FEIBA 500 E./1000 E./2500 E. konzentriert Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

• Be­handlung und Prophylaxe von Blutungen bei Hämophilie-A-Patienten mit In­hi­bi­toren.

• Be­handlung von Blutungen bei Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren.

• Be­handlung und Prophylaxe von Blutungen bei Nicht-Hämophilen mit erworbenen In­hi­bi­toren ge­gen Faktor VIII.

• Prophylaxe bei chirurgischen Eingriffen bei Hämophilie-A-Patienten mit In­hi­bi­toren.

FEIBA kann bei allen Altersgruppen an­ge­wendet werden.

Die Be­handlung ist von ei­nem in der Be­handlung von Ge­rin­nungs­störungen erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen.

Dosierung

Dosierung und Dauer der Be­handlung hängen von der Schwere der hämostatischen Er­krankung, der Lo­ka­li­sa­tion und dem Ausmaß der Blutung sowie dem klinischen Zustand des Patienten ab.

Dosierung und Häufigkeit der Ver­ab­rei­chung sollten sich immer an der klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall orientieren.

Als allgemeine Richtlinie wird eine Do­sis von 50 ‑ 100 E. FEIBA pro kg Körpergewicht empfohlen; eine Einzeldosis von 100 E./kg Körpergewicht und eine maximale Tagesdosis von 200 E./kg Körpergewicht dürfen nicht überschritten werden, es sei denn, die Anwendung von hö­he­ren Dosen ist durch die Schwere der Blutung erforderlich und gerechtfertigt. Siehe Abschnitt 4.4.

Kinder und Jugendliche

Die Er­fahrung bei Kindern unter 6 Jahren ist begrenzt; die Dosierung sollte sich an den Empfehlungen für Erwachsene orientieren und ist an den klinischen Zustand des jeweiligen Kindes anzupassen.

1) Spontane Blutungen

Gelenk-, Muskel- und Weichteilblutungen
Eine Do­sis von 50 ‑ 75 E./kg Körpergewicht in 12-Stunden-Intervallen wird für leichte bis mit­tel­schwe­re Blutungen empfohlen. Die Be­handlung ist so lange fortzusetzen, bis eine deutliche Besserung der klinischen Symptome, z.B. Schmerzlinderung, Abnahme der Schwellung oder Erhöhung der Gelenkbeweglichkeit, eintritt.

Bei schweren Muskel- und Weichteilblutungen, z. B. retroperitonealen Blutungen, wird eine Do­sis von 100 E./kg Körpergewicht im Abstand von 12 Stunden empfohlen.

Schleimhautblutung
Eine Do­sis von 50 E./kg Körpergewicht alle 6 Stunden unter sorgfältiger Überwachung des Patienten wird empfohlen (visuelle Überwachung der Blutung, regelmäßige Hämatokrit-Bestimmung). Wird die Blutung nicht gestillt, kann die Do­sis auf 100 E./kg Körpergewicht erhöht werden. Die maximale Tagesdosis von 200 E./kg Körpergewicht darf nicht überschritten werden.

Andere schwere Blutungen
Bei schweren Blutungen, wie ZNS-Blutungen, wird eine Do­sis von 100 E./kg Körpergewicht in 12‑Stunden-Intervallen empfohlen. In Einzelfällen kann FEIBA im Abstand von 6 Stunden verabreicht werden, bis eine deutliche Besserung des klinischen Zustands erreicht ist. Die maximale Tagesdosis von 200 E./kg Körpergewicht darf nicht überschritten werden.

2) Chirurgie

Bei chirurgischen Eingriffen kann eine Anfangsdosis von 100 E./kg Körpergewicht prä­ope­ra­tiv und eine wei­te­re Do­sis von 50 ‑ 100 E./kg Körpergewicht nach 6 ‑ 12 Stunden verabreicht werden. Als postoperative Erhaltungsdosis kön­nen 50 ‑ 100 E./kg Körpergewicht in Abständen von 6 ‑ 12 Stunden verabreicht werden; Dosierung, Dosierungsintervalle und Dauer der peri- und postoperativen Therapie richten sich nach dem chirurgischen Eingriff, dem Allgemeinzustand des Patienten und der klinischen Wirk­samkeit im Einzelfall. Die maximale Tagesdosis von 200 E./kg Körpergewicht darf nicht überschritten werden.

3) Prophylaxe bei Hämophilie-A-Patienten mit In­hi­bi­toren

Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit ei­nem hohen In­hi­bi­tortiter und häufigen Blutungen nach fehlgeschlagener Im­mun­to­le­ranz­in­duktion (ITI) oder wenn eine ITI nicht in Betracht gezogen wird:
Eine Do­sis von 70 ‑ 100 E./kg Körpergewicht jeden zweiten Tag wird empfohlen. Falls erforderlich, kann die Do­sis auf 100 E./kg Körpergewicht pro Tag erhöht oder schrittweise verringert werden.

Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit ei­nem hohen In­hi­bi­tortiter während ei­ner Im­mun­to­le­ranz­in­duktion (ITI):
FEIBA kann gleichzeitig mit der Ver­ab­rei­chung von Faktor VIII in ei­nem Dosierungsbereich von 50 ‑ 100 E./kg Körpergewicht zweimal täglich verabreicht werden, bis der Faktor VIII-In­hi­bi­tor-Titer auf < 2 B.E. gesunken ist.*

*1 Bethesda-Einheit ist definiert als die Men­ge an Antikörpern, die die Ak­ti­vi­tät von Faktor VIII um 50% im inkubierten Plasma hemmt (2 h bei 37 °C).

4) Anwendung von FEIBA in besonderen Patientengruppen

Siehe Abschnitt 5.1 für Informationen zu Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-In­hi­bi­tor.

