ADZYNMA^® 500/ 1 500 I.E. Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung

ADZYNMA ist eine En­zy­mersatztherapie (EET) zur Be­handlung ei­nes ADAMTS13-Mangels bei Kindern und Erwachsenen mit kongenitaler thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura (cTTP).

ADZYNMA ist für alle Altersgruppen geeignet.

Die Einleitung der Be­handlung mit ADZYNMA muss unter der Kontrolle ei­nes Arztes mit Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit hämatologischen Er­krankungen erfolgen.

Dosierung

Prophylaktische En­zy­mersatztherapie

• 40 I.E./kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen.

• Die Häufigkeit der Dosierung für die Prophylaxe kann je nach klinischem Ansprechen auf 40 I.E./kg Körpergewicht einmal wöchentlich angepasst werden (siehe Abschnitte 5.1 and 5.2).

Bedarfsorientierte En­zy­mersatztherapie für aku­te TTP-Episoden

Im Falle ei­ner aku­ten Episode der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura (TTP) wird die folgende Do­sis von ADZYNMA zur Be­handlung aku­ter TTP-Episoden empfohlen:

• 40 I.E./kg Körpergewicht an Tag 1.

• 20 I.E./kg Körpergewicht an Tag 2.

• 15 I.E./kg Körpergewicht ab Tag 3 einmal täglich bis zwei Tage nach Abklingen der aku­ten Episode (siehe Abschnitt 5.1).

Besondere Populationen

Ältere Men­schen
Es liegen nur begrenzte Daten über die Anwendung von ADZYNMA bei Patienten über 65 Jahren vor. Basierend auf den Ergebnissen der populationsspezifischen pharmakokinetischen Analyse ist bei älteren Patienten keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Da es sich bei rADAMTS13 um ein re­kom­bi­nantes Pro­te­in mit ei­nem hohen Molekulargewicht handelt, wird es nicht über die Nieren ausgeschieden und eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Da es sich bei rADAMTS13 um ein re­kom­bi­nantes Pro­te­in mit ei­nem hohen Molekulargewicht handelt, wird es über den Katabolismus (und nicht über den Le­berstoffwechsel) ausgeschieden, sodass bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Das empfohlene körpergewichtsabhängige Dosierungsschema ist bei Kindern und Jugendlichen das gleiche wie bei Erwachsenen. Basierend auf den Ergebnissen der populationspharmakokinetischen Analyse könnte es für Säuglinge < 10 kg Körpergewicht wahrscheinlicher sein, dass eine Anpassung der Dosierungshäufigkeit von jeder zweiten Woche auf eine wöchentliche Dosierung erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Art der Anwendung

Nur zur in­tra­ve­nösen Anwendung nach Rekonstitution.

ADZYNMA 500 I.E. und ADZYNMA 1 500 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung werden mit ei­ner Rate von 2 bis 4 ml pro Minute verabreicht.

