Rizmoic® 200 Mikrogramm Filmtabletten

Rizmoic wird an­ge­wendet zur Be­handlung von Opioid-induzierter Obstipation (OIC, opioid-induced constipation) bei Erwachsenen, die früher bereits mit ei­nem Abführmit­tel behandelt wurden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis Naldemedin ist 200 µg (eine Ta­blet­te) täglich.
Rizmoic kann mit oder ohne Abführmit­tel an­ge­wendet werden. Es kann zu jeder beliebigen Tageszeit eingenommen werden, aber die Einnahme jeden Tag immer zur glei­chen Uhrzeit wird empfohlen.
Eine Änderung des analgetischen Therapieschemas vor Einleitung der Rizmoic-Be­handlung ist nicht erforderlich.
Rizmoic muss abgesetzt werden, wenn die Be­handlung mit dem Opioid-Analgetikum beendet wird.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten über 65 Jahre ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Aufgrund der begrenzten therapeutischen Er­fahrungen bei Patienten ab 75 Jahren sollte die Naldemedin-Therapie bei Patienten dieser Altersgruppe vorsichtig eingeleitet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).
Aufgrund der begrenzten therapeutischen Er­fahrungen sollen Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion klinisch überwacht werden, wenn bei ihnen eine Naldemedin-Therapie begonnen wird.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Bei Patienten mit leicht oder mit­telschwer eingeschränkter Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.
Bei Patienten mit schwer eingeschränkter Le­berfunktion wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Naldemedin bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Rizmoic soll einmal täglich zu ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Patienten mit bekannter oder vermuteter gas­tro­in­tes­ti­naler Obstruktion oder Perforation oder Patienten mit erhöhtem Risiko für eine wiederkehrende Obstruktion wegen der Gefahr ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation (siehe Abschnitt 4.4).

Gastroin­tes­ti­nale Perforation

Nach der Markteinführung wurden im Zusammenhang mit der Anwendung von Naldemedin Fälle von gas­tro­in­tes­ti­naler Perforation, darunter auch einige mit töd­li­chem Verlauf, bei Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8), bei denen bereits ein erhöhtes Risiko für eine gas­tro­in­tes­ti­nale (GI) Perforation (wie z. B. Divertikelerkrankung und maligne Grund­erkrankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts oder Bauchfellmetastasen) bestand.
Naldemedin darf nicht bei Patienten mit bekannter oder vermuteter gas­tro­in­tes­ti­naler Obstruktion oder bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für rezidivierende Obstruktionen an­ge­wendet werden, weil die Möglichkeit ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Perforation be­steht (siehe Abschnitt 4.3).
Vorsicht bei der Anwendung von Naldemedin ist angezeigt bei Patienten mit Er­krankungen, die zu ei­ner strukturellen Schädigung der Wand des Gastroin­tes­ti­naltrakts führen könnten (wie z. B. peptische Ulkuskrankheit, Ogilvie-Syn­drom, maligne Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts, Morbus Crohn). Bei jedem Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Naldemedin insgesamt berücksichtigt werden. Die Patienten müssen bezüglich der Entwicklung von schwerem, persistierendem oder sich verschlimmerndem Abdominalschmerz überwacht werden. Bei Verdacht auf eine Obstruktion oder Perforation muss Naldemedin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.3).

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen

Unter Rizmoic wurde über abdominale Nebenwirkungen berichtet (wie z. B. Abdominalschmerz, Erbrechen und Diarrhoe). Die Patienten sollen angewiesen werden, schwere, persistierende oder schlimmer werdende Symptome ihrem Arzt zu melden. Bei schwerer Diarrhoe oder schwerem Abdominalschmerz soll der Patient überwacht und ge­gen Dehydrierung mit­tels Rehydratationstherapie und gegebenenfalls ei­ner anderen geeigneten Be­handlung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.8).

Opi­o­identzugssyndrom

Ein Opi­o­identzugssyndrom ist das gemeinsame Auftreten von drei oder mehr der nachfolgend genannten Anzeichen oder Symptome: Dys­pho­rie, Übelkeit oder Erbrechen, Muskelschmerzen, Tränensekretion oder Rhinorrhoe, Pu­pil­len­er­wei­te­rung oder Piloerektion oder Schwitzen, Diarrhoe, Gähnen, Fieber oder Schlaflosigkeit. Ein Opi­o­identzugssyndrom entwickelt sich in der Regel innerhalb von Minuten bis mehreren Tagen nach Anwendung ei­nes Opioid-Antagonisten. Aufgrund der Möglichkeit des Auftretens ei­nes Opi­o­identzugs ist Vorsicht geboten. Die Patienten sind anzuweisen, die Be­handlung mit Naldemedin abzusetzen und sich an Ihren Arzt zu wenden, wenn es zum Opi­o­identzug kommt. Im Rahmen des klinischen Studienprogramms mit Naldemedin sind Fälle von möglichem Opi­o­identzugssyndrom aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit Störungen der Blut-Hirn-Schranke (wie z. B. primären malignen Hirntumoren, ZNS-Metastasen oder anderen entzündlichen Er­krankungen, aktiver multipler Sklerose und fortgeschrittener Alzheimer-Krankheit) kön­nen ein erhöhtes Risiko für Opi­o­identzug oder eine verminderte analgetische Wirkung haben. Bei diesen Patienten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Naldemedin insgesamt berücksichtigt und eine engmaschige Überwachung auf Opi­o­identzugssymptome durchgeführt werden.