In Kombination mit Faktor-VIII-Konzentrat wurde FEIBA auch zur Langzeittherapie eingesetzt, um eine vollständige und dauerhafte Eliminierung des Faktor-VIII-In­hi­bi­tors zu erreichen.

Überwachung
Im Falle ei­nes unzureichenden Ansprechens auf die Be­handlung mit FEIBA wird empfohlen, die Thrombozytenzahl zu bestimmen, da eine aus­reichende Anzahl funktionell intakter Blutplättchen für die Wirk­samkeit des Arzneimittels als notwendig erachtet wird.

Aufgrund des komplexen Wirkmechanismus ist keine direkte Überwachung der Wirkstoffe möglich. Ge­rinnungstests, wie die Vollblutgerinnungszeit (WBCT), das Thromboelastogramm (TEG, r-Wert) und die aPTT, zeigen meist nur eine geringe Reduktion und korrelieren nicht unbedingt mit der klinischen Wirk­samkeit. Daher haben diese Tests bei der Überwachung der Therapie mit FEIBA wenig Aussagekraft. Siehe Abschnitt 4.4.

Art der Anwendung

Langsame in­tra­ve­nöse Ver­ab­rei­chung. FEIBA ist mit ei­ner Infusionsrate von 2 E./kg Körpergewicht pro Minute zu infundieren. Bei Patienten, die eine Infusionsrate von 2 E./kg Körpergewicht pro Minute gut vertragen haben, kann die Rate der nachfolgenden Infusionen bis auf maximal 10 E./kg Körpergewicht pro Minute erhöht werden. Siehe Abschnitt 5.1.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor Ver­ab­rei­chung, siehe Abschnitt 6.6.

FEIBA darf in den folgenden Situationen nicht an­ge­wendet werden, wenn therapeutische Alterna­ti­ven zu FEIBA verfügbar sind:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Disseminierte in­tra­va­sa­le Ge­rinnung (DIC).

• Akute Thrombose oder Embolie (einschließlich Myo­kard­infarkt).

Siehe Abschnitt 4.4.

Rückverfolgbarkeit

Dieses Arzneimittel unterliegt der Dokumentationspflicht gemäß Transfusionsgesetz. Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden.

WARNHINWEISE

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

FEIBA kann allergische Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auslösen, die Urtikaria, Angioödem, gas­tro­in­tes­ti­nale Manifestationen, Bron­cho­spas­mus und Hypotonie umfassen. Diese Reaktionen kön­nen schwerwiegend und systemisch sein (z. B. Anaphylaxie mit Urtikaria und Angioödem, Bron­cho­spas­mus und Kreislaufschock). Andere Infusionsreaktionen wie Schüttelfrost, Fieber und Blut­hoch­druck wurden ebenfalls berichtet.

Die Patienten sollten über die frühen Anzeichen von Über­emp­find­lich­keitsreaktionen aufgeklärt werden, z. B. Ery­them, Haut­aus­schlag, ge­ne­ra­li­sierte Urtikaria, Juckreiz, Atembeschwerden/Dyspnoe, Engegefühl in der Brust, allgemei­nes Unwohlsein, Schwindel und Blutdruckabfall bis hin zum allergischen Schock.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen ei­ner Infusions-/Über­emp­find­lich­keitsreaktion muss die Ver­ab­rei­chung von FEIBA abgebrochen und gegebenenfalls eine me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Bei der Erwägung ei­ner erneuten Ver­ab­rei­chung von FEIBA bei Patienten mit Verdacht auf Über­emp­find­lich­keit ge­gen das Arzneimittel oder einen sei­ner Be­stand­tei­le müssen der erwartete Nutzen und das Risiko ei­ner erneuten Ver­ab­rei­chung sorgfältig abgewogen werden, wobei die bekannte oder vermutete Art der Über­emp­find­lich­keit des Patienten (allergisch oder nicht allergisch), einschließlich möglicher Heil- und/oder Präventivtherapie oder alterna­ti­ver Therapeutika, zu berücksichtigen ist.

Thrombotische und thromboembolische Er­eignisse

Thrombotische und thromboembolische Er­eignisse, einschließlich disseminierter in­tra­va­sa­ler Ge­rinnung (DIC), Ve­nen­throm­bo­se, Lungenembolie, Myo­kard­infarkt und Schlaganfall, sind im Verlauf der Be­handlung mit FEIBA aufgetreten.

Einige dieser Er­eignisse traten bei Dosen über 200 E./kg/Tag oder bei Patienten mit anderen Risikofak­toren (einschließlich DIC, fortgeschrittene athe­ro­skle­rotische Er­krankung, Quetschverletzung oder Sep­tik­ä­mie) für thromboembolische Er­eignisse auf. Die gleichzeitige Be­handlung mit re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa (rFVIIa) erhöht wahrscheinlich das Risiko, ein thromboembolisches Er­eignis zu entwickeln. Das Risiko thrombotischer und thromboembolischer Er­eignisse kann bei hohen Dosen von FEIBA erhöht sein. Das mögliche Vorhandensein solcher Risikofak­toren sollte bei Patienten mit angeborener und erworbener Hämophilie immer in Betracht gezogen werden.

Bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für thromboembolische Kom­plikationen sollte FEIBA mit besonderer Vorsicht und nur dann an­ge­wendet werden, wenn es keine therapeutischen Alterna­ti­ven gibt. Dazu gehören unter anderem Patienten mit koronarer Herzkrankheit, Le­bererkrankung, DIC, ar­te­ri­eller oder venöser Thrombose, postoperativer Immobilisierung, ältere Patienten und Neugeborene.

