Dabigatranetexilat Viatris 75 mg Hartkapseln

Primärprävention von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz.

Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen ab dem Zeitpunkt, ab dem sie weiche Nahrung schlucken kön­nen, bis zum Alter von unter 18 Jahren.

Dem Alter ange­mes­sene Darreichungsformen, siehe Abschnitt 4.2.

Dosierung

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat Viatris-Kapseln können bei Erwachsenen sowie Kindern und Jugendlichen ab 8 Jahren an­ge­wendet werden, die in der Lage sind, die Kapseln im Ganzen zu schlucken. Die in der ent­sprechenden Dosierungstabelle für eine Formulierung angegebene Dosis ist auf Grundlage des Körpergewichts und Alters des Kindes zu verschreiben.

Es gibt andere altersgerechte Darreichungsformen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Arzneimit­teln für die Be­handlung von Kindern unter 8 Jahren. Bei Wechsel der Formulierung ist möglicherweise eine Änderung der verschriebenen Dosis notwendig.

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen
Die empfohlenen Dosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und die Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen sind in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1: Dosis­emp­fehl­ung­en und Therapiedauer zur Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

*Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion, die gleichzeitig Ve­ra­pa­mil erhalten, siehe „Besondere Patientengruppen“

Für beide chirurgische Eingriffe gilt: Bei nicht gesicherter Hämostase ist die Einleitung der Be­handlung aufzuschieben. Wird die Be­handlung nicht am Tag des chirurgischen Eingriffs begonnen, sollte der Therapiebeginn mit 2 Kapseln einmal täglich erfolgen.

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Bei allen Patienten, insbesondere bei älteren (> 75 Jahre), da in dieser Altersgruppe häufig eine Beeinträchtigung der Nierenfunktion vorliegen kann:

• Vor Einleitung der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte die Nierenfunktion durch Berechnung der Krea­tinin-Clearance (CrCl) beurteilt werden, um Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (d. h. CrCl < 30 ml/min) von der Be­handlung auszuschließen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Die Nierenfunktion sollte ebenfalls bestimmt werden, wenn während der Be­handlung eine Abnahme der Nierenfunktion vermutet wird (z. B. bei Hypovolämie, De­hy­dra­tion und bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimit­tel).

Die zur Bestimmung der Nierenfunktion (CrCl in ml/min) verwendete Methode ist die Cockcroft-Gault-Methode.

Vergessene Einnahme

Es wird empfohlen, die Einnahme der verbleibenden Tagesdosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zur gewohnten Zeit am nächsten Tag fortzusetzen.

Es sollte nicht die doppelte Men­ge eingenommen werden, wenn die vorherige Einnahme vergessen wurde.

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten sind anzuweisen, bei Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans:
Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 24 Stunden zu warten, bevor von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Die paren­te­ra­le Antikoagulation sollte beendet und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte 0‑2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alterna­tivpräparates oder bei fortlaufender Be­handlung (z. B. intravenöse Be­handlung mit un­fraktioniertem He­pa­rin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Besondere Patientengruppen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) ist eine Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Bei Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl 30‑50 ml/min) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Gleichzeitige Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und leichten bis mäßigen P‑Glykoproteinhemmern (z. B. Amio­da­ron, Chinidin oder Ve­ra­pa­mil)

Die Dosis sollte gemäß Tabelle 1 re­du­ziert werden (siehe auch Abschnitte 4.4 und 4.5). Die Einnahme dieser Arzneimit­tel und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte zum glei­chen Zeitpunkt erfolgen.

Bei Patienten mit mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion und gleichzeitiger Be­handlung mit Ve­ra­pa­mil sollte eine Reduzierung der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis auf 75 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).

Ältere Personen

Bei älteren Patienten (> 75 Jahre) wird eine Dosisreduzierung empfohlen (siehe Tabelle 1 oben und Abschnitte 4.4 und 5.1).

Körpergewicht

Zur Anwendung der empfohlenen Dosierung bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg bzw. > 110 kg liegen nur sehr begrenzte klinische Er­fahrungen vor. Angesichts der verfügbaren klinischen und kinetischen Daten ist eine Dosis­an­pas­sung nicht erforderlich (siehe Abschnitt 5.2); eine engmaschige klinische Überwachung wird jedoch empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Es gibt im Anwendungsgebiet „Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz“ keinen relevanten Nutzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei Kindern und Jugendlichen.

Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Zur Be­handlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen sollte die Be­handlung im Anschluss an eine mindestens 5‑tägige Be­handlung mit ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans beginnen. Zur Prävention von rezidivierenden VTE sollte die Be­handlung im Anschluss an die vorhergehende Be­handlung beginnen.

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Kapseln sollten zweimal täglich – eine Dosis am Morgen und eine Dosis am Abend – und jeden Tag et­wa zur glei­chen Zeit eingenommen werden. Das Dosierungsintervall sollte möglichst 12 Stunden betragen.

Die empfohlene Dosis von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Kapseln richtet sich nach dem Körpergewicht und Alter des Patienten und ist der Tabelle 2 zu entnehmen. Im wei­te­ren Verlauf der Be­handlung sollte die Dosis je nach Körpergewicht und Alter angepasst werden.

Zu Kombinationen aus Körpergewicht und Alter, die nicht in der Dosierungstabelle angegeben sind, können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

Tabelle 2: Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Einzeldosen und ‑Tagesgesamtdosen in Milligramm (mg) nach Körpergewicht in Kilogramm (kg) und Alter des Patienten in Jahren

Einzeldosen, die eine Kombination aus mehr als ei­ner Kapsel erfordern:
300 mg: zwei 150‑mg-Kapseln oder
vier 75‑mg-Kapseln
260 mg: eine 110‑mg- und eine 150‑mg-Kapsel oder
eine 110‑mg- und zwei 75‑mg-Kapseln
220 mg: zwei 110‑mg-Kapseln
185 mg: eine 75‑mg- und eine 110‑mg-Kapsel
150 mg: eine 150‑mg-Kapsel oder
zwei 75‑mg-Kapseln

Beurteilung der Nierenfunktion vor und während der Be­handlung

Vor Beginn der Be­handlung sollte die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) anhand der Schwartz-Formel geschätzt werden (Methode zur Krea­tinin-Bestimmung mit lokalem Labor abglei­chen).

Bei Kindern und Jugendlichen mit ei­ner eGFR < 50 ml/min/1,73 m² ist eine Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Patienten mit ei­ner eGFR ≥ 50 ml/min/1,73 m² sollten mit der in Tabelle 2 angegebenen Dosis behandelt werden.

Während der Be­handlung sollte die Nierenfunktion in bestimmten klinischen Situationen, in denen der Verdacht auf eine mögliche Abnahme oder Verschlechterung der Nierenfunktion be­steht (z. B. bei Hypovolämie, De­hy­dra­tion und Anwendung bestimmter Begleitmedikamente), überprüft werden.

Anwendungsdauer

Die Therapiedauer sollte nach Abschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses individuell angepasst werden.

Vergessene Einnahme

Eine vergessene Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis kann bis zu 6 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Dosis eingenommen werden. Wenn die Zeitspanne vor der nächsten vorgesehenen Dosis kürzer als 6 Stunden ist, sollte die vergessene Dosis nicht mehr eingenommen werden.
Es darf niemals die doppelte Dosis eingenommen werden, um vergessene Einzeldosen auszuglei­chen.

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat darf nicht ohne ärztliche Anweisung abgesetzt werden. Die Patienten oder ihre Betreuungspersonen sind anzuweisen, bei Auftreten gas­tro­in­tes­ti­naler Symptome, wie z. B. Dyspepsie, den behandelnden Arzt zu kontaktieren (siehe Abschnitt 4.8).

Umstellung

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans:
Es wird empfohlen, nach der letzten Dosis 12 Stunden zu warten, bevor von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf ein paren­te­ra­les Antikoagulans umgestellt wird (siehe Abschnitt 4.5).

Von ei­nem paren­te­ra­len Antikoagulans auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Die paren­te­ra­le Antikoagulation sollte beendet und Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte 0‑2 Stunden vor der nächsten vorgesehenen Anwendung des Alterna­tivpräparates oder bei fortlaufender Be­handlung (z. B. intravenöse Be­handlung mit un­fraktioniertem He­pa­rin) zum Zeitpunkt des Absetzens gegeben werden (siehe Abschnitt 4.5).

