Isotiorga 10 mg/-20 mg Weichkapseln

Schwere Formen von Akne (wie noduläre Akne, Acne conglobata oder Akne mit Gefahr ei­ner dauerhaften Narbenbildung) die ge­genüber ange­mes­senen Standardbehandlungszyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Be­handlung therapieresistent ist.

Das Arzneimittel wird an­ge­wendet bei Erwachsenen einschließlich Jugendlichen und ältere Patienten.

Dosierung
Isotiorga darf nur von ei­nem in der Anwendung von systemischen Retinoiden zur Be­handlung von schwerer Akne erfahrenen Arzt mit vollständiger Kenntnis der Risiken ei­ner Iso­tre­ti­no­in-Therapie und der Kontrollerfordernisse oder unter Überwachung durch einen solchen Arzt verschrieben werden.

Die Kapseln sollen ein- oder zweimal täglich zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Kinder und Jugendliche
Isotiorga darf bei Kindern unter 12 Jahren nicht zur Be­handlung von präpubertärer Akne an­ge­wendet werden, da Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit fehlen.

Erwachsene, einschließlich Jugendliche und ältere Patienten:
Die Iso­tre­ti­no­in-Be­handlung sollte mit ei­ner Do­sis von 0,5 mg/kg täglich begonnen werden. Das therapeutische Ansprechen auf Iso­tre­ti­no­in und einige der Nebenwirkungen sind dosis­ab­hängig und unterscheiden sich von Patient zu Patient. Daher ist während der Be­handlung eine individuelle Dosis­an­pas­sung erforderlich. Für die meisten Patienten liegt die Do­sis zwischen 0,5 und 1,0 mg/kg pro Tag.

Langzeitremissions- und Re­zi­divraten hängen enger mit der verabreichten Gesamtdosis als mit der Dauer der Be­handlung oder der Tagesdosis zusammen. Es wurde nachgewiesen, dass oberhalb ei­ner kumulativen Be­handlungsdosis von 120-150 mg/kg kein signifikanter zusätzlicher Nutzen zu erwarten ist. Die Dauer der Be­handlung hängt von der individuellen Tagesdosis ab. Normalerweise reicht ein Be­handlungszyklus von 16-24 Wochen aus, um eine Remission zu erreichen.

Bei der Mehrzahl der Patienten wird eine vollständige Beseitigung der Akne in ei­nem einzigen Be­handlungszyklus erzielt. Bei ei­nem sicheren Re­zi­div kann ein wei­te­rer Be­handlungszyklus mit Iso­tre­ti­no­in mit derselben Tagesdosis und derselben kumulativen Be­handlungsdosis in Betracht gezogen werden. Da eine wei­te­re Verbesserung der Akne bis zu 8 Wochen nach Be­handlungsende be­ob­ach­tet werden kann, sollte ein wei­te­rer Be­handlungszyklus erst nach Ablauf dieses Zeitraums in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sollte die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Do­sis (z. B. 10 mg/Tag) begonnen werden. Die Do­sis sollte dann täglich um 1 mg/kg oder bis zur maximal verträglichen Do­sis erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten mit Unverträglichkeit
Bei Patienten mit schwerer Unverträglichkeit ge­genüber der empfohlenen Do­sis kann die Be­handlung mit ei­ner nied­ri­geren Do­sis fortgesetzt werden. Dies hat eine längere Be­hand­lungs­dauer und ein hö­he­res Re­zi­divrisiko zur Folge. Um bei diesen Patienten die größtmögliche Wirkung zu erzielen, sollte die Be­handlung nor­mal­erweise mit der höchstmöglichen verträglichen Do­sis fortgesetzt werden.

Art der Anwendung
Zum Einnehmen.

Isotiorga ist bei schwangeren oder stillenden Frauen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.6).

Isotiorga ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten (siehe Abschnitt 4.4).

Isotiorga ist außerdem kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit ei­ner Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Isotiorga enthält raf­fi­niertes Soja­öl (Ph.Eur.), hy­drier­tes Pflan­zen­öl und hy­drier­tes Soja­öl (Ph.Eur.). Daher ist Isotiorga bei Patienten, die ge­gen Erdnuss oder Soja allergisch sind, kon­tra­in­di­ziert.

Isotiorga ist außerdem kon­tra­in­di­ziert bei Patienten

• mit Le­berinsuffizienz

• mit stark erhöhten Blutfettwerten

• mit Hyper­vi­ta­mi­no­se A

• unter gleichzeitiger Be­handlung mit Tetrazyklinen (siehe Abschnitt 4.5)

Teratogene Effekte
ISOTIORGA ist ein starkes menschliches Teratogen, das schwere und lebensbedrohliche Missbildungen beim ungeborenen Kind verursacht.
ISOTIORGA ist streng kon­tra­in­di­ziert bei:
- schwangeren Frauen
- Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, es sei denn, es werden alle Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten

Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm

Dieses Arzneimittel ist TERATOGEN.