Patienten mit Herz-Kreislauf-Er­krankungen

Im Rahmen des klinischen Studienprogramms wurde Naldemedin nicht bei Patienten mit kurz zurückliegendem, d. h. innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening aufgetretenem Myo­kard­infarkt, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke untersucht. Diese Patienten sollten während der Einnahme von Rizmoic klinisch überwacht werden.
Eine an gesunden freiwilligen Probanden mit Naldemedin durchgeführte QTc-Studie ergab keine Hinweise auf eine Verlängerung des QT-Intervalls. Patienten mit Risikofak­toren für kardiovaskuläre Er­krankungen waren von dem klinischen Studienprogramm zu Naldemedin nicht ausgeschlossen. Die am häufigsten angegebenen Risikofak­toren waren ein BMI ≥ 30 kg/m² sowie eine Vorgeschichte mit Hypertonie und/oder Dyslipidämie.

Schwer eingeschränkte Nierenfunktion

Aufgrund der begrenzten therapeutischen Er­fahrung bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion sollten diese Patienten klinisch überwacht werden, wenn bei ihnen eine Naldemedin-Therapie begonnen wird (siehe Abschnitt 4.2).

Schwer eingeschränkte Le­berfunktion

Naldemedin wurde bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­berfunktion nicht untersucht. Die Anwendung von Naldemedin bei diesen Patienten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Opioidhaltige Schmerzmit­tel

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen bei Patienten vor, die mit ei­nem oder mehreren opioidhaltigen Schmerzmit­teln behandelt werden, deren tägliche Dosierung mehr als 400 mg Mor­phin ent­spricht. Es liegen keine Er­fahrungen bei Patienten vor, die wegen ei­ner durch μ-Opioidrezeptor-Partialagonisten (z. B. Bu­pre­nor­phin) verursachten Verstopfung behandelt werden.
Bei der Be­handlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten.

Gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren und -Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren (wie z. B. Gra­pe­fruitsaft, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir, Indinavir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin und Clari­thro­mycin) führt zu ei­nem Anstieg der Naldemedin-Exposition und kann das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren sollte vermieden werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit starken CYP3A-Induktoren (wie z. B. Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phenobarbial und Phe­ny­toin) führt zu ei­ner Abnahme der Naldemedin-Exposition und kann die Wirk­samkeit von Naldemedin herabsetzen. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit moderaten CYP3A-Induktoren (z. B. Efa­vi­renz) wurde nicht untersucht und muss daher mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 4.5).

Na­tri­um

Rizmoic enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Naldemedin

Naldemedin wird in erster Linie durch CYP3A verstoffwechselt, unter Beteiligung des Enzyms UGT1A3, und ist Substrat des P-Gly­ko­pro­teins (P-gp) (siehe Abschnitt 5.2).

Wechselwirkungen mit CYP3A-In­hi­bi­toren
Itra­cona­zol, ein starker CYP3A-In­hi­bi­tor, führte zu ei­ner Zunahme der Naldemedin-Exposition um das 2,9-Fache, die zu ei­nem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.
Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren wie Gra­pe­fruitsaft, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Ri­to­na­vir, Indinavir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin und Clari­thro­mycin sollte vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-In­hi­bi­toren unvermeidlich ist, muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).
Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten CYP3A-In­hi­bi­toren, wie z. B. Flu­cona­zol, kann die Plasmakon­zentration von Naldemedin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Naldemedin mit moderaten CYP3A-In­hi­bi­toren muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden.
Die gleichzeitige Anwendung mit leichten CYP3A-In­hi­bi­toren ist mit kei­nem Wechselwirkungsrisiko verbunden.

