Amyvid^® 800 MBq/ml / 1.900 MBq/ml In­jektionslösung

Dieses Arzneimittel ist ein Diagnostikum.

Amyvid ist ein radioaktives Arzneimittel für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Darstellung der Dich­te neuritischer β-Amyloid Plaques im Gehirn erwachsener Patienten mit kognitiver Beeinträchtigung, die auf Alzheimer-Demenz (AD) oder andere Ursachen für kognitive Beeinträchtigungen untersucht werden. Amyvid sollte in Verbindung mit ei­ner klinischen Untersuchung eingesetzt werden.

Eine negative Aufnahme zeigt wenige bis keine Plaques und spricht ge­gen eine AD-Di­a­gno­se. Zu Einschränkungen in der Interpretation ei­ner positiven Aufnahme siehe Abschnitte 4.4 und 5.1.

Eine PET-Aufnahme mit Florbetapir (¹⁸F) sollte nur von Medizinern veranlasst werden, die mit neurodegenerativen Er­krankungen vertraut sind.

Amyvid-Aufnahmen sollten nur von in der Interpretation von Florbetapir (¹⁸F) PET-Aufnahmen erfahrenen Auswertern beurteilt werden. Bei Unsicherheiten hinsichtlich der Lo­ka­li­sa­tion der grauen Substanz und der Grenze von grauer zu wei­ßer Substanz in der PET-Aufnahme wird empfohlen, kürzlich ko-registrierte CT- oder Magnetresonanz-Tomographie (MRT)-Aufnahmen des Patienten für ein fusioniertes PET-CT oder PET-MRT-Bild heranzuziehen (siehe Abschnitt 4.4 Interpretation der Amyvid-Aufnahmen).

Dosierung

Die empfohlene Ak­ti­vi­tät für einen 70 kg schweren Erwachsenen beträgt 370 MBq Florbetapir (¹⁸F). Das Volumen der In­jektion soll nicht klei­ner sein als 1 ml und 10 ml nicht überschreiten.

Besondere Patientengruppen

Ältere
Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Patienten mit Nieren- und Le­berfunktionsstörung
Eine sorgfältige Abwägung der anzuwendenden Ak­ti­vi­tät ist erforderlich, da bei diesen Patienten die Möglichkeit ei­ner erhöhten Strahlenexposition be­steht (siehe Abschnitt 4.4).

Für dieses Arzneimittel wurden keine ausführlichen Studien zu Do­sisbereich und Dosis­an­pas­sung bei normalen und besonderen Patientengruppen durchgeführt. Die Pharmakokinetik von Florbetapir (¹⁸F) bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen wurde nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche
Es gibt keinen relevanten Nutzen von Amyvid bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Amyvid ist zur in­tra­ve­nösen Anwendung und zur Mehrfachentnahme bestimmt.

Die Florbetapir (¹⁸F)-Ak­ti­vi­tät muss unmittelbar vor der Anwendung mit ei­nem Aktivimeter (Do­sis-Kalibrator) ge­mes­sen werden.

Die Ak­ti­vi­tät wird in­tra­ve­nös als Bo­lus injiziert, gefolgt von ei­ner Spülung mit isotonischer Na­tri­um­chlo­ridlösung für In­jek­tions­zwecke, um die Gabe der vollständigen Ak­ti­vi­tät sicherzustellen.

Die In­jektion von Florbetapir (¹⁸F) über einen kurzen in­tra­ve­nösen Katheter (et­wa 4 cm oder kürzer) minimiert die potentielle Adsorption des Wirk­stoffs am Katheter.

Die In­jektion von Florbetapir (¹⁸F) muss streng in­tra­ve­nös erfolgen, um eine Strahlenexposition aufgrund ei­nes lokalen Ex­tra­va­sats sowie Artefakte bei der Bildgebung zu vermeiden.