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) wurde in klinischen FEIBA-Studien nicht berichtet. Fälle von TMAs wurden in ei­ner klinischen Emi­ci­zu­mab-Studie berichtet, in der Probanden FEIBA als Teil ei­nes Be­handlungsschemas für Durchbruchblutungen erhielten. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von FEIBA zur Be­handlung von Durchbruchblutungen bei Patienten, die Emi­ci­zu­mab erhalten, ist nicht erwiesen. Daher ist eine Nutzen-Risiko-Bewertung vor Ver­ab­rei­chung von FEIBA an Emi­ci­zu­mab-exponierte Patienten erforderlich, und die Patienten müssen von ihren Ärzten engmaschig überwacht werden (siehe auch Abschnitt 4.5).

Wenn Anzeichen oder Symptome thrombotischer und thromboembolischer Er­eignisse be­ob­ach­tet werden, sollte die Infusion sofort abgebrochen und geeignete dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.

Eine Einzeldosis von 100 E./kg Körpergewicht und eine Tagesdosis von 200 E./kg Körpergewicht sollten nicht überschritten werden, es sei denn, die Anwendung von hö­he­ren Dosen ist durch die Schwere der Blutung erforderlich und gerechtfertigt.

Wenn es verwendet wird, um Blutungen zu stoppen, sollte FEIBA nur so lange verabreicht werden, wie es absolut notwendig ist, um das therapeutische Ziel zu erreichen.

The­ra­pie­über­wa­chung

Einzeldosen von 100 E./kg Körpergewicht und Tagesdosen von 200 E./kg Körpergewicht dürfen nicht überschritten werden. Patienten, die 100 E./kg Körpergewicht oder mehr erhalten, müssen sorgfältig überwacht werden, insbesondere auf die Entwicklung von DIC und/oder aku­ter Koronarischämie und auf Symptome anderer thrombotischer oder thromboembolischer Er­eignisse. Hohe Dosierungen von FEIBA sollten nur bei absoluter Notwendigkeit zum Stillen von Blutungen verabreicht werden.

Treten klinisch signifikante Ver­än­de­run­gen des Blutdrucks oder der Pulsfrequenz, Atemnot, Husten oder Schmerzen im Brustbereich auf, ist die Infusion sofort abzubrechen und ent­sprechende dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen einzuleiten. Signifikante Laborparameter für DIC sind ein Abfall des Fi­bri­no­gens, ein Abfall der Thrombozytenzahl und/oder das Vorhandensein von Fibrin/Fi­bri­no­gen-Abbauprodukten (FDP). Weitere Parameter für DIC sind eine deutlich verlängerte Throm­binzeit, Pro­throm­bin­zeit oder aPTT. Bei Patienten mit inhibitorischer Hämophilie oder mit erworbenen In­hi­bi­toren der Faktoren VIII, IX und/oder XI wird die aPTT durch die Grund­erkrankung verlängert.

Patienten mit In­hi­bi­tor-Hämophilie oder mit erworbenen In­hi­bi­toren ge­gen Ge­rin­nungs­fak­toren, die mit FEIBA behandelt werden, kön­nen gleichzeitig eine erhöhte Blu­tungs­nei­gung sowie ein erhöhtes Thromboserisiko aufweisen.

Labortests und klinische Wirk­samkeit

In-vitro-Tests wie aPTT, Vollblutgerinnungszeit (WBCT) und Thromboelastogramme (TEG) als Wirk­samkeitsnachweis müssen nicht mit dem Krankheitsbild korrelieren. Versuche, diese Werte durch eine Erhöhung der FEIBA-Do­sis zu nor­ma­li­sieren, kön­nen daher nicht erfolgreich sein und sind wegen des möglichen Risikos, durch Überdosierung eine DIC auszulösen, sogar stark abzulehnen.

Bedeutung der Thrombozytenzahl

Wenn das Ansprechen auf die Be­handlung mit FEIBA unzureichend ist, wird die Bestimmung der Thrombozytenzahl empfohlen, da für die Wirk­samkeit von FEIBA eine aus­reichende Anzahl funktionell intakter Thrombozyten erforderlich ist.

VORSICHTSMASSNAHMEN

Thrombotische und thromboembolische Kom­plikationen

In folgenden Situationen ist FEIBA nur anzuwenden, wenn keine Reaktion auf die Be­handlung mit geeigneten Blut­ge­rin­nungs­fak­torkon­zentraten zu erwarten ist, z.B. bei ei­nem hohen Hemmkörpertiter und ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en Blutung oder Blutungsgefahr (z.B. posttrau­matisch oder postoperativ):

• Disseminierte in­tra­va­sa­le Ge­rinnung (DIC): Laborbefunde und/oder klinische Symptome.

• Le­berschäden: Aufgrund der verzögerten Clearance ak­ti­vierter Ge­rin­nungs­fak­toren haben Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion ein erhöhtes Risiko, DIC zu entwickeln.

• Koronare Herzkrankheit, aku­te Thrombose und/oder Embolie.

Patienten, die FEIBA erhalten, sollten auf die Entwicklung von DIC, aku­ter Koronarischämie und Anzeichen und Symptome anderer thrombotischer oder thromboembolischer Er­eignisse überwacht werden. Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen thrombotischer und thromboembolischer Er­eignisse sollte die Infusion sofort abgebrochen und geeignete dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.

Uneinheitliches Ansprechen auf ein Bypassing-Präparat

Aufgrund patientenspezifischer Faktoren kann die Reaktion auf ein Bypassing-Präparat variieren, und in ei­ner gegebenen Blutungssituation kön­nen Patienten, die nicht aus­reichend auf den einen Wirkstoff ansprechen, auf einen anderen Wirkstoff ansprechen. Im Falle ei­ner unzureichenden Reaktion auf ein Bypassing-Präparat sollte die Verwendung ei­nes anderen Mittels in Betracht gezogen werden.

