FRUZAQLA^® Hartkapseln

FRUZAQLA als Mo­notherapie wird an­ge­wendet zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit meta­sta­sie­rendem kolorektalem Karzinom (mCRC), die bereits früher mit verfügbaren Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxa­lipla­tin- und Iri­no­te­can-basierten Chemotherapien, Anti-VEGF-Arzneimit­teln und Anti-EGFR-Arzneimit­teln, behandelt wurden und bei denen die Er­krankung nach der Be­handlung mit Tri­flu­ri­din/Tipiracil oder Re­go­ra­fe­nib fortgeschritten ist, oder die diese Be­handlung nicht vertragen.

FRUZAQLA sollte von ei­nem Arzt initiiert werden, der Er­fahrung mit Krebsbehandlungen hat.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Fruquintinib beträgt 5 mg (eine 5‑mg-Kapsel) einmal täglich zu ungefähr derselben Tageszeit, während 21 aufeinander folgenden Tagen, gefolgt von ei­ner 7‑tägigen Pause, was einen Gesamtzyklus von 28 Tagen darstellt.

Be­hand­lungs­dauer

Die Be­handlung mit Fruquintinib sollte bis zur Krankheitsprogression oder zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt werden.

Verpasste Dosen oder Erbrechen

Wenn eine Dosis um weni­ger als 12 Stunden versäumt wurde, sollte sie nachgeholt werden, und die nächste Dosis sollte wie vorgesehen eingenommen werden.
Wenn eine Dosis um mehr als 12 Stunden versäumt wird, sollte sie ausgelassen und die nächste Dosis wie geplant eingenommen werden. Wenn ein Patient nach Einnahme ei­ner Dosis erbricht, sollte er die Dosis am selben Tag nicht wiederholen, aber am folgenden Tag die normale Dosis wie verschrieben einnehmen.

Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

Die Dosis sollte aufgrund von Sicherheit und Verträglichkeit angepasst werden. Fruquintinib sollte bei Patienten dauerhaft abgesetzt werden, die eine Dosis von 3 mg einmal täglich nicht vertragen. Der empfohlene Plan zur Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen ist in Tabelle 1 dargestellt.

Tabelle 1: Empfohlener Plan zur Dosisreduktion von FRUZAQLA

Der empfohlene Plan zu Dosis­an­pas­sun­gen aufgrund von Nebenwirkungen ist in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Empfohlener Plan zur Dosis­an­pas­sung von FRUZAQLA aufgrund von Nebenwirkungen

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung

Bei Patienten mit leichter oder mäßiger Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Die Be­handlung mit FRUZAQLA wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen, da FRUZAQLA in dieser Population nicht untersucht wurde.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter ab 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Es gibt im meta­sta­sie­renden kolorektalen Karzinom keine relevante Anwendung von FRUZAQLA bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

FRUZAQLA ist zum Einnehmen bestimmt.

Die Kapseln können mit oder ohne Nahrung eingenommen werden und sollten ganz geschluckt werden.

Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, aufgelöst oder geöffnet werden, da die Auswirkungen dieser Änderungen nicht bekannt sind.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Hypertonie

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurde Hypertonie, einschließlich hypertensive Krise, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vorhandene Hypertonie sollte überwacht und in Über­ein­stimmung mit me­di­zinischer Standardpraxis ange­mes­sen kontrolliert werden, bevor eine Be­handlung mit Fruquintinib begonnen wird.

Hypertonie sollte ggf. medikamentös mit Antihypertensiva und mit­tels Dosis­an­pas­sung von Fruquintinib kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Hypertonie mit antihypertensiver Be­handlung nicht kontrollierbar ist oder bei Patienten mit hypertensiver Krise sollte Fruquintinib permanent abgesetzt werden.

Hämorrhagische Er­eignisse

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurden hämorrhagische Er­eignisse, einschließlich gas­tro­in­tes­ti­nale (GI) Er­eignisse, berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Nach der Be­handlung mit Fruquintinib wurden bei Patienten schwerwiegende und manchmal tödliche Blutungen berichtet.

Hämatologische- und Ge­rinnungsprofile sollten in Über­ein­stimmung mit me­di­zinischer Standardpraxis bei Patienten mit Blu­tungs­ri­si­ko überwacht werden, einschließlich bei Patienten, die mit Antikoagulanzien oder anderen Arzneimit­teln behandelt werden, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen. Falls eine schwere Blutung eine sofortige me­di­zinische Intervention erfordert, sollte Fruquintinib permanent abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Gastroin­tes­ti­nale Perforation

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurden GI-Perforationen, einschließlich tödlicher Er­eignisse, berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Während der Be­handlung mit Fruquintinib sollte regelmäßig auf Symptome ei­ner GI-Perforation überwacht werden.

Bei Patienten, die eine GI-Perforation entwickeln, sollte Fruquintinib permanent abgesetzt werden.

Pro­te­in­urie

Bei mit Fruquintinib behandelten Patienten wurde Pro­te­in­urie berichtet.