Isotiorga ist bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter kon­tra­in­di­ziert, es sei denn, dass alle folgenden Bedingungen des Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramms eingehalten werden:

• Die Patientin leidet unter schwerer Akne (wie noduläre Akne oder Acne conglobata oder Akne mit Gefahr ei­ner dauerhaften Narbenbildung), die ge­genüber ange­mes­senen Standardbehandlungszyklen mit systemischen Antibiotika und topischer Be­handlung therapieresistent ist (siehe Abschnitt 4.1).

• Die Gebärfähigkeit muss bei allen weib­li­chen Patienten individuell beurteilt werden.

• Die Patientin versteht das teratogene Risiko.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit ei­ner strengen monatlichen Überwachung.

• Die Patientin versteht und akzeptiert die Notwendigkeit ei­ner zuverlässigen, kontinuierlichen Empfängnisverhütung einen Monat vor der Be­handlung, während der gesamten Be­handlung und für einen Monat nach Be­handlungsende. Es müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d. h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Methoden zur Empfängnisverhütung an­ge­wendet werden.

• Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Empfängnisverhütungsmethode beurteilt und die Patientin in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

• Auch im Falle ei­ner Amenorrhö muss die Patientin alle Anweisungen für eine zuverlässige Empfängnisverhütung befolgen.

• Die Patientin ist über die möglichen Konsequenzen ei­ner Schwangerschaft informiert und versteht diese. Sie ist sich darüber im Klaren, dass sie sich bei ei­nem möglichen Risiko, dass eine Schwangerschaft eingetreten ist, oder bei ei­nem Schwangerschaftsverdacht unverzüglich an ihren Arzt wenden muss.

• Die Patientin versteht die Notwendigkeit und akzeptiert, regelmäßige Schwangerschaftstests vor und während der Be­handlung, idealerweise monatlich, sowie einen Monat nach Therapieende durchführen zu lassen.

• Die Patientin bestätigt, dass sie die Gefahren und die bei der Anwendung von Iso­tre­ti­no­in erforderlichen Vorsichtsmaßnahmen verstanden hat.

Diese Voraussetzungen gelten auch für Frauen, die ge­genwärtig sexuell nicht aktiv sind, es sei denn, der verschreibende Arzt sieht zwin­gende Gründe dafür, dass kei­nerlei Risiko be­steht, dass eine Schwangerschaft eintritt.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass:

• die Patientin die Voraussetzungen für das o. g. Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm erfüllt, einschließlich ei­nes Nachweises, dass sie über ein ange­mes­senes Verständnis verfügt.

• die Patientin bestätigt, dass sie die o. g. Voraussetzungen erfüllt.

• die Patientin versteht, dass sie mindestens einen Monat vor Beginn der Be­handlung durchgängig und korrekt eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d. h. eine nutzerunabhängige Methode) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Methoden zur Empfängnisverhütung anwenden muss und dass sie die zuverlässige Empfängnisverhütung während der gesamten Be­hand­lungs­dauer und für mindestens einen Monat nach Be­handlungsende wei­ter­führen muss.

• Schwangerschaftstests mit negativem Resultat vor und während der Be­handlung sowie einen Monat nach Therapieende vorliegen. Die Daten und Ergebnisse der Schwangerschaftstests müssen dokumentiert werden.

Falls bei ei­ner mit Iso­tre­ti­no­in behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Falls eine Schwangerschaft nach Be­handlungsende eintritt, bleibt ein Risiko ernst­haf­ter und schwerwiegender Missbildungen des Fötus be­stehen. Das Risiko be­steht, bis das Arzneimittel vollständig ausgeschieden wurde, was bis zu ei­nem Monat nach dem Ende der Be­handlung dauert.

Empfängnisverhütung
Patientinnen müssen umfassend zum Thema Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung informiert sein und über geeignete Methoden beraten werden, falls sie noch keine zuverlässige Empfängnisverhütung durchführen. Sollte der verschreibende Arzt diese Informationen der Patientin nicht zur Verfügung stellen kön­nen, muss die Patientin an einen ent­sprechenden Arzt überwiesen werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen mindestens eine sehr zuverlässige Methode zur Empfängnisverhütung (d. h. eine nutzerunabhängige Maßnahme) oder zwei sich ergänzende nutzerabhängige Maßnahmen zur Empfängnisverhütung anwenden. Die Empfängnisverhütung muss einen Monat vor der Be­handlung, während der gesamten Be­handlung und einen Monat nach Be­handlungsende mit Isotiorga an­ge­wendet werden, auch bei Patientinnen mit Amenorrhö.

Die individuelle Situation jeder Patientin soll bei der Wahl der Empfängnisverhütungsmethode beurteilt und die Patientin soll in die Diskussion einbezogen werden, um ihre Mitarbeit und die Einhaltung der gewählten Maßnahmen sicherzustellen.