Von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat auf Vi­ta­min‑K-Antagonisten:
Die Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte 3 Tage vor dem Ende der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung begonnen werden.
Da Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat die In­ter­na­tio­nal-Normalised-Ratio-(INR-)Werte beeinflussen kann, zeigt sich die Wirkung des Vi­ta­min‑K-Antagonisten im INR‑Test frühestens zwei Tage nach Abbruch der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Be­handlung. Bis zu diesem Zeitpunkt sollten die INR-Werte mit Vorsicht interpretiert werden.

Von Vi­ta­min‑K-Antagonisten auf Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat:
Eine Be­handlung mit Vi­ta­min‑K-Antagonisten sollte beendet werden. Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann erfolgen, sobald der INR-Wert < 2,0 ist.

Art der Anwendung

Dieses Arzneimit­tel ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Kapseln können zu oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Kapseln sollten unzerkaut mit ei­nem Glas Was­ser geschluckt werden, um den Transport in den Magen zu erleichtern.
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, die Kapsel nicht zu öffnen, da eine solche Maßnahme das Risiko für Blutungen erhöhen kann (siehe Abschnitte 5.2 und 6.6).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le

• Schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion (CrCl < 30 ml/min) bei erwachsenen Patienten

• eGFR < 50 ml/min/1,73 m² bei Kindern und Jugendlichen

• Akute, klinisch relevante Blutung

• Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofak­tor ei­ner schweren Blutung angesehen werden. Dies kann z. B. aku­te oder kürzlich aufgetretene gas­tro­in­tes­ti­nale Ulzerationen, maligne Neo­pla­sien mit hohem Blu­tungs­ri­si­ko, kürzlich aufgetretene Hirn- oder Rückenmarksverletzungen, kürzlich erfolgte chirurgische Eingriffe an Gehirn, Rückenmark oder Augen, kürzlich aufgetretene in­tra­kra­ni­el­le Blutungen, bekannte oder vermutete Ösophagusvarizen, arteriovenöse Fehlbildungen, vaskuläre Aneurysmen oder größere intraspi­nale oder intraze­re­brale vaskuläre Anomalien beinhalten.

• Die gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien, z. B. un­fraktionierte He­pa­rine, niedermolekulare He­pa­rine (Eno­xa­pa­rin, Dal­te­pa­rin etc.), He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux etc.), orale Antikoagulanzien (War­farin, Ri­va­ro­xa­ban, Api­xa­ban etc.), außer unter besonderen Umständen. Dazu gehören die Umstellung der Antikoagulationstherapie (siehe Abschnitt 4.2), wenn un­fraktioniertes He­pa­rin in Dosen gegeben wird, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten, oder wenn un­fraktioniertes He­pa­rin während der Katheterablation von Vor­hof­flim­mern gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5).

• Beeinträchtigung der Le­berfunktion oder Le­bererkrankung, die Auswirkungen auf das Überleben erwarten lässt

• Gleichzeitige Be­handlung mit den folgenden starken P‑Glykoproteinhemmern: systemisch verabreichtes Ke­to­con­azol, Ci­clo­spo­rin, Itra­cona­zol, Dro­ne­da­ron und die Fixkombination aus Glecaprevir und Pibrentasvir (siehe Abschnitt 4.5)

• Patienten mit künstlichen Herzklappen, die eine gerinnungshemmende Therapie benötigen (siehe Abschnitt 5.1).

Blu­tungs­ri­si­ko

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist bei erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko sowie bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimit­teln, welche die Hämostase durch Hemmung der Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion beeinträchtigen, mit Vorsicht anzuwenden. Blutungen können während der Be­handlung überall auftreten. Im Falle ei­nes unerklärlichen Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwertes oder des Blutdrucks sollte nach ei­ner Blutungsstelle gesucht werden.

Wenn bei erwachsenen Patienten in Situationen mit le­bens­be­droh­li­ch­en oder nicht beherrschbaren Blutungen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Da­bi­ga­tran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Da­bi­ga­tran kann durch Hämodialyse eliminiert werden. Weitere mögliche Optionen für Erwachsene sind frisches Vollblut oder gefrorenes Frischplasma, Ge­rin­nungs­fak­torenkon­zentrate (ak­ti­vierte oder nicht ak­ti­vierte), re­kom­bi­nante Faktor‑VIIa-Konzentrate oder Thrombozytenkon­zentrate (siehe auch Abschnitt 4.9).

Die Anwendung von Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern, wie Clo­pi­do­grel und Ace­tylsalicylsäure oder nicht-steroidalen Antirheumatika (NSAR), sowie eine Ösophagitis, Gas­tri­tis oder gastroösophageale Reflux-Er­krankung erhöhen das Risiko für gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen.

Risikofak­toren

Tabelle 3 enthält eine Übersicht über Faktoren, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen können.

Tabelle 3: Faktoren, die das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen können

Für erwachsene Patienten mit ei­nem Körpergewicht < 50 kg liegen begrenzte Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Die gleichzeitige Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und P-Glykoproteinhemmern wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht, kann jedoch das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen (siehe Abschnitt 4.5).

Vorsichtsmaßnahmen und Management des Blu­tungs­ri­si­kos

Zum Management von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen siehe auch Abschnitt 4.9.

Nutzen-Risiko-Bewertung

Läsionen, klinische Situationen, Eingriffe und/oder pharmakologische Be­handlungen (wie NSARs, Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer, SSRIs und SNRIs, siehe Abschnitt 4.5), welche das Risiko ei­ner schweren Blutung signifikant erhöhen, erfordern eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abschätzung. Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte nur gegeben werden, wenn der Nutzen das Blu­tungs­ri­si­ko überwiegt.

Es liegen nur begrenzte klinische Daten zu Kindern und Jugendlichen mit Risikofak­toren vor, einschließlich Patienten mit aktiver Meningitis, En­ze­pha­li­tis und in­tra­kra­ni­el­lem Abszess (siehe Abschnitt 5.1). Diesen Patienten sollte Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nur gegeben werden, wenn der erwartete Nutzen das Blu­tungs­ri­si­ko überwiegt.

Engmaschige klinische Überwachung

Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie wird über den gesamten Be­handlungszeitraum hinweg empfohlen, insbesondere wenn mehrere Risikofak­toren zusammen vorliegen (siehe Tabelle 3 weiter oben). Besondere Vorsicht ist geboten, wenn Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zusammen mit Ve­ra­pa­mil, Amio­da­ron, Chinidin oder Clari­thro­mycin (P‑Glykoproteinhemmern) an­ge­wendet wird und insbesondere beim Auftreten von Blutungen, speziell bei Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe Abschnitt 4.5).
Eine engmaschige Überwachung auf Anzeichen für eine Blutung wird bei Patienten empfohlen, die gleichzeitig mit NSARs behandelt werden (siehe Abschnitt 4.5).

Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat

Bei aku­tem Nie­ren­ver­sa­gen muss Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat abgesetzt werden (siehe auch Abschnitt 4.3).

Beim Auftreten schwerer Blutungen ist die Be­handlung abzusetzen und die Blutungsquelle zu ermit­teln. Die Anwendung des spezifischen Antidots (Idarucizumab) kann bei erwachsenen Patienten erwogen werden. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Da­bi­ga­tran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Anwendung von Protonenpumpen-Hem­mern

Die Anwendung ei­nes Protonenpumpen-Hem­mers (PPI) zur Prävention gas­tro­in­tes­ti­naler Blutungen kann erwogen werden. Bei Kindern und Jugendlichen sind die Empfehlungen in den nationalen Fachinformationen der Protonenpumpen-Hem­mer zu beachten.

Ge­rinnungswerte

Obwohl die Anwendung dieses Arzneimit­tels im Allgemeinen keine routinemäßige Überwachung der Ge­rinnungshemmung erfordert, kann die Messung der Ge­rinnungshemmung in Verbindung mit Da­bi­ga­tran sinnvoll sein, um eine übermäßig hohe Exposition ge­genüber Da­bi­ga­tran bei Vorliegen von zusätzlichen Risikofak­toren festzustellen.
Eine quantitative Bestimmung der Throm­binzeit in verdünnten Plasmaproben (dTT), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT) kann hilfreiche Informationen liefern, die ge­mes­senen Werte sollten jedoch aufgrund der Variabilität zwischen den einzelnen Tests mit Vorsicht interpretiert werden (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten, die Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhalten, ist die Messung des In­ter­na­tio­nal-Normalised-Ratio-(INR-)Wertes unzuverlässig und es liegen Berichte von falsch positiv erhöhten INR‑Werten vor. INR‑Werte sollten deshalb nicht ge­mes­sen werden.

In Tabelle 4 sind die im Talspiegel ge­mes­senen Grenzwerte der Ge­rinnungstests für erwachsene Patienten aufgeführt, mit denen ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko assoziiert werden kann. Entsprechende Grenzwerte für Kinder und Jugendliche sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 5.1).