Vor Beginn und während der Be­handlung mit Fruquintinib sollte in Über­ein­stimmung mit me­di­zinischer Standardpraxis auf Pro­te­in­urie überwacht werden. Wird mit Urin-Teststreifen eine Pro­te­in­urie ≥ 2 g / 24 Std. festgestellt, kön­nen Dosisunterbrechungen, -anpassungen oder die Absetzung erforderlich sein. Fruquintinib sollte bei Patienten permanent abgesetzt werden, die ein nephrotisches Syn­drom entwickeln (siehe Abschnitt 4.2).

Palmar-plantares Ery­thro­dys­ästhe­siesyndrom (PPES)

PPES ist die am häufigsten berichtete dermatologische Nebenwirkung (siehe Abschnitt 4.8).

Werden Hautreaktionen von Grad ≥ 2 be­ob­ach­tet, kön­nen Dosisunterbrechungen, -anpassungen oder die Absetzung erforderlich sein (siehe Abschnitt 4.2).

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

PRES wurde in klinischen Studien bei ei­nem (0,1 %) mit Fruquintinib behandelten Patienten berichtet (siehe auch Abschnitt 4.8). PRES ist eine seltene neurologische Er­krankung, die sich mit Kopf­schmerzen, Krampfanfällen, Lethargie, Verwirrtheit, veränderter mentaler Funktion, Blindheit und anderen Seh- oder Nervenstörungen äußert, mit oder ohne verbundener Hypertonie. Eine PRES‑Di­a­gno­se erfordert Bestätigung durch Bildgebung des Gehirns, vorzugsweise durch Magnetresonanztomographie (MRT). Bei Patienten, die PRES entwickeln, wird empfohlen, Fruquintinib abzusetzen, die Hypertonie zu kontrollieren und andere Symptome me­di­zinisch unterstützend zu behandeln.

Eingeschränkte Wundheilung

In klinischen Studien wurde bei ei­nem mit Fruquintinib behandelten Patienten (0,1 %) eingeschränkte Wundheilung berichtet.

Es wird empfohlen, dass Patienten mindestens 2 Wochen vor ei­ner Operation Fruquintinib aussetzen. Fruquintinib sollte frühestens 2 Wochen nach ei­ner Operation eingenommen werden, wenn Belege für eine aus­reichende Wundheilung und eine klinische Notwendigkeit vorliegen.

Arterielle und venöse thromboembolische Er­eignisse

Es wird empfohlen, die Einleitung der Be­handlung mit Fruquintinib bei Patienten mit thromboembolischen Er­eignissen (einschließlich tiefer Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie) innerhalb der letzten 6 Monate oder mit Schlaganfällen und/oder transitorischen ischämischen Attacken innerhalb der letzten 12 Monate zu vermeiden. Wenn eine ar­te­ri­elle Thrombose vermutet wird, ist Fruquintinib unverzüglich abzusetzen.

Sonstige Be­stand­tei­le

Fruquintinib 1‑mg-Kapseln enthalten Tartrazin (E102) und Gelb­oran­ge S (E110), die allergische Reaktionen hervorrufen kön­nen.

Fruquintinib 5‑mg-Kapseln enthalten Al­lu­ra­rot AC (E129), das allergische Reaktionen hervorrufen kann.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib

CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Fruquintinib mit Rifampicin (ei­nem starken CYP3A-Induktor) 600 mg einmal täglich verringerte die Fruquintinib-AUC_inf um 65 % und verringerte C_max um 12 %. Die gleichzeitige Anwendung von Fruquintinib mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren sollte vermieden werden.

CYP3A-Hem­mer

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Fruquintinib mit Itra­cona­zol (ei­nem starken CYP3A-Hem­mer) 200 mg zweimal täglich ergab keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen in der Fläche unter der Kon­zen­tra­tion-/Zeitkurve (AUC) und C_max von Fruquintinib. Bei gleichzeitiger Anwendung von CYP3A-Hem­mern ist keine Dosis­an­pas­sung von Fruquintinib erforderlich.

Magen­säu­reblocker

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Fruquintinib mit Ra­be­pra­zol (ei­nem Protonenpumpenhemmer) 40 mg einmal täglich ergab keine klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der AUC von Fruquintinib. Bei gleichzeitiger Anwendung von Magen­säu­reblockern ist keine Dosis­an­pas­sung von Fruquintinib erforderlich.

Wirkung von Fruquintinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Arzneimit­tel, die Substrate von P-Glykoprotein (P‑gp) sind

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Einmaldosis Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg (ei­nem P‑gp-Substrat) mit ei­ner Einmaldosis Fruquintinib 5 mg verringerte die AUC von Da­bi­ga­tran um 9 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fruquintinib wird keine Dosis­an­pas­sung von P‑gp-Substraten empfohlen.

Arzneimit­tel, die Substrate des Brustkrebs-Resistenzproteins (BCRP) sind

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Einmaldosis Ro­su­va­sta­tin 10‑mg (ei­nem BCRP-Substrat) mit ei­ner Einmaldosis Fruquintinib 5 mg verringerte die AUC von Ro­su­va­sta­tin um 19 %. Bei gleichzeitiger Anwendung von Fruquintinib wird keine Dosis­an­pas­sung von BCRP-Substraten empfohlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung für Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung und für mindestens 2 Wochen nach der letzten Dosis Fruquintinib eine äußerst zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine klinischen Daten mit der Anwendung von Fruquintinib bei Schwangeren vor.