Anamnestische Reaktionen

Die Ver­ab­rei­chung von FEIBA an Patienten mit In­hi­bi­toren kann zu ei­nem anfänglichen „anamnestischen“ Anstieg der In­hi­bi­torspiegel führen. Bei fortgesetzter Ver­ab­rei­chung von FEIBA kön­nen die In­hi­bi­toren im Laufe der Zeit abnehmen. Klinische und veröffentlichte Daten deuten darauf hin, dass die Wirk­samkeit von FEIBA nicht re­du­ziert ist.

Interferenz mit Labortests

Nach Ver­ab­rei­chung hoher Dosen von FEIBA kann der vorübergehende Anstieg passiv übertragener He­pa­ti­tis-B-Oberflächenantikörper zu ei­ner irreführenden Interpretation positiver Ergebnisse in se­rologischen Tests führen.

FEIBA enthält Blutgruppen-Isohämagglutinine (Anti-A und Anti-B-Antikörper). Die passive Übertragung von Antikörpern auf Ery­thro­zy­tenantigene, z. B. A, B, D, kann einige se­rologische Tests auf Ery­thro­zy­tenantikörper, wie z. B. den Antiglobulintest (Coombs-Test), beeinträchtigen.

Kinder und Jugendliche

Fallberichte und begrenzte klinische Studiendaten deuten darauf hin, dass FEIBA bei Kindern unter 6 Jahren an­ge­wendet werden kann. Das gleiche Dosierungsschema wie bei Erwachsenen sollte an den klinischen Zustand des Kindes angepasst werden.

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte klinische Studiendaten zur Anwendung von FEIBA bei älteren Patienten vor.

Prophylaktische Anwendung bei Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren

Aufgrund der Seltenheit der Er­krankung liegen für die Blutungsprophylaxe bei Hämophilie-B-Patienten nur begrenzte klinische Daten vor (Literaturfallberichte, n = 6, klinische Daten in Prophylaxestudie 090701, n = 1, und PASS-EU-006, n = 1).

Übertragung von Infektionserregern

Standardmaßnahmen zur Vorbeugung von Infektionen durch die Verwendung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma her­ge­stellt werden, umfassen die Auswahl von Spendern, das Screening einzelner Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie die Einbeziehung wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung / Entfernung von Vi­ren. Dennoch kann bei der Ver­ab­rei­chung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Blutplasma her­ge­stellt werden, die Möglichkeit der Übertragung von Infektionserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für unbekannte oder neu auftretende Vi­ren und andere Krankheitserreger.

Die ergriffenen Maßnahmen gelten als wirksam für umhüllte Vi­ren wie HIV, HBV und HCV sowie für das nicht-umhüllte Vi­rus HAV. Die ergriffenen Maßnahmen kön­nen ge­gen nicht-umhüllte Vi­ren wie Parvovirus B19 von begrenztem Wert sein. Eine Parvovirus-B19-Infektion kann für schwangere Frauen (fe­tale Infektion) und für Personen mit Immunschwäche oder erhöhter Erythropoese (z. B. hämolytische An­ämie) schwerwiegend sein.

Bei Patienten, die regelmäßig oder wiederholt aus menschlichem Blutplasma her­ge­stellte Präparate, einschließlich FEIBA, erhalten, müssen geeignete Impfungen (He­pa­ti­tis A und B) in Betracht gezogen werden.

Na­tri­um

FEIBA 500 E. kon­zen­triert enthält et­wa 40 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

FEIBA 1 000 E. kon­zen­triert enthält et­wa 80 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

FEIBA 2 500 E. kon­zen­triert enthält et­wa 200 mg Na­tri­um pro Durchstechflasche, ent­sprechend 10 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wurden keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zur kombinierten oder sequentiellen Anwendung von FEIBA und re­kom­bi­nan­tem Faktor VIIa, Antifibrinolytika oder Emi­ci­zu­mab durchgeführt.

Die Möglichkeit thromboembolischer Er­eignisse sollte in Betracht gezogen werden, wenn systemische Antifibrinolytika wie Tra­ne­xam­säu­re und Ami­no­ca­pron­säu­re während der Be­handlung mit FEIBA an­ge­wendet werden. Daher sollten Antifibrinolytika et­wa 6 bis 12 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung von FEIBA nicht an­ge­wendet werden.
Bei gleichzeitiger Anwendung von rFVIIa kann eine mögliche Arzneimittelwechselwirkung nach verfügbaren In-vitro-Daten und klinischen Beobachtungen (die möglicherweise zu unerwünschten Er­eignissen wie ei­nem thromboembolischen Er­eignis führen) nicht ausgeschlossen werden.

In zwei klinischen Studien mit Emi­ci­zu­mab erhielten 23 Teilnehmer, die eine Emi­ci­zu­mab-Prophylaxe erhielten, auch FEIBA für die Be­handlung von 78 Durchbruchblutungen. 59 der 78 Blutungen wurden mit ei­ner durchschnittlichen Tagesdosis ≤ 100 E./kg/Tag für ≤ 2 Tage ohne TMA-Kom­plikationen behandelt. 19 der 78 Blutungen wurden mit > 100 E./kg/Tag für > 1 Tag behandelt, wobei bei 3 Patienten eine TMA-Kom­plikation auftrat (von denen 2 Patienten auch rFVIIa für dasselbe Blutungsereignis erhielten). Siehe Abschnitt 4.4.

Schwangerschaft

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von FEIBA bei schwangeren Frauen vor. Ärzte sollten die po­ten­ziellen Risiken abwägen und FEIBA nur verschreiben, wenn dies eindeutig erforderlich ist, wobei zu berücksichtigen ist, dass die Schwangerschaft ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Er­eignisse und verschiedene Schwangerschaftskomplikationen mit sich bringt, die mit ei­nem erhöhten Risiko für DIC verbunden sind.

Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten zur Anwendung von FEIBA bei stillenden Frauen vor. Die Ge­rin­nungs­fak­toren sind große Pro­te­inmoleküle; daher ist ihre Men­ge in der Muttermilch wahrscheinlich sehr gering. Da jedoch keine Daten vorliegen, sollten Ärzte die po­ten­ziellen Risiken abwägen und FEIBA nur verschreiben, wenn dies eindeutig erforderlich ist, wobei zu berücksichtigen ist, dass die postpartale Phase ein erhöhtes Risiko für thromboembolische Er­eignisse mit sich bringt.

Fertilität

Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit FEIBA durchgeführt, und die Auswirkungen von FEIBA auf die Fertilität wurden nicht in kontrollierten klinischen Studien nachgewiesen.

Informationen zur Parvovirus B19-Infektion, siehe Abschnitt 4.4.

FEIBA hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

FEIBA kann allergische Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen, die Urtikaria, Angioödem, gas­tro­in­tes­ti­nale Manifestationen, Bron­cho­spas­mus und Blutdruckabfall umfassen; diese Reaktionen können schwerwiegend und systemisch sein (z. B. Anaphylaxie mit Urtikaria und Angioödem, Bron­cho­spas­mus und Kreislaufschock). Siehe auch Abschnitt 4.4 Überempfindlichkeitsreaktionen.

Die in diesem Abschnitt vorgestellten Nebenwirkungen wurden aus der Post-Marketing-Überwachung sowie aus Studien mit FEIBA zur Be­handlung von Blu­tungs­epi­so­den bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Hämophilie A oder B und In­hi­bi­toren ge­gen Faktoren VIII oder IX berichtet. Eine Studie umfasste auch erworbene Hämophilie-Patienten mit Faktor-VIII-In­hi­bi­toren (2 von 49 Patienten). Die Nebenwirkungen aus ei­ner dritten Studie, in der Prophylaxe mit On‑Demand-Be­handlung verglichen wurde, wurden hinzugefügt.

Die Häufigkeitskategorien werden nach fol­gen­der Konvention definiert:
Sehr häufig ≥ 1/10
Häufig ≥ 1/100 bis < 1/10
Gelegentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100
Selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1 000
Sehr selten < 1/10 000
Nicht bekannt (Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

^* Eine genaue Schätzung der Inzidenz dieser Nebenwirkungen ist auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht möglich.
^a Anstieg des In­hi­bi­tortiters (anamnestische Reaktion) [kein Preferred Term gemäß MedDRA] ist der Anstieg der zuvor be­ste­henden In­hi­bi­tortiter, die nach der Ver­ab­rei­chung von FEIBA auftreten. Siehe Abschnitt 4.4.
^b Nebenwirkungen berichtet in den ursprünglichen klinischen Studien und Prophylaxestudien. Die angegebene Häufigkeit stammt nur aus der Prophylaxestudie.
^c Nebenwirkungen berichtet in der Prophylaxestudie. Die angegebene Häufigkeit stammt aus der Prophylaxestudie.

Reaktionen der Wirk­stoff­klas­se

Andere Symptome von Überempfindlichkeitsreaktionen auf plasmabasierte Arzneimittel sind Lethargie und Unruhe.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de, anzuzeigen.

Das Risiko thrombotischer und thromboembolischer Er­eignisse (einschließlich DIC, Myo­kard­infarkt, Ve­nen­throm­bo­se und Lungenembolie) kann bei hohen FEIBA-Dosen erhöht sein. Einige der berichteten thromboembolischen Er­eignisse traten bei Dosen über 200 E./kg oder bei Patienten mit anderen Risikofak­toren für thromboembolische Er­eignisse auf. Wenn Anzeichen oder Symptome thrombotischer und thromboembolischer Er­eignisse be­ob­ach­tet werden, sollte die Infusion sofort abgebrochen und geeignete dia­gnos­tische und therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden. Siehe Abschnitt 4.4.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, Blut­ge­rin­nungs­fak­toren, Faktor-VIII-In­hi­bi­tor-Bypassing-Ak­ti­vi­tät, ATC‑Code: B02BD03.

Obwohl FEIBA in den frühen siebziger Jahren entwickelt wurde und seine Faktor VIII-In­hi­bi­tor-Bypassing-Ak­ti­vi­tät sowohl in vitro als auch in vivo nachgewiesen wurde, ist seine Wirkungsweise immer noch Gegenstand wissenschaftlicher Diskussionen. Wie Ak­ti­vi­tätstests zeigen, be­steht FEIBA aus Prothrombin-Kom­plex-Zymogenen, die in relativ gleichem Maß sowohl prokoagulatorisch (Prothrombin, FVII, FIX, FX) als auch antikoagulatorisch (Pro­te­in C) wie die jeweilige FEIBA-Potenzeinheit sind, aber ihr Prokoagulansenzymgehalt ist relativ nied­rig. FEIBA enthält somit die Proenzyme der Pro­throm­bin­kom­plexfak­toren, aber nur sehr geringe Men­gen ihrer Aktivierungsprodukte, wobei der Ge­halt an FVIIa am höchsten ist.

Aktuelle wissenschaftliche Arbeiten weisen auf die Rolle spezifischer Komponenten des ak­ti­vierten Pro­throm­bin­kom­plexes, Prothrombin (F II) und ak­ti­vierter Faktor X (FXa) in der Wirkungsweise von FEIBA hin.
FEIBA kontrolliert Blutungen durch Induktion und Erleichterung der Throm­binbildung, ein Prozess, für den die Bildung des Prothrombinase-Kom­plexes entscheidend ist. Eine Reihe von biochemischen In-vitro- und In-vivo-Studien haben gezeigt, dass FXa und Prothrombin eine entscheidende Rolle bei der Ak­ti­vi­tät von FEIBA spielen. Es wurde festgestellt, dass der Prothrombinase-Kom­plex der haupt­säch­liche Zielort für FEIBA ist. Neben Prothrombin und FXa enthält FEIBA wei­te­re Pro­te­ine des Pro­throm­bin­kom­plexes, die auch die Blutstillung bei Hämophilie-Patienten mit In­hi­bi­toren erleichtern könnten.