Bildakquisition
Eine 10-minütige PET-Aufnahme sollte et­wa 30 bis 50 Minuten nach der in­tra­ve­nösen Gabe von Amyvid beginnen. Die Patienten sollten dabei auf dem Rücken liegen, wobei der Kopf so positioniert wird, dass das Gehirn und auch das Cerebellum im Bildbereich des PET zentriert sind. Zur Verminderung von Kopfbewegungen kön­nen Bänder oder andere flexible Gurte verwendet werden. Bei der Rekonstruktion sollte eine Schwächungskorrektur erfolgen, sodass sich eine transaxiale Pixelgröße zwischen 2,0 und 3,0 mm ergibt.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Einschränkungen der Anwendbarkeit

Eine positive Aufnahme alleine bedeutet keine gesicherte Di­a­gno­se AD oder ei­ner anderen kognitiven Funk­tions­störung, da Ablagerungen neuritischer Plaques in der grauen Substanz bei asymptomatischen älteren Patienten und einigen neurodegenerativen Er­krankungen (Alzheimer‑Demenz, Lewy-Körper-Demenz, Parkinson’sche Er­krankung) auftreten kön­nen.

Zu Einschränkungen der Anwendbarkeit bei Patienten mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI), siehe Abschnitt 5.1.

Eine Wirk­samkeit von Amyvid zur Vorhersage der Entwicklung ei­ner AD oder zur Überwachung ei­nes Therapieansprechens wurde bislang nicht gezeigt.

Einige Aufnahmen kön­nen aufgrund von Bildrauschen, Atrophie mit einhergehendem dünneren Kortex oder Bildunschärfe schwierig zu interpretieren sein, was zu falschen Ergebnissen bei der Auswertung der Aufnahmen führen kann. In Fällen, in denen Unsicherheit hinsichtlich der Lokalisierung der grauen Substanz und der Ab­grenzung der grauen von der wei­ßen Substanz in der PET-Aufnahme be­steht und eine Aufnahme ei­ner kürzlich ko-registrierten CT oder MRT vorliegt, sollte der Auswerter ein fusioniertes PET-CT- oder PET-MRT-Bild heranziehen, um die räumliche Be­ziehung der PET-Radioaktivität zur Anatomie der grauen Substanz abzuklären.

In einigen Fällen wurde eine erhöhte Anreicherung in extraze­re­bralen Strukturen, wie Speicheldrüsen, Haut, Muskeln und Knochen festgestellt (siehe Abschnitt 5.2). Die Verwendung sagittaler Aufnahmen und von ko-registrierten CT- oder MRT-Aufnahmen kann bei der Ab­grenzung des Hinterhauptbeins von der okzipitalen grauen Substanz hilfreich sein.

Individuelle Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses

Bei jedem Patienten muss die Strahlenexposition durch den zu erwartenden dia­gnos­tisch­en Nutzen gerechtfertigt sein. Die verabreichte Ak­ti­vi­tät sollte in jedem Fall so gering wie möglich gehalten werden, und darf nicht höher bemessen werden, als für den Erhalt der dia­gnos­tisch­en Information erforderlich ist.

Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Bei diesen Patienten ist eine sorgfältige Abwägung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses erforderlich, da die Strahlenexposition erhöht sein kann. Florbetapir (¹⁸F) wird primär über das hepatobiliäre System ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion be­steht die Möglichkeit ei­ner erhöhten Strahlenexposition (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche

Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitte 4.2 oder 5.1.

Interpretation der Amyvid-Aufnahmen

Amyvid-Aufnahmen sollten nur von für die Interpretation von PET-Aufnahmen mit Florbetapir (¹⁸F) geschulten Auswertern interpretiert werden. Eine negative Aufnahme zeigt keine oder eine geringe Dich­te kortikaler β-Amyloid Plaques, eine positive Aufnahme zeigt eine mittlere bis hohe Dich­te. Bei der Bestimmung der Dich­te von β-Amyloid Plaques im Gehirn wurden Interpretationsfehler, einschließlich falsch negativer Befunde, be­ob­ach­tet.

Die Auswertung der Bilder sollte überwiegend im transaxialen Schnitt erfolgen, mit der Möglichkeit, bei Bedarf sagittale und koronale Darstellungen hinzuzuziehen. Es wird empfohlen, bei der Auswertung alle transaxialen Gehirnschnitte zu berücksichtigen. Dabei ist eine Schwarz-Weiß-Skala zu verwenden, bei der die maximale Skalen-Intensität auf die maximale Intensität aller Gehirn-Pixel eingestellt wird.

Die Bewertung des Bildes als negativ oder positiv erfolgt anhand des visuellen Vergleichs der Ak­ti­vi­tät in der kortikalen grauen Substanz mit der Ak­ti­vi­tät in der angrenzenden wei­ßen Substanz (siehe Abbildung 1).