Aufgrund des Wirkmechanismus hat Fruquintinib das Potenzial, fe­tale Schädigungen zu verursachen. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt, einschließlich fe­taler Fehlbildungen (siehe Abschnitt 5.3). FRUZAQLA darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Fruquintinib aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Wenn Fruquintinib während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder wenn die Patientin während der Be­handlung schwanger wird, muss die Patientin über das Gefahrenpotenzial für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Die sichere Anwendung von Fruquintinib während der Stillzeit ist nicht erwiesen. Es ist nicht bekannt, ob Fruquintinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es gibt keine tierexperimentellen Daten darüber, ob Fruquintinib beim Tier in die Milch übergeht. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Das Stillen soll während der Be­handlung und für 2 Wochen nach der letzten Dosis unterbrochen werden.

Fertilität

Bisher liegen keine Er­fahrungen zu den Auswirkungen von Fruquintinib auf die menschliche Fertilität vor. Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien weisen darauf hin, dass Fruquintinib die männliche und weibliche Fertilität möglicherweise beeinträchtigt (siehe Abschnitt 5.3).

Fruquintinib hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Nach der Ver­ab­rei­chung von Fruquintinib kann Ermüdung auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hypertonie (49,3 %), An­orexie (35,6 %), Pro­te­in­urie (35,5 %), PPES (34,6 %), Hypothyreose (32,4 %), Dys­pho­nie (28,6 %), Diarrhoe (26,3 %) und Asthenie (24,5 %).

Die häufigsten Nebenwirkungen von Grad ≥ 3 sind Hypertonie (19,1 %) und PPES (8,3 %).

Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen sind Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung (1,5 %), Pneumonie (1,5 %), Hypertonie (1,5 %) und gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation (1,3 %).

Die Häufigkeit ei­nes Be­handlungsabbruchs aufgrund von Nebenwirkungen beträgt 7,6 %. Pro­te­in­urie ist die häufigste Nebenwirkung, die zum Be­handlungsabbruch führt (1,6 %).

Die Häufigkeit ei­ner Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen beträgt 20,5 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zu ei­ner Dosisreduktion führen, sind PPES (6,4 %), Hypertonie (3,7 %) und Pro­te­in­urie (3,4 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeiten der Nebenwirkungen basieren auf gepoolten Daten aus klinischen Studien mit 911 Patienten mit früher behandeltem mCRC. Patienten waren während ei­ner medianen Dauer von 3,68 Monaten mindestens 1 Dosis (5 mg) Fruquintinib als Mo­notherapie (5 mg einmal täglich für 3 Wochen/1 Woche Pause) ausgesetzt.

Bei der Anwendung von Fruquintinib in klinischen Studien oder nach der Marktzulassung berichtete Nebenwirkungen sind in Tabelle 3 nach MedDRA-Systemor­ganklasse und nach Häufigkeit aufgeführt. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen, beginnend mit den häufigsten Reaktionen, nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nach Marktzulassung nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge des Schweregrads aufgeführt.

Tabelle 3: Nebenwirkungen bei mit Fruquintinib behandelten Patienten mit mCRC (n = 911)