Be­handlung von Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren

Die Er­fahrung bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor IX-In­hi­bi­toren ist aufgrund der Seltenheit der Er­krankung begrenzt. Fünf Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren wurden in klinischen Studien mit FEIBA behandelt, entweder on-demand, pro­phy­laktisch oder für chirurgische Eingriffe:

In ei­ner prospektiven, offenen, ran­do­mi­sier­ten, parallelen klinischen Studie mit Hämophilie-A- oder ‑B‑Patienten mit persistierenden Hochtiter-In­hi­bi­toren (090701, PROOF) wurden 36 Patienten randomisiert auf je­weils eine pro­phy­laktische 12-monatige Therapie ± 14 Tage oder eine On-Demand-Therapie. Die 17 Patienten im Prophylaxearm erhielten jeden zweiten Tag 85 ± 15 E./kg FEIBA und die 19 Patienten im On-Demand-Arm wurden individuell vom Arzt behandelt. Zwei Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren wurden im On-Demand-Arm und ein Hämophilie-B-Patient im pro­phy­laktischen Arm behandelt. Die mediane ABR (annualisierte Blutungsrate) für alle Arten von Blu­tungs­epi­so­den bei Patienten im Prophylaxearm (mediane ABR = 7,9) war geringer als die der Patienten im On-Demand-Arm (mediane ABR = 28,7), was ei­ner 72,5%igen Reduktion der medianen ABRs zwischen den Be­handlungsarmen ent­spricht.

In ei­ner wei­te­ren abgeschlossenen prospektiven nicht-interventionellen Surveillance-Studie zur pe­ri­ope­ra­ti­ven Anwendung von FEIBA (PASS-INT-003, SURF) wurden insgesamt 34 chirurgische Eingriffe bei 23 Patienten durchgeführt. Die Mehrheit der Patienten (18) waren angeborene Hämophilie-A-Patienten mit In­hi­bi­toren, zwei waren Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren und drei waren Patienten mit erworbener Hämophilie A mit In­hi­bi­toren. Die Dauer der FEIBA-Exposition lag zwischen 1 und 28 Tagen, mit ei­nem Mittelwert von 9 Tagen und ei­nem Median von 8 Tagen. Die mittlere kumulative Do­sis betrug 88 347 E. und die mediane Do­sis betrug 59 000 E. Bei Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren betrug die längste Exposition ge­genüber FEIBA 21 Tage und die maximale Do­sis betrug 7 324 E.

Darüber hinaus wird in der Literatur über 48 Patienten berichtet, bei denen FEIBA zur Be­handlung und Prävention von Blu­tungs­epi­so­den bei Hämophilie-B-Patienten mit Faktor-IX-In­hi­bi­tor eingesetzt wurde (34 Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren wurden on-demand behandelt, sechs Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren wurden pro­phy­laktisch und acht Hämophilie-B-Patienten mit In­hi­bi­toren wurden im Rahmen chirurgischer Eingriffe behandelt).

Die Verträglichkeit und Sicherheit von FEIBA, rekonstituiert im normalen Volumen oder ei­nem um 50 % re­du­zierten Volumen und verabreicht mit hö­he­ren Infusionsraten, wurde bei Hämophilie-Patienten mit In­hi­bi­toren in ei­ner prospektiven, offenen und ran­do­mi­sier­ten Crossover-Studie (091501) untersucht. 33 Patienten wurden behandelt, von denen 28 Patienten die Studie abschlossen. In der Studie wurde FEIBA in ei­nem um 50 % re­du­zierten Volumen rekonstituiert (Kon­zen­tra­tion von 100 E/ml) und allen Patienten in der normalen Do­sis von 85 E./kg ± 15 E./kg mit Infusionsraten von 2, 4 bzw. 10 E./kg/min i.v. infundiert. Die primären Endpunkte waren Verträglichkeit und Sicherheit unter dem um 50 % re­du­zierten Volumen (erhöhte Kon­zen­tra­tion) bei normalen und erhöhten Infusionsraten. Die Studie zeigte, dass sowohl die hö­he­re Kon­zen­tra­tion (100 E./ml) als auch die hö­he­ren Infusionsraten (4 und 10 E./kg/min) gut verträglich waren und das Sicherheitsprofil vergleichbar war mit dem der normalen Do­sis von 85 E./kg ± 15 E./kg. Die Patienten, die das um 50 % re­du­zierte Volumen (erhöhte Kon­zen­tra­tion) mit der Standard-Infusionsrate von 2 E./kg/min erhielten, zeigten ähnliche Raten von mit dem Arzneimittel im Zusammenhang stehenden behandlungsbedingten unerwünschten Er­eignissen (TEAE) wie die Patienten, die das normale Volumen (Kon­zen­tra­tion von 50 E./ml) mit derselben Infusionsrate erhielten. Bei der Infusionsrate von 4 E./kg/min wurden keine mit dem Arzneimittel im Zusammenhang stehenden TEAE berichtet. Bei Patienten, die das um 50 % re­du­zierte Volumen (100 E./ml) mit der Infusionsrate von 10 E./kg/min erhielten, trat ein mit dem Arzneimittel im Zusammenhang stehendes, nicht schwerwiegendes TEAE auf. Darüber hinaus wurden bei den Patienten, die das um 50 % re­du­zierte Volumen (erhöhte Kon­zen­tra­tion) mit den erhöhten Infusionsraten von 4 bzw. 10 E./kg/min erhielten, keine schwerwiegenden TEAE, Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, Reaktionen an der Infusionsstelle, thrombotischen TEAE oder TEAE, die zum Absetzen des Arzneimittels oder ei­nem Studienabbruch führten, be­ob­ach­tet. Insgesamt stimmten die in der Studie be­ob­ach­teten TEAE mit dem bekannten Sicherheitsprofil von FEIBA bei Hämophilie-Patienten mit In­hi­bi­toren überein.