Tabelle 4: Im Talspiegel ge­mes­sene Grenzwerte der Ge­rinnungstests für erwachsene Patienten, mit denen ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko assoziiert sein kann

Gebrauch von Fibrinolytika zur Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls

Der Gebrauch von Fibrinolytika zur Be­handlung des aku­ten ischämischen Schlaganfalls kann bei Patienten, die vor Beginn der Be­handlung eine quantitative Bestimmung der Throm­binzeit in verdünnten Plasmaproben, Ecarin-clotting-Zeit oder aPTT unter dem oberen Grenzwert des Normbereichs (ULN) bezogen auf die jeweiligen laborspezifischen Normwerte aufweisen, in Erwägung gezogen werden.

Chirurgische und me­di­zinische Eingriffe

Für Patienten, die mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt werden und bei denen ein chirurgischer oder invasiver Eingriff durchgeführt wird, be­steht ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko. Deshalb kann bei solchen Eingriffen ein vorübergehendes Absetzen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erforderlich sein.

Bei vorübergehendem Absetzen der Be­handlung wegen me­di­zinischer Eingriffe ist Vorsicht geboten, eine Überwachung der Ge­rinnungshemmung ist sicherzustellen. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann die Da­bi­ga­tran-Clearance verlängert sein (siehe Abschnitt 5.2). Dies sollte vor der Durchführung von Eingriffen berücksichtigt werden. In diesen Fällen kann mit ei­nem Blut­ge­rinnungstest (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1) festgestellt werden, ob die Hämostase noch beeinträchtigt ist.

Notfalloperationen oder dringende Eingriffe

Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Wenn eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung erforderlich ist, steht für erwachsene Patienten ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) für Da­bi­ga­tran zur Verfügung. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen. Da­bi­ga­tran kann durch Hämodialyse eliminiert werden.

Durch die Aufhebung der Da­bi­ga­tran-Therapie werden die Patienten dem thrombotischen Risiko ihrer Grund­erkrankung ausgesetzt. Die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kann 24 Stunden nach Anwendung von Idarucizumab wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und eine aus­reichende Hämostase erzielt wurde.

Subaku­te chirurgische Eingriffe/Operationen

Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte vorübergehend unterbrochen werden. Ein Eingriff sollte, wenn möglich, frühestens 12 Stunden nach der letzten Dosis erfolgen. Wenn der Eingriff nicht verschoben werden kann, kann ein erhöhtes Blu­tungs­ri­si­ko be­stehen. Das Blu­tungs­ri­si­ko und die Dringlichkeit des Eingriffs sollten ge­geneinander abgewogen werden.

Elektive Operationen

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte, wenn möglich, mindestens 24 Stunden vor ei­nem invasiven oder chirurgischen Eingriff abgesetzt werden. Bei Patienten mit ei­nem höheren Blu­tungs­ri­si­ko oder bei größeren Eingriffen, bei denen eine komplette Blutstillung erforderlich ist, kann es notwendig sein, die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 2‑4 Tage vor dem Eingriff zu beenden.

Tabelle 5 fasst die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten zusammen.

Tabelle 5: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei erwachsenen Patienten

Die Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen sind in Tabelle 6 zusammengefasst.

Tabelle 6: Regeln zum Absetzen vor invasiven oder chirurgischen Eingriffen bei Kindern und Jugendlichen

Spinalanästhesie/Epiduralanästhesie/Lumbalpunktion

Bei Eingriffen wie Spinalanästhesie kann eine voll funktionierende Hämostase notwendig sein.

Das Risiko von Spinal- oder Epiduralhämatomen kann bei trau­matischer oder wiederholter Punktion und bei längerem Einsatz von Epiduralkathetern erhöht sein. Nach dem Entfernen ei­nes Katheters sollte bis zur Einnahme der ersten Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis ein Abstand von mindestens 2 Stunden eingehalten werden. Bei diesen Patienten sind häufige Kontrollen auf neurologische Anzeichen und Symptome von Spinal- oder Epiduralhämatomen erforderlich.

Postoperative Phase

Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte nach dem invasiven oder chirurgischen Eingriff so bald wie möglich erfolgen, vorausgesetzt, dass die klinische Situation dies erlaubt und eine aus­reichende Hämostase wieder her­ge­stellt wurde.

Patienten mit erhöhtem Blu­tungs­ri­si­ko oder Patienten mit dem Risiko ei­ner übermäßigen Exposition, insbesondere Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion (siehe auch Tabelle 3), sollten mit Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Patienten mit hohem operativem Mortalitätsrisiko und mit spezifischen Risikofak­toren für thromboembolische Er­eignisse

Bei diesen Patienten liegen begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit für Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat vor. Sie sollten daher mit Vorsicht behandelt werden.

Operationen nach Hüftfraktur

Bei Patienten, die sich ei­ner Operation nach Hüftfraktur unterziehen müssen, liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat vor. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Beeinträchtigung der Le­berfunktion

Patienten mit Erhöhung der Le­ber­enzym-Werte über das 2fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs waren von den Hauptstudien ausgeschlossen. Bei dieser Patientengruppe gibt es keine Therapieerfahrungen. Die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei dieser Patientengruppe wird daher nicht empfohlen. Eine Beeinträchtigung der Le­berfunktion oder Le­bererkrankungen, die einen Einfluss auf das Überleben haben, sind Kon­tra­in­di­ka­tio­nen (siehe Abschnitt 4.3).

Wechselwirkungen mit P‑Glykoproteininduktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung von P‑Glykoproteininduktoren ist ein verringerter Da­bi­ga­tran-Plasmaspiegel zu erwarten. Die gleichzeitige Anwendung sollte vermieden werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Patienten mit ei­nem Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom

Direkt wirkende orale Antikoagulanzien, einschließlich Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, werden nicht für Patienten mit ei­ner Thrombose in der Krankheitsgeschichte, bei denen ein Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom diagnostiziert wurde, empfohlen. Insbesondere bei dreifach positiven Patienten (für Lupus-Antikoagulans, Anticardiolipin-Antikörper und Anti-Beta‑2-Glykoprotein I-Antikörper) könnte eine Be­handlung mit direkt wirkenden oralen Antikoagulanzien im Vergleich mit ei­ner Vi­ta­min‑K-Antagonisten-Therapie mit ei­ner erhöhten Rate rezidivierender thrombotischer Er­eignisse verbunden sein.

Patienten mit aktiver Tu­mor­er­kran­kung (VTE bei Kindern und Jugendlichen)

Es liegen nur begrenzte Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen mit aktiven Tu­mor­er­kran­kungen vor.

Kinder und Jugendliche

Für einige sehr spezifische pädiatrische Patienten, wie solche mit ei­ner Er­krankung des Dünndarms, bei der die Resorption möglicherweise beeinträchtigt ist, sollte die Anwendung ei­nes parenteral zu verabreichenden Antikoagulans in Erwägung gezogen werden.

Wechselwirkungen mit Transportern

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist ein Substrat des Effluxtransporters P‑Glykoprotein. Bei gleichzeitiger Anwendung von P‑Glykoproteinhemmern (siehe Tabelle 7) ist eine erhöhte Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration zu erwarten.

Wenn nicht anders angegeben, ist bei gleichzeitiger Anwendung von Da­bi­ga­tran und starken P‑Glykoproteinhemmern eine engmaschige klinische Überwachung (Kontrolle auf Anzeichen für eine Blutung oder Anämie) erforderlich. Bei Kombination mit einigen P‑Glykoproteinhemmern können Dosisreduzierungen erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.3, 4.4 und 5.1).

Tabelle 7: Wechselwirkungen mit Transportern

Antikoagulanzien und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer

Für die gleichzeitige Anwendung fol­gen­der Arzneimit­tel mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat liegen keine oder nur eingeschränkte Er­fahrungen vor; eine Erhöhung des Blu­tungs­ri­si­kos ist möglich: Antikoagulanzien, wie un­fraktionierte He­pa­rine, niedermolekulare He­pa­rine und He­pa­rinderivate (Fon­da­pa­ri­nux, Desirudin), thrombolytische Arzneimit­tel und Vi­ta­min‑K-Antagonisten, Ri­va­ro­xa­ban oder andere orale Antikoagulanzien (siehe Abschnitt 4.3) sowie Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer wie GPIIb/IIIa-Rezeptor-Antagonisten, Ti­clo­pi­din, Pra­su­grel, Ti­ca­gre­lor, Dex­tran und Sulfinpyrazon (siehe Abschnitt 4.4).