Die Sicherheitsdaten basieren auf allen Patienten mit mCRC, die mindestens 1 Dosis (5 mg) Fruquintinib als Mo­notherapie (5 mg einmal täglich für 3 Wochen/1 Woche Pause) in den folgenden gepoolten Studien erhielten: 2012-013-00CH1; 2013‑013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 einschließlich der offenen Sicherheits-Einleitungskohorte in Japan; 2009-013-00CH1; 2012‑013-00CH3; 2015-013-00US1.
*In klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet.
^†Im Rahmen der Anwendungsbeobachtung nach dem Inverkehrbringen berichtet.
Die folgenden Begriffe bezeichnen eine Grup­pe verwandter Er­eignisse zur Beschreibung ei­nes me­di­zi­ni­schen Zustands und nicht ei­nes einzelnen Er­eignisses:
¹Infektion der oberen Atemwege umfasst Naso­pha­ryn­gi­tis, Pharyngitis, Infektion der oberen Atemwege
²Bakterielle Infektionen umfasst asymptomatische Bakteriurie, bakterielle Infektion, Bakteriurie, Zellulitis, Clos­tri­di­um difficile-Kolitis, Clos­tri­di­um difficile-Infektion, Enterobacter-Sepsis, Harn­wegs­in­fektion durch Esche­ri­chia, Follikulitis, Furunkel, Paronychie, Pharyngitis durch Streptokokken, Streptokokken-Bakteriämie, bakterielle Harn­wegs­in­fektion, Harn­wegs­in­fektion durch Staphylokokken
³Throm­bo­zyto­pe­nie umfasst Thrombozytenzahl vermindert, Throm­bo­zyto­pe­nie
⁴Leukopenie umfasst Leukopenie, Leukozytenzahl ernied­rigt
⁵Neu­tro­pe­nie umfasst Neu­tro­pe­nie, Neutrophilenzahl ernied­rigt
⁶Hypothyreose umfasst Thyreotropin im Blut erhöht, Hypothyreose
⁷An­orexie umfasst Appetit vermindert, Gewichtsverlust
⁸Hypertonie umfasst Blutdruck diastolisch erhöht, Blutdruck erhöht, diastolische Hypertonie, Hypertonie, hypertensive Krise
⁹Dys­pho­nie umfasst Aphonie, Dys­pho­nie
¹⁰Halsschmerz umfasst Kehlkopfbeschwerden, Kehlkopfschmerz, Beschwerden im Oropharynx, Schmerzen im Oropharynx
¹¹Stomatitis umfasst aphthöses Ulkus, Zahnfleischulkus, Mundulzeration, Stomatitis, Zungengeschwür
¹²Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung umfasst Analblutung, Anastomosenblutung, Magenblutung, Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung, Hämatochezie, Hämorrhoidalblutung, Darmblutung, Blutung im unteren Gastroin­tes­ti­naltrakt, Rektalblutung, Blutung im oberen gas­tro­in­tes­ti­na­len Bereich
¹³Gastroin­tes­ti­nale Perforation umfasst Magenperforation, Magengeschwür mit Perforation, gas­tro­in­tes­ti­nale Perforation, Darmperforation, Dickdarmperforation, Rektumperforation, Dünndarmperforation
¹⁴Pan­kre­asenzyme erhöht umfasst Amy­la­se erhöht, Hyperamylasämie, Hyperlipasämie, Li­pa­se erhöht
¹⁵Mundschmerzen umfasst Zahnfleischschmerz, Mundschmerzen, Zahnschmerzen
¹⁶Pan­krea­ti­tis umfasst Pan­krea­ti­tis, aku­te Pan­krea­ti­tis
¹⁷Bilirubin insgesamt erhöht umfasst Bilirubin konjugiert erhöht, Bilirubin im Blut erhöht, Bilirubin im Blut unkonjugiert erhöht, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Gelbsucht cholestatisch
¹⁸Cholezystitis umfasst Cholezystitis, aku­te Cholezystitis, infektiöse Cholezystitis
¹⁹Ausschlag umfasst Ausschlag, erythematösen Haut­aus­schlag, makulösen Ausschlag, makulo-papulösen Ausschlag, papulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz
²⁰Muskuloskelettale Beschwerden umfasst Knochenschmerzen, Muskelspasmen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Na­cken­schmerzen, Schmerz in ei­ner Extremität
²¹Pro­te­in­urie umfasst Al­bu­minurie, Pro­te­in im Urin nachweisbar, Pro­te­in­urie
²² Eingeschränkte Wundheilung umfasst verzögerte Heilung, Wunddehiszenz

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Daten der folgenden ausgewählten Nebenwirkungen basieren auf Patienten, die mindestens 1 Dosis (5 mg) Fruquintinib (5 mg einmal täglich für 3 Wochen/1 Woche Pause) in drei ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studien erhielten (2012-013-00CH1; 2013‑013‑00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO‑2). Die Richtlinien für die Be­handlung dieser Nebenwirkungen sind in Abschnitt 4.4 beschrieben.

Hypertonie

Hypertonie wurde bei 47,4 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Ungefähr die Hälfte dieser Er­eignisse trat in den ersten 2 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit Fruquintinib auf. Hypertonie-Er­eignisse von Grad ≥ 3 wurden bei 18,4 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 7,6 Monate). Drei mit Fruquintinib behandelte Patienten (0,4 %) erfuhren eine hypertensive Krise. Die meisten dieser Er­eignisse klangen ab oder lösten sich auf, nachdem eine Dosisunterbrechung oder eine Dosisreduzierung vorgenommen wurde, was bei 3,1 % respektive 3,7 % der Patienten geschah. Bei 0,5 % der Patienten führte Hypertonie zum permanenten Be­handlungsabbruch.

Hämorrhagische Er­eignisse

Hämorrhagische Er­eignisse wurden bei 26,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm und 14,6 % im Placebo-Arm berichtet. Die meisten hämorrhagischen Er­eignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (hämorrhagische Er­eignisse von Grad ≥ 3 traten mit ei­ner Häufigkeit von 2,0 % im Fruquintinib-Arm auf). Bei den mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug die mittlere Zeit bis zum Auftreten 23 Tage (Spanne: 1 Tag bis 9,8 Monate). Tödliche hämorrhagische Er­eignisse wurden bei 0,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die Häufigkeit, in der hämorrhagische Er­eignisse zum Dosisabbruch führten, lag bei 1,2 %. Die häufigsten hämorrhagischen Reaktionen waren Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung (7 %) und Epistaxis (5,6 %). Das am meisten berichtete schwerwiegende hämorrhagische Er­eignis war Gas­tro­in­tes­ti­nal­blu­tung, was bei 1,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet wurde, verglichen mit 0,5 % im Placebo-Arm.

Gastroin­tes­ti­nale (GI) Perforation

Er­eignisse gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation wurden bei 1,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Tödliche GI-Perforation wurde bei 0,1 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Das häufigste Er­eignis gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation war Darmperforation (0,8 %). Die Häufigkeit, in der Er­eignisse gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation zum Dosisabbruch führten, lag bei 1,0 %.