Bei negativen Aufnahmen ist die Ak­ti­vi­tät in der wei­ßen Substanz größer als in der grauen Substanz, wodurch ein deutlicher Grau-Weiß-Kontrast entsteht. Positive Aufnahmen zeigen entweder:
a) Zwei oder mehrere Gehirnareale (jedes größer als ein einzelner kortikaler Gyrus), in denen der Grau-Weiß-Kontrast vermindert ist oder fehlt. Dies ist das häufigste Bild ei­ner positiven Aufnahme; oder
b) Einen oder mehrere Bereiche, mit intensiver Ak­ti­vi­tät der grauen Substanz, die die Ak­ti­vi­tät in der angrenzenden wei­ßen Substanz eindeutig übersteigt.

Abbildung 1: Amyvid PET-Aufnahmen mit Beispielen für negative Aufnahmen (die beiden oberen Reihen) und positive Aufnahmen (die beiden unteren Reihen). Von links nach rechts werden sagittale, koronale und transversale PET Bildschnitte gezeigt. Das Bild ganz rechts zeigt einen vergrößerten Ausschnitt des im Kasten gezeigten Gehirn-Areals. Die beiden oberen Pfeile zeigen auf einen normal erhaltenen Grau-Weiß-Kontrast, bei dem die kortikale Ak­ti­vi­tät geringer ist als die in der angrenzenden wei­ßen Substanz. Die beiden unteren Pfeile zeigen auf Bereiche mit vermindertem Grau-Weiß-Kontrast bei gesteigerter kortikaler Ak­ti­vi­tät, die mit der Ak­ti­vi­tät in der angrenzenden wei­ßen Substanz vergleichbar ist.

Zusätzliche Verwendung quantitativer Informationen für die Bildinterpretation:
Die zusätzliche Nutzung quantitativer Informationen aus der Amyloid PET zur Unterstützung der visuellen Bildinterpretation sollte nur durch Diagnostiker erfolgen, die in der Anwendung dieser Vorgehensweise geschult wurden, inklusive der Auswahl der geeigneten un­ter­stüt­zen­den Software. Die Einbeziehung der mit­tels CE-zertifizierter Software erhobenen quantitativen Informationen zusätzlich zur visuellen Interpretation kann die Genauigkeit der Befundung verbessern. Die Aufnahme sollte zunächst visuell interpretiert werden, anschließend die Quantifizierung nach den Herstelleranweisungen durchgeführt (inklusive der Qualitätsüberprüfung des Quantifizierungsprozesses), und dann sollte die Quantifizierung des Scans mit den typischen Grenzwerten für negative und positive Scans verglichen werden. Falls die Ergebnisse der Quantifizierung inkonsistent mit denen der initialen visuellen Interpretation sind:

1. Die räumliche Normalisierung sollte erneut überprüft und der Scan an das Template angepasst werden, um die Genauigkeit der Eingrenzung der interessierenden Bereiche (Regions of interest / ROIs) zu bestätigen. Nach Liquor oder Knochen innerhalb der ROIs sollte gesucht, sowie mögliche Auswirkungen von Atrophie oder Erweiterung der Ventrikel auf die Quantifizierung überprüft werden.

2. Die Grundlage für eine initial positive oder negative visuelle Bewertung sollte überprüft werden:

   1. Wurde die Aufnahme initial visuell als Amyloid-positiv und nach Quantifizierung negativ bewertet sollte erwogen werden, ob die visuell positive Interpretation möglicherweise auf ei­ner Tracer-Retention in Regionen außerhalb derjenigen ROIs basiert, die zur mittleren kortikalen standardised uptake value ratio (SUVR) beitragen.

   2. Wurde die Aufnahme initial visuell als Amyloid-negativ und nach Quantifizierung als positiv bewertet, sollten diejenigen Bereiche geprüft werden, die den ROIs mit erhöhtem SUVR ent­sprechen, um festzustellen, ob es einen Verlust an grau/weiß-Kontrast in diesen Bereichen gibt.

3. Die Kleinhirnregion sollte überprüft werden, um die Anpassung der ROI und den grau/weiß Kontrast zu bestätigen, der einen Standard für den visuellen Vergleich zum Kortex darstellt. Mögliche Strukturanomalien, die die Quantifizierung der Kleinhirnregionen beeinflussen könnten, sollten dabei beachtet werden.