Unfraktioniertes He­pa­rin kann in Dosen gegeben werden, die notwendig sind, um die Durchgängigkeit ei­nes zen­tralvenösen oder ar­te­ri­ellen Katheters zu erhalten, oder bei der Katheterablation von Vor­hof­flim­mern (siehe Abschnitt 4.3).

Tabelle 8: Wechselwirkungen mit Antikoagulanzien und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern

Sonstige Wechselwirkungen

Tabelle 9: Sonstige Wechselwirkungen

Wechselwirkungen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Stoffwechselprofil von Da­bi­ga­tran

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und Da­bi­ga­tran werden nicht über das Cytochrom‑P450-System abgebaut und zeigten in vitro keine Wirkung auf menschliche Cytochrom‑P450-En­zy­me. Daher sind für Da­bi­ga­tran keine diesbezüglichen Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat eine Schwangerschaft vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt. Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sollte nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Daten über die Wirkung von Da­bi­ga­tran auf Säuglinge während der Stillzeit vor. Das Stillen sollte während der Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat unterbrochen werden.

Fertilität

Es sind keine Daten für den Men­schen verfügbar.

Im Tierversuch wurde bei 70 mg/kg (5fach hö­he­re Plasmaexposition als bei Patienten) eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form ei­ner Abnahme der Implantationen und ei­nes Anstiegs der Präimplantationsverluste be­ob­ach­tet. Andere Wirkungen auf die weibliche Fertilität wurden nicht festgestellt. Auf die männliche Fertilität gab es keine Auswirkung. Bei Ver­ab­rei­chung maternal toxischer Dosen (ent­sprechend dem 5‑10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde bei Ratten und Ka­nin­chen eine Verminderung des fe­talen Körpergewichts und der em­bryofe­talen Lebensfähigkeit, einhergehend mit ei­nem Anstieg fe­taler Missbildungen, be­ob­ach­tet. In der Prä- und Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (4fach hö­he­re Plasmaexposition als bei Patienten) eine Zunahme der fe­talen Mortalität festgestellt.

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat wurde in klinischen Studien mit insgesamt et­wa 64 000 Patienten untersucht. Davon wurden et­wa 35 000 Patienten mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt.

In aktiv kontrollierten VTE-Präventionsstudien wurden 6 684 Patienten mit 150 mg oder 220 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat täglich behandelt.

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Blutungen, die bei et­wa 14 % der Patienten auftraten; die Häufigkeit von schweren Blutungen (einschließlich Blutungen an der Wundstelle) ist geringer als 2 %.

Zwar waren größere oder schwere Blutungen in klinischen Studien selten, doch können sie auftreten und, unabhängig von ihrer Lo­ka­li­sa­tion, zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 10 zeigt die Nebenwirkungen geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit gemäß fol­gen­der Einteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 10: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

Aufgrund des pharmakologischen Wirkmechanismus ist die Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat unter Umständen mit ei­nem erhöhten Risiko für okkulte oder overte Blutungen in allen Ge­we­ben oder Organen assoziiert. Die Anzeichen, Symptome und der Schweregrad (einschließlich Tod) variieren nach Ort und Grad oder Ausmaß der Blutungen und/oder der Anämie. In den klinischen Studien wurden Schleim­haut­blu­tun­gen (z. B. im Gastroin­tes­ti­nal- und Urogenitaltrakt) häufiger im Rahmen ei­ner Langzeitbehandlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat als unter VKA be­ob­ach­tet. Daher ist zusätzlich zu ei­ner geeigneten klinischen Überwachung die Ermittlung der Hämoglobin-/Hämatokritwerte im Labor zur Feststellung okkulter Blutungen sinnvoll. Das Blu­tungs­ri­si­ko kann bei bestimmten Patientengruppen erhöht sein, z. B. bei Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion und/oder Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln behandelt werden, welche die Hämostase beeinträchtigen oder die starke P‑Glykoproteinhemmer erhalten (siehe Abschnitt 4.4 Blu­tungs­ri­si­ko). Hämorrhagische Kom­plikationen können als Schwächegefühl, Blässe, Schwindel, Kopf­schmerzen oder eine unerklärliche Schwellung, Dyspnoe und unerklärlicher Schock auftreten.

Unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat wurden bekannte Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen wie Kompartmentsyndrom und aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen aufgrund ei­ner Hypoperfusion sowie eine Antikoagulans-assoziierte Nephropathie bei Patienten mit prädisponierenden Risikofak­toren beschrieben. Daher muss bei der Beurteilung des Zustandes ei­nes antikoagulierten Patienten die Möglichkeit ei­ner Blutung in Betracht gezogen werden. Für erwachsene Patienten steht im Fall ei­ner unkontrollierbaren Blutung mit Idarucizumab ein spezifisches Antidot für Da­bi­ga­tran zur Verfügung (siehe Abschnitt 4.9).

Tabelle 11 zeigt die Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung während der Be­handlungsphase in den beiden pivotalen klinischen Studien zur Primärprävention von VTE nach chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz, aufgelistet nach Dosierung.

Tabelle 11: Anzahl der Patienten (%) mit der Nebenwirkung Blutung

Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie

Während der Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nach der Zulassung wurde in sehr seltenen Fällen über Agra­nu­lo­zy­to­se und Neu­tro­pe­nie berichtet. Da im Rahmen der Anwendungsbeobachtung die Größe der Population, aus der die Meldungen stammen, nicht bekannt ist, kann die Häufigkeit der Nebenwirkungen nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Melderate beträgt schätzungsweise 7 Er­eignisse pro 1 Million Patientenjahre für Agra­nu­lo­zy­to­se und 5 Er­eignisse pro 1 Million Patientenjahre für Neu­tro­pe­nie.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Rahmen der Be­handlung von VTE und der Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen wurde in zwei Phase‑III-Studien (DIVERSITY und 1160.108) untersucht. Insgesamt wurden 328 Kinder und Jugendliche mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt. Die Patienten erhielten auf Grundlage von Alter und Körpergewicht festgelegte Dosen von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in ei­ner dem Alter ange­mes­senen Darreichungsform.

Insgesamt wird erwartet, dass das Sicherheitsprofil bei Kindern das gleiche ist wie bei Erwachsenen.

Insgesamt traten bei 26 % der Kinder und Jugendlichen, die aufgrund von VTE und zur Prävention rezidivierender VTE mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat behandelt wurden, Nebenwirkungen auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 12 zeigt die Nebenwirkungen, die in den Studien zur Be­handlung von VTE und zur Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen identifiziert wurden. Sie sind geordnet nach Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeit gemäß fol­gen­der Einteilung: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 12: Nebenwirkungen

Blutungsreaktionen

In den beiden Phase‑III-Studien zur Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen trat bei insgesamt 7 Patienten (2,1 %) eine schwere Blutung, bei 5 Patienten (1,5 %) eine klinisch relevante nicht schwere Blutung und bei 75 Patienten (22,9 %) eine leichte Blutung auf. Die Inzidenz von Blutungen war in der ältesten Altersgruppe (12 bis < 18 Jahre: 28,6 %) insgesamt höher als in den jüngeren Altersgruppen (Geburt bis < 2 Jahre: 23,3 %; 2 bis < 12 Jahre: 16,2 %). Größere oder schwere Blutungen können unabhängig von ihrer Lo­ka­li­sa­tion zu dauerhaften Schäden führen bzw. lebensbedrohlich oder sogar tödlich verlaufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In hö­he­ren als den empfohlenen Dosierungen führt Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zu ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko.

Bei Verdacht auf eine Überdosierung kön­nen Blut­ge­rinnungstests helfen, das Blu­tungs­ri­si­ko zu bestimmen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Eine quantitative Bestimmung der Throm­binzeit in ver­dünnten Plasmaproben, gegebenenfalls wiederholt durchgeführt, ermöglicht eine Vorhersage, zu welchem Zeitpunkt bestimmte Da­bi­ga­transpiegel erreicht sein werden (siehe Abschnitt 5.1), auch für den Fall, dass zusätzliche Maßnahmen, wie z. B. eine Dialyse, eingeleitet worden sind.

Bei übermä­ßi­ger Ge­rinnungshemmung muss die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat unter Umständen unterbrochen werden. Da Da­bi­ga­tran überwiegend renal ausgeschieden wird, ist eine aus­reichende Diurese sicherzustellen. Aufgrund der geringen Plasmabindung ist Da­bi­ga­tran dialysefähig; es liegen begrenzte klinische Er­fahrungen vor, die den Nutzen dieses Ansatzes in klinischen Prüfungen zeigen (siehe Abschnitt 5.2).