Pro­te­in­urie

Pro­te­in­urie wurde bei 32,9 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die meisten Pro­te­in­urie-Er­eignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (Pro­te­in­urie-Er­eignisse von Grad ≥ 3 traten mit ei­ner Häufigkeit von 2,8 % im Fruquintinib-Arm auf). Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage (Bereich: 6 Tage bis 1,3 Jahre). Die meisten dieser Er­eignisse klangen ab oder lösten sich auf, nachdem eine Dosisunterbrechung oder eine Dosisreduzierung vorgenommen wurde. Bei 1,8 % der mit Fruquintinib behandelten Patienten führte Pro­te­in­urie zum permanenten Be­handlungsabbruch.

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)

Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom wurde bei 32,7 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die Häufigkeit ei­nes PPES von Grad ≥ 3 im Fruquintinib-Arm betrug 8,5 %. Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 20 Tage (Bereich: 1 Tag bis 7,4 Monate). Die meisten dieser Er­eignisse klangen ab oder lösten sich auf, nachdem eine Dosisunterbrechung oder eine Dosisreduzierung vorgenommen wurde, was bei 6,4 % respektive 6,3 % der Patienten geschah. Bei 0,5 % der Patienten führte PPES zum permanenten Be­handlungsabbruch.

Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES)

Ein Fall (0,1 %) von PRES (Grad 4) wurde bei Patienten berichtet, die in klinischen Studien Fruquintinib als Mo­notherapie erhielten. PRES wurde auch aus den Postmarketing-Er­fahrungen berichtet. Alle PRES-Er­eignisse lösten sich nach Be­handlungsende und Dosisabbruch auf.

Hypothyreose

Hypothyreose wurde bei 31,5 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die Häufigkeit ei­ner Schilddrüsenfehlfunktion von Grad ≥ 3 im Fruquintinib-Arm war gering (0,3 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 56 Tage (Bereich: 18 Tage bis 1,4 Jahre). Kei­nes der Er­eignisse führte zu ei­ner Dosisreduktion oder ei­nem Dosisabbruch.

Infektionen

Infektionen wurden bei 23,4 % der Patienten im Fruquintinib-Arm und bei 13,3 % der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Die meisten Infektionsereignisse bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (Infektionsereignisse von Grad ≥ 3 traten bei 6 % der Patienten im Fruquintinib-Arm auf). Schwerwiegende Infektionen wurden bei 4,1 % der Patienten und tödliche Infektionsereignisse wurden bei 1,0 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Die Häufigkeit von Infektionen, die zu ei­nem Dosisabbruch führten, betrug 0,9 %. Die häufigste Infektionsreaktion war Infektion der oberen Atemwege (5,0 %). Die am häufigste berichtete schwerwiegende Infektion war Pneumonie (1,4 %).

Anomale Le­berfunktionstests

Anomale Le­berfunktionstests wurden bei 36,4 % der Patienten mit Fruquintinib-Arm und bei 23,5 % der Patienten im Placebo-Arm berichtet. Die meisten Le­ber- und Gallenerkrankungen bei mit Fruquintinib behandelten Patienten waren von leichtem bis mäßigem Schweregrad (anomale Le­berfunktionstests von Grad ≥ 3 traten mit ei­ner Häufigkeit von 8,8 % im Fruquintinib-Arm auf). Die häufigsten Er­eignisse im Zusammenhang mit anomalen Le­berfunktionstests waren Erhöhung der AST (18,1 %), Erhöhung des Gesamtbilirubins (18,3 %) und Erhöhung der ALT (15,5 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten bei mit Fruquintinib behandelten Patienten betrug 28 Tage (Bereich: 4 Tage bis 12 Monate). Schwerwiegende anomale Le­berfunktionstests wurden bei 2,3 % der Patienten im Fruquintinib-Arm und tödliche anomale Le­berfunktionstests wurden bei 0,3 % der Patienten im Fruquintinib-Arm berichtet. Anomale Le­berfunktionstests führten bei 4,6 % bzw. 2,0 % der Patienten zu ei­ner Dosisunterbrechung oder zu ei­ner Dosisreduzierung und bei 1,5 % zum permanenten Be­handlungsabbruch.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, 53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Die höchste in klinischen Studien untersuchte Dosis Fruquintinib betrug 6 mg pro Tag.
Die Auswirkungen ei­ner Überdosierung von Fruquintinib sind nicht bekannt und es gibt kein bekanntes Gegenmit­tel für eine Überdosierung von Fruquintinib. Im Fall ei­ner Überdosierung wird die Be­handlung mit Fruquintinib unterbrochen, allgemeine unterstützende Maßnahmen eingeleitet und bis zur klinischen Stabilisierung be­ob­ach­tet.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, vaskulärer endothelialer Wachstumsfak­tor-Rezeptor(VEGFR)-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren, ATC-Code: L01EK04

Wirkmechanismus und pharmakodynamische Wirkungen

Fruquintinib ist ein selektiver Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor von VEGFR‑1, ‑2, und ‑3 mit Antitumor-Wirkungen, die sich aus der Unterdrückung der Tumor-Angiogenese ergeben.