Schwangerschaftstests
Ärztlich überwachte Schwangerschaftstests mit ei­ner Mindestsensitivität von 25 mIU/ml sind in Über­ein­stimmung mit der klinischen Praxis wie folgt durchzuführen:

Vor Be­handlungsbeginn:
Min­des­tens einen Monat nach Beginn der Maßnahmen zur Empfängnisverhütung und kurz (vorzugsweise wenige Tage) vor der ersten Verschreibung muss ein Schwangerschaftstest unter ärztlicher Überwachung durchgeführt werden. Dieser Test soll sicherstellen, dass die Patientin nicht schwanger ist, wenn sie mit der Iso­tre­ti­no­in-Be­handlung beginnt.

Kontrolluntersuchungen
In regelmäßigen Intervallen, idealerweise monatlich, müssen Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden. Die Notwendigkeit monatlicher, ärztlich überwachter Schwangerschaftstests (ent­sprechend der üblichen Praxis) sollte unter Berücksichtigung der sexuellen Ak­ti­vi­tät der Patientin, ihrer Mens­tru­a­tionsanamnese (Mens­tru­a­tionsanomalien, Ausbleiben von Perioden oder Amenorrhö) und der Methode zur Empfängnisverhütung beurteilt werden. Sofern indiziert, muss der Kontrollschwangerschaftstest am Verschreibungstermin oder innerhalb der letzten 3 Tage vor dem Besuch beim verschreibenden Arzt erfolgen.

Am Be­handlungsende
Einen Monat nach dem Ende der Be­handlung müssen sich die Patientinnen ei­nem abschließenden Schwangerschaftstest unterziehen.

Verschreibungs- und Abgabeeinschränkungen
Für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen Ve­rordnungen von Isotiorga idealerweise auf 30 Tage limitiert sein, um regelmäßige Kontrolluntersuchungen einschließlich Schwangerschaftstests zu unterstützen. Idealerweise sollten der Schwangerschaftstest, die Ausstellung des Rezeptes und die Abgabe von Iso­tre­ti­no­in am selben Tag erfolgen. Die Abgabe von Iso­tre­ti­no­in muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen.

Diese monatlichen Kontrollen sollen sicherstellen, dass regelmäßige Schwangerschaftstests durchgeführt werden und dass die Patientin nicht schwanger ist, bevor sie den nächsten Be­handlungszyklus erhält.

Männliche Patienten
Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die Exposition der Mutter durch die Sa­menflüs­sigkeit des mit Iso­tre­ti­no­in behandelten Partners nicht aus­reicht, um mit teratogenen Effekten von Iso­tre­ti­no­in einherzugehen. Männliche Patienten müssen daran erinnert werden, dass sie ihr Arzneimittel nicht an andere weitergeben dürfen, insbesondere nicht an Frauen.

Zusätzliche Vorsichtsmaßnahmen
Die Patienten müssen angewiesen werden, das Arzneimittel niemals an andere Personen weiterzugeben und nicht benötigte Kapseln am Ende der Be­handlung an ihre Apotheke zurückzugeben.

Patienten dürfen während und einen Monat nach der Be­handlung mit Isotiorga kein Blut spenden, da bei schwangeren Frauen, die eine solche Bluttransfusion erhalten, ein po­ten­zie­lles Risiko für den Fötus be­steht.

Schulungsmaterial
Um verschreibende Ärzte, Apotheker und Patienten bei der Vermeidung ei­ner fötalen Exposition ge­genüber Isotiorga zu unterstützen, wird der Zulassungsinhaber Schulungsmaterialien zur Verfügung stellen, welche die Warnungen zur Teratogenität von Isotiorga bekräftigen, Hinweise zur Empfängnisverhütung vor dem Be­handlungsbeginn geben und Aufklärung über die Notwendigkeit von Schwangerschaftstests liefern.

Alle Patienten, männlich und weiblich, müssen vom Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko und die im Schwan­ger­schafts­ver­hü­tungsprogramm dargelegten strengen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung aufgeklärt werden.

Psychiatrische Störungen
Bei mit Iso­tre­ti­no­in behandelten Patienten wurde über De­pressionen, Verstärkung von De­pressionen, Angst, Aggressivität, Stimmungsschwankungen, psy­chotische Symptome und in sehr seltenen Fällen über Suizidgedanken, Suizidversuche und Suizide berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten mit ei­ner De­pression in der Anamnese ist besondere Vorsicht geboten und alle Patienten sind auf Anzeichen ei­ner De­pression zu überwachen und, falls notwendig, ent­sprechend zu behandeln. Da eine Unterbrechung der Iso­tre­ti­no­in-Be­handlung möglicherweise zu ei­ner unzureichenden Besserung der Symptome führt, kann eine wei­te­re psy­chi­atrische oder psy­cho­logische Abklärung (Beratung) notwendig sein.