Wechselwirkungen mit starken und moderaten CYP3A-Induktoren
Rifampicin, ein starker CYP3A-Induktor, führte zu ei­ner signifikanten Abnahme der Exposition ge­genüber Naldemedin um 83 %.
Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren wie Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum), Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal und Phe­ny­toin wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.4). Die gleichzeitige Anwendung von Naldemedin mit moderaten Induktoren (z. B. Efa­vi­renz) wurde nicht untersucht, und die Patienten müssen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit starken P-gp-In­hi­bi­toren
Die gleichzeitige Anwendung von P-gp-In­hi­bi­toren wie Ci­clo­spo­rin kann die Plasmakon­zentration von Naldemedin erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung von Naldemedin mit starken P-pg-In­hi­bi­toren muss der Patient bezüglich des Auftretens von Nebenwirkungen überwacht werden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Naldemedin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).
Die Anwendung von Naldemedin während der Schwangerschaft kann aufgrund der noch nicht ausgereiften Blut-Hirn-Schranke des Feten einen Opi­o­identzug beim Fetus hervorrufen.
Naldemedin darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Naldemedin aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Naldemedin/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Verfügbare Daten von Ratten haben gezeigt, dass Naldemedin in die Milch der Muttertiere ausgeschieden wird (siehe Abschnitt 5.3).
Bei therapeutischer Dosierung werden die meisten Opi­oi­de (z. B. Mor­phin, Meperidin, Methadon) in minimalen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden. Es be­steht theoretisch die Möglichkeit, dass Naldemedin bei ei­nem gestillten Neugeborenen einen Opi­o­identzug auslöst, wenn die Mutter einen Opioidrezeptoragonisten anwendet.
Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.
Naldemedin sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten vom Men­schen zur Wirkung von Naldemedin auf die Fertilität vor. Für Naldemedin wurden keine klinisch relevanten schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität oder Fortpflanzungsleistung von männlichen und weib­li­chen Ratten festgestellt (siehe Abschnitt 5.3).

Naldemedin hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation waren Abdominalschmerz (7,8 %), Diarrhoe (5,9 %), Übelkeit (3,6 %) und Erbrechen (1,1 %). Die Mehrheit dieser gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen war leicht bis mit­telschwer und bildeten sich ohne Absetzen der Naldemedin-Be­handlung zurück. Bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation wurde je ein schwerwiegender Fall von Abdominalschmerz und Übelkeit gemeldet.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen bei Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation waren Diarrhoe (24,5 %) und Abdominalschmerz (3,9 %). Die Mehrheit dieser gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen war leicht bis mit­telschwer und bildeten sich unter Be­handlung zurück. Bei Patienten mit Krebs und Opioid-induzierter Obstipation wurden zwei schwerwiegende Fälle von Diarrhoe gemeldet.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die in klinischen Studien unter ei­ner Be­handlung mit Naldemedin 200 µg-Ta­blet­ten bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC sowie bei Krebs-Patienten mit OIC gemeldeten Nebenwirkungen sind in den Tabellen nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgeführt. Die Häufigkeitskategorien sind nach fol­gen­der Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsklasse sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schwergrad aufgeführt.

Tabelle 1. Nebenwirkungen nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation

^aEin schwerwiegender Fall ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion wurde in klinischen Studien mit Naldemedin be­ob­ach­tet. Der Patient erholte sich nach Ausscheiden aus der Studie.
^bBevorzugte MedDRA-Begriffe: Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.

Tabelle 2. Nebenwirkungen nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit bei Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation

^aBevorzugte MedDRA-Begriffe: Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch, Schmerzen Unterbauch und abdominale Beschwerden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Opi­o­identzugssyndrom
Ein mögliches Opi­o­identzugssyndrom, definiert als mindestens drei am glei­chen Tag aufgetretene und potenziell mit Opi­o­identzug zusammenhängende Nebenwirkungen, die nicht ausschließlich den Gastroin­tes­ti­naltrakt betrafen, trat bei 0,8 % (9/1 163) der Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC auf, die Naldemedin einnahmen, im Vergleich zu 0,2 % (2/1 165) der Patienten unter Placebo, unabhängig von der Opioid-Erhaltungstherapie, und bei 0,6 % (1/155) der Krebs-Patienten mit OIC, die 200 µg Naldemedin einnahmen, im Vergleich zu 0 % (0/152) der Patienten unter Placebo. Die Symptome umfassten unter anderem Hyper­hi­dro­se, Schüttelfrost, verstärkte Tränensekretion, Hitzewallung/Hitzegefühl, Fieber, Niesen, Kältegefühl, Abdominalschmerz, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Ar­thral­gie, Myalgie und Tachykardie (siehe Abschnitt 4.4).

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen in klinischen Studien bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC sowie bei Krebs-Patienten mit OIC waren Abdominalschmerz, Diarrhoe, Übelkeit und Erbrechen. Die Mehrzahl dieser gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen war leicht bis mit­telschwer und bildeten sich unter Be­handlung zurück. Die Abbruchrate wegen behandlungsbedingter gas­tro­in­tes­ti­naler unerwünschter Er­eignisse unter 200 µg Naldemedin im Vergleich zu Placebo betrug 3,2 % bzw. 1 % bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC sowie 4,5 % bzw. 0 % bei Krebs-Patienten mit OIC.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Gesunde freiwillige Probanden

In klinischen Studien wurden gesunde freiwillige Probanden mit ei­ner Einzeldosis Naldemedin von bis zu 100 mg und mehreren Dosen von bis zu 30 mg/Tag über 10 Tage behandelt. Es wurden dosis­ab­hängige Zunahmen gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen wie Abdominalschmerz, Diarrhoe und Übelkeit be­ob­ach­tet. Diese Nebenwirkungen waren leicht oder mit­telschwer und bildeten sich wieder zurück.

Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation

In klinischen Studien wurden Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation mit ei­ner Einzeldosis Naldemedin (0,01 mg bis 3 mg) und mehreren Dosen von 0,4 mg/Tag behandelt. Ein Patient, der eine Einzeldosis Naldemedin von 1 mg einnahm, zeigte ein schwe­res Opoidentzugssyndrom mit Übelkeit und Magenkrämpfen und erhielt Esome­pra­zol und On­dan­se­tron ge­gen Übelkeit und Mi­da­zo­lamhy­dro­chlorid ge­gen Magenkrämpfe. Die Symptome bildeten sich wieder zurück. In klinischen Studien zeigten Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation, die eine Tagesdosis von 0,4 mg (das Doppelte der empfohlenen Dosis) über 4 Wochen erhielten, eine gesteigerte Häufigkeit von gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen, einschließlich Diarrhoe und Abdominalschmerz, die häufig innerhalb von 1-2 Tagen nach der ersten Dosis auftraten.

Be­handlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für Naldemedin. Naldemedin ist nicht durch Hämodialyse aus dem Körper eliminierbar. Bei Überdosierung sollen die Patienten engmaschig bezüglich po­ten­zieller Anzeichen und Symptome ei­nes Opi­o­identzugssyndroms be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 4.4) und eine ange­mes­sene unterstützende Be­handlung erhalten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Laxantien; periphere Opioidrezeptor-Antagonisten, ATC-Code: A06AH05.

Wirkmechanismus

Naldemedin antagonisiert die Opioid-Bindung an den μ-, δ- und κ-Opioidrezeptoren. Es wirkt als peripherer μ-Opioidrezeptor-Antagonist in Ge­we­ben wie dem Gastroin­tes­ti­naltrakt und vermindert dadurch die obstipierenden Wirkungen von Opi­o­iden ohne die ZNS-vermit­telten Opi­oi­deffekte aufzuheben.
Naldemedin ist ein Nal­tre­xon-Derivat, dem eine Seitenkette hinzugefügt wurde, die das Molekulargewicht und die polare Oberfläche vergrößert, sodass die Fä­higkeit von Naldemedin zur Überquerung der Blut-Hirn-Schranke verringert wird; es ist davon auszugehen, dass die ZNS-Penetration von Naldemedin bei der empfohlenen Dosis vernachlässigbar gering ist. Außerdem ist Naldemedin ein Substrat des P-Glykoprotein (P-pg)-Effluxtransporters, der möglicherweise ebenfalls daran beteiligt ist, dass die Fä­higkeit von Naldemedin, in das ZNS einzudringen, herabgesetzt ist. Auf der Grundlage dieser Erkenntnisse ist davon auszugehen, dass Naldemedin seine antiobstipierenden Wirkungen auf Opi­oi­de ausübt, ohne deren ZNS-vermit­telte analgetische Wirkungen aufzuheben.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Naldemedin bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC sowie bei Krebs-Patienten mit OIC.

Klinische Studien an Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und Opioid-induzierter Obstipation
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Naldemedin wurde in zwei identischen, 12-wöchigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Prüfungen (Studie V9231 und V9232) ausgewertet, in denen Naldemedin ohne Laxantien an­ge­wendet wurde, sowie in ei­ner dritten ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Langzeitstudie über 52 Wochen (Studie V9235), in der Naldemedin mit oder ohne Laxantien in stabiler Dosierung bei Patienten mit chronischen, nicht krebsbedingten Schmerzen und OIC an­ge­wendet wurde.

Für die Studienteilnahme geeignet waren Patienten, die mit ei­nem Opioid in ei­ner stabilen Mor­phinäquivalenzdosis von ≥ 30 mg/Tag seit mindestens 4 Wochen vor Einschluss in die Studie behandelt wurden und nach eigenen Angaben an OIC litten.

In Studie V9231 und V9232 wurde eine OIC durch eine 2-wöchige Einleitungsphase bestätigt. Sie war definiert als nicht mehr als insgesamt 4 spontane Stuhlgänge in 14 aufeinanderfolgenden Tagen und < 3 spontane Stuhlgänge in ei­ner bestimmten Woche, wobei mindestens 25 % der spontanen Stuhlgänge mit ei­nem oder mehreren der folgenden Symptome assoziiert waren: (1) Pressen beim Stuhlgang, (2) harte oder verklumpte Stühle, (3) Gefühl der unvollständigen Entleerung und (4) Gefühl ei­ner anorektalen Obstruktion/Blockade. In Studie V9235 wurde eine OIC durch eine 2‑wöchige Einleitungsphase bestätigt und war definiert als nicht mehr als insgesamt 4 spontane Stuhlgänge in 14 aufeinanderfolgenden Tagen und < 3 spontane Stuhlgänge in ei­ner bestimmten Woche.

Ein spontaner Stuhlgang war definiert als eine Darmentleerung ohne Anwendung ei­nes Notfall-Laxativums innerhalb der vo­raus­ge­gan­ge­nen 24 Stunden.