4. Eine finale Interpretation des Scans sollte basierend auf der finalen visuellen Bewertung nach Durchführung der oben genannten Lö­sungs-Schritte 1 bis 3 erfolgen.

Nach der Durchführung

Enger Kontakt mit Kindern und schwangeren Frauen sollte in den ersten 24 Stunden nach der In­jektion vermieden werden.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 37 mg Na­tri­um pro Do­sis, ent­sprechend 1,85 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Etha­nol

Dieses Arzneimittel enthält 790 mg Al­ko­hol (Etha­nol) in jeder 10 ml Do­sis, was 11,3 mg/kg ent­spricht (bei Ver­ab­rei­chung an einen Erwachsenen mit 70 kg). Die Men­ge in 10 ml dieses Arzneimit­tels ent­spricht weni­ger als 20 ml Bier oder 8 ml Wein.
Die geringe Al­ko­holmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Es wurden keine in vivo Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Andere Arzneimittel, die häufig bei Patienten mit AD eingesetzt werden, zeigten keine Interferenz mit der Bindung von Florbetapir (¹⁸F) an β-Amyloid Plaques bei in vitro durchgeführten Bindungsstudien.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Falls es vorgesehen ist, ei­ner Frau im gebärfä­hi­gen Alter ein radioaktives Arzneimittel zu verabreichen, ist es wichtig festzustellen, ob eine Schwangerschaft vorliegt. Bei Ausbleiben der Mens­tru­a­tion sollte von ei­ner Schwangerschaft ausgegangen werden, solange nichts Anderes bewiesen ist. Wenn die Möglichkeit ei­ner Schwangerschaft unklar ist (bei Ausbleiben der Monatsblutung, sehr unregelmä­ßi­ger Periode etc.), sollten der Patientin alterna­ti­ve Untersuchungsmethoden angeboten werden, bei denen keine ionisierenden Strahlen an­ge­wendet werden (sofern es solche gibt).

Schwangerschaft

Nuklearme­di­zinische Untersuchungen bei Schwangeren beinhalten auch eine Strahlenexposition des Fötus. In der Schwangerschaft sollten daher nur essentielle Untersuchungen durchgeführt werden, wenn der wahrscheinliche Nutzen das Risiko für Mutter und Fötus weit übersteigt.
Es wurden keine Studien bei Schwangeren durchgeführt. Es liegen keine aus­rei­chen­den tierexperimentellen Studien in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität von Florbetapir (¹⁸F) vor (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Florbetapir (¹⁸F) in die Muttermilch übergeht. Vor der Ver­ab­rei­chung ei­nes radioaktiven Arzneimit­tels an eine stillende Mutter sollte geprüft werden, ob eine Ver­schiebung der Untersuchung auf einen Zeitpunkt nach Beendigung der Stillperiode möglich ist, und ob im Hinblick auf die Ausscheidung von Radioaktivität in die Muttermilch das am besten geeignete radioaktive Arzneimittel gewählt wurde. Wenn die Anwendung unerlässlich ist, muss das Stillen 24 Stunden lang unterbrochen und die abgegebene Milch verworfen werden.

In den ersten 24 Stunden nach der In­jektion muss der enge Kontakt zu Kindern eingeschränkt werden.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt.

Amyvid hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil von Amyvid basiert auf der Anwendung bei 2.105 Teilnehmern in klinischen Studien.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die aufgeführten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Obwohl die Nebenwirkungen in der Realität mit ei­ner geringeren Häufigkeit als der genannten auftreten können, ist eine Einstufung in eine klei­nere Häufigkeitsgruppe als “Gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100)“ aufgrund der Datenbankgröße nicht möglich.

Ionisierende Strahlen können Krebserkrankungen und Erbgutveränderungen verursachen. Da die effektive Do­sis nach Ver­ab­rei­chung der empfohlenen Aktivität von 370 MBq Florbetapir (¹⁸F) 7 mSv beträgt, sind diese Effekte mit geringer Wahrscheinlichkeit zu erwarten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimittel und
Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: https://www.bfarm.de

Aufgrund der geringen pro Do­sis eingesetzten Substanzmenge sind bei Überdosierung keine pharmakologischen Wirkungen von Florbetapir (¹⁸F) zu erwarten. Bei radioaktiver Überdosierung sollte die vom Patienten absorbierte Do­sis durch Steigerung der Ausscheidung des Radionuklids re­du­ziert werden, wenn möglich durch häufige Entleerung der Blase und des Darms. Es kann hilfreich sein, die verabreichte effektive Do­sis abzuschätzen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Radiodiagnostika, zen­tra­les Nervensystem, ATC-Code: V09AX05