Eine Aufklärung von Familie oder Freunden könnte helfen, eine Verschlechterung der psychischen Verfassung wahrzunehmen.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Zu Beginn der Be­handlung werden ge­le­gentlich aku­te Exazerbationen von Akne be­ob­ach­tet, diese klingen aber gewöhnlich bei fortgesetzter Therapie, nor­mal­erweise innerhalb von 7-10 Tagen, ab und erfordern meist keine Dosis­an­pas­sung.

Die Exposition ge­genüber intensivem Sonnenlicht oder UV-Strahlen sollte vermieden werden. Wenn nötig, sollte ein Sonnenschutzmittel mit ei­nem hohen Lichtschutzfak­tor (LSF) von mindestens 15 verwendet werden.

Aggressive chemische Dermabrasionen und Hautlaserbehandlungen sollten bei Patienten unter Iso­tre­ti­no­in und bis 5-6 Monate nach Therapieende vermieden werden, da ein Risiko ei­ner hypertrophen Narbenbildung in atypischen Regionen und seltener von postinflammatorischer Hyper- oder Hypopigmentation in den behandelten Regionen be­steht. Eine Wach­senthaarung sollte bei Patienten unter Iso­tre­ti­no­in aufgrund des Risikos ei­ner Schädigung der Haut für eine Dauer von mindestens 6 Monaten nach Therapieende nicht durchgeführt werden.

Die gleichzeitige Gabe von Iso­tre­ti­no­in mit topischen Keratolytika oder Schälpräparaten zur Aknebehandlung ist zu vermeiden, da es ver­mehrt zu lokalen Rei­zun­gen kommen kann (siehe Abschnitt 4.5).

Den Patienten sollte angeraten werden, von Beginn der Be­handlung an zur Hautpflege eine Feuch­tigkeitssalbe oder -creme und einen Lippenbalsam zu verwenden, da Isotiorga voraussichtlich die Haut und Lippen austrocknet.

Ery­thema multiforme (EM), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxische epidermale Nekrolyse (TEN) und aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kön­nen, wurden im Zusammenhang mit ei­ner Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren kutanen Arzneimittelreaktionen informiert werden und angewiesen werden, beim Auftreten ent­sprechender Symptome umgehend ärztlichen Rat einzuholen.
Treten Anzeichen oder Symptome auf, die auf diese Reaktionen hindeuten, ist Isotiorga sofort abzusetzen und ggf. eine andere Be­handlung in Erwägung zu ziehen.
Wenn bei ei­nem Patienten eine schwere kutane Arzneimittelreaktion wie SJS, TEN oder AGEP im Zusammenhang mit der Anwendung von Iso­tre­ti­no­in aufgetreten ist, darf die Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Allergische Reaktionen
Anaphylaktische Reaktionen wurden selten, in einigen Fällen nach früherer topischer Exposition ge­genüber Retinoiden, berichtet. Über allergische Hautreaktionen wird selten berichtet. Es wurden schwere Fälle von allergischer Vaskulitis, häufig mit Purpura (blaue und rote Flecken) an den Ex­tre­mi­tä­ten und extrakutaner Beteiligung gemeldet. Schwere allergische Reaktionen erfordern ein Absetzen der Be­handlung und eine sorgfältige Überwachung.

Isotiorga 10 mg Weichkapseln:
Pon­ceau 4R. Kann allergische Reaktionen hervorrufen.
Isotiorga 20 mg Weichkapseln:
Gelb­oran­ge S. Kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Augenerkrankungen
Trockene Augen, Hornhauttrübungen, Nachtblindheit und Keratitis klingen nach Absetzen der Be­handlung gewöhnlich ab. Fälle tro­ckener Augen, die nach Absetzen der Be­handlung nicht abgeklungen sind, wurden berichtet. Trockenen Augen kann durch Anwendung ei­ner Augensalbe zur Befeuchtung oder durch Anwendung ei­nes Tränenersatzpräparats abgeholfen werden. Es kann zur Unverträglichkeit von Kontaktlinsen kommen, was für den Patienten bedeuten kann, dass er während der Therapie eine Brille tragen muss.

Es wurde außerdem über Nachtblindheit berichtet und sie trat bei einigen Patienten plötzlich auf (siehe Abschnitt 4.7). Patienten, die Seh­stö­run­gen erleiden, sollten zu ei­ner augenärztlichen Untersuchung überwiesen werden. Es kann notwendig sein, Isotiorga abzusetzen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Es wurde über Myalgien, Ar­thral­gien und erhöhte Serumkreatininphos­phokinasewerte bei Patienten unter Iso­tre­ti­no­in berichtet, insbesondere bei solchen, die erheblichen körperlichen Anstrengungen ausgesetzt sind (siehe Abschnitt 4.8). In manchen Fällen kön­nen diese zu ei­ner potenziell le­bens­be­droh­li­ch­en Rhabdomyolyse fortschreiten.