In den Studien V9231 und V9232 mussten die Patienten entweder bislang keine Laxantien an­ge­wendet haben oder sich bereit erklären, ab dem Zeitpunkt der Screening-Untersuchung auf die Anwendung von Laxantien zu verzichten, und sich bereit erklären, während der Screening- und Be­handlungsphase ausschließlich die bereit gestellten Notfall-Laxantien anzuwenden. Alle Studienteilnehmer hatten zuvor Laxantien zur Be­handlung von Opioid-induzierter Obstipation eingenommen. In Studie V9235 war es Patienten, die zum Zeitpunkt der Screening-Untersuchung ein stabiles Be­handlungsschema mit Laxantien anwendeten (52,4 %) gestattet, das gleiche Be­handlungsschema über die gesamte Studiendauer unverändert weiter anzuwenden. In der Einleitungs- und Be­handlungsphase von allen drei Studien wurde Bi­sa­co­dyl als Notfall-Laxativum an­ge­wendet, wenn die Patienten 72 Stunden lang keinen Stuhlgang gehabt hatten, und ihnen war eine einmalige Anwendung ei­nes Klistiers erlaubt, wenn sie 24 Stunden nach der Einnahme von Bi­sa­co­dyl immer noch keinen Stuhlgang gehabt hatten.

Patienten mit Anzeichen für erhebliche Strukturanomalien des Gastroin­tes­ti­naltrakts wurden nicht in diese Studien aufgenommen.

Insgesamt wurden 547 Patienten in Studie V9231, 551 Patienten in Studie V9232 und 1.246 Patienten in Studie V9235 im Verhältnis 1:1 in eine Be­handlungsgruppe mit 200 µg Naldemedin oder Placebo einmal täglich randomisiert, die in Studie V9231 und V9232 über 12 Wochen an­ge­wendet wurde und in Studie V9235 über 52 Wochen.

In Studie V9231, V9232 und V9235 betrug das Durchschnittsalter der Patienten in diesen drei Studien 53,2 Jahre; 14,8 % waren 65 Jahre oder älter; 62,0 % waren Frauen und 80,2 % waren weißhäutig.

Die drei häufigsten Schmerzarten in Studie V9231 waren Rü­cken­schmerzen (62,0 %), Na­cken­schmerzen (8,3 %) und Osteoarthrose (5,3 %). In Studie V9232 waren es Rü­cken­schmerzen (53,6 %); Schmerz (10,2 %) und Ar­thral­gie (7,8 %). Die drei häufigsten Schmerzarten in Studie V9235 waren Rü­cken­schmerzen (58,0 %); Osteoarthrose (9,5 %) und Na­cken­schmerzen (8,1 %).

Vor Studieneinschluss hatten die Patienten ihr ge­genwärtiges Opioid seit durchschnittlich 5 Jahren an­ge­wendet. Die Patienten, die an Studie V9231, V9232 und V9235 teilnahmen, wurden mit ei­nem breiten Spektrum an Opi­o­iden behandelt.
Die durchschnittliche tägliche Mor­phinäquivalenzdosis des jeweiligen Opioids betrug zu Studienbeginn 132,42 mg in Studie V9231, 120,93 mg in Studie V9232 und 122,06 mg in Studie V9235. Die mittlere Zahl von spontanen Stuhlgängen (Spontaneous Bowel Movements, SBM) bei Studienbeginn (Ausgangswert) betrug 1,31 in Studie V9231, 1,17 in Studie V9232 und 1,60 in Studie V9235.

Der primäre Endpunkt von Studie V9231 und V9232 war der An­teil von Studienteilnehmern mit spontanen Stuhlgängen, die folgende Kriterien erfüllten: ≥ 3 spontane Stuhlgänge pro Woche und eine Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert von ≥ 1 spontanen Stuhlgang pro Woche in mindestens 9 von 12 Studienwochen und in 3 der letzten 4 Wochen („SBM-Responder“). Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt von Studie V9235 war die Veränderung der Stuhlgangshäufigkeit pro Woche von der Ausgangswerterhebung bis Woche 12, 24, 36 und 52.

In Bezug auf den primären Endpunkt von Studie V9231 und V9232 ergab sich ein statistisch signifikanter Unterschied für die Naldemedin-Be­handlung im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).

In Studie V9231 und V9232 gab es 4 sekundäre Endpunkte (siehe Tabelle 3).

Tabelle 3. Klinische Ergebnisse von Studie V9231 und V9232

KI=Konfidenzintervall
*Statistisch signifikant: p-Werte auf der Grundlage des Cochran-Mantel-Haenszel-Tests
** p<0,0001
***p=0,0003 für Studie V9231 und p=0,0011 für Studie V9232.

Bei Studie V9235 wurde die Wirk­samkeit von Naldemedin vs. Placebo nach der Stuhlgangshäufigkeit als sekundäre Endpunkte bewertet. wie es in Tabelle 4 gezeigt ist.

Tabelle 4. Veränderung der Stuhlgangshäufigkeit pro Woche ge­genüber dem Ausgangswert bis zu jedem Besuchstermin (LS-Mittelwert) für das ITT-Kollektiv von Studie V9235

*Nominal p≤0,0001.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit wurde auch in Subgruppen untersucht, und zwar bei Patienten, die nur mangelhaft auf Laxantien ansprachen (LIR-Subgruppe; LIR - Laxative Inadequate Responders), und in ei­ner Nicht-LIR-Subgruppe.