Wirkmechanismus

Florbetapir (¹⁸F) bindet an neuritische β-Amyloid Plaques. Bindungsstudien unter Verwendung herkömmlicher neu­ropathologischer Färbungsverfahren bei Gehirnen von Verstorbenen mit AD zeigten in vitro eine statistisch signifikante Korrelation (p < 0,0001) zwischen der Bindung von Florbetapir (¹⁸F) und der Ablagerung von β-Amyloid-Aggregaten. Bei Patienten am Lebensende wurde die Korrelation der in vivo Anreicherung von Florbetapir (¹⁸F) in der grauen Substanz mit der postmortalen β-Amyloid-Gesamtmenge bestimmt. Die Messung der β-Amyloid-Gesamtmenge erfolgte mit dem 4G8-Anti-Amyloid Antikörper, der β-Amyloid sowohl in neuritischen, als auch diffusen Plaques markiert. Eine mögliche in vivo Bindung von Florbetapir (¹⁸F) an andere β-Amyloid Strukturen oder andere Hirnstrukturen oder Re­zep­tor­en ist derzeit nicht erforscht.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei den nied­rigen in Amyvid enthaltenen chemischen Kon­zen­tra­tio­nen hat Florbetapir (¹⁸F) keine mess­ba­re pharmakologische Aktivität.

In den abgeschlossenen klinischen Studien wurde die Aufnahme von Florbetapir (¹⁸F) in 6 zuvor festgelegten kortikalen Hirnbereichen (Precuneus, frontaler Kortex, anteriores und posteriores Cingulum, parietaler und temporaler Kortex) unter Verwendung von Standard Uptake Values (SUV) quantitativ bestimmt. Die durchschnittlichen SUV-Quotienten (Kortex im Verhältnis zum Cerebellum) waren bei Patienten mit AD höher als bei gesunden Probanden. Die durchschnittlichen kortikalen zu cerebellaren SUV-Quotienten bei Patienten mit AD zeigten kontinuierliche substanzielle Anstiege vom Zeitpunkt 0 bis 30 Minuten nach der In­jektion, bei nur geringen darauf folgenden Veränderungen bis 90 Minuten nach der In­jektion. Bei Patienten, die häufig bei AD eingesetzte Arzneimittel einnahmen, zeigten sich bei den SUV-Quotienten keine Unterschiede im Vergleich zu denen, die keine solche Arzneimittel einnahmen.

Klinische Wirk­samkeit

Zur Bestimmung der dia­gnos­tisch­en Wirk­samkeit von Amyvid wurde eine Zulassungsstudie mit 59 Patienten am Lebensende durchgeführt, wobei die Dich­te kortikaler neuritischer Plaques (keine oder geringe Dich­te vs. mittlere oder hohe Dich­te) ermittelt wurde. Die Ergebnisse der PET-Untersuchung wurden mit der maximalen Dich­te neuritischer Plaques in Schnitten des frontalen, temporalen oder parietalen Kortex nach Autopsie des Patienten innerhalb von 24 Monaten nach der PET-Aufnahme verglichen. Der kognitive Status der Patienten konnte nicht verlässlich bestimmt werden. Eine verblindete Auswertung der PET-Aufnahmen durch fünf Nuklearme­di­ziner bei allen 59 Patienten ergab sich mehrheitlich eine Sensitivität von 92 % (95 % CI: 78 - 98 %) und eine Spezifität von 100 % (95 % CI: 80 - 100 %). In ei­ner Studie mit 47 jünger als 40 Jahre alten gesunden Probanden, von denen angenommen wurde, dass Sie keine β-Amyloid Plaques hatten, waren alle Amyvid PET-Aufnahmen negativ.

Die Sensitivität und Spezifität der Bestimmung der Dich­te kortikaler neuritischer Plaques mit Amyvid wurde zusätzlich in zwei wei­te­ren Studien untersucht, bei denen unterschiedliche Grup­pen von Auswertern die Bilder eini­ger Patienten aus der Zulassungsstudie, beurteilten, von denen eine Autopsie vorlag. Die Ergebnisse ent­sprachen denen aus der Zulassungsstudie. Die Übereinstimmung zwischen den Auswertern, beurteilt mit Hil­fe der Fleiss' Kappa-Werte, reichte von 0,75 bis 0,85.

