (± SD) Serumtalkon­zentrationen von Ada­li­mu­mab 9,5 ± 5,6 μg /ml für die Grup­pe mit Standarddosis und 3,5 ± 2,2 μg/ml für die Grup­pe mit der nied­rigen Dosis. Die mittleren Talkon­zentrationen blieben bei Patienten, die weiterhin jede zweite Woche eine Ada­li­mu­mab-Be­handlung erhielten, 52 Wochen lang erhalten. Für Patienten mit Do­sis­es­ka­la­tion (Ver­ab­rei­chung wöchentlich statt jede zweite Woche) betrugen die mittleren (± SD) Serumtalkon­zentrationen von Ada­li­mu­mab in Woche 52 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, wöchentlich) bzw. 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, wöchentlich).

Die Ada­li­mu­mab-Exposition bei pä­di­atrischen Uveitis-Patienten wurde anhand von pharmakokinetischen Populationsmodellen und von Simulationen auf Ba­sis der indikationsübergreifenden Pharmakokinetik bei anderen Kindern und Jugendlichen (Psoriasis bei Kindern und Jugendlichen, juvenile idiopathische Ar­thri­tis, Morbus Crohn bei Kindern und Jugendlichen sowie Enthesitis-assoziierte Ar­thri­tis) bestimmt. Es gibt keine klinischen Expositionsdaten für die Verwendung ei­ner Induktionsdosis bei Kindern < 6 Jahren. Die prognostizierten Expositionen weisen darauf hin, dass in der Abwesenheit von Me­tho­tre­xat eine Induktionsdosis zu ei­nem anfänglichen Anstieg der systemischen Exposition führen könnte.

Dosis-Wirkungsbeziehung bei Kindern und Jugendlichen

Auf Ba­sis klinischer Studiendaten von Patienten mit JIA (pJIA und EAA) wurde eine Dosis-Wirkungsbeziehung zwischen den Plasmakon­zentrationen und dem PedACR‑50-Ansprechen bestimmt. Die Ada­li­mu­mab-Plasmakon­zentration, die offenbar zur mittleren maximalen Wahrscheinlichkeit ei­nes PedACR‑50-Ansprechens (EC50) führt, lag bei 3 µg/ml (95 %-KI: 1 – 6 µg/ml).

Dosis-Wirkungsbeziehungen zwischen der Ada­li­mu­mab-Kon­zen­tra­tion und der Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen mit schwerer chronischer Plaque-Psoriasis wurden für den PASI‑75 bzw. die PGA‑Scores „klares Hautbild“ oder „nahezu klares Hautbild“ festgelegt. Die Häufigkeiten des PASI‑75 und der PGA‑Scores „klares Hautbild“ oder „nahezu klares Hautbild“ nahmen mit zunehmender Ada­li­mu­mab-Kon­zen­tra­tion zu, beide mit ei­ner offensichtlich vergleichbaren EC50 von et­wa 4,5 µg/ml (95 %-KI 0,4 – 47,6 beziehungsweise 1,9 – 10,5).

Erwachsene

Nach subkutaner Gabe ei­ner Einzeldosis von 40 mg waren die Resorption und Verteilung von Ada­li­mu­mab langsam. Die maximalen Se­rum­kon­zen­tra­tionen wurden ungefähr 5 Tage nach Ver­ab­rei­chung erreicht. Die auf Grundlage von drei Studien geschätzte, durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit von Ada­li­mu­mab betrug nach Gabe ei­ner einzelnen subkutanen Dosis von 40 mg 64 %. Nach intravenösen Einzeldosen von 0,25 bis 10 mg/kg waren die Kon­zen­tra­tio­nen proportional zur Dosis. Bei Dosen von 0,5 mg/kg (~ 40 mg) lag die Clearance zwischen 11 und 15 ml/h, das Verteilungsvolumen (Vss) betrug 5 bis 6 Liter, und die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit lag bei ungefähr zwei Wochen. Die Ada­li­mu­mab-Kon­zen­tra­tio­nen in der Sy­no­vial­flüs­sigkeit mehre­rer Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis lagen zwischen 31 % und 96 % der Se­rum­kon­zen­tra­tionen.

Nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche an erwachsene Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA) betrugen die mittleren Steady-State-Talkon­zentrationen ca. 5 μg/ml (ohne gleichzeitige Gabe von Me­tho­tre­xat) bzw. 8 – 9 μg/ml (in Kombination mit Me­tho­tre­xat). Im Steady State erhöhten sich die Talkon­zentrationen der Ada­li­mu­mab-Serumspiegel nach subkutaner Ver­ab­rei­chung von 20, 40 und 80 mg entweder jede zweite oder jede Woche ungefähr proportional zur Dosis.