In Studie V9231 und V9232 wurden Patienten als LIR eingestuft, die auf der Grundlage von Aufzeichnungen über Begleitmedikationen vor Eintritt in die Studie eine Be­handlung mit Laxantien erhielten und die Be­handlung innerhalb von 30 Tagen vor der Screening-Untersuchung absetzten und nach eigenen Angaben an Opioid-induzierter Obstipation litten.

Ferner wurden Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Screening-Untersuchung keine Laxantien erhielten und zum Zeitpunkt der Screening-Untersuchung oder danach nur mit ei­nem Notfall-Laxativum behandelt wurden, als Nicht-LIR betrachtet. Die Anzahl der Patienten in den LIR- und Nicht-LIR-Subgruppen betrug 629 (Naldemedin: 317 und Placebo: 312) bzw. 451 (Naldemedin: 223 und Placebo: 228) in den gepoolten Studien V9231 und V9232. Alle Studienteilnehmer hatten vor Eintritt in die Studie V9231 oder V9232 zur Be­handlung von Opioid-induzierter Obstipation zu irgendei­nem Zeitpunkt bereits einmal Laxantien eingenommen.

In der LIR-Subgruppe wurde ein größerer An­teil von Respondern unter Naldemedin festgestellt (46,4 %) als unter Placebo (30,2 %), und der Unterschied zwischen den Grup­pen (16,2 %) war statistisch signifikant (p<0,0001).

In der Nicht-LIR-Subgruppe wurde ein größerer An­teil von Respondern unter Naldemedin be­ob­ach­tet (54,3 %) als unter Placebo (38,9 %), was sich mit den Ergebnissen der LIR-Subgruppe deckt, und der Unterschied zwischen den Grup­pen (15,6 %) war statistisch signifikant (p=0,0009).

Bei Studie V9235 zeigten die Daten für die Langzeitwirksamkeit, die definiert war als die Veränderung der Stuhlgangshäufigkeit in Woche 52 gegenüber dem Ausgangswert und als sekundärer Endpunkt bewertet wurde, dass die Studienteilnehmer in der Naldemedin-Grup­pe Verbesserungen der Stuhlgangshäufigkeit im Vergleich zu den Studienteilnehmern in der Placebo-Grup­pe erreichten, und zwar sowohl in der LIR-Subgruppe (3,10 vs. 1,90; p=0,0210) als auch in der Nicht-LIR-Subgruppe (4,26 vs. 3,39; p=0,1349).

Klinische Studien an Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Naldemedin wurde auch in 2 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden und placebokontrollierten klinischen Studien (V9222 und V9236) an Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation untersucht.

Die Patienten mussten vor der Screening-Untersuchung ≥ 14 Tage mit Opi­o­iden in ei­ner stabilen Dosis behandelt worden sein. Die Studien umfassten einen 2-wöchigen Screening-Zeitraum, einen 2-wöchigen Be­handlungszeitraum und einen 4-wöchigen Nachbeobachtungszeitraum. Bei Patienten, die beim Screening-Besuch eine Laxantien-Therapie erhielten, muss diese Therapie bis zum Ende des Be­handlungszeitraums in ei­ner stabilen Dosis fortgesetzt werden. Die Patienten durften je nach Bedarf Notfall-Laxantien anwenden, unabhängig von ihrer stabilen Laxantien-Be­handlung bei Ausgangswerterhebung (außer innerhalb von 24 Stunden nach dem Beginn des Be­handlungszeitraums).

In den Studien V9222 und V9236 wurde eine Opioid-induzierte Obstipation durch eine 2-wöchige Einleitungsphase bestätigt und war definiert als ≤5 spontane Stuhlgänge in den 14 aufeinanderfolgenden Tagen vor der Ran­do­mi­sie­rung und ≥ 1 der folgenden Darmsymptome bei ≥25 % aller Stuhlgänge, unabhängig von der Anwendung von Notfall-Laxantien: Pressen beim Stuhlgang, Gefühl der unvollständigen Darmentleerung, harter Stuhl oder kleine Stuhlbrocken.

In Studie V9222 und V9236 betrug das Durchschnittsalter der Patienten 64,3 Jahre; 51,8 % waren 65 Jahre oder älter; 39,4 % waren Frauen und 97,1 % waren Japaner.

Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation wurden 2 Wochen lang mit 200 µg Naldemedin oder Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt von Studie V9236 und der sekundäre Endpunkt von Studie V9222, ohne Anpassung im Hinblick auf Multiplizität, war der An­teil von Respondern mit spontanen Stuhlgängen während des 2-wöchigen Be­handlungszeitraums. Ein Responder war definiert als ein Patient mit ≥ 3 spontanen Stuhlgängen pro Woche und ei­ner Zunahme von ≥ 1 spontanen Stuhlgang pro Woche während des 2-wöchigen Be­handlungszeitraums ge­genüber der Ausgangslage.