In ei­ner Longitudinal-Studie wurde bei 142 Patienten (klinisch diagnostiziert als leichte kognitive Beeinträchtigung [MCI], AD oder kognitiv normal) zu Beginn eine Florbetapir (¹⁸F) PET-Aufnahme durchgeführt. Die Patienten wurden dann 3 Jahre be­ob­ach­tet, um den Zusammenhang zwischen der Amyvid-Bildgebung und der Veränderung des dia­gnos­tisch­en Status auszuwerten.

Die Werte für die dia­gnos­tische Wirk­samkeit von Florbetapir (¹⁸F) PET-Untersuchungen sind im Folgenden tabellarisch dargestellt:

Von denjenigen Patienten, die zu Studienbeginn eine klinische MCI Di­a­gno­se hatten, wurde bei 9 (19 %) 36 Monate später eine klinische AD Di­a­gno­se gestellt. Von den 17 MCI-Patienten mit positiver PET-Aufnahme wurden 36 Monate später 6 (35 %) mit wahrscheinlicher klinischer AD diagnostiziert, im Vergleich zu 3 (10 %) von 30 MCI-Patienten mit ei­ner negativen Aufnahme. Die Sensitivität der Amyvid-Aufnahme zum Aufzeigen der Progression von MCI zu AD bei 9 Patienten lag bei 66,7 % (95 % CI: 35 - 88 %), die Spezifität bei 38 Patienten, die keine AD entwickelt haben, betrug 71,0 % (95 % CI: 55 - 83 %) und die positive likelihood ratio war 2,31 (95 % CI: 1,2 - 4,5). Das Studiendesign erlaubt keine Abschätzung des Risikos für die Progression von MCI zu ei­ner klinischen AD Di­a­gno­se.

Zusätzliche Anwendung der quantitativen Informationen für die Bildinterpretation:
Die Durchführbarkeit und Zuverlässigkeit der Verwendung von CE-zertifizierter Quantifizierungs-Software als Ergänzung zur klinischen qualitativen Interpretation wurde in zwei Studien mit drei ver­schie­de­nen, kommerziell erhältlichen Quantifizierungs-Softwarepaketen untersucht. Teilnehmende Befunder evaluierten einen Satz von 96 PET-Scans, darunter 46 Scans mit be­kann­tem Autopsiebefund als Referenz, mit­tels der visuellen qualitativen Untersuchung, um eine Baseline festzulegen. Anschließend wurde derselbe Satz von Scans mit oder ohne Hil­fe der Quantifizierungs-Software neu bewertet. Bei allen Befundern, die Zugang zu den quantitativen Informationen hatten, verbesserte sich die durchschnittliche Treffgenauigkeit bei den Scans mit be­kann­tem Autopsiebefund von 90,1 % bei baseline auf 93,1 % (p-Wert < 0,0001) ohne erkennbarer Abnahme der Sensitivität oder Spezifität.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Amyvid eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen gewährt, da es bei Kindern und Jugendlichen keine Anwendung findet.

Verteilung

Florbetapir (¹⁸F) wird nach der In­jektion innerhalb von einigen Minuten im Körper verteilt und dann rasch metabolisiert.

Aufnahme in die Organe

Die maximale Aufnahme von Florbetapir (¹⁸F) als Tracer in das Gehirn erfolgt innerhalb von einigen Minuten nach der In­jektion, gefolgt von ei­ner raschen Gehirn-Clearance innerhalb der ersten 30 Minuten nach In­jektion. Die Organe mit der größten Exposition sind die Ausscheidungsor­gane, haupt­säch­lich die Gallenblase, die Le­ber und der Darm.

Gesunde Probanden zeigten eine relativ nied­rige Florbetapir (¹⁸F)-Anreicherung im Kortex und Cerebellum. Untersuchungen verschiedener Hirnbereiche zeigten eine leicht erhöhte Tracer- Anreicherung in Nucleus caudatus, Pu­ta­men und Hippocampus. Die höchsten Anreicherungs-Werte zeigen sich in Hirnarealen, die haupt­säch­lich aus wei­ßer Substanz be­stehen (Pons und Centrum semiovale). Patienten mit AD zeigten eine signifikant erhöhte Aufnahme in Kortexregionen und ins Pu­ta­men im Vergleich zu gesunden Probanden. Bei AD-Patienten erfolgt, wie bei gesunden Probanden, eine geringe Tracer-Akkumulation im Cerebellum und Hippocampus und eine hohe Tracer-Akkumulation in Pons und Centrum semiovale.

