Anzupgo^® 20 mg/g Creme

Anzupgo wird an­ge­wendet zur Be­handlung von mit­tel­schwe­rem bis schwerem chronischem Hand­ek­zem (CHE) bei Erwachsenen, bei denen topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de nicht aus­reichen oder nicht geeignet sind (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Anzupgo sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Er­fahrung mit der Di­a­gno­se und Be­handlung des chronischen Hand­ek­zems haben.

Dosierung

Anzupgo sollte zweimal täglich dünn auf die betroffene Haut der Hände und Handgelenke aufgetragen werden, bis die Haut erscheinungsfrei oder fast erscheinungsfrei ist (siehe Abschnitt 5.1). Es wird empfohlen, die Creme in regelmäßigen Abständen von et­wa 12 Stunden aufzutragen.

Bei erneutem Auftreten von Symptomen des chronischen Hand­ek­zems (beginnender Schub) sollte die zweimal tägliche Be­handlung der betroffenen Haut nach Bedarf wiederaufgenommen werden.

Wenn nach 12-wöchiger kontinuierlicher Be­handlung keine Besserung erkennbar ist, sollte die Be­handlung abgebrochen werden.

Ausgelassene Dosis

Wenn eine Anwendung versäumt wird, sollte die Creme so bald wie möglich an­ge­wendet werden. Anschließend sollten die Anwendungen zum regulär geplanten Zeitpunkt fortgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Beeinträchtigung der Le­ber und Nierenfunktion
Es wurden keine Studien mit Anzupgo bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Le­ber oder Nierenfunktion durchgeführt. Aufgrund der minimalen systemischen Exposition von topisch an­ge­wendetem Delgocitinib ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Anzupgo bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Anzupgo ist nur zur Anwendung auf der Haut bestimmt. Anzupgo sollte an den betroffenen Stellen der Hände und Handgelenke dünn auf saubere und tro­ckene Haut aufgetragen werden. Patienten sollten die Anwendung anderer topischer Produkte unmit­telbar vor und nach der Anwendung von Anzupgo vermeiden (siehe Abschnitt 4.5). Die gleichzeitige Anwendung mit Emollientien innerhalb von 2 Stunden vor und nach der Anwendung von Delgocitinib wurde nicht untersucht.

Wenn dem Patienten die Creme durch eine andere Person aufgetragen wird, sollte diese darauf hingewiesen werden, sich nach dem Auftragen die Hände zu waschen.

Der Kontakt mit Augen, Mund oder anderen Schleimhäuten ist zu vermeiden. Bei Kontakt mit Schleimhäuten gründlich mit Was­ser abspülen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Bei Patienten, die mit topischen Janus-Kinase (JAK)-In­hi­bi­toren behandelt wurden, wurde von nichtmelanozytärem Hautkrebs (NMSC), vor allem Basalzellkarzinomen, berichtet. Regelmäßige Hautuntersuchungen der Ap­pli­kationsstelle werden für alle Patienten empfohlen, insbesondere für diejenigen mit Risikofak­toren für Hautkrebs.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Ben­zyl­al­ko­hol
Dieses Arzneimit­tel enthält 10 mg Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519) pro Gramm Creme.
Ben­zyl­al­ko­hol kann allergische Reaktionen oder leichte lokale Rei­zun­gen hervorrufen.

Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol
Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol (E 320) kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis), Rei­zun­gen der Augen und der Schleimhäute hervorrufen.

Ce­tyl­stea­ryl­al­ko­hol
Ce­tyl­stea­ryl­al­ko­hol kann örtlich begrenzt Hautreizungen (z. B. Kontaktdermatitis) hervorrufen.

Es wurden keine klinischen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit topisch oder systemisch an­ge­wendetem Delgocitinib durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2 für In-vitro-Wechselwirkungsstudien).
Die Möglichkeit von Wechselwirkungen mit systemischen Be­handlungen ist als gering einzustufen, da die Metabolisierung von Delgocitinib begrenzt, die Anwendung auf eine kleine Körperoberfläche (Hände und Handgelenke) limitiert und die systemische Exposition von topisch an­ge­wendetem Delgocitinib minimal ist.

Die Anwendung von Delgocitinib in Kombination mit anderen topischen Arzneimit­teln wurde nicht untersucht und eine gleichzeitige Anwendung auf denselben Hautarealen wird nicht empfohlen.

Schwangerschaft

Es liegen keine bzw. begrenzte Daten (weni­ger als 300 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) zur Anwendung von Delgocitinib bei schwangeren Frauen vor.

Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, die Anwendung von Anzupgo während der Schwangerschaft zu vermeiden.

Stillzeit

Es sind keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling zu erwarten, da die systemische Exposition von Delgocitinib bei der stillenden Frau vernachlässigbar ist (siehe Abschnitt 5.3).

Anzupgo kann während der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Wenn Anzupgo während der Stillzeit an­ge­wendet wird, sollte darauf geachtet werden, nach dem Auftragen der Creme auf die Hände und/oder Handgelenke direkten Kontakt mit der Brustwarze oder den umliegenden Bereichen zu vermeiden.