Bei erwachsenen Psoriasispatienten betrug unter Mo­notherapie mit 40 mg Ada­li­mu­mab jede zweite Woche die mittlere Steady-State-Talkon­zentration 5 μg/ml.

Bei Patienten mit Morbus Crohn wurde mit der Induktionsdosis von 80 mg Ada­li­mu­mab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Ada­li­mu­mab in Woche 2 eine Talkon­zentration von Ada­li­mu­mab im Serum von ca. 5,5 μg/ml während der Einleitungstherapie erreicht. Mit ei­ner Induktionsdosis von 160 mg Ada­li­mu­mab in Woche 0, gefolgt von 80 mg in Woche 2 wurde eine Talkon­zentration im Serum von ca. 12 μg/ml während der Induktionsphase erreicht. Die durchschnittliche Talkon­zentration lag bei ca. 7 μg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn, die eine Erhaltungsdosis von 40 mg Ada­li­mu­mab alle zwei Wochen erhielten.

Bei erwachsenen Patienten mit Uveitis wurde mit ei­ner Induktionsdosis von 80 mg Ada­li­mu­mab in Woche 0, gefolgt von 40 mg Ada­li­mu­mab alle zwei Wochen ab Woche 1, eine mittlere Steady-State-Kon­zen­tra­tion von ca. 8 bis 10 μg/ml erreicht.

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Modelle und Simulationen sagten für Patienten, die mit 80 mg jede zweite Woche behandelt wurden, eine vergleichbare Ada­li­mu­mab-Exposition und Wirk­samkeit voraus wie bei Patienten, die mit 40 mg jede Woche behandelt wurden (eingeschlossen waren erwachsene Patienten mit rheumatoider Ar­thri­tis (RA), Hidradenitis suppurativa (HS), Colitis ulcerosa (CU), Morbus Crohn (MC) oder Psoriasis (Pso), jugendliche Patienten mit HS sowie Kinder und Jugendliche mit MC und CU ≥ 40 kg).

Elimination

Pharmakokinetische Analysen anhand des Datenbestandes von über 1 300 RA‑Patienten ergaben eine Tendenz zu ei­ner hö­he­ren scheinbaren Ada­li­mu­mab-Clearance bei steigendem Körpergewicht. Nach Korrektur hinsichtlich der Gewichtsunterschiede schien der Einfluss von Geschlecht und Alter auf die Ada­li­mu­mab-Clearance gering zu sein. Die Se­rum­kon­zen­tra­tionen an freiem, nicht an Anti-Ada­li­mu­mab-Antikörper (AAA) ge­bun­denem Ada­li­mu­mab waren nied­ri­ger bei Patienten mit mess­ba­ren AAA.

Eingeschränkte Le­ber- oder Nierenfunktion

Ada­li­mu­mab wurde bei Patienten mit eingeschränkter Le­ber- oder Nierenfunktion nicht untersucht.

Basierend auf den Studien zur Einzeldosistoxizität, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besondere Gefahren für Men­schen erkennen.

Eine Studie zur Toxizität der em­bryofe­talen/perinatalen Entwicklung wurde bei Cynomolgus-Affen mit 0, 30 und 100 mg/kg (9 – 17 Affen/Grup­pe) durchgeführt. Es gab keine Hinweise auf eine Schädigung der Feten durch Ada­li­mu­mab. Weder Kanzerogenitätsstudien noch eine Standardstudie zur Fertilität und Postnataltoxizität wurden mit Ada­li­mu­mab durchgeführt, da ent­sprechende Modelle für einen Antikörper mit begrenzter Kreuzreaktivität mit Nagetier-TNF nicht vorhanden sind und die Entwicklung neu­tralisierender Antikörper bei Nagetieren fehlt.

Es­sig­säu­re
Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat
Gly­cin
Poly­sor­bat 80
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C). Nicht einfrieren.
Die Fertigspritze im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Eine einzelne Yuflyma-Fertigspritze darf für bis zu 31 Tage bei Temperaturen bis zu maximal 25 °C gelagert werden. Die Fertigspritze muss vor Licht geschützt werden und muss entsorgt werden, wenn sie nicht innerhalb dieser 31 Tage verwendet wird.

Yuflyma 20 mg In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze

In­jektionslösung in ei­ner Fertigspritze (Glasart I) mit ei­nem Kolbenstopfen (Bro­mobu­tylgummi) und ei­ner Nadel mit Nadelkappe (ther­mo­plastisches Elas­to­mer).

Packungen mit:

• 1 Fertigspritze (0,2 ml ste­rile Lö­sung) mit 2 Al­ko­holtupfern.

• 2 Fertigspritzen (0,2 ml ste­rile Lö­sung) mit 2 Al­ko­holtupfern.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.