In ei­ner offenen, nicht kontrollierten, nicht-interventionellen Beobachtungsstudie zur Sicherheit von FEIBA nach Markteinführung (PASS-EU-006) wurden 75 Patienten (Durchschnittsalter 34,8 Jahre, 70 Männer und 5 Frauen), von denen 73 an Hämophilie A mit In­hi­bi­toren und 2 an Hämophilie B mit In­hi­bi­toren litten, mit FEIBA behandelt. Von den 65 Patienten mit angeborener Hämophilie litten 63 an angeborener Hämophilie A und 2 an angeborener Hämophilie B. Zu Studienbeginn wurde 43 Patienten FEIBA zur Prophylaxe verschrieben und 32 als Bedarfsmedikament. Höhere Infusionsraten (> 2 E./kg/min) wurden bei 6 pä­di­atrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 11 Jahren sowie bei 5 Jugendlichen im Alter von 13 bis 16 Jahren an­ge­wendet.
Von den 320 Infusionen wurden diese bei 7 pä­di­atrischen bzw. 6 jugendlichen Patienten mit folgenden Infusionsraten verabreicht: 129 Infusionen (40,3 %) bei 2 Patienten (beide pä­di­atrische Patienten) mit Infusionsrate > 10 E./kg/min, 26 Infusionen (8,1 %) bei 7 Patienten (4 Kinder; 3 Jugendliche) mit Infusionsrate > 4 und ≤ 10 E./kg/min, 135 Infusionen (42,2 %) bei 7 Patienten (3 Kinder; 4 Jugendliche) mit Infusionsrate > 2 und ≤ 4 E./kg/min und 30 Infusionen (9,4 %) bei 3 Patienten (1 Kind; 2 Jugendliche) mit Infusionsrate ≤ 2 E./kg/min.

Es gibt auch vereinzelte Berichte über die Verwendung von FEIBA bei der Be­handlung von Patienten mit erworbenen In­hi­bi­toren der Faktoren IX, X, XI und XIII.

In seltenen Fällen wurde FEIBA auch bei Patienten an­ge­wendet, bei denen ein von Wille­brand-Faktor-In­hi­bi­tor vorhanden war.

Da das Wirkprinzip immer noch diskutiert wird, kön­nen keine eindeutigen Aussagen über die pharmakokinetischen Eigenschaften von FEIBA getroffen werden.

Aus den Studien zur aku­ten Toxizität bei Faktor VIII-Knockout-Mäusen, normalen Mäusen und Ratten, mit Dosierungen, die die menschliche maximale Tagesdosis (> 200 E./kg Körpergewicht) überschreiten, kann geschlossen werden, dass Nebenwirkungen von FEIBA vorwiegend die Folge von Hyperkoagulation durch die pharmakologischen Eigenschaften des Produkts sind.

Toxizitätsstudien an Tieren mit mehr­facher Do­sisgabe sind wegen immunologischer Reaktionen auf heterologe Pro­te­ine nicht sinnvoll durchzuführen.

Da Humanplasmaproteine offenbar keine kanzerogenen oder mutagenen Wirkungen aufweisen, werden experimentelle Studien, insbesondere bei heterologen Spezies, nicht als zwingend notwendig erachtet.

Pul­ver: Na­tri­um­chlo­rid,
Na­tri­um­ci­trat

Lö­sungs­mit­tel: Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln mit Ausnahme des in Abschnitt 6.6 genannten Lö­sungs­mit­tels gemischt werden.
Wie bei allen Blut­ge­rin­nungspräparaten kann die Wirk­samkeit und Verträglichkeit des Arzneimittels durch die Mi­schung mit anderen Arzneimitteln beeinträchtigt werden. Es ist ratsam, einen gemeinsamen venösen Zugang vor und nach der Ver­ab­rei­chung von FEIBA mit ei­ner geeigneten Lö­sung, z.B. mit isotonischer Kochsalzlösung, zu spülen.
Ge­rin­nungs­fak­toren, die aus menschlichem Plasma gewonnen werden, kön­nen von den inneren Oberflächen bestimmter Arten von In­jektions-/Infusionsvorrichtungen ad­sor­biert werden. Wenn dies der Fall wäre, könnte dies zum Versagen der Therapie führen. Aus diesem Grund dürfen für FEIBA nur zugelassene In­jektions-/Infusionssets aus Kunststoff verwendet werden.

2 Jahre

Die chemische und physikalische Stabilität wurde für 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lö­sung sofort verwendet werden, es sei denn, die Methode der Rekonstitution schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus (kontrollierte und validierte aseptische Bedingungen). Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während der Verwendung in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders.

Die gebrauchsfertige Lö­sung darf nicht gekühlt werden.

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Arzneimittel in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimittels – siehe Abschnitt 6.3.

Das Pul­ver wird in ei­ner Durchstechflasche aus oberflächenbehandeltem, farblosem Glas geliefert (hydrolytischer Typ I für 500 E. und 2 500 E.; hydrolytischer Typ II für 1 000 E.). Das Lö­sungs­mit­tel wird in ei­ner Durchstechflasche aus oberflächenbehandeltem, farblosem Glas (hydrolytischer Typ I für 5 ml, 10 ml und 25 ml) geliefert. Die Durch­stech­fla­schen sind mit ei­nem Stopfen aus Butylkautschuk verschlossen.