Management von Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen

Im Falle hämorrhagischer Kom­plikationen ist die Be­handlung mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat abzubrechen und die Blutungsquelle festzustellen. Abhängig von der klinischen Situation sollte eine geeignete unterstützende Be­handlung, z. B. chirurgische Hämostase oder Blut­volu­men­er­satz, nach dem Ermessen des behandelnden Arztes eingeleitet werden.

Für erwachsene Patienten in Situationen, in denen eine rasche Aufhebung der antikoagulatorischen Wirkung von Da­bi­ga­tran erforderlich ist, steht ein spezifisches Antidot (Idarucizumab) zur Verfügung, das die pharmakodynamische Wirkung von Da­bi­ga­tran hemmt. Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Idarucizumab bei Kindern und Jugendlichen ist nicht erwiesen (siehe Abschnitt 4.4).

Ge­rin­nungs­fak­torenkon­zentrate (ak­ti­vierte oder nicht-ak­ti­vierte) oder re­kom­bi­nan­ter Faktor VIIa kön­nen zur Be­handlung in Betracht gezogen werden. Es gibt experimentelle Nachweise, die die Rolle dieser Arzneimit­tel bei der Umkehrung des Antikoagulationseffekts von Da­bi­ga­tran unterstützen, jedoch sind die Daten hinsichtlich des klinischen Nutzens und des möglichen Risikos von Rebound-Thromboembolien sehr begrenzt. Die Ergebnisse von Ge­rinnungstests kön­nen nach Gabe der vorgeschlagenen Ge­rin­nungs­fak­torenkon­zentrate unzuverlässig werden. Bei der Interpretation der Ergebnisse dieser Tests ist besondere Vorsicht angezeigt. Ebenfalls in Betracht gezogen werden sollte die Anwendung von Thrombozytenkon­zentraten in Fällen, in denen eine Throm­bo­zyto­pe­nie vorliegt oder lang wirksame plättchenhemmende Arzneimit­tel eingesetzt wurden. Jegliche symptomatische Be­handlung sollte nach Ermessen des Arztes eingeleitet werden.

Bei schweren Blutungen sollte, je nach lokaler Verfügbarkeit, die Konsultation ei­nes Ge­rinnungsexperten in Betracht gezogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antithrombotische Mittel, direkte Throm­bininhibitoren, ATC‑Code: B01AE07

Wirkmechanismus

Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ist ein kleinmolekulares Prodrug, das keine pharmakologische Aktivität aufweist. Nach oraler Anwendung wird Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat rasch resorbiert und mit­tels Es­te­ra­se-katalysierter Hy­drolyse im Plasma und in der Le­ber in Da­bi­ga­tran umgewandelt. Da­bi­ga­tran ist ein stark wirksamer, kompetitiver, reversibler direkter Throm­bininhibitor und das wichtigste Wirkprinzip im Plasma.
Da Throm­bin (Se­rinprotease) in der Ge­rinnungskaskade die Umwandlung von Fi­bri­no­gen zu Fibrin bewirkt, verhindert seine Hemmung folglich die Thrombusentstehung. Da­bi­ga­tran hemmt sowohl freies als auch fibringe­bun­denes Throm­bin und die thrombininduzierte Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­tion.

Pharmakodynamische Wirkungen

Im Rahmen tierexperimenteller In‑vivo- und Ex‑vivo-Studien wurden die antithrombotische Wirk­samkeit und die antikoagulierende Wirkung von Da­bi­ga­tran nach intravenöser Gabe sowie von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nach oraler Gabe in ver­schie­de­nen Thrombose-Tiermodellen nachgewiesen.

Es be­steht eine eindeutige Korrelation zwischen der Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration und dem Grad der antikoagulierenden Wirkung basierend auf Phase‑II-Studien. Da­bi­ga­tran führt zu ei­ner Verlängerung der Throm­binzeit (TZ), der Ecarin-clotting-Zeit (ECT) und der ak­ti­vierten par­tiel­len Thromboplastinzeit (aPTT).

Mit Hil­fe ei­ner kalibrierten quantitativen dTT‑Analyse kann die Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration abgeschätzt und mit den zu erwartenden Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentrationen verglichen werden. Wenn die Ergebnisse der Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentrationen, die mit der kalibrierten dTT-Analyse bestimmt wurden, an oder unterhalb der Nachweisgrenze liegen, sollte ein zusätzlicher Test der Ge­rinnungshemmung, wie z. B. TZ, ECT oder aPTT, in Betracht gezogen werden.

Die Ecarin-clotting-Zeit kann ein direktes Maß für die Aktivität von direkten Throm­bininhibitoren darstellen.

Der weit verbreitete aPTT‑Test bietet eine grobe Abschätzung über das Ausmaß der Ge­rinnungshemmung unter Da­bi­ga­tran. Der aPTT‑Test weist jedoch eine eingeschränkte Sensitivität auf und ist im Hinblick auf eine präzise Quantifizierung der gerinnungshemmenden Wirkung, insbesondere bei hohen Plasmakon­zentrationen von Da­bi­ga­tran, nicht geeignet. Obwohl hohe aPTT‑Werte mit Vorsicht interpretiert werden sollten, weist ein hoher aPTT-Wert darauf hin, dass ein Patient antikoaguliert ist.

In der Regel kann davon ausgegangen werden, dass diese Messungen der gerinnungshemmenden Aktivität ent­sprechende Da­bi­ga­transpiegel abbilden. Dies kann zur Beurteilung des Blu­tungs­ri­si­kos herangezogen werden. Das bedeutet, dass eine Überschreitung der 90. Perzentile der Da­bi­ga­tran-Talspiegel oder ei­nes Ge­rinnungstests, wie z. B. der aPTT im Talspiegel mit ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko assoziiert sein kann (aPTT-Grenzwerte, siehe Abschnitt 4.4, Tabelle 4).

Primärprävention von VTE bei orthopädischen Eingriffen

Im Steady State (nach 3 Tagen) betrug das geometrische Mittel der maximalen Da­bi­ga­tran-Plasmakon­zentration et­wa 2 Stunden nach Gabe von 220 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 70,8 ng/ml (35,2‑162 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile). Das geometrische Mittel der am Ende des Dosierungsintervalls (24 Stunden nach ei­ner 220‑mg-Da­bi­ga­tran-Dosis) ge­mes­senen Da­bi­ga­tran-Plasmatalkon­zentration betrug im Durchschnitt 22,0 ng/ml (13,0‑35,7 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

In ei­ner Studie, die ausschließlich an Patienten mit mit­telgradiger Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance CrCl 30‑50 ml/min) durchgeführt wurde, die einmal täglich mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat 150 mg behandelt wurden, betrug das geometrische Mittel der Da­bi­ga­tran-Talspiegelkon­zentration, die am Ende des Dosierungsintervalls ge­mes­sen wurde, im Durchschnitt 47,5 ng/ml (29,6‑72,2 ng/ml im Bereich der 25. bis 75. Perzentile).

Bei Patienten, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz mit ei­ner Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden,

• lag die 90. Perzentile des Da­bi­ga­tran-Plasmatalspiegels bei 67 ng/ml (20‑28 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) (siehe Abschnitte 4.4 und 4.9),

• betrug die 90. Perzentile des im Talspiegel ge­mes­senen aPTT‑Wertes (20‑28 Stunden nach der vor­her­ge­hen­den Dosis) 51 Sekunden, und damit das 1,3fache des oberen Grenzwertes des Normbereichs.

Die Ecarin-clotting-Zeit wurde nicht bei Patienten ge­mes­sen, die zur Prävention von venösen thromboembolischen Er­eignissen (VTEs) nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz mit ei­ner Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Dosis von 220 mg einmal täglich behandelt wurden.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Ethnische Zugehörigkeit

Bisher sind keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen, japanischen und chi­nesischen Patienten be­ob­ach­tet worden.

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

In 2 großen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Parallelgruppenstudien mit Dosisbestätigung erhielten Patienten, die sich ei­nem elek­ti­ven größeren orthopädischen Eingriff (chirurgischer Knie- bzw. Hüftgelenksersatz) unterzogen, bei sicher­ge­stellter Hämostase innerhalb von 1‑4 Stunden nach dem Eingriff 75 mg oder 110 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat sowie anschließend 150 mg oder 220 mg einmal täglich oder aber 40 mg Eno­xa­pa­rin am Tag vor dem Eingriff sowie im Anschluss täglich.
In der RE‑MODEL-Studie (Knie­ge­lenks­er­satz) erfolgte die Be­handlung über 6‑10 Tage, in der RE‑NOVATE-Studie (Hüftgelenksersatz) über 28‑35 Tage. Die Gesamtzahl der behandelten Patienten betrug 2 076 (Knie) bzw. 3 494 (Hüfte).