Ver­ab­rei­chung zu Hause oder Selbstverabreichung

Bei Patienten, die ihre In­jektionen gut vertragen, kann eine häusliche oder selbständige Ver­ab­rei­chung unter der Aufsicht ei­ner me­di­zi­ni­schen Fachkraft in Betracht gezogen werden. Die Entscheidung, einen Patienten auf eine häusliche Ver­ab­rei­chung oder eine Selbstverabreichung umzustellen, sollte nach ei­ner Beurteilung und Empfehlung durch den behandelnden Arzt getroffen werden. Der Patient und/oder die Betreuungsperson müssen vor der Umstellung auf die häusliche Ver­ab­rei­chung oder die Selbstverabreichung durch den behandelnden Arzt und/oder das Pflegepersonal ent­sprechend geschult werden. Do­sis und Ver­ab­rei­chungsrate sollten zu Hause konstant bleiben und nicht ohne Rücksprache mit dem behandelnden Arzt verändert werden. Wenn der Patient während der häuslichen Ver­ab­rei­chung erste Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keit zeigt, muss die Ver­ab­rei­chung sofort abgebrochen und eine ange­mes­sene Be­handlung eingeleitet werden (siehe Abschnitt 4.4). Nachfolgende In­jektionen müssen dann in ei­nem klinischen Umfeld erfolgen. Die Be­handlung muss vom behandelnden Arzt sorgfältig überwacht werden.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Lebensbedrohliche Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen einschließlich ana­phy­laktischer Reaktionen kön­nen auftreten. Die Patienten sollten über die frühen Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion informiert werden, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Keuchen und/oder aku­te Atemnot, Hypotonie, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Juckreiz, Rhinokonjunktivitis, Angioödem, Lethargie, Übelkeit, Erbrechen, Par­äs­the­sie, Unruhe. Es kann zu ei­nem ana­phy­laktischen Schock kommen. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen schwerer allergischer Reaktionen muss die Ver­ab­rei­chung des Arzneimittels unverzüglich abgebrochen und eine ange­mes­sene unterstützende Be­handlung eingeleitet werden.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht auch hier die Möglichkeit ei­ner Immunogenität. Patienten kön­nen nach der Be­handlung mit ADZYNMA Antikörper ge­gen rADAMTS13 entwickeln, die möglicherweise zu ei­nem verminderten Ansprechen auf rADAMTS13 führen kön­nen (siehe Abschnitt 5.1). Wenn der Verdacht be­steht, dass solche Antikörper gebildet werden und die Wirk­samkeit ausbleibt, sollten andere therapeutische Strategien in Betracht gezogen werden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro ml, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von ADZYNMA bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von ADZYNMA während der Schwangerschaft darf nur nach ei­ner sorgfältigen Abwägung des individuellen Nutzens und Risikos durch den behandelnden Arzt vor und während der Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Es gibt nur unzureichende Informationen darüber, ob rADAMTS13 beim Men­schen oder Tier in die Muttermilch übergeht, aber aufgrund sei­nes hohen Molekulargewichts ist dies unwahrscheinlich. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen oder zu beenden ist oder ob auf die Be­handlung mit ADZYNMA verzichtet werden soll. Dabei sollte der Nutzen des Arzneimittels für die Mutter berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten über die Auswirkungen von rADAMTS13 auf die männliche und weibliche Fertilität beim Men­schen vor. Daten aus Tierstudien deuten nicht auf direkte oder indirekte schädliche Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität hin (siehe Abschnitt 5.3).

Re­kom­bi­nan­tes ADAMTS13 kann einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Nach der Ver­ab­rei­chung von ADZYNMA kön­nen Schwindelgefühl und Som­no­lenz auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten in klinischen Studien berichteten Nebenwirkungen waren Kopf­schmerzen (31,5 %), Diarrhoe (17,8 %), Schwindelgefühl (16,4 %), Infektionen der oberen Atemwege (15,1 %), Übelkeit (13,7 %) und Migräne (11 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Nebenwirkungen sind im Folgenden nach MedDRA-Systemor­ganklasse und nach Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Systemor­ganklasse (SOC) sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge ihrer abnehmenden Häufigkeit dargestellt. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schweregrade dargestellt.

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei mit ADZYNMA behandelten Patienten berichtet wurden

Kinder und Jugendliche

Es liegen nur begrenzte Informationen aus kontrollierten Studien zu ADZYNMA bei Kindern und Jugendlichen vor. Die Sicherheitsbewertung bei Kindern und Jugendlichen basiert auf den Sicherheitsdaten aus ei­ner klinischen Phase-III-Studie zum Vergleich von ADZYNMA mit plasmabasierten Therapien (gefrorenes Frischplasma [FFP], mit gepooltem, nach dem Solvent/Detergent(SD)-Verfahren behandelten Plasma oder mit Faktor VIII:von-Wille­brand-Faktor [FVIII-VWF]-Konzentraten, je nach Zuweisung durch den Prüfarzt) und ei­ner Phase-IIIb-Studie. An den Studien nahmen 20 bzw. 1 Kind(er) und Jugendliche(r) im Alter von 2 bis 17 Jahren in der pro­phy­laktischen bzw. der bedarfsorientierten Kohorte teil. Insgesamt war das Sicherheitsprofil bei diesen pädiatrischen Patienten vergleichbar mit dem, das bei der erwachsenen Population be­ob­ach­tet wurde.