Tabelle 5. An­teil von SBM-Respondern unter Krebs-Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation während des 2-wöchigen Be­handlungszeitraums (Studie V9222 und V9236)

* Statistisch signifikant: p-Werte auf Ba­sis des Chi-Quadrat-Tests.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Rizmoic eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von Opioid-induzierter Obstipation gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Naldemedin erreicht nach Resorption im Nüchternzustand nach ei­ner Zeitdauer von ca. 0,75 Stunden seine Spitzenkon­zentration im Plasma. Die absolute Bioverfügbarkeit von Naldemedin wurde nicht bestimmt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Naldemedin wird auf 20 % bis 56 % geschätzt.

Nahrung hat keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit. Die Spitzenkon­zentration im Plasma war um 35 % re­du­ziert und die Zeit bis zum Erreichen der Spitzenkon­zentration im Plasma verlängerte sich von 0,75 Stunden im Nüchternzustand auf 2,5 Stunden nach Nahrungsaufnahme, während für die Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve nach Nahrungsaufnahme kein signifikanter Unterschied bestand. Aufgrund dieser Daten ist die Einnahme von Naldemedin zu ei­ner Mahlzeit oder unabhängig von Mahlzeiten möglich (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Naldemedin wird in hohem Maße an Serumproteine ge­bun­den, vorwiegend an hu­manes Se­rum­al­bu­min und in ei­nem geringeren Maße an saures α1-Glykoprotein und γ-Globulin, und erreicht beim Men­schen eine mittlere Pro­te­inbindungsrate von 93,2 %. Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt ungefähr 155 Liter.

Biotransformation

Naldemedin wird in erster Linie von CYP3A zu Nornaldemedin metabolisiert, wobei UGT1A3 mit der Bildung von Naldemedin 3‑G einen geringfügigen Beitrag leistet.

Nach oraler Gabe von [14C]-markiertem Naldemedin war Nornaldemedin der Hauptmetabolit im Plasma, mit ei­ner relativen Exposition von 9 bis 13 % im Vergleich zu Naldemedin. Naldemedin 3‑G war ein Nebenmetabolit im Plasma, mit ei­ner relativen Exposition von weni­ger als 3 % im Vergleich zu Naldemedin.

Naldemedin unterliegt auch ei­ner Spaltung im Gastroin­tes­ti­naltrakt, die zur Bildung von Benzamidin und Naldemedin-Car­bonsäure führt.

In In-vitro-Studien bewirkte Naldemedin in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine Hemmung der maßgeblichen CYP-En­zy­me (darunter die Isoenzyme CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A oder CYP4A11) und ist kein In­hi­bi­tor der Transporter OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, BCRP, P‑gp, MATE1, MATE2‑K oder BSEP. Naldemedin verursachte keine signifikante Induktion der Isoenzyme CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Es wird deshalb nicht damit gerechnet, dass die Be­handlung mit Naldemedin zu ei­ner Veränderung der Pharmakokinetik von gleichzeitig an­ge­wendeten anderen Arzneimit­teln führt, die Substrate dieser En­zy­me und Transporter sind.

Elimination

Die scheinbare ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit von Naldemedin beträgt ungefähr 11 Stunden und die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Naldemedin liegt bei 8,4 l/h. Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Naldemedin wurden 57,3 % bzw. 34,8 % der Dosis als [Oxadiazol‑¹⁴C]-Naldemedin im Urin bzw. in den Fäzes ausgeschieden und 20,4 % bzw. 64,3 % der Dosis als [Car­bonyl‑¹⁴C]-Naldemedin im Urin bzw. in den Fäzes. Ungefähr 20 % der Naldemedin-Dosis werden unverändert im Urin ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Spitzenkon­zentration im Plasma und die Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve stiegen in fast dosisproportionaler Weise innerhalb des Dosisbereichs von 0,1 bis 100 mg an. Nach Gabe von Mehrfachdosen bei einmal täglicher Anwendung im Nüchternzustand über eine Zeitdauer von 10 Tagen war eine leichte Akkumulation (1- bis 1,3‑fach) bei der Spitzenkon­zentration im Plasma und der Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve zu beobachten.

Pharmakokinetik in Subpopulationen

Alter, Geschlecht, Körpergewicht und ethnische Zugehörigkeit
Eine populationspharmakokinetische Analyse von klinischen Studien mit Naldemedin stellte keinen klinisch bedeutsamen Einfluss von Alter, Geschlecht, Körpergewicht oder ethnischer Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Naldemedin fest.

Die Pharmakokinetik von Naldemedin bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Eingeschränkte Nierenfunktion
Die Pharmakokinetik von Naldemedin nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 200 µg Naldemedin wurde bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz untersucht und mit der von gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion verglichen.

Die Pharmakokinetik von Naldemedin bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nierenfunktionsbeeinträchtigung oder bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz war mit der von gesunden Probanden mit normaler Nierenfunktion vergleichbar.