Knochenveränderungen, einschließlich vorzeitigem Epiphysenschluss, Hyperostose und Verkalkung von Sehnen und Bändern wurden nach mehrjähriger Anwendung in sehr hohen Dosen zur Be­handlung von Ke­ra­tinisationsstörungen be­ob­ach­tet. Die Do­sisstufen, Be­hand­lungs­dauer und kumulative Gesamtdosis lagen bei diesen Patienten generell weit über den Empfehlungen zur Be­handlung von Akne.

Sakroiliitis wurde bei Patienten berichtet, die mit Iso­tre­ti­no­in behandelt wurden. Um eine Sakroiliitis von anderen Ursachen für Rü­cken­schmerzen zu unterscheiden, kön­nen bei Patienten mit klinischen Anzeichen ei­ner Sakroiliitis wei­te­re Untersuchungen einschließlich bildgebender Verfahren wie MRT erforderlich sein. In Fällen, die nach der Markteinführung berichtet wurden, besserte sich die Sakroiliitis nach dem Absetzen von Isotiorga und ent­sprechender Be­handlung.

Benigne in­tra­kra­ni­el­le Hypertonie
Es wurde über Fälle von benigner in­tra­kra­ni­el­ler Hypertonie berichtet, in einigen Fällen wurden gleichzeitig Tetrazykline angewandt (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.5). Anzeichen und Symptome ei­ner benignen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie sind Kopf­schmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Seh­stö­run­gen und Papillenödem. Patienten, bei denen es zu ei­ner benignen in­tra­kra­ni­el­len Hypertonie kommt, müssen Isotiorga sofort absetzen.

Le­ber- und Gallenerkrankungen
Die Le­ber­enzyme müssen vor der Be­handlung, 1 Monat nach Beginn der Be­handlung und anschließend in Abständen von 3 Monaten, sofern nicht eine häufigere Überwachung angezeigt ist, kontrolliert werden. Vorübergehende und reversible Erhöhungen der Transaminasen wurden berichtet. In vielen Fällen lagen diese Ver­än­de­run­gen im Normalbereich und die Werte kehrten während der Be­handlung auf die Ausgangswerte zurück. Sollte es jedoch zu bleibenden klinisch relevanten Erhöhungen der Transaminasewerte kommen, sollte eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen der Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Niereninsuffizienz
Niereninsuffizienz und Nie­ren­ver­sa­gen haben keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Iso­tre­ti­no­in. Daher kann Isotiorga Patienten mit Niereninsuffizienz gegeben werden. Es wird jedoch empfohlen, dass die Patienten mit ei­ner nied­rigen Do­sis beginnen und die Do­sis allmählich auf die maximal verträgliche Do­sis erhöht wird (siehe Abschnitt 4.2).

Fettstoffwechsel
Die Serumlipide (Nüchternwerte) sollten vor der Be­handlung, 1 Monat nach Beginn der Be­handlung und anschließend in Abständen von 3 Monaten, sofern nicht eine häufigere Überwachung angezeigt ist, kontrolliert werden. Erhöhte Serumlipidspiegel kehren nach Do­sisreduktion oder Beendigung der Therapie nor­mal­erweise auf Normalwerte zurück und kön­nen auch auf Diätmaßnahmen ansprechen.

Iso­tre­ti­no­in wurde mit ei­ner Erhöhung der Plasmatriglyzeridwerte in Verbindung gebracht. Isotiorga muss abgesetzt werden, wenn die Hy­per­tri­gly­ce­rid­ämie nicht auf ein akzeptables Niveau eingestellt werden kann oder wenn Symptome ei­ner Pan­krea­ti­tis auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Werte über 800 mg/dl oder 9 mmol/l stehen ge­le­gentlich mit ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis in Verbindung, die tödlich enden kann.

Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts
Iso­tre­ti­no­in wurde mit entzündlichen Darmerkrankungen (einschließlich Ileitis regionalis) bei Patienten ohne anamnestisch bekannte in­tes­ti­nale Störungen in Verbindung gebracht. Beim Auftreten ei­ner schweren (hämorrhagischen) Diarrhoe sollten die Patienten die Be­handlung mit Isotiorga unverzüglich abbrechen.

Fruc­to­seintoleranz
Isotiorga enthält Sor­bi­tol. Patienten mit hereditärer Fruc­to­seintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Hochrisikopatienten
Bei Patienten mit Diabetes, Adipositas, Al­ko­holismus oder Fett­stoff­wech­sel­störungen, die mit Isotiorga behandelt werden, kön­nen häufigere Kontrollen der Blutfettwerte und/oder Blutglukose erforderlich sein. Es wurde über erhöhte Nüchternblutzuckerspiegel berichtet und während der Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in wurden neu auftretende Diabetesfälle diagnostiziert.

Aufgrund der Gefahr ei­ner Hyper­vi­ta­mi­no­se A dürfen die Patienten nicht gleichzeitig Arzneimittel mit Vi­ta­min A einnehmen.