Ein Neugeborenes im Alter von 36 Stunden wurde im Rahmen ei­nes Arzneimittel-Härtefallprogramms mit ADZYNMA behandelt, und nach 2 Jahren pro­phy­laktischer Be­handlung wurden von keinen Sicherheits- oder Immunogenitätsbedenken berichtet.

Es ist davon auszugehen, dass Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen ent­sprechen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden Einzeldosen von bis zu 160 I.E./kg verabreicht, und das Sicherheitsprofil ent­sprach im Allgemeinen den Ergebnissen der klinischen Studien mit cTTP-Patienten.

Im Falle ei­ner Überdosierung kann aufgrund der pharmakologischen Wirkung von rADAMTS13 ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­kos be­stehen (siehe Abschnitt 5.1).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, En­zy­me, ATC Code: B01AD13

Wirkmechanismus

rADAMTS13 ist eine re­kom­bi­nante Form des körpereigenen ADAMTS13. ADAMTS13 ist eine Zink-Metalloprotease im Plasma, die die Aktivität des von Wille­brand-Faktors (VWF) reguliert, indem sie große und ultragroße VWF-Multimere in klei­nere Ein­hei­ten spaltet und dadurch die Bindungseigenschaften von großen und ultragroßen VWF an Thrombozyten und seine Neigung zur Bildung von Mikrothromben re­du­ziert. rADAMTS13 soll die spontane Bildung von Mikrothromben aus VWF-Multimeren und Thrombozyten, die zu ei­nem Thrombozytenschwund und ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie bei Patienten mit cTTP führt, reduzieren oder eliminieren.

Pharmakodynamische Wirkungen

Immunogenität

Anti‑Drug-Antikörper (ADA) wurden sehr häufig nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf eine Auswirkung von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit. Allerdings liegen weiterhin nur begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die klinische Wirk­samkeit und Sicherheit wurden in zwei noch laufenden Studien (Studie 281102 und Studie 3002) untersucht.

Studie 281102

ADZYNMA wurde in ei­ner weltweiten, prospektiven, ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten, offenen, multizentrischen, aus zwei Abschnitten be­ste­henden Crossover-Studie der Phase III, gefolgt von ei­ner einarmigen Fortsetzungsphase (Studie 281102) untersucht, um die Wirk­samkeit und Sicherheit der pro­phy­laktischen und bedarfsorientierten EET mit ADZYNMA im Vergleich zu plasmabasierten Therapien bei Patienten mit schwerer cTTP (ADAMTS13-Aktivität < 10 %) zu beurteilen.

Prophylaktische En­zy­mersatztherapie bei Patienten mit cTTP
Die Wirk­samkeit von ADZYNMA zur pro­phy­laktischen Be­handlung von Patienten mit cTTP wurde bei 45 Patienten in der Prophylaxe-Kohorte beurteilt, die randomisiert dem Erhalt ei­ner 6-monatigen pro­phy­laktischen Be­handlung mit entweder 40 I.E./kg (± 4 I.E./kg) ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien (Abschnitt 1) einmal wöchentlich (für Patienten, die vor der Teilnahme an der Studie einmal wöchentlich mit plasmabasierten Therapien behandelt wurden) oder alle zwei Wochen zugeteilt wurden, und dann für 6 Monate zur anderen Be­handlung wechselten (Abschnitt 2). Nach den Abschnitten 1 und 2 nahmen 44 Patienten an ei­ner 6-monatigen einarmigen Be­handlungsphase mit ADZYNMA teil (Abschnitt 3). Die anfängliche Häufigkeit der pro­phy­laktischen Be­handlung mit ADZYNMA betrug bei 34 Patienten (75,6 %) alle zwei Wochen und bei 9 Patienten (20,0 %) einmal wöchentlich.