Primärer Endpunkt in beiden Studien war der kombinierte Endpunkt aus Gesamtzahl der VTE-Er­eignisse (einschließlich Lungenembolie [LE], proximaler und distaler tiefer Ve­nen­throm­bo­se [TVT], sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mit­tels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und Mortalität jeglicher Ursache. Ein sekundärer Endpunkt, der als klinisch relevanter betrachtet wird, war der kombinierte Endpunkt aus schwerer VTE (einschließlich Lungenembolie und proximaler tiefer Ve­nen­throm­bo­se, sowohl symptomatisch als auch asymptomatisch, festgestellt mit­tels routinemäßig durchgeführter Phlebografie) und VTE‑bezogener Mortalität.
Die Ergebnisse beider Studien zeigten, dass der antithrombotische Effekt von 220 mg und 150 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Vergleich zu Eno­xa­pa­rin bezüglich Gesamtzahl der VTE-Er­eignisse und Mortalität jeglicher Ursache statistisch nicht unterlegen war. Das Risiko ei­ner schweren VTE und VTE-bezogenen Mortalität war für die 150-mg-Dosis geringfügig höher als für Eno­xa­pa­rin (Tabelle 13). Bessere Ergebnisse wurden für die 220-mg-Dosis be­ob­ach­tet: Das Risiko ei­ner schweren VTE war geringfügig nied­ri­ger als für Eno­xa­pa­rin (Tabelle 13).

Die klinischen Studien wurden in ei­ner Patientenpopulation mit ei­nem durchschnittlichen Alter > 65 Jahren durchgeführt.

Es bestanden keine Unterschiede in den klinischen Studien der Phase 3 bezüglich Daten zu Wirk­samkeit und Sicherheit zwischen Männern und Frauen.

In der untersuchten Patientenpopulation von RE‑MODEL und RE‑NOVATE (5 539 behandelte Patienten) lagen folgende Begleiterkrankungen vor: Hypertonie 51 %, Diabetes und koronare Herzkrankheit je 9 %. Bei 20 % der Patienten war anamnestisch eine venöse Insuffizienz bekannt. Keine dieser Er­krankungen zeigte einen Einfluss auf die Wirkung von Da­bi­ga­tran bezüglich VTE-Prävention oder Blutungsraten.

Die Daten für den Endpunkt „schwere VTE und VTE-bezogene Mortalität“ waren hinsichtlich des primären Wirk­samkeits-Endpunktes homogen und sind in Tabelle 13 dargestellt.

Die Daten für die Endpunkte „Gesamtzahl der VTE-Er­eignisse und Gesamtmortalität“ sind in Tabelle 14 dargestellt.

Die Daten für den Endpunkt „schwere Blutung“ sind in Tabelle 15 enthalten.

Tabelle 13: Analyse schwerer VTE und VTE-bezogener Mortalität während der Be­handlungsphase in den Studien RE‑MODEL und RE‑NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Tabelle 14: Analyse der Gesamtzahl der VTE-Er­eignisse und Gesamtmortalität während der Be­handlungsphase in den Studien RE‑MODEL und RE‑NOVATE zu orthopädischen Eingriffen

Tabelle 15: Anzahl schwerer Blutungen in der RE‑MODEL- und der RE‑NOVATE-Studie nach Be­handlungsgruppe

Klinische Studien zur Prävention von Thromboembolie bei Patienten mit künstlichen Herzklappen

In ei­ner Phase‑II-Studie wurden Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und War­farin an insgesamt 252 Patienten mit kürzlich durchgeführtem chirurgischem Ersatz ei­ner mechanischen Herzklappe (d. h. während des aktuellen Klinikaufenthaltes) sowie bei Patienten mit chirurgischem Ersatz ei­ner mechanischen Herzklappe vor mehr als drei Monaten untersucht. Es wurden mehr thromboembolische Er­eignisse (hauptsächlich Schlaganfall und symptomatische/asymptomatische Thrombenbildung an der künstlichen Herzklappe) und mehr Blu­tungs­er­eig­nis­se unter Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Vergleich zu War­farin be­ob­ach­tet. Bei Patienten in der frühen postoperativen Phase zeigten sich schwere Blutungen vorwiegend in Form hämorrhagischer Perikardergüsse, besonders bei Patienten, die mit der Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat kurz (d. h. am Tag 3) nach dem chirurgischen Ersatz ei­ner mechanischen Herzklappe begannen (siehe Abschnitt 4.3).

Kinder und Jugendliche

Klinische Studien zur Prävention von VTE nach Implantation von Endoprothesen in großen Gelenken

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen hinsichtlich der Prävention von thromboembolischen Er­eignissen im Anwendungsgebiet der Primärprävention von VTE bei Patienten nach elektivem chirurgischem Hüft- oder Knie­ge­lenks­er­satz gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Be­handlung von VTE und Prävention von rezidivierenden VTE bei Kindern und Jugendlichen

Die Studie DIVERSITY wurde durchgeführt, um die Wirk­samkeit und Sicherheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Rahmen der Be­handlung von VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren im Vergleich zur Standardtherapie nachzuweisen. Es handelte sich um eine offene, ran­do­mi­sier­te Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen. Die in die Studie aufgenommenen Patienten wurden nach ei­nem 2:1-Schema randomisiert der Be­handlung mit ei­ner dem Alter ange­mes­senen Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat (in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung) oder der Standardtherapie in Form von niedermolekularen He­pa­rinen oder Vi­ta­min‑K-Antagonisten oder Fon­da­pa­ri­nux (1 Patient, 12 Jahre alt) zugewiesen. Der primäre Endpunkt setzte sich zusammen aus der vollständigen Auflösung von Thromben, der Abwesenheit rezidivierender VTE und der Abwesenheit von Mortalität im Zusammenhang mit VTE. Zu den Ausschlusskriterien zählten aktive Meningitis, En­ze­pha­li­tis und in­tra­kra­ni­el­ler Abszess.

Insgesamt wurden 267 Patienten randomisiert. Davon wurden 176 Patienten mit Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat und 90 Patienten mit der Standardtherapie behandelt (1 ran­do­mi­sier­ter Patient wurde nicht behandelt). 168 Patienten waren 12 bis unter 18 Jahre alt, 64 Patienten waren 2 bis unter 12 Jahre alt und 35 Patienten waren unter 2 Jahre alt.

Von den 267 ran­do­mi­sier­ten Patienten erfüllten in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Grup­pe 81 Patienten (45,8 %) und in der Standardtherapie-Grup­pe 38 Patienten (42,2 %) die Kriterien des zu­sam­men­ge­setzten primären Endpunkts (vollständige Auflösung von Thromben, Abwesenheit rezidivierender VTE und Abwesenheit VTE‑bedingter Mortalität). Die ent­sprechende Differenz zwischen den Raten belegte die Nichtunterlegenheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ge­genüber der Standardtherapie. Im Allgemeinen wurden auch in den einzelnen Subgruppen konsistente Ergebnisse be­ob­ach­tet: Es bestanden keine signifikanten Unterschiede zwischen den Be­handlungseffekten in den nach Alter, Geschlecht, Region und Bestehen bestimmter Risikofak­toren unterteilten Subgruppen. In den drei ver­schie­de­nen Altersstrata betrug der An­teil der Patienten in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat- bzw. der Standardtherapie-Grup­pe, die den primären Wirk­samkeitsendpunkt erreichten, bei den Patienten von der Geburt bis zum Alter von < 2 Jahren 13/22 (59,1 %) bzw. 7/13 (53,8 %), bei den Patienten im Alter von 2 bis < 12 Jahren 21/43 (48,8 %) bzw. 12/21 (57,1 %) und bei den Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren 47/112 (42,0 %) bzw. 19/56 (33,9 %).

Vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutungen wurden in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Grup­pe bei 4 Patienten (2,3 %) und in der Standardtherapie-Grup­pe bei 2 Patienten (2,2 %) gemeldet. Im Hinblick auf den Zeitpunkt der ersten schweren Blutung bestand kein statistisch signifikanter Unterschied. Im Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Arm hatten 38 Patienten (21,6 %) und im Standardtherapie-Arm 22 Patienten (24,4 %) eine vom Bewertungsgremium bestätigte Blutung beliebigen Schwe­re­gra­des, wobei die meisten als leicht eingestuft wurden. Den kombinierten Endpunkt aus vom Bewertungsgremium bestätigter schwerer Blutung oder klinisch relevanter nicht schwerer Blutung (während der Be­handlung) erreichten in der Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat-Grup­pe 6 Patienten (3,4 %) und in der Standardtherapie-Grup­pe 3 Patienten (3,3 %).