Herz-Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Bei der empfohlenen Dosierung von Fruquintinib wurde keine Verlängerung des herzfrequenzkorrigierten QT(QTc)-Intervalls (> 10 Millisekunden) be­ob­ach­tet. Eine Kon­zen­tra­tions-QT‑Analyse (n = 205) zeigte keinen Hinweis auf einen Zusammenhang zwischen Plasmakon­zentrationen von Fruquintinib und Veränderungen des QTc-Intervalls ausgehend vom Ausgangswert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Fruquintinib plus beste unterstützende Versorgung (best supportive care, BSC) wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten, dop­pel­blinden Studie der Phase III (FRESCO‑2) bei Patienten mit mCRC beurteilt, die zuvor mit, aber nicht ausschließlich, Oxa­lipla­tin- oder Iri­no­te­can-basierten Chemotherapien behandelt worden waren. Die klinische Wirk­samkeit von Fruquintinib in der Studie FRESCO‑2 wird nachfolgend beschrieben.

Studie FRESCO‑2

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit von Fruquintinib wurde in ei­ner globalen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III (FRESCO‑2) bei 691 Patienten mit mCRC bewertet, die zuvor mit zugelassenen Standardtherapien, einschließlich Fluoropyrimidin-, Oxa­lipla­tin-, und Iri­no­te­can‑basierten Chemotherapien, ei­ner biologischen anti‑VEGF-Therapie, ei­ner anti-EGFR-Therapie, bei RAS-Wild‑Typ behandelt worden waren, und bei denen eine Progression erfolgte oder die eine Intoleranz ge­genüber Tri­flu­ri­din/Tipiracil und/oder Re­go­ra­fe­nib hatten. Patienten wurden als intolerant ge­genüber Tri­flu­ri­din/Tipiracil oder Re­go­ra­fe­nib eingestuft, wenn sie mindestens 1 Dosis eineder Sub­stan­zen erhalten hatten und die Be­handlung aus anderen Gründen als der Krankheitsprogression abgebrochen wurde. Patienten mit MSI‑H- oder dMMR‑Tumoren wurden zuvor mit Immun-Checkpoint-Hem­mern behandelt, und Patienten mit mutierten BRAF‑V600E-Tumoren wurden zuvor mit ei­nem BRAF-Hem­mer behandelt, sofern dieser zugelassen und in der ent­sprechenden Region oder dem Land der betroffenen Patienten verfügbar war. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach früherer Therapie (Tri­flu­ri­din/Tipiracil vs. Re­go­ra­fe­nib vs. Tri­flu­ri­din/Tipiracil zusammen mit Re­go­ra­fe­nib), RAS-Status (Wild-Typ vs. Mutante), und Dauer der meta­sta­sie­renden Er­krankung (≤ 18 Monate vs. > 18 Monate) stratifiziert.
Patienten mit ei­nem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsstatus ≥ 2, links­ven­trikulärer Ejektionsfraktion ≤ 50 %, systolischem Blutdruck > 140 mm Hg oder diastolischem Blutdruck > 90 mm Hg, Urinprotein ≥ 1 g/24 h oder ei­nem Körpergewicht < 40 kg wurden ausgeschlossen. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Der wichtigste sekundäre Wirk­samkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival [PFS], vom Prüfarzt nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumours [RECIST], Version 1.1, beurteilt), und andere unterstützende sekundäre Endpunkte umfassten die Krankheitskontrollrate.

Insgesamt 691 Patienten wurden randomisiert (2:1), um einmal täglich oral Fruquintinib 5 mg plus BSC (n = 461) oder einmal täglich oral Placebo plus BSC (n = 230) zu erhalten (hiernach als Fruquintinib respektive Placebo bezeichnet). Der 28‑tägige Be­handlungszyklus bestand aus 21 Be­handlungstagen, gefolgt von 7 Tagen Pause.

Das mediane Alter der 691 ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug 64 Jahre (Bereich: 25 bis 86), wobei 47 % ≥ 65 Jahre alt waren. 55,7 % der Patienten waren männlich, 80,9 % waren Weiße, und der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance-Status lag bei 0 (43,1 %) oder 1 (56,9 %). Ein Tumor‑RAS-Wild-Typ wurde beim Studieneintritt bei 36,9 % der Patienten berichtet. Die mediane Dauer der meta­sta­sie­renden Er­krankung lag bei 39 Monaten (Bereich: 6 Monate bis 16,1 Jahre). Die mediane Anzahl früherer Therapielinien für meta­sta­sie­rende Er­krankung war 4 (Bereich: 2 bis 16).

Zusätzlich zur Be­handlung mit Fluoropyrimidin-, Oxa­lipla­tin- und Iri­no­te­can-basierter Chemotherapie erhielten 96,4 % der Patienten frühere anti‑VEGF-Therapie, 38,8 % erhielten frühere anti‑EGFR-Therapie, 52,2 % erhielten Tri­flu­ri­din/Tipiracil, 8,4 % erhielten Re­go­ra­fe­nib, 39,4 % erhielten Tri­flu­ri­din/Tipiracil zusammen mit Re­go­ra­fe­nib, 4,6 % erhielten Immuntherapie und 2,3 % erhielten BRAF-Hem­mer.

In FRESCO‑2 resultierte der Zusatz von Fruquintinib zur BSC in ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung des OS und PFS im Vergleich zu Placebo plus BSC (siehe Tabelle 4, Abbildung 1).