Das Durchschnittsalter (SD) betrug 30,4 (16,2) Jahre (Bereich: 3 bis 58 Jahre). Von den 45 Patienten waren 4 (8,9 %) < 6 Jahre alt, 4 (8,9 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt, 4 (8,9 %) waren ≥ 12 bis < 18 Jahre alt und 33 (73,3 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Das Durchschnittsgewicht (SD) betrug 65,5 kg (21,8) (Bereich: 18,5 bis 102,4 kg), und die Mehrheit der Patienten war weiß (64,4 %) und weiblich (57,8 %). 73,1 % der Frauen waren im gebärfähigen Alter.

Vor der Teilnahme an der Studie erhielt die Mehrheit der Patienten (68,9 %) eine FFP-Be­handlung, 24,4 % erhielten Solvent/Detergent (SD)-Plasma und 6,7 % ein FVIII-VWF-Kon­zen­trat.

Die Wirk­samkeit der pro­phy­laktischen Be­handlung mit ADZYNMA bei Patienten mit cTTP wurde basierend auf der Häufigkeit aku­ter TTP-Er­eignisse (definiert durch einen Abfall der Thrombozytenzahl [um ≥ 50 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 100 x 10⁹/l] und einen Anstieg der Laktatde­hy­dro­ge­nase [LDH] [um > 2‑fache des Ausgangswertes oder > 2‑fache des oberen Grenzwertes (ULN)]), subaku­ter TTP-Er­eignisse (definiert durch ein Throm­bo­zyto­pe­nie-Er­eignis oder ein Er­eignis ei­ner mikroangiopathischen hämolytischen Anämie und anhand von or­ganspezifischen Anzeichen und Symptomen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Nierenfunktionsstörungen, neurologische Symptome, Fieber, Ermüdung/Lethargie und/oder abdominale Schmerzen) und TTP-Manifestationen (wie Throm­bo­zyto­pe­nie, mikroangiopathische hämolytische Anämie, neurologische Symptome, Nierenfunktionsstörungen und abdominale Schmerzen) sowie anhand der Häufigkeit zusätzlicher Dosen, die durch subaku­te TTP-Er­eignisse erforderlich wurden, bewertet (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Ergebnisse der Kohorte zur pro­phy­laktischen Wirk­samkeit bei cTTP-Patienten (Abschnitte 1 und 2)

LSM = Mittelwert der kleinsten Quadrate (least square means); SE = Standardfehler (standard error); TTP = thrombotisch-thrombozytopenische Purpura.
^a Abfall der Thrombozytenzahl um ≥ 25 % des Ausgangswertes oder eine Thrombozytenzahl von < 150 x 10⁹/l.
^b Aus ei­nem Negativ-Binomialmodell mit gemischten Effekten
^c Erhöhung der LDH um > 1,5‑fache des Ausgangswertes oder um > 1,5‑fache des ULN.
^d Störungen des Nervensystems (z. B. Kopf­schmerzen, Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Reizbarkeit, Parästhesie, Dys­ar­thrie, Dys­pho­nie, Sehstörungen, fokale oder ge­ne­ra­li­sierte mo­to­ri­sche Symptome einschließlich Krampfanfälle).
^e Ein Anstieg des Serumkreatinins um > 1,5‑fache des Ausgangswertes.

Insgesamt waren die Wirk­samkeitsergebnisse von ADZYNMA während der gesamten Studie, einschließlich des Be­handlungsabschnitts 3, und über alle Altersgruppen hinweg konsistent.

Bedarfsorientierte En­zy­mersatztherapie für aku­te TTP-Episoden
Die Wirk­samkeit der bedarfsorientierten En­zy­mersatztherapie für aku­te TTP-Episoden wurde während der gesamten Dauer der Studie anhand des An­teils der aku­ten TTP-Er­eignisse, die auf ADZYNMA ansprachen, beurteilt, und zwar sowohl in der pro­phy­laktischen als auch in der bedarfsorientierten Kohorte.

Ein aku­tes TTP-Er­eignis, das auf ADZYNMA ansprach, wurde als abgeklungenes TTP-Er­eignis definiert, wenn die Thrombozytenzahl ≥ 150 x 10⁹/l betrug oder die Thrombozytenzahl innerhalb von 25 % des Ausgangswertes lag, je nachdem, was zuerst eintrat, und die LDH ≤ 1,5‑fache des Ausgangswertes oder ≤ 1,5‑fache des ULN betrug, ohne dass ein anderer ADAMTS13-haltiger Wirkstoff eingesetzt werden musste.