Fälle von benigner in­tra­kra­ni­el­ler Hypertonie (Pseudotumor ce­re­bri) wurden bei gleichzeitiger Anwendung von Iso­tre­ti­no­in und Tetrazyklinen berichtet. Daher muss die gleichzeitige Be­handlung mit Tetrazyklinen vermieden werden (siehe Abschnitt 4.3 und Abschnitt 4.4).

Die gleichzeitige Gabe von Iso­tre­ti­no­in mit topischen Keratolytika oder Schälpräparaten zur Aknebehandlung ist zu vermeiden, da es ver­mehrt zu lokalen Rei­zun­gen kommen kann (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft:

Zu den fe­talen Missbildungen die mit ei­ner Iso­tre­ti­no­in-Exposition in Zusammenhang stehen, gehören Fehlbildungen des Zentralnervensystems (Hy­drocephalus, Missbildungen/Fehlbildungen des Kleinhirns, Microcephalus), Dysmorphie des Gesichts, Gaumenspalte, Fehlbildungen des äußeren Gehörgangs (Fehlen der Ohrmuschel, schmaler oder fehlender äußerer Gehörgang), Fehlbildungen der Augen (Microphthalmie), kardiovaskuläre Fehlbildungen (konotrunkale Missbildungen wie Fallot Tetralogie, Transposition der großen Gefäße, Septumsdefekte), Fehlbildungen der Thymusdrüse und der Nebenschilddrüsen. Außerdem ist die Inzidenz von Spon­tan­ab­orten erhöht.

Falls bei ei­ner mit Isotiorga behandelten Frau eine Schwangerschaft eintritt, muss die Be­handlung sofort abgebrochen und die Patientin zur Abklärung und Beratung an einen im Bereich der Teratologie spezialisierten oder erfahrenen Arzt überwiesen werden.

Stillzeit:
Iso­tre­ti­no­in ist stark lipophil, daher ist der Übergang von Iso­tre­ti­no­in in die menschliche Milch sehr wahrscheinlich. Aufgrund der möglichen Nebenwirkungen bei der Mutter und dem exponierten Kind ist die Anwendung von Iso­tre­ti­no­in bei stillenden Müttern kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität:
In therapeutischen Dosen beeinträchtigt Iso­tre­ti­no­in die Zahl, die Mobilität und die Morphologie von Spermien nicht und gefährdet das Entstehen und die Entwicklung des Embryos von Seiten des Mannes, der Iso­tre­ti­no­in einnimmt, nicht.

Isotiorga kann möglicherweise die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinflussen.

Unter der Be­handlung mit Iso­tre­ti­no­in trat in ei­ner Reihe von Fällen Nachtblindheit auf, die sich in seltenen Fällen auch nach der Be­handlung nicht nor­ma­li­siert hat (siehe Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.8). Da sie bei einigen Patienten plötzlich auftrat, sollten die Patienten auf dieses po­ten­zielle Problem aufmerksam gemacht und ermahnt werden, vorsichtig beim Führen ei­nes Fahrzeugs und beim Bedienen von Maschinen zu sein.

In sehr seltenen Fällen wurde über Schläfrigkeit, Schwindel und Seh­stö­run­gen berichtet. Die Patienten sind anzuhalten, sich beim Auftreten dieser Wirkungen nicht hinter das Steuer ei­nes Fahrzeugs zu setzen, keine Maschinen zu bedienen und auch keine Ak­ti­vi­täten zu unternehmen, bei denen das Auftreten dieser Symptome zu ei­ner Gefährdung der eigenen Person oder anderer Personen führen könnte.

Einige der Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Verwendung von Iso­tre­ti­no­in sind dosis­abhängig. Die Nebenwirkungen klingen im Allgemeinen nach Do­sisänderung oder nach Beendigung der Be­handlung ab; manche können jedoch auch nach dem Ende der Be­handlung be­stehen bleiben. Die folgenden Symptome sind die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen von Iso­tre­ti­no­in: Trockenheit der Haut, Trockenheit der Schleimhäute, z. B. der Lippen (Cheilitis), der Nasenschleimhaut (Epistaxis) und der Augen (Konjunktivitis).

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, die anhand von gepoolten Daten aus klinischen Studien mit 824 Patienten und Daten nach der Markteinführung errechnet wurde, ist in der nachstehenden Tabelle aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nachstehend nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen (SOC) und Häufigkeiten aufgelistet.
Folgende Häufigkeiten wurden definiert: Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000) und Nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe und SOC werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

*auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Iso­tre­ti­no­in ist ein Vi­ta­min-A-Derivat. Obwohl die aku­te Toxizität von Iso­tre­ti­no­in gering ist, könnten bei versehentlicher Überdosierung Anzeichen ei­ner Hyper­vi­ta­mi­no­se A auftreten. Manifestationen ei­ner aku­ten Vi­ta­min-A-Toxizität sind starke Kopf­schmerzen, Übelkeit oder Erbrechen, Schläfrigkeit, Reizbarkeit und Juckreiz. Anzeichen und Symptome von versehentlicher oder bewusster Überdosierung mit Iso­tre­ti­no­in dürften ähnlich sein. Von diesen Symptomen ist zu erwarten, dass sie reversibel sind und ohne die Notwendigkeit ei­ner Be­handlung abklingen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Aknemittel, Retinoide zur Be­handlung von Akne.