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse aus der Studie FRESCO‑2

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; HR = Hazard Ratio; n = Anzahl Patienten; OS = Gesamtüberleben; PFS = Progressionsfreies Überleben
Das mediane OS und PFS wurden unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode berechnet.
¹Die HR und ihr 95%-KI wurden unter Verwendung des stratifizierten proportionalen Hazard-Modells von Cox geschätzt (unter Berücksichtigung der Stratifizierungsfak­toren), in dem der Be­handlungsarm die einzige Kovariate im Modell ist.
²p-Wert (2‑seitig) wurde unter Verwendung des stratifizierten Log-Rank-Tests berechnet, um die Stratifizierungsfak­toren zu berücksichtigen.
³Durch den Prüfarzt beurteilt unter Verwendung von RECIST, Version 1.1

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für Gesamtüberleben in der Studie FRESCO‑2

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für FRUZAQLA eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zum meta­sta­sie­renden kolorektalen Karzinom gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Ver­ab­rei­chung von Fruquintinib betrug die mediane Zeit zur Erreichung der maximalen Fruquintinib-Plasmakon­zentration (T_max) ungefähr 2 Stunden. Ca. 24 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels zeigte Fruquintinib eine zweite Resorptionsspitze. Nach wiederholter einmal täglicher Dosisgabe erhöhte sich die Fruquintinib-Exposition (C_max und AUC_0-24h) in dosisproportionaler Weise über den Dosisbereich von 1 bis 6 mg (0,2- bis 1,2-mal der empfohlenen Dosierung). Nach Ver­ab­rei­chung von Fruquintinib 5 mg einmal täglich während 21 Tagen mit 7 Tagen Pause in jedem 28‑tägigen Zyklus an Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren wurde der Steady-State von Fruquintinib nach 14 Tagen erreicht und die mittlere Ansammlung basierend auf AUC_0-24h betrug das 4‑Fache relativ zu ei­ner Einzeldosis. Bei der empfohlenen Dosis von 5 mg Fruquintinib betrug das geometrische Mittel (% CV) von C_max und AUC_0-24h für Fruquintinib im Steady-State 300 ng/ml (28 %) respektive 5 880 ng*h/ml (29 %).

Auswirkung von Nahrung

Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte eine fettreiche Mahlzeit keine klinisch bedeutsame Wirkung auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib in gesunden Probanden. Fruquintinib kann mit oder ohne Nahrungsaufnahme verabreicht werden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen von Fruquintinib beträgt ungefähr 48,5 l. Die Plasma-Pro­te­inbindung von Fruquintinib in vitro beträgt ungefähr 95 %, und die Substanz ist überwiegend an hu­manes Se­rum­al­bu­min ge­bun­den.

Biotransformation

Fruquintinib wird von mehreren En­zy­men metabolisiert, einschließlich CYP450 (CYP3A- und CYP2C-Unterfamilien) und nicht-CYP450-Enzymsysteme. Der In‑vivo-Metabolismus und die Studie zur Stoffmassenbilanz von [14C]-markiertem Fruquintinib zeigten, dass Fruquintinib haupt­säch­lich in unveränderter Form im hu­manen Plasma vorkommt und für ungefähr 72 % der Gesamtexposition im Plasma verantwortlich ist. Der CYP3A4-vermit­telte N-Deme­thyl-Metabolit von Fruquintinib ist für ungefähr 17 % der Gesamtexposition im Plasma verantwortlich. Andere Stoffwechselwege umfassen multi-lokale Mo­no-Oxidation, O-Deme­thylierung, N-Deme­thylierung, O-Dechinazolin-Ring, und Amid-Hy­drolyse. Die Phase-II-Metaboliten sind haupt­säch­lich Glucuronsäure- und Schwe­fel­säu­re-Konjugate der Produkte der Phase I.

In‑vitro-Studien

Cytochrom‑P450-En­zy­me
CYP3A4 war das wichtigste Enzym unter den CYP-Isoformen, die am Metabolismus von Fruquintinib beteiligt waren, mit geringen Beiträgen von CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19.
Bei therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ist Fruquintinib kein Hem­mer von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A oder ein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP3A.

Transportsysteme
Fruquintinib ist kein Substrat von P-Glykoprotein (P‑gp), or­ganischem Anion-Transportprotein (OATP)1B1 oder OATP1B3. Fruquintinib hemmte in vitro dosis­ab­hängig das P-Glykoprotein (P gp) und das Brustkrebs-Resistenzprotein (BCRP) und zeigte eine pH-abhängige Löslichkeit in Was­ser. Bei therapeutisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen ist Fruquintinib kein Hem­mer von OATP1B1, OATP1B3, or­ganischem Anion-Transporter (OAT)1, OAT3, or­ganischem Kation-Transporter (OCT)2, „multidrug and toxin extrusion protein“ (MATE)1 oder MATE2-K.

Elimination

Die scheinbare Clearance (CL/F) von Fruquintinib beträgt 14,8 ml/min im Steady-State nach einmal täglicher Dosisgabe bei Patienten mit fortgeschrittenen so­liden Tumoren. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Fruquintinib beträgt ungefähr 42 Stunden.