Die Plasmakon­zentrationen von Naldemedin bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz waren ähnlich, wenn Naldemedin vor oder nach der Hämodialyse gegeben wurde, was darauf hindeutet, dass Naldemedin durch eine Hämodialyse nicht aus dem Blut entfernt wurde.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Der Einfluss ei­ner Le­berfunktionsbeeinträchtigung auf die Pharmakokinetik ei­ner Einzeldosis von 200 µg Naldemedin wurde bei Patienten mit ei­ner als leicht (Child-Pugh-Klasse A) oder mit­telschwer (Child-Pugh-Klasse B) eingestuften Le­berfunktionsbeeinträchtigung untersucht und mit der von gesunden Probanden mit normaler Le­berfunktion verglichen. Die Pharmakokinetik von Naldemedin bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berfunktionsbeeinträchtigung und gesunden Probanden mit normaler Le­berfunktion war vergleichbar. Der Einfluss ei­ner schweren Le­berfunktionsbeeinträchtigung (Child-Pugh-Klasse C) auf die Pharmakokinetik von Naldemedin wurde nicht untersucht.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur em­bryofe­talen Entwicklung lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

In der Studie zur Fertilität und frühem­bryonalen Entwicklung an der Ratte wurde unter ei­ner Dosis von 10 mg/kg/Tag und höher eine Verlängerung der Diöstrusphase be­ob­ach­tet, die jedoch unter 1 mg/kg/Tag (der 12‑fachen Exposition [AUC_0‑24h] des Men­schen nach ei­ner oralen Dosis von 200 µg) nicht festgestellt wurde. Die Wirkung auf den Östruszyklus wird in der vorgeschlagenen therapeutischen Dosis nicht als klinisch relevant angesehen. Nach Dosen von bis zu 1.000 mg/kg/Tag (dem über 16.000-Fachen der Exposition [AUC_0‑24h] des Men­schen nach ei­ner oralen Dosis von 200 µg) wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die Fertilität und Fortpflanzungsleistung von männlichen oder weib­li­chen Tieren be­ob­ach­tet.

In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten starb ein Muttertier unter 1.000 mg/kg/Tag bei der Geburt. Unter Dosen von 30 und 1.000 mg/kg/Tag wurde mangelndes Säugen, eine Suppression der Gewichtszunahme sowie eine Abnahme der Futteraufnahme festgestellt. Bei den Nachkommen wurden unter Dosen von 30 und 1.000 mg/kg/Tag Abnahmen des Lebensfähigkeitsindexes an Tag 4 nach der Geburt be­ob­ach­tet, sowie nied­riges Körpergewicht und verzögerte Ohrmuschelentfaltung unter 1.000 mg/kg/Tag. Unter Dosen von 1 mg/kg/Tag (dem 12-Fachen der Exposition [AUC_0‑24h] des Men­schen nach ei­ner oralen Dosis von 200 µg) wurden keine schädlichen Auswirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung be­ob­ach­tet.

Bei trächtigen Ratten wurde ein Übertritt von Radioaktivität von [Car­bonyl‑¹⁴C]-Naldemedin in die Plazenta be­ob­ach­tet. Radioaktivität von [Car­bonyl‑¹⁴C]-Naldemedin wurde in die Milch von lak­tie­ren­den Ratten ausgeschieden.

In Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten war die Exposition bei juvenilen Tieren (10. postnataler Tag [PND]) unter den glei­chen Dosierungen im Vergleich zu erwachsenen Tieren erhöht (um das 2,3- bis 7,4-Fache). Bei weib­li­chen Ratten wurden unter allen getesteten Dosen zusätzlich zu den bereits bei erwachsenen Tieren be­ob­ach­teten Befunden wie unregelmäßigen Östruszyklen, Brustdrüsenhyperplasie und Muzifizierung des Vaginalepithels neuartige histopathologische Befunde in den Ei­erstöcken (tertiäre Follikel/Lutealzysten) festgestellt (die nied­rigste untersuchte Dosis ent­sprach ei­ner Expositionsspanne von 6 oder mehr, je nach dem Alter der Jungtiere). Eine um drei Tage früher eintretende Öffnung der Vagina, die auf einen frühen Beginn der sexuellen Reife hindeutet, wurde ebenfalls be­ob­ach­tet, aber nur nach hoher Exposition, die als aus­reichend weit über der maximalen Exposition des Men­schen bei ei­ner oralen Dosis von 200 Mi­kro­gramm angesehen wird.

Ta­blet­tenkern

Man­ni­tol
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat

Filmüberzug

Hypro­mel­lo­se
Tal­kum
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht und Feuch­tigkeit zu schützen.

Alu­mi­ni­um/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung mit 7, 10 oder 14 Film­ta­blet­ten.
Packungsgrößen mit 7, 10, 28, 30, 84 oder 100 Film­ta­blet­ten.
Das Arzneimit­tel ist in Alu­mi­ni­um-Einzeldosis-Blisterpackungen mit 10 Ta­blet­ten erhältlich.
Packungsgrößen: 30 × 1 Ta­blet­te in Einzeldosis-Blisterpackungen.
Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.