Zur Bewertung der Sicherheit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat im Rahmen der Prävention rezidivierender VTE bei Kindern und Jugendlichen von der Geburt bis zum Alter von unter 18 Jahren wurde eine offene, multizentrische Phase‑III-Studie mit einarmiger, prospektiver Sicherheitskohorte (1160.108) durchgeführt. Für die Teilnahme an der Studie geeignet waren Patienten, die nach Abschluss der initialen Be­handlung wegen ei­nes bestätigten VTE (über mindestens 3 Monate) oder nach Abschluss der Studie DIVERSITY aufgrund des Bestehens ei­nes klinischen Risikofak­tors eine wei­te­re Antikoagulation benötigten. Die geeigneten Patienten erhielten eine dem Alter ange­mes­sene Darreichungsform (Kapseln, überzogenes Granulat oder Lösung zum Einnehmen) von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat in alters- und körpergewichtsabhängiger Dosierung, bis der klinische Risikofak­tor nicht länger bestand oder über maximal 12 Monate. Primäre Endpunkte der Studie waren das Wiederauftreten ei­nes VTE, schwere und leichte Blutungen und die Mortalität (insgesamt und im Zusammenhang mit thrombotischen oder thromboembolischen Er­eignissen) nach 6 und 12 Monaten. Die Endpunktereignisse wurden von ei­nem unabhängigen, verblindeten Bewertungsgremium beurteilt.
Insgesamt wurden 214 Patienten in die Studie aufgenommen. Davon entfielen 162 Patienten auf das Altersstratum 1 (Alter von 12 bis unter 18 Jahren), 43 Patienten auf das Altersstratum 2 (Alter von 2 bis unter 12 Jahren) und 9 Patienten auf das Altersstratum 3 (von der Geburt bis zum Alter von unter 2 Jahren). Während der Be­handlungsphase trat innerhalb der ersten 12 Monate nach Be­handlungsbeginn bei 3 Patienten (1,4 %) ein vom Bewertungsgremium bestätigtes rezidivierendes VTE auf. Vom Bewertungsgremium bestätigte Blutungen wurden während der ersten 12 Monate der Be­handlungsphase bei 48 Patienten (22,5 %) verzeichnet. Die meisten Blutungen waren leicht. Bei 3 Patienten (1,4 %) trat innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte schwere Blutung auf. Bei 3 Patienten (1,4 %) wurde innerhalb der ersten 12 Monate eine vom Bewertungsgremium bestätigte klinisch relevante nicht schwere Blutung verzeichnet. Todesfälle traten während der Be­handlung nicht auf. Innerhalb der ersten 12 Monate der Be­handlungsphase entwickelten 3 Patienten (1,4 %) ein postthrombotisches Syn­drom (PTS) oder eine Verschlechterung ei­nes PTS.

Nach oraler Anwendung wird Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat rasch und vollständig in Da­bi­ga­tran, die aktive Form im Plasma, umgewandelt. Die Aufspaltung des Prodrugs Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat durch Es­te­ra­se-katalysierte Hy­drolyse in den aktiven Wirkstoff Da­bi­ga­tran stellt den vorherrschenden Stoffwechselvor­gang dar. Die absolute Bioverfügbarkeit von Da­bi­ga­tran nach oraler Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat lag et­wa bei 6,5 %. Nach oraler Gabe von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat an gesunde Probanden ist das pharmakokinetische Profil von Da­bi­ga­tran durch einen raschen Anstieg der Plasmakon­zentration gekennzeichnet, wobei C_max innerhalb von 0,5 und 2,0 Stunden nach der Einnahme erreicht wird.

Resorption

Eine Studie zur Beurteilung der postoperativen Resorption von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat, 1‑3 Stunden nach der Operation gegeben, ergab im Vergleich zu gesunden Probanden eine relativ langsame Resorption mit ei­nem ebenmäßigen Plasmakon­zentrationszeitprofil ohne hohe maximale Plasmakon­zentrationen. Die maximalen Plasmakon­zentrationen werden 6 Stunden nach der Anwendung im postoperativen Intervall erreicht; dies ist auf von der oralen Formulierung des Arzneimit­tels unabhängige Faktoren wie Anästhesie, gas­tro­in­tes­ti­nale Parese und Auswirkungen der Operation zurückzuführen. In ei­ner wei­te­ren Studie wurde nachgewiesen, dass eine langsame und verzögerte Resorption nor­mal­erweise nur am Tag des Eingriffs selbst vorliegt. An den folgenden Tagen wird Da­bi­ga­tran rasch resorbiert, mit maximalen Plasmakon­zentrationen 2 Stunden nach Einnahme.

Mahlzeiten beeinflussen die Bioverfügbarkeit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat nicht, verzögern jedoch die Zeit bis zur maximalen Plasmakon­zentration um 2 Stunden.

C_max und die AUC waren dosisproportional.

Die orale Bioverfügbarkeit kann ge­genüber der Formulierung der Referenzkapsel nach ei­ner Einzeldosis um 75 % und im Steady State um 37 % erhöht sein, wenn die Pel­lets ohne die Hypro­mel­lo­se-Kapselhülle eingenommen werden. Daher sollte die Unversehrtheit der Hypro­mel­lo­se-Kapsel in der klinischen Anwendung immer gewährleistet sein, um eine unbeabsichtigte Erhöhung der Bioverfügbarkeit von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Eine nied­rige (34‑35 %) kon­zentrationsunabhängige Bindung von Da­bi­ga­tran an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne wurde be­ob­ach­tet. Das Verteilungsvolumen von Da­bi­ga­tran in Höhe von 60‑70 l übersteigt das Volumen des Körperwassers, was auf eine mäßige Verteilung von Da­bi­ga­tran ins Ge­we­be schließen lässt.

Biotransformation

Metabolismus und Ausscheidung von Da­bi­ga­tran wurden nach einmaliger intravenöser Gabe von radioaktiv markiertem Da­bi­ga­tran bei gesunden männlichen Probanden untersucht. Nach intravenöser Gabe wurde die von Da­bi­ga­tran ausgehende Radioaktivität hauptsächlich über den Urin eliminiert (85 %). Insgesamt 6 % der gegebenen Dosis wurden über die Faeces ausgeschieden. Die Rückgewinnungsrate der Gesamtradioaktivität betrug nach 168 Stunden 88‑94 % der gegebenen Dosis.
Durch Konjugation entstehen aus Da­bi­ga­tran pharmakologisch wirksame Acylglucuronide. Es liegen vier Positionsisomere (und zwar 1‑O‑, 2‑O‑, 3‑O‑ und 4‑O-Acylglucuronid) vor, von denen jedes weni­ger als 10 % des Gesamtdabigatrans im Plasma ausmacht. Spu­ren anderer Metaboliten waren lediglich bei Verwendung hoch empfindlicher Analysemethoden nachweisbar. Da­bi­ga­tran wird hauptsächlich in unveränderter Form über den Urin ausgeschieden. Die Rate ent­spricht mit ca. 100 ml/min der glomerulären Filtrationsrate.

Elimination

Die Plasmakon­zentration von Da­bi­ga­tran sank biexponentiell mit ei­ner mittleren ter­mi­na­len Halbwertszeit von 11 Stunden bei gesunden älteren Probanden. Nach Mehrfachdosierung wurde eine ter­mi­na­le Halbwertszeit von ca. 12‑14 Stunden ge­mes­sen. Die Halbwertszeit war dosisunabhängig. Bei beeinträchtigter Nierenfunktion ist die Halbwertszeit verlängert (siehe Tabelle 16).

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

In Phase‑I-Studien betrug die Da­bi­ga­tran-Exposition (AUC) nach oraler Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat bei erwachsenen Probanden mit mit­telgradiger Niereninsuffizienz (CrCl zwischen 30 und 50 ml/min) et­wa das 2,7fache verglichen mit der Exposition bei Probanden ohne Niereninsuffizienz.

Bei ei­ner geringen Zahl von erwachsenen Probanden mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 10‑30 ml/min) war die Da­bi­ga­tran-Exposition (AUC) et­wa sechsmal höher und die Halbwertszeit et­wa zweimal länger als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz (siehe Abschnitte 4.2, 4.3 und 4.4).