Die bedarfsorientierte Kohorte umfasste 5 erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) und 1 pädiatrischen Patienten (< 6 Jahre). Bei den in diese Kohorte aufgenommenen Patienten traten insgesamt 7 aku­te TTP-Er­eignisse auf. Von diesen 6 Patienten wurden 2 Patienten randomisiert dem Erhalt ei­ner bedarfsorientierten Be­handlung mit ADZYNMA zugeteilt, und 4 Patienten wurden randomisiert dem Erhalt von plasmabasierten Therapien zugeteilt. Alle 7 aku­ten TTP-Er­eignisse klangen nach der Be­handlung mit ADZYNMA oder plasmabasierten Therapien innerhalb von 5 Tagen ab.

Die meisten Patienten (66,7 %) waren männlich, weiß (50 %) mit ei­nem medianen (min., max.) Alter von 20 (5, 36) Jahren, ei­nem mittleren Gewicht (SD) von 56,4 (18,6) kg und ei­nem medianen (min., max.) Gewicht von 64,3 (23,0, 74,0) kg.

Studie 3002 (Fortsetzungsstudie)

Patienten, die die Phase-III-Studie (Studie 281102) abgeschlossen hatten, konnten in die Langzeit-Fortsetzungsstudie (Studie 3002) aufgenommen werden. Die Prophylaxe-Kohorte umfasste 75 Patienten, von denen 46 bereits an der Studie 281102 teilgenommen hatten (Rollover-Patienten), und bei 29 Patienten handelte sich um behandlungsnaive Patienten. Von den 46 Rollover-Patienten war 1 (2,2 %) < 6 Jahre alt, 4 (8,7 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt, 7 (15,2 %) ≥ 12 bis < 18 Jahre alt und 34 (73,9 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Von den 29 behandlungsnaiven Patienten waren 3 (10,3 %) < 6 Jahre alt, 4 (13,8 %) waren ≥ 6 bis < 12 Jahre alt, 4 (13,8 %) waren ≥ 12 bis < 18 Jahre alt und 18 (62,1 %) waren ≥ 18 Jahre alt. Zur bedarfsorientierten Kohorte gehörten 1 Patient im Alter von ≥ 6 bis < 12 Jahren und 1 Patient im Alter von ≥ 12 Jahren. Alle Patienten wurden mit ADZYNMA behandelt. Die mittlere und maximale Dauer der pro­phy­laktischen Be­handlung betrug 1,5 Jahre bzw. 3 Jahre. Die Inzidenzraten von aku­ten und subaku­ten TPP-Er­eignissen und TPP-Manifestationen waren mit den Ergebnissen der Studie 281102 konsistent.

Kinder und Jugendliche

Insgesamt war die Wirk­samkeit bei Kindern und Jugendlichen vergleichbar mit der, die bei der erwachsenen Population be­ob­ach­tet wurde.

Außergewöhnliche Umstände

Dieses Arzneimittel wurde unter „Außergewöhnlichen Umständen“ zugelassen. Das bedeutet, dass es aufgrund der Seltenheit der Er­krankung nicht möglich war vollständige Informationen zu diesem Arzneimittel zu erhalten.
Die Europäische Arzneimittel-Agentur wird alle neuen Informationen, die verfügbar werden, jährlich bewerten, und falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels aktualisiert werden.

Das pharmakokinetische (PK) Profil von ADZYNMA wurde anhand von Analysen der ADAMTS13-Aktivitätsdaten aus klinischen Studien ermittelt.

Nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von ADZYNMA in Einzeldosen von 5 I.E./kg, 20 I.E./kg und 40 I.E./kg an Erwachsene und Jugendliche wurden dosis­abhängige Anstiege der individuellen ADAMTS13-Aktivität be­ob­ach­tet, die et­wa 1 Stunde nach der Ver­ab­rei­chung oder früher das Maximum erreichten. Bei ei­ner klinischen Do­sis von 40 I.E./kg lagen die mittlere (SD) Halbwertszeit und die mittlere Verweildauer (mean residence time, MRT) bei Erwachsenen und Jugendlichen bei 47,8 (13,7) Stunden bzw. 63,8 (16,0) Stunden.

Die Populations-PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von ADZYNMA in ei­ner Do­sis von 40 I.E./kg bei Erwachsenen, Jugendlichen und jüngeren Kindern sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter der ADAMTS13-Aktivität nach intravenöser Ver­ab­rei­chung von ADZYNMA an cTTP-Patienten

AUC = Fläche unter der ADAMTS13-Aktivitäts-Zeit-Kurve; C_max = maximale ADAMTS13-Aktivität
Hinweis: 1 I.E./ml ADAMTS13-Aktivität ent­spricht ei­ner normalen durchschnittlichen Aktivität von 100 %.

Die intravenöse Ver­ab­rei­chung von ADZYNMA mit 40 I.E./kg führte im Vergleich zu plasmabasierten Therapien zu ei­ner mehr als 5‑fach höheren Exposition ge­genüber der ADAMTS13-Aktivität (C_max, AUC und Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 %) und zu ei­ner geringeren Variabilität.

Besondere Populationen

Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und andere intrinsische Faktoren

Neben der Dosierung nach Körpergewicht wurden keine intrinsischen Faktoren wie Alter, Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) und Bilirubin-Ausgangswert als Kovariaten identifiziert, die die PK von ADAMTS13 beeinflussen.

Die PK-Eigenschaften der ADAMTS13-Aktivität (MRT, Verteilungsvolumen im Steady State [V_ss] und Clearance [CL]) waren bei Patienten mit cTTP in allen Altersgruppen vergleichbar. Die auf dem Körpergewicht basierende ADZYNMA-Dosierung liefert in den ver­schie­de­nen Altersgruppen, einschließlich bei Kindern unter 12 Jahren, vergleichbare PK-Parameter der ADAMTS13-Aktivität (C_max und durchschnittliche ADAMTS13-Aktivität [C_ave]).

Bei Säuglingen mit ei­nem Körpergewicht von < 10 kg wurde die mittlere Dauer der ADAMTS13-Aktivität über 10 % im Vergleich zu Erwachsenen (ca. 10 Tage) als kürzer eingeschätzt (ca. 5-6 Tage).

Basierend auf Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei einmaliger Ver­ab­rei­chung, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, lokalen Verträglichkeit und Immunogenität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen und kanzerogenen Potentials von rADAMTS13 durchgeführt.

Pul­ver

Na­tri­um­chlo­rid
Cal­ci­um­chlorid-Di­hy­drat
L-His­ti­din
Man­ni­tol
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 80 (E 433)

Lö­sungs­mit­tel

Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

3 Jahre

Nach Rekonstitution

Die chemische und physikalische Stabilität bei der Verwendung wurde für 6 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode zum Öffnen/Rekonstituieren/Verdünnen schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wird es nicht sofort verwendet, liegt die Ver­ant­wor­tung für die Lagerungszeiten und -bedingungen während der Verwendung beim Anwender.

Pul­ver

Im Kühlschrank lagern (2 °C - 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

ADZYNMA kann in lyo­phi­li­sierter Form bei ei­ner Raumtemperatur von bis zu 30 °C für einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten aufbewahrt werden, jedoch nicht über das Verfalldatum hinaus.

Nach der Lagerung bei Raumtemperatur darf ADZYNMA nicht wieder im Kühlschrank aufbewahrt werden.

Vermerken Sie auf der Pa­ckung das Datum, an dem ADZYNMA aus dem Kühlschrank genommen wurde.

Nach Rekonstitution

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels, siehe Abschnitt 6.3.

ADZYNMA 500 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Jede Pa­ckung enthält:

• Pul­ver in ei­ner Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit ei­nem Butylgummistopfen

• 5 ml Lö­sungs­mit­tel in ei­ner Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit ei­nem Butylgummistopfen

• eine Re­kon­sti­tu­ti­onshilfe (BAXJECT II Hi-Flow)

• eine 10-ml-Einwegspritze

• ein 25-Gauge-Infusionsset

• zwei Al­ko­holtupfer

ADZYNMA 1 500 I.E. Pul­ver und Lö­sungs­mit­tel zur Herstellung ei­ner In­jektionslösung

Jede Pa­ckung enthält:

• Pul­ver in ei­ner Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit ei­nem Butylgummistopfen

• 5 ml Lö­sungs­mit­tel in ei­ner Durchstechflasche (Typ-I-Glas), mit ei­nem Butylgummistopfen

• eine Re­kon­sti­tu­ti­onshilfe (BAXJECT II Hi-Flow)

• eine 20-ml-Einwegspritze

• ein 25-Gauge-Infusionsset

• zwei Al­ko­holtupfer

ADZYNMA wird intravenös verabreicht, nachdem das Pul­ver mit dem mitgelieferten Was­ser für In­jek­tions­zwecke rekonstituiert wurde.

Allgemeine Hinweise

• Berechnen Sie die zu verabreichende Do­sis und die Men­ge auf Grundlage des Körpergewichts des Patienten.

• Wenden Sie während des gesamten Verfahrens eine aseptische Technik an.

• Überprüfen Sie vor der Anwendung das Verfalldatum des Produkts.

• Verwenden Sie ADZYNMA nicht mehr, wenn das Verfalldatum überschritten ist.

• Wenn der Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA pro In­jektion benötigt, rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche gemäß den Anweisungen unter „Rekonstitution“. Bitte beachten Sie, dass das BAXJECT II Hi-Flow-System nur für die Verwendung mit ei­ner einzigen Durchstechflasche ADZYNMA und Was­ser für In­jek­tions­zwecke vorgesehen ist. Daher ist für die Rekonstitution und Entnahme aus ei­ner zweiten Durchstechflasche in die Spritze ein zweites BAXJECT II Hi-Flow-System erforderlich.

• Paren­te­ra­le Arzneimittel müssen vor der Ver­ab­rei­chung ei­ner Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden, sofern Lösung und Behältnis dies zulassen. Die rekonstituierte ADZYNMA-Lösung muss klar und farblos sein.

• Ve­rabreichen Sie die Lösung nicht, wenn Partikel oder Verfärbungen erkennbar sind.

• Ve­rabreichen Sie ADZYNMA innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution, wenn es bei Raumtemperatur aufbewahrt wird.

• Ve­rabreichen Sie ADZYNMA nicht gleichzeitig mit anderen Infusionspräparaten über denselben Infusionsschlauch oder -behälter.

Rekonstitution

1. Bereiten Sie eine saubere, ebene Fläche vor, und legen Sie alle Materialien bereit, die Sie für die Rekonstitution und Ver­ab­rei­chung benötigen (Abbildung A).

1. Lassen Sie die Durch­stech­fla­schen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel vor Gebrauch Raumtemperatur annehmen.

2. Waschen und trocknen Sie Ihre Hände gründlich.

3. Entfernen Sie die Kunststoffkappen von den Durch­stech­fla­schen mit ADZYNMA bzw. dem Lösungsmittel, und stellen Sie die Durch­stech­fla­schen auf eine ebene Fläche (Abbildung B).

Abbildung B

1. Wischen Sie die Gum­mistopfen mit ei­nem Al­ko­holtupfer ab, und lassen Sie sie vor dem Gebrauch trocknen (Abbildung C).

Abbildung C

1. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi‑Flow-Systems, indem Sie den Deckel abziehen, ohne die darunter liegende Fläche zu berühren (Abbildung D).

   • Nehmen Sie das BAXJECT II Hi-Flow-System nicht aus der Verpackung.

   • Berühren Sie nicht den durchsichtigen Kunststoffdorn.

Abbildung D

1. Drehen Sie die Pa­ckung mit dem BAXJECT II Hi-Flow-System auf den Kopf, und setzen Sie sie auf den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel. Drücken Sie gerade nach unten, bis der durchsichtige Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel durchstößt (Abbildung E).

Abbildung E

1. Greifen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow-Systems am Rand, und ziehen Sie sie vom System ab (Abbildung F).

   • Entfernen Sie nicht die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi‑Flow-System.

   • Berühren Sie nicht den freiliegenden violetten Kunststoffdorn.

Abbildung F

1. Drehen Sie das ganze System um, sodass sich die Durchstechflasche mit dem Lösungsmittel nun oben befindet. Drücken Sie das BAXJECT II Hi‑Flow-System gerade nach unten, bis der violette Kunststoffdorn den Stopfen der Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pul­ver durchstößt (Abbildung G). Das Vakuum wird das Lösungsmittel in die Durchstechflasche mit dem ADZYNMA-Pul­ver ziehen.

   • Eventuell bemerken Sie ein paar Bläschen oder Schaumbildung – das ist normal und sollte rasch wieder verschwinden.

Abbildung G

1. Schwenken Sie die verbundenen Durch­stech­fla­schen vorsichtig und gleichmäßig, bis das Pul­ver vollständig aufgelöst ist (Abbildung H).

   • Schütteln Sie die Durch­stech­fla­schen nicht.

     Abbildung H

     

2. Unterziehen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Ver­ab­rei­chung ei­ner Sichtprüfung auf Partikel.

   • Verwenden Sie das Produkt nicht, wenn Sie Partikel oder Verfärbungen erkennen.

3. Wenn die Do­sis mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erfordert, rekonstituieren Sie jede Durchstechflasche wie oben beschrieben.

   • Verwenden Sie jedes Mal ein neues BAXJECT II HiFlow-System, um jede Durchstechflasche ADZYNMA mit Lösungsmittel zu rekonstituieren.

Anweisungen zur Ver­ab­rei­chung

1. Ziehen Sie die blaue Kappe vom BAXJECT II Hi-Flow-System ab (Abbildung I). Setzen Sie eine Luerlock-Spritze auf (Abbildung J).

   • Injizieren Sie keine Luft in das System.

1. Drehen Sie das System auf den Kopf (die ADZYNMA-Durchstechflasche befindet sich nun oben). Ziehen Sie die rekonstituierte Lösung in die Spritze auf, indem Sie den Kolben langsam zurückziehen (Abbildung K).

   Abbildung K

   

2. Wenn ein Patient mehr als eine Durchstechflasche ADZYNMA erhalten soll, kann der Inhalt mehre­rer Durch­stech­fla­schen in dieselbe Spritze aufgezogen werden. Wiederholen Sie diesen Vor­gang für alle rekonstituierten Durch­stech­fla­schen mit ADZYNMA, bis die zu verabreichende Gesamtmenge erreicht ist.

3. Ziehen Sie die Spritze ab, und schließen Sie eine geeignete In­jektionsnadel oder ein Infusionsset an.

4. Halten Sie die Nadel so, dass sie nach oben zeigt, und entfernen Sie eventuell vorhandene Luftblasen durch leichtes Antippen der Spritze mit dem Finger. Drücken Sie dabei die Luft langsam und vorsichtig aus Spritze und Nadel.

5. Legen Sie eine Staubinde an, und reinigen Sie die In­jektionsstelle mit ei­nem Al­ko­holtupfer (Abbildung L).

   Abbildung L

   

6. Führen Sie die Nadel in die Vene ein, und nehmen Sie die Staubinde ab.

7. Infundieren Sie das rekonstituierte ADZYNMA langsam, mit ei­ner Rate von 2 bis 4 ml pro Minute (Abbildung M).

   • Sie können eine Spritzenpumpe verwenden, um die Ver­ab­rei­chungsrate zu kontrollieren.

   Abbildung M

   

8. Ziehen Sie die Nadel aus der Vene, und üben Sie mehrere Minuten lang Druck auf die In­jektionsstelle aus.

   • Setzen Sie die Kappe nicht wieder auf die Nadel.

9. Entsorgen Sie die Nadeln, Spritzen und leeren Durch­stech­fla­schen in ei­nem durchstichfesten Abwurfbehälter.

   • Entsorgen Sie Spritzen und Nadeln nicht im Haushaltsabfall.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.