FEIBA ist in folgenden Pa­ckungs­grö­ßen erhältlich:

FEIBA 1 x 500 E. kon­zen­triert
FEIBA 1 x 1 000 E. kon­zen­triert
FEIBA 1 x 2 500 E. kon­zen­triert

FEIBA Pa­ckungs­grö­ßen 500 E. kon­zen­triert / 1 000 E. kon­zen­triert / 2 500 E. kon­zen­triert enthalten

1 Durchstechflasche mit 500 E. kon­zen­triert / 1 000 E. kon­zen­triert/ 2 500 E. kon­zen­triert FEIBA Pul­ver zur Herstellung ei­ner Infusionslösung
1 Durchstechflasche mit 5 ml / 10 ml / 25 ml Was­ser für In­jek­tions­zwecke
1 BAXJECT II Hi-Flow
1 Einwegspritze
1 But­terflynadel

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

FEIBA erst unmittelbar vor der Ver­ab­rei­chung auflösen. Die gebrauchsfertige Lösung ist sofort zu verwenden, da sie keine Konservierungsstoffe enthält.

Schwenken Sie vorsichtig, bis sich das gesamte Pul­ver gelöst hat. Stellen Sie sicher, dass FEIBA vollständig gelöst ist; andernfalls passieren weni­ger FEIBA-Ein­hei­ten den Gerätefilter.

Nach der Rekonstitution sollte die Lösung vor der Ver­ab­rei­chung auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Verwenden Sie keine Lösungen, die trüb sind oder Ablagerungen aufweisen.

Offene Behälter dürfen nicht wie­der­ver­wen­det werden.

Das Arzneimittel nicht verwenden, wenn die ste­rilen Systeme oder ihre Verpackungen beschädigt sind oder Anzeichen ei­ner Manipulation aufweisen.

Verwenden Sie nur das mitgelieferte Was­ser für In­jek­tions­zwecke und das mitgelieferte Zubehör zur Rekonstitution. Wenn anderes Zubehör verwendet wird, ist auf die Verwendung ei­nes geeigneten Filters mit ei­ner Porengröße von mindestens 149 μm zu achten.

Nach der Rekonstitution nicht mehr im Kühlschrank lagern.

Nach vollständiger Rekonstitution von FEIBA muss die In­jektion oder Infusion unmittelbar im Anschluss erfolgen und innerhalb von 3 Stunden nach der Rekonstitution abgeschlossen sein.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Rekonstitution des Pul­vers zur Herstellung ei­ner Infusionslösung mit dem BAXJECT II Hi-Flow:

1. Erwärmen Sie die ungeöffnete Lösungsmittelflasche (Was­ser für In­jek­tions­zwecke) auf Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C), z.B. durch mehrminütiges Was­serbad (max. 37 °C), falls erforderlich.
2. Entfernen Sie die Schutzkappen von der Durchstechflasche mit Pul­ver und Lösungsmittel und desinfizieren die Gum­mistopfen beider Durch­stech­fla­schen. Stellen Sie die Durch­stech­fla­schen auf eine ebene Fläche.
3. Öffnen Sie die Verpackung des BAXJECT II Hi-Flow durch Abziehen der Schutzfolie ohne Berührung des Pa­ckungsinhalts (Abb. a). Entfernen Sie das Transfersystem an dieser Stelle nicht aus der Verpackung.
4. Drehen Sie die Verpackung um und drücken Sie den transparenten Kunststoffstift durch den Gum­mistopfen der Lösungsmittelflasche (Abb. b). Entfernen Sie nun die Verpackung vom BAXJECT II Hi-Flow (Abb. c). Entfernen Sie nicht die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II Hi-Flow.
5. Drehen Sie nun das System, be­ste­hend aus dem BAXJECT II Hi-Flow und Lösungsmittelflasche, so dass sich die Lösungsmittelflasche oben befindet. Drücken Sie den violetten Stift des BAXJECT II Hi-Flow durch die FEIBA-Durchstechflasche. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in die FEIBA-Durchstechflasche (Abb. d) gezogen.
6. Schwenken Sie das gesamte System vorsichtig, bis sich das Pul­ver löst. Stellen Sie sicher, dass FEIBA vollständig gelöst ist, da sonst Wirkstoff vom Filter im System zurückgehalten werden kann.

Infusion

1. Entfernen Sie die blaue Schutzkappe vom BAXJECT II Hi-Flow. Verbinden Sie die Spritze fest mit dem BAXJECT II Hi-Flow. SAUGEN SIE KEINE LUFT IN DIE SPRITZE (Abb. e). Um eine dichte Verbindung zwischen Spritze und BAXJECT II Hi-Flow zu gewährleisten, wird die Verwendung ei­ner Luer-Lock-Spritze dringend empfohlen (Spritze im Uhrzeigersinn drehen, bis zur Stoppposition bei der Montage).

2. Drehen Sie das System, so dass sich die Lösung oben befindet. Ziehen Sie die Lösung in die Spritze, indem Sie den Kolben LANGSAM zurückziehen und sicherstellen, dass die feste Verbindung zwischen BAXJECT II Hi-Flow und der Spritze während des gesamten Ziehvor­gangs aufrechterhalten wird (Abb. f).

3. Trennen Sie die Spritze.

4. Wenn die Lösung in der Spritze schäumt, warten Sie, bis der Schaum zusammengefallen ist. Ve­rabreichen Sie die Lösung langsam intravenös mit dem beiliegenden Infusionsset.

Überschreiten Sie nicht eine Infusionsrate von 10 E. FEIBA/kg Körpergewicht pro Minute.