Der biophysikalische Grund für die hö­he­re Anreicherung von Florbetapir (¹⁸F) in der wei­ßen Substanz im Gehirn le­ben­der Men­schen ist nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, dass die langsamere Clearance des radioaktiven Arzneimit­tels zur hö­he­ren Anreicherung in der wei­ßen Substanz beiträgt, da die Durchblutung in der wei­ßen Substanz weni­ger als halb so groß ist, als im Kortex. In manchen Fällen wurde auch eine Anreicherung in extraze­re­bralen Strukturen nachgewiesen, wie z. B. Kopfhaut, Speicheldrüsen, Muskeln und Schädelknochen. Der Grund hierfür ist nicht bekannt, könnte aber auf eine Anreicherung von Florbetapir (¹⁸F) oder ei­nes sei­ner radioaktiven Metabolite oder auf Radioaktivität im Blut zurückzuführen sein.

Elimination

Die Elimination erfolgt überwiegend über die Le­ber mit Exkretion in Gallenblase und Darm. Eine geringe Anreicherung und Exkretion kann auch in der Harnblase be­ob­ach­tet werden. Die Radioaktivität im Urin be­steht aus polaren Metaboliten von Florbetapir (¹⁸F).

Halbwertszeit

Florbetapir (¹⁸F) wird nach der in­tra­ve­nösen In­jektion sehr rasch aus dem Blutkreislauf eliminiert. Weni­ger als 5 % der injizierten ¹⁸F Radioaktivität verbleiben 20 Minuten nach der Anwendung noch im Blut, 45 Minuten nach der In­jektion sind es weni­ger als 2 %. Bei dem ¹⁸F, das während des zeitlichen Aufnahmefensters von 30 bis 90 Minuten im Blutkreislauf verbleibt, handelt es sich haupt­säch­lich um polare ¹⁸F-Formen. Die radioaktive Halbwertszeit von ¹⁸F beträgt 110 Minuten.

Patienten mit Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Die Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Le­berfunktionsstörung wurde nicht untersucht.

Tiertoxikologie und Sicherheitspharmakologie

Nicht-klinische Daten auf Grundlage konventioneller Studien zur Sicherheitspharmakologie sowie zur Toxizität nach Einzel- und Mehrfachgabe, in denen Florbetapir [die nicht-radioaktive Form von Florbetapir (¹⁸F)] an­ge­wendet wurde, deuten nicht auf eine besondere Gefährdung des Men­schen hin. In ei­ner Akut-Studie zur Dosierung wurde bei Ratten der NOAEL (No Observable Adverse Effect level) auf mindestens das 100‑fache der maximalen menschlichen Do­sis bestimmt. Die potentielle Toxizität über 28 Tage bei wiederholter in­tra­ve­nö­ser In­jektion von Florbetapir wurde bei Ratten und Hunden untersucht, der gefundene NOAEL betrug mindestens das 25‑fache der maximalen menschlichen Do­sis.

In ei­nem in vitro durchgeführten Bak­te­rientest zur Rückmutation (Ames-Test) wurde bei 2 von 5 Bak­te­rienstämmen, die Florbetapir ausgesetzt waren, ein Anstieg der Anzahl revertanter Kolonien festgestellt. In ei­ner in vitro durchgeführten Chromosomen-Aberrations-Studie an ge­züch­teten menschlichen peripheren Lym­pho­zy­ten-Zel­len führte Florbetapir bei 3-stündiger Exposition mit oder ohne Aktivierung nicht zu ei­nem Anstieg des An­teils der Zel­len mit strukturellen Aberrationen, jedoch führte eine Exposition über 22 Stunden zu ei­nem Anstieg struktureller Aberrationen bei allen getesteten Kon­zen­tra­tio­nen. Die potentielle Genotoxizität von Florbetapir wurde in vivo bei Ratten in ei­ner Mikronukleus-Studie untersucht. Beim höchsten erreichbaren Do­sis-Level von 372 µg/kg/Tag, bei zweimal täglicher Gabe über drei Tage hinweg, zeigte sich unter Florbetapir kein Anstieg in der Anzahl kleinkerni­ger polychromatischer Ery­thro­zy­ten. Diese Do­sis, die et­wa dem 500‑fachen der maximalen menschlichen Do­sis ent­spricht, zeigte keine Hinweise auf Mutagenität.