ATC-Code: D10BA01

Wirkmechanismus
Iso­tre­ti­no­in ist ein Stereoisomer von all-trans-Retinsäure (Tre­ti­noin). Der genaue Wirkmechanismus von Iso­tre­ti­no­in ist noch nicht in allen Einzelheiten geklärt, aber es wurde festgestellt, dass die be­ob­ach­tete Verbesserung des klinischen Bildes von schwerer Akne mit der Unterdrückung der Talgdrüsenproduktion und ei­ner histologisch nachgewiesenen Reduktion der Talgdrüsen assoziiert ist. Des Weiteren wurde ein dermal entzündungshemmender Effekt von Iso­tre­ti­no­in festgestellt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die Hyperkeratinisierung der Epithelauskleidung der Haarfollikel- und Talgdrüseneinheit führt zur Abschilferung von Ke­ra­tinozyten in den Duktus und zur Blockade durch Ke­ra­tin und überschüssigen Talg. Dadurch kommt es zur Bildung ei­nes Komedos und eventuell zu entzündlichen Läsionen. Iso­tre­ti­no­in hemmt die Proliferation von Sebozyten und wirkt bei Akne offenbar durch Wiederherstellung des ordnungsgemäßen Differenzierungsprogramms. Talg ist ein wesentliches Substrat für das Wachstum von Pro­pio­ni­bac­te­ri­um ac­nes, so dass eine re­du­zierte Talgproduktion die bakterielle Besiedelung des Duktus hemmt.

Resorption
Die Resorption von Iso­tre­ti­no­in aus dem Gastroin­tes­ti­naltrakt ist variabel und dosislinear über den therapeutischen Bereich. Die absolute Bioverfügbarkeit von Iso­tre­ti­no­in wurde nicht bestimmt, da die Substanz nicht als in­tra­ve­nöses Präparat für Anwendungen bei Men­schen verfügbar ist. Eine Extrapolation von Hundestudien deutet allerdings auf eine recht nied­rige und variable systemische Bioverfügbarkeit hin. Bei der Aufnahme mit Nahrung ist die Bioverfügbarkeit doppelt so hoch wie im nüchternen Zustand.

Verteilung
Iso­tre­ti­no­in ist in hohem Maße an Plas­ma­pro­tei­ne, haupt­säch­lich Al­bu­min (99,9 %), ge­bun­den. Das Verteilungsvolumen von Iso­tre­ti­no­in beim Men­schen wurde nicht bestimmt, da Iso­tre­ti­no­in nicht als in­tra­ve­nöses Präparat für Anwendungen bei Men­schen verfügbar ist. Es liegen kaum Informationen zur Verteilung von Iso­tre­ti­no­in ins menschliche Ge­we­be vor. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Iso­tre­ti­no­in in der Epidermis sind nur halb so hoch wie diejenigen im Serum. Aufgrund geringer Penetration von Iso­tre­ti­no­in in die ro­ten Blutkörperchen sind die Plasmakon­zentrationen von Iso­tre­ti­no­in ca. 1,7-mal so hoch wie diejenigen von Vollblut.

Biotransformation
Nach oraler Gabe von Iso­tre­ti­no­in wurden drei Hauptmetaboliten im Plasma identifiziert: 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in, Tre­ti­noin (all-trans-Retinsäure) und 4-Oxo-Tre­ti­noin. Diese Metaboliten haben in ver­schie­de­nen In-vitro-Tests biologische Ak­ti­vi­tät gezeigt. Für 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in wurde in ei­ner klinischen Studie nachgewiesen, dass es einen erheblichen Beitrag zur Ak­ti­vi­tät von Iso­tre­ti­no­in leistet (Reduktion der Talgabsonderungsrate, obwohl es keine Wirkung auf die Plasmaspiegel von Iso­tre­ti­no­in und Tre­ti­noin hat). Weitere weni­ger wichtige Metaboliten umfassen Glukuronidkonjugate. Der Hauptmetabolit ist 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in mit Plasmakon­zentrationen im Steady state, die 2,5-mal höher sind als diejenigen der Ausgangssubstanz.

Da Iso­tre­ti­no­in und Tre­ti­noin (all-trans-Retinsäure) reversibel verstoffwechselt (interkonvertiert) werden, ist der Metabolismus von Tre­ti­noin mit demjenigen von Iso­tre­ti­no­in verbunden. Schätzungsweise werden 20-30 % ei­ner Iso­tre­ti­no­indosis durch Isomerisierung verstoffwechselt.