Bei der Pflege ei­nes Säuglings sollte als Vorsichtsmaßnahme darauf geachtet werden, direkten Hautkontakt unmit­telbar nach dem Auftragen von Anzupgo auf die Hände und/oder Handgelenke zu vermeiden.

Fertilität

Es liegen keine Informationen hinsichtlich der Wirkung von Delgocitinib auf die Fertilität beim Men­schen vor.

Basierend auf den Erkenntnissen bei weib­li­chen Ratten konnte gezeigt werden, dass die orale Ver­ab­rei­chung von Delgocitinib bei Expositionen, die deutlich über der hu­mantherapeutischen Exposition lagen, zu verminderter Fertilität führte (siehe Abschnitt 5.3).

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die Fertilität bei männlichen Tieren.

Anzupgo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle (1,0 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 1 sind die in klinischen Studien be­ob­ach­teten Nebenwirkungen aufgeführt. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit gemäß den folgenden Kategorien dargestellt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 1 Nebenwirkungen

*siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle
In dem Pool aus drei Vehikel-kontrollierten klinischen Studien über einen Zeitraum von 16 Wochen wurden 9 Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle (darunter Schmerzen an der Ap­pli­kationsstelle, Par­äs­the­sie an der Ap­pli­kationsstelle, Pruritus an der Ap­pli­kationsstelle und Ery­them an der Ap­pli­kationsstelle) bei 1,0 % der mit Delgocitinib-Creme behandelten Patienten berichtet. 8 Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle waren leicht und 1 war mit­telschwer. 7 von 9 Reaktionen traten innerhalb der ersten Be­handlungswoche auf. Keine der Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle führte zum Be­handlungsabbruch und die mittlere Zeit bis zum Abklingen betrug 3 Tage.

Die Er­eignisrate von Reaktionen an der Ap­pli­kationsstelle in der Langzeitverlängerungsstudie (0,56 Er­eignisse pro 100 be­ob­ach­teten Patientenjahren) war nied­ri­ger als in den 16‑wöchigen Vehikel-kontrollierten klinischen Studien (4,11 Er­eignisse pro 100 be­ob­ach­teten Patientenjahren).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Deutschland
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Aufgrund der minimalen systemischen Resorption von Delgocitinib sind nach topischer Anwendung von Anzupgo keine systemischen Symptome ei­ner Überdosierung zu erwarten. Falls zu viel Creme aufgetragen wurde, kann die überschüssige Men­ge abgewischt werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Dermatika, Mittel zur Be­handlung der Dermatitis, mit Ausnahme von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den, ATC-Code: D11AH11

Wirkmechanismus

Delgocitinib ist ein Pan-Janus-Kinase (JAK)-In­hi­bi­tor, der auf kon­zentrationsabhängige Weise auf die Ak­ti­vi­tät aller vier Mitglieder der JAK-Enzymfamilie, JAK1, JAK2, JAK3 und Ty­ro­sinkinase 2 (TYK2), abzielt.

In menschlichen Zel­len wird durch die Inhibition des JAK-STAT-Signalwegs durch Delgocitinib die Signalgebung mehre­rer proinflammatorischer Zytokine (einschließlich Interleukin (IL)-2, IL-4, IL-6, IL-13, IL-21, IL-23, Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor (GM-CSF) und In­ter­fe­ron (IFN)-α) abgeschwächt, wodurch die Im­mun­ant­worten und inflammatorischen Reaktionen in Zel­len, die für die Pathologie des chronischen Hand­ek­zems (CHE) relevant sind, herunterreguliert werden.

Pharmakodynamische Wirkungen

In ei­ner umfangreichen Studie zur QT-Zeit bei gesunden Probanden wurden bei Dosen von bis zu 12 mg (et­wa das 200‑fache der hu­mantherapeutischen Exposition nach topischer Anwendung basierend auf der C_max) keine Anzeichen für eine QTc-verlängernde Wirkung von oral verabreichtem Delgocitinib be­ob­ach­tet. Daher ist nicht zu erwarten, dass Anzupgo im Rahmen der klinischen Anwendung Auswirkungen auf die kardiale Repolarisation hat.

Studien zur Hautsicherheit

Klinische Studien an gesunden Probanden zeigten, dass Delgocitinib-Creme keine phototoxischen oder photoallergischen Hautreaktionen hervorrief.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Delgocitinib-Creme wurden in zwei pivotalen ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, Vehikel-kontrollierten Studien mit ähnlichem Design (DELTA 1 und DELTA 2) untersucht. CHE wurde definiert als ein Hand­ek­zem, das seit mehr als 3 Monaten andauerte oder innerhalb der letzten 12 Monate mindestens zweimal aufgetreten ist. In die Studien wurden 960 Patienten ab ei­nem Alter von 18 Jahren mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem CHE aufgenommen, das definiert war durch einen Score von 3 oder 4 (mit­telschwer oder schwer) im Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE, siehe Tabelle 2) und ei­nem Juckreiz-Score im Hand Eczema Symptom Diary (HESD) von ≥ 4 zu Studienbeginn. Geeignete Patienten hatten zuvor ein unzureichendes Ansprechen auf topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder topische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de wurden für sie nicht empfohlen (z. B. aufgrund wichtiger Nebenwirkungen oder Sicherheitsrisiken).