Tierexperimentelle Studien zur Untersuchung der möglichen langfristigen Effekte von Florbetapir (¹⁸F) auf Karzinogenität, Fertilität oder Reproduktion wurden nicht durchgeführt.

Es wurden keine Studien zur Tiertoxizität und Sicherheitspharmakologie mit Florbetapir (¹⁸F) durchgeführt.

Etha­nol
Na­tri­um­as­cor­bat
Na­tri­um­chlo­rid
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Amyvid^® 800 MBq/ml In­jektionslösung

7,5 Stunden ab dem Kalibrierzeitpunkt

Amyvid^® 1.900 MBq/ml In­jektionslösung

10 Stunden ab dem Kalibrierzeitpunkt

Für dieses Arzneimittel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Radioaktive Arzneimittel müssen in Über­ein­stimmung mit den nationalen Bestimmungen für radioaktive Sub­stan­zen gelagert werden.

Amyvid wird in 10 ml oder 15 ml Durch­stech­fla­schen aus klarem Typ I Borosilikatglas, die mit ei­nem FluroTec-be­schich­teten Gum­mistopfen aus Chlorobu­tyl und mit Alu­mi­ni­umsiegel verschlossen sind, zur Verfügung gestellt.

Amyvid^® 800 MBq/ml In­jektionslösung

Eine Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme mit 10 ml Fassungsvermögen enthält 1 bis 10 ml Lö­sung, ent­sprechend 800 bis 8.000 MBq zum Kalibrierzeitpunkt.
Eine Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme mit 15 ml Fassungsvermögen enthält 1 bis 15 ml Lö­sung, ent­sprechend 800 bis 12.000 MBq zum Kalibrierzeitpunkt.

Amyvid^® 1.900 MBq/ml In­jektionslösung

Eine Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme mit 10 ml Fassungsvermögen enthält 1 bis 10 ml Lö­sung, ent­sprechend 1.900 bis 19.000 MBq zum Kalibrierzeitpunkt.
Eine Durchstechflasche zur Mehrfachentnahme mit 15 ml Fassungsvermögen enthält 1 bis 15 ml Lö­sung, ent­sprechend 1.900 bis 28.500 MBq zum Kalibrierzeitpunkt.

Aufgrund von Unterschieden im Herstellungsprozess kön­nen Durch­stech­fla­schen eini­ger Arzneimittelchargen mit durchstochenem Gum­mistopfen ausgeliefert werden.

Jede Durchstechflasche befindet sich in ei­nem abgeschirmten Behältnis mit ei­ner adäquaten Wandstärke, um die Strahlenbelastung nach außen zu minimieren.

Pa­ckungsgröße: 1 Durchstechflasche.

Allgemei­ner Warnhinweis

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur durch von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten kontrollierten nuklearme­di­zi­ni­schen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und verabreicht werden. Der Empfang, die Lagerung, die Handhabung sowie der Transfer und die Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und der Aufsicht der örtlich zuständigen Aufsichtsbehörde und/oder ent­sprechenden Genehmigungen.

Radioaktive Arzneimittel dürfen nur unter Vorkehrungen zum Schutz vor ionisierenden Strahlen und unter Beachtung phar­ma­zeu­ti­scher Qualitätsanforderungen zubereitet werden. Ange­mes­sene aseptische Bedingungen müssen eingehalten werden.

Die Durchstechflasche darf nicht verwendet werden, wenn ihre Unversehrtheit nicht gewährleistet ist.

Die Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels sollte so erfolgen, dass das Risiko ei­ner Kontamination durch das Arzneimittel sowie ei­ner Strahlenexposition des Anwenders auf ein Mi­ni­mum re­du­ziert werden. Geeignete Abschirmungsmaßnahmen sind zwingend erforderlich.

Die Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln stellt einen Risikofak­tor für andere Personen (einschließlich schwangerem me­di­zi­ni­schem Fachpersonal) aufgrund der vom Patienten ausgehenden Strahlung bzw. durch Kontamination durch Verschütten von Urin, Erbrochenem usw. dar. Daher sind die den nationalen Strahlenschutzverordnungen ent­sprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.