Nach Ver­ab­rei­chung ei­ner einfachen radioaktiv markierten 5‑mg-Dosis Fruquintinib an gesunde Probanden wurden ungefähr 60 % der Dosis im Urin wiedergewonnen (0,5 % der Dosis als unverändertes Fruquintinib) und 30 % der Dosis im Stuhl (5 % der Dosis als unverändertes Fruquintinib).

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen hatte eine leichte bis mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance [CrCL] 30 bis 89 ml/min) keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib. In ei­ner Studie zur Pharmakokinetik waren die AUC_0-inf und die C_max von unge­bun­denem Fruquintinib bei Patienten mit mä­ßi­ger (CrCL 30 – 59 ml/min, N = 8) oder schwerer (CrCL 15 – 29 ml/min, N = 8) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung vergleichbar mit denen von Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCL ≥ 90 ml/min, N = 8).

Le­berfunktionsstörung

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen wurden bei Patienten mit normaler Le­berfunktion und bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin ≤ ONG mit AST größer als ONG oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5‑mal ONG mit jedem AST) keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Pharmakokinetik von Fruquintinib be­ob­ach­tet. Basierend auf ei­ner dedizierten pharmakokinetischen Studie zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurden bei Probanden mit mä­ßi­ger (Child-Pugh B) Le­berfunktionsstörung im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion nach Ver­ab­rei­chung ei­ner einzelnen oralen Dosis von 2 mg Fruquintinib keine klinisch bedeutsamen Unterschiede bei der Dosis-nor­ma­li­sierten AUC von Fruquintinib be­ob­ach­tet.

Alter, Körpergewicht, Geschlecht oder Ethnie

Pharmakokinetischen Populationsanalysen zeigten, dass Alter (18 bis 82 Jahre), Körpergewicht (48 bis 108 kg), Geschlecht oder Ethnie keine klinisch bedeutsame Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Fruquintinib hatten.

Kinder und Jugendliche

Bei Patienten unter 18 Jahren wurden keine pharmakokinetischen Studien zu Fruquintinib durchgeführt.

In Studien zur wiederholten Gabe und zur Reproduktionstoxizität wurde Toxizität bei durchschnittlichen Plasmakon­zentrationen von Fruquintinib unterhalb der erwarteten menschlichen therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen be­ob­ach­tet.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Tierstudien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden die haupt­säch­lichen Zielor­ganauswirkungen im Verdauungstrakt, hepatobiliären System, Immunsystem, Skelettsystem (Femur und Zähne), Nieren, hämatopoetischen System und den Nebennieren festgestellt, und sie scheinen mit der Pharmakologie der VEGFR-Inhibition und/oder der Unterbrechung des VEGF-Signalwegs zusammenzuhängen. Mit Ausnahme des Skelettsystems (gebrochene/verlorene Zähne) waren alle Beobachtungen nach 4 Wochen ohne Be­handlung reversibel.

Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit

Bei ei­ner Studie zur Fruchtbarkeit und der frühen em­bryonalen Entwicklung von Ratten waren die die männliche und weibliche Fortpflanzung beschreibenden Indizes bei Expositionen, die dem 3,2- respektive dem 0,8-Fachen der menschlichen AUC ent­sprachen, vermindert. In derselben Studie wurden dosis­ab­hängige Zunahmen von Präimplantationsverlusten be­ob­ach­tet.

Reproduktionstoxizität

Bei ei­ner em­bryo-fe­talen Entwicklungsstudie an Ratten wurden bei subklinischen Expositionsspiegeln und ohne ausgeprägte maternale Toxizität em­bryotoxische und teratogene Wirkungen be­ob­ach­tet, darunter fe­tal ex­terne, viszerale und skelettale Missbildungen. Missbildungen betrafen primär den Kopf, Schwanz, die Zunge, Blutgefäße, das Herz, den Thymus und das sich entwickelnde Skelett (besonders die Wirbelsäule).

Genotoxizität

In In‑vitro- und In‑vivo-Studien wurden keine Hinweise auf Genotoxizität be­ob­ach­tet.

Karzinogenese

Es wurden keine Studien mit Fruquintinib zur Karzinogenität durchgeführt.

Kap­sel­in­halt

Mais­stär­ke
Mi­kro­kris­tal­line Zel­lu­lo­se (E460)
Tal­kum (E553b)

Kapselhülle (nur 1 mg Hartkapseln)

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tartrazin (E102)
Gelb­oran­ge S (E110)

Kapselhülle (nur 5 mg Hartkapseln)

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
Al­lu­ra­rot AC (E129)
Bril­lant­blau FCF (E133)

Druckfarbe

Schel­lack (E904)
Pro­py­len­gly­kol (E1520)
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II, III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Im Originalbehältnis aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen.
Flasche fest verschlossen halten.

Flasche aus hochdichtem Poly­ethy­len (HDPE) (45 ml) mit kindergesichertem Verschluss aus Polypropylen (PP) und ei­ner Trockenmit­telpatrone aus HDPE mit Silikagel. Das Trockenmit­tel muss in der Flasche verbleiben.

Jede Flasche enthält 21 Hartkapseln. Jede Flasche ist in ei­nem Umkarton verpackt.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.