Tabelle 2: Investigator’s Global Assessment for chronic hand eczema (IGA-CHE)

In DELTA 1 und DELTA 2 applizierten die Patienten 16 Wochen lang entweder Delgocitinib 20 mg/g Creme oder Vehikel-Creme zweimal täglich auf betroffene Haut an den Händen und Handgelenken. Alle Patienten, die die zwei pivotalen Studien abschlossen, waren für die Aufnahme in die Langzeitverlängerungsstudie DELTA 3 geeignet.

Endpunkte
In DELTA 1 und DELTA 2 war der primäre Endpunkt der An­teil der Patienten, die in Bezug auf IGA-CHE einen Be­handlungserfolg (IGA-CHE treatment success, IGE-CHE TS) erreichten, definiert als IGA-CHE-Score von 0 (erscheinungsfrei) oder 1 (fast erscheinungsfrei: nur ein kaum wahrnehmbares Ery­them) mit ei­ner Verbesserung vom Studienbeginn bis Woche 16 um mindestens 2 Punkte. Der IGA-CHE Score bewertet den Schweregrad der allgemeinen Er­krankung des Patienten und basiert auf ei­ner 5-Punkte-Skala von 0 (erscheinungsfrei) bis 4 (schwer).

Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren Hand Eczema Severity Index (HECSI) und HESD zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten. HECSI bewertet den Schweregrad von sechs klinischen Anzeichen (Ery­them, In­fil­tra­tion/Papulation, Ve­si­kel, Fissuren, Schuppung und Ödem) und das Ausmaß der Läsionen in jeder der fünf Handregionen (Fingerspitzen, Finger, Handflächen, Handrücken und Handgelenke).
HESD ist ein täglich auszufüllender Fragenbogen mit 6 Kategorien zur Bewertung von Patient-reported outcomes (PRO) zur Beurteilung des schlimmsten Schweregrads von CHE-Symptomen (Juckreiz, Schmerzen, Rissbildung, Rötung, Trockenheit und Schuppung) anhand ei­ner numerischen Bewertungsskala mit 11 Punkten.

Merkmale zu Studienbeginn
Über alle Be­handlungsgruppen in DELTA 1 und DELTA 2 hinweg betrug das durchschnittliche Alter 44,1 Jahre, 7,6 % der Patienten waren mindestens 65 Jahre alt, 64,4 % waren weiblich, 90,4 % waren Weiße, 3,5 % waren Asiaten und 0,7 % waren Schwar­ze. Die Häufigkeit von CHE nach Haupt-Subtyp betrug 35,9 % für atopisches Hand­ek­zem, 21,5 % für hyperkeratotisches Hand­ek­zem, 19,6 % für irritatives Kontaktekzem, 13,9 % für allergisches Kontaktekzem, 9,1 % für vesikuläres Hand­ek­zem (Pompholyx) und 0,1 % für Kontakturtikaria/Pro­te­inkontaktdermatitis. In DELTA 1 und DELTA 2 wiesen 71,6 % der Patienten zu Studienbeginn einen IGA-CHE-Score von 3 (mit­tel­schwe­res CHE) auf, und 28,4 % hatten zu Studienbeginn einen IGA-CHE-Score von 4 (schwe­res CHE). Der Durchschnittswert Dermatology Life Quality Index (DLQI) zu Studienbeginn betrug 12,5, der HECSI-Score betrug 71,6 und der HESD-Score betrug 7,1. Die Durchschnittswerte für Juckreiz und Schmerzen im HESD-Score betrugen 7,1 bzw. 6,7.

Klinisches Ansprechen

DELTA 1 und DELTA 2
In DELTA 1 und DELTA 2 erreichte in Woche 16 ein statistisch signifikant größerer An­teil der auf Delgocitinib-Creme ran­do­mi­sier­ten Patienten im Vergleich zum Vehikel den primären Endpunkt ei­nes IGA-CHE-Be­handlungserfolgs. Die Ergebnisse für den primären und die relevantesten auf Multiplizität kontrollierten sekundären Endpunkte sind in Tabelle 3 dargestellt. Abbildung 1 zeigt den An­teil der Patienten, die in DELTA 1 und DELTA 2 im Zeitverlauf eine Verbesserung von HESD-Juckreiz um ≥ 4 Punkte und eine Verbesserung von HESD-Schmerz um ≥ 4 Punkte erreichten.

Tabelle 3 Wirk­samkeitsergebnisse von Delgocitinib in Woche 16 in DELTA 1 und DELTA 2

#p < 0,01, § p < 0,001
Alle p-Werte waren im Vergleich zum Vehikel statistisch signifikant, wobei eine Anpassung für Multiplizität vorgenommen wurde.
Abkürzungen: KQ = Kleinste-Quadrate; N = Anzahl Patienten im vollständigen Analyseset (alle ran­do­mi­sier­ten und behandelten Patienten); SF = Standardfehler
a. Daten nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie, nach dauerhaftem Abbruch der Therapie oder fehlende Daten wurden