Der enterohepatische Kreislauf spielt möglicherweise eine erhebliche Rolle bei der Pharmakokinetik von Iso­tre­ti­no­in beim Men­schen. In-vitro-Untersuchungen zum Metabolismus haben gezeigt, dass am Metabolismus von Iso­tre­ti­no­in zu 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in und Tre­ti­noin mehrere Cytochrom-P-En­zy­me beteiligt sind. Kei­nes der Isoenzyme scheint eine dominante Rolle zu spielen. Iso­tre­ti­no­in und seine Metaboliten haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Cytochrom-P-Enzym-Ak­ti­vi­tät.

Elimination
Nach oraler Ver­ab­rei­chung von radioaktiv markiertem Iso­tre­ti­no­in wurden et­wa gleich große Do­sisanteile im Urin und in den Fäzes gefunden. Nach oraler Gabe von Iso­tre­ti­no­in lag die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit der unveränderten Substanz bei Patienten mit Akne im Mittel bei 19 Stunden. Die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertzeit von 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in ist länger und liegt im Mittel bei 29 Stunden.

Iso­tre­ti­no­in ist ein physiologisches Retinoid und endogene Retinoidkon­zentrationen werden innerhalb von ca. zwei Wochen nach Ende der Iso­tre­ti­no­in-Therapie erreicht.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Da Iso­tre­ti­no­in bei Patienten mit ge­stör­ter Le­berfunktion kon­tra­in­di­ziert ist, liegen nur in be­schränktem Maße Informationen zur Kinetik von Iso­tre­ti­no­in in dieser Patientenpopulation vor.

Niereninsuffizienz
Nie­ren­ver­sa­gen führt zu kei­ner nennenswerten Reduktion der Plasmaclearance von Iso­tre­ti­no­in oder 4-Oxo-Iso­tre­ti­no­in.

Akute Toxizität
Die aku­te orale Toxizität von Iso­tre­ti­no­in wurde in ver­schie­de­nen Tierspezies bestimmt. Die LD50 liegt bei Ka­nin­chen bei ca. 2.000 mg/kg, bei Mäusen bei ca. 3.000 mg/kg und bei Ratten über 4.000 mg/kg.

Chronische Toxizität
Eine Langzeitstudie an Ratten über 2 Jahre (Iso­tre­ti­no­in-Do­sis 2, 8 und 32 mg/kg/d) ergab Hinweise auf par­tiel­len Haarausfall und erhöhte Plasmatriglyzeride in den hö­he­ren Dosierungsgruppen. Das Nebenwirkungsspektrum von Iso­tre­ti­no­in ähnelt beim Nager somit stark demjenigen von Vi­ta­min A, schließt aber nicht die bei der Ratte mit Vi­ta­min A be­ob­ach­teten mas­si­ven Ge­we­be- und Organkalzifizierungen ein. Die bei Vi­ta­min A be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen der Le­berzellen traten bei Iso­tre­ti­no­in nicht auf.
Alle be­ob­ach­teten Nebenwirkungen des Hyper­vi­ta­mi­no­se-A-Syn­droms klangen nach Absetzen von Iso­tre­ti­no­in spontan wieder ab. Selbst Versuchstiere in schlechtem Allgemeinzustand hatten sich innerhalb von 1-2 Wochen weitgehend erholt.

Teratogenität
Wie bei anderen Vi­ta­min-A-Derivaten wurde mit Iso­tre­ti­no­in in Tierversuchen gezeigt, dass es teratogen und em­bryotoxisch ist.
Das teratogene Potenzial von Iso­tre­ti­no­in führt zu therapeutischen Konsequenzen für die Anwendung bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter (siehe Abschnitt 4.3, Abschnitt 4.4 und Abschnitt 4.6).

Mutagenität
Iso­tre­ti­no­in hat sich in In-vitro- bzw. In-vivo-Tierversuchen zur Mutagenität nicht als mutagen erwiesen.

all-rac-α-To­co­pherol­ace­tat (Ph.Eur.)
Hydriertes Pflan­zen­öl, (Soja­öl Typ II)
Hydriertes Soja­öl (Ph.Eur.)
Gelbes Wachs
Raf­fi­nier­tes Soja­öl (Ph.Eur.)
Ge­la­ti­ne
Gly­ce­rol
Lö­sung von par­tiell de­hy­dra­ti­sier­tem Sor­bi­tol (Ph.Eur.)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Isotiorga 10 mg Weichkapseln
Pa­tent­blau V (E131)
Pon­ceau 4R (E124).

Isotiorga 20 mg Weichkapseln
Gelb­oran­ge S (E 110).

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, und die Blisterpackung im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Oran­gefarbene Blisterpackungen aus PVC/TE/PVdC/Alu­mi­ni­um-Fo­lie.

Pa­ckungs­grö­ßen: 30, 50, 60 und 100 Kapseln

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.