Tabelle 16: Halbwertszeit des Gesamtdabigatrans bei gesunden Probanden und Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion

Zusätzlich wurde die Exposition ge­genüber Da­bi­ga­tran (nied­rigste und höchste Kon­zen­tra­tion) im Rahmen ei­ner prospektiven, offenen, ran­do­mi­sier­ten pharmakokinetischen Studie bei Patienten mit nicht valvulärem Vor­hof­flim­mern und stark eingeschränkter Nierenfunktion (definiert als Krea­tinin-Clearance [CrCl] 15‑30 ml/min), die zweimal täglich 75 mg Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat erhielten, beurteilt. Dieses Dosierungsschema führte zu ei­nem geometrischen Mittel der Talkon­zentration von 155 ng/ml (Variationskoeffizient: 76,9 %), die unmit­telbar vor der Ver­ab­rei­chung der nächsten Dosis ge­mes­sen wurde, und zu ei­nem geometrischen Mittel der Spitzenkon­zentration von 202 ng/ml (Variationskoeffizient: 70,6 %) bei Messung zwei Stunden nach der letzten Dosisgabe.

Die Elimination von Da­bi­ga­tran im Rahmen ei­ner Hämodialyse-Be­handlung wurde bei 7 erwachsenen Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz ohne Vor­hof­flim­mern untersucht. Die Dialyse wurde mit ei­ner Dialy­satflussrate von 700 ml/min über 4 Stunden und mit ei­ner Blutflussrate von entweder 200 ml/min oder 350‑390 ml/min durchgeführt. Die freie Kon­zen­tra­tion bzw. die Gesamtkon­zentration von Da­bi­ga­tran konnte dadurch um 50‑60 % re­du­ziert werden. Die Men­ge des durch die Dialyse eliminierten Arzneimit­tels verhält sich bis zu ei­ner Blutflussrate von 300 ml/min proportional zur Blutflussrate. Die gerinnungshemmende Aktivität von Da­bi­ga­tran verringerte sich mit abnehmenden Plasmakon­zentrationen und die PK/PD‑Be­ziehung wurde durch die Hämodialyse nicht beeinträchtigt.

Ältere Patienten

Spezielle Phase‑I-Studien zur Pharmakokinetik mit älteren Probanden ergaben eine Steigerung der AUC von 40‑60 % und eine Erhöhung von C_max um mehr als 25 % im Vergleich zu jungen Probanden.
Der Alterseffekt auf die Da­bi­ga­tran-Exposition wurde in der RE‑LY-Studie bestätigt. Der Talspiegel war bei Patienten ≥ 75 Jahre um ca. 31 % höher, bei Patienten < 65 Jahre um ca. 22 % nied­ri­ger als bei Patienten zwischen 65 und 75 Jahren (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Beeinträchtigung der Le­berfunktion

Bei 12 erwachsenen Probanden mit mit­telgradiger Le­berinsuffizienz (Child-Pugh B) wurde im Vergleich zu 12 Kontrollen keine Veränderung der Da­bi­ga­tran-Exposition festgestellt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Körpergewicht

Der Da­bi­ga­tran-Talspiegel war bei erwachsenen Patienten > 100 kg ca. 20 % nied­ri­ger als bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 50‑100 kg. Die Mehrzahl der Patienten (80,8 %) lag im Bereich von ≥ 50 kg und < 100 kg, in diesem Bereich waren keine eindeutigen Unterschiede festzustellen (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Für erwachsene Patienten < 50 kg liegen begrenzte klinische Daten vor.

Geschlechtsspezifische Unterschiede

Die Wirkstoffexposition war bei weib­li­chen Patienten in den Studien zur Primärprävention von VTE et­wa 40‑50 % höher. Eine Dosis­an­pas­sung wird nicht empfohlen.

Ethnische Zugehörigkeit

Hinsichtlich Pharmakokinetik und Pharmakodynamik von Da­bi­ga­tran wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen kaukasischen, afroamerikanischen, hispanoamerikanischen, japanischen und chi­nesischen Patienten be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die orale Anwendung von Da­bi­ga­tran­ete­xi­lat ent­sprechend dem nach Protokoll definierten Dosierungsalgorithmus führte zu ei­ner Exposition innerhalb des bei Erwachsenen mit TVT/LE be­ob­ach­teten Bereichs. Basierend auf der gepoolten Analyse pharmakokinetischer Daten aus den Studien DIVERSITY und 1160.108 lag die be­ob­ach­tete Talexposition bei Kindern und Jugendlichen mit VTE im Alter von 0 bis < 2 Jahren, 2 bis < 12 Jahren bzw. 12 bis < 18 Jahren im geometrischen Mittel bei 53,9 ng/ml, 63,0 ng/ml bzw. 99,1 ng/ml.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

In‑vitro-Wechselwirkungsstudien ergaben keine Inhibition oder Induktion der wichtigsten Isoenzyme von Cytochrom P450. Dies wurde im Rahmen von In‑vivo-Studien mit gesunden Probanden bestätigt, bei denen keine Wechselwirkungen mit den folgenden Wirk­stof­fen auftraten: Ator­va­sta­tin (CYP3A4), Di­go­xin (P‑Glykoprotein-Transporterwechselwirkung) und Di­clo­fenac (CYP2C9).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Die in den Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe be­ob­ach­teten Effekte waren auf die übersteigerte pharmakodynamische Wirkung von Da­bi­ga­tran zurückzuführen.

Bei 70 mg/kg (ent­sprechend dem 5fachen der Plasmaexposition bei Patienten) wurde eine Wirkung auf die weibliche Fertilität in Form ei­ner Abnahme der Implantationen und ei­nes Anstiegs der Präimplantationsverluste be­ob­ach­tet. Bei Gabe maternal toxischer Dosen (ent­sprechend dem 5‑10fachen der Plasmaexposition bei Patienten) an Ratten und Ka­nin­chen war eine Verminderung des Körpergewichts und der Lebensfähigkeit der Feten, einhergehend mit ei­nem Anstieg fe­taler Missbildungen, zu verzeichnen. In der Prä-/Postnatalstudie wurde bei maternal toxischen Dosen (ent­sprechend ei­ner 4fach hö­he­ren Plasmaexposition, als sie bei Patienten zu beobachten ist) eine Zunahme der fe­talen Mortalität festgestellt.

In ei­ner an juvenilen Han-Wis­tar-Ratten durchgeführten Toxizitätsstudie war die Mortalität mit Blutungen bei ähnlichen Expositionen assoziiert, bei denen Blutungen auch bei adulten Tieren be­ob­ach­tet worden waren. Sowohl bei adulten als auch bei juvenilen Ratten wird angenommen, dass die Mortalität mit der übersteigerten pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Da­bi­ga­tran in Kombination mit den bei der Ver­ab­rei­chung und Handhabung ausgeübten mechanischen Kräften in Zusammenhang steht. Die Daten aus der juvenilen Toxizitätsstudie deuteten weder auf eine erhöhte Sensitivität hinsichtlich der Toxizität noch auf eine für juvenile Tiere spezifische Toxizität hin.

In toxikologischen Untersuchungen über die gesamte Lebensdauer von Ratten und Mäusen ergab sich bei ei­ner Maximaldosis bis zu 200 mg/kg kein Hinweis auf ein kanzerogenes Potenzial von Da­bi­ga­tran.

Da­bi­ga­tran, der Wirkstoff von Da­bi­ga­tran­ete­xi­latmesilat, ist in der Umwelt persistent.

Kap­sel­in­halt
Wein­säu­re (Ph.Eur.)
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se (Ph.Eur.)
Tal­kum
Hypro­mel­lo­se

Kapselhülle
Ti­tan­di­oxid (E171)
Hypro­mel­lo­se

Schwar­ze Druckfarbe
Schel­lack (wachs­frei)
Pro­py­len­gly­col
Konzentrierte Am­mo­ni­ak-Lö­sung
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ka­li­um­hy­dro­xid

Nicht zutreffend

2 Jahre

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen

Alu­mi­ni­um-OPA/Alu­mi­ni­um/PVC-Blisterpackungen mit 10, 30 oder 60 Kapseln.
Perforierte Alu­mi­ni­um-OPA/Alu/PVC-Blisterpackungen zur Abgabe von Einzeldosen mit 10 x 1, 30 x 1 oder 60 x 1 Kapsel.
Weiße Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit wei­ßem, undurchsichtigem kindergesichertem Schraubverschluss aus Polypropylen (PP) mit Alu­mi­ni­um-Induktionsdichtungsfolie und ei­nem Trockenmit­tel (Si­li­cagel), mit 100 oder 180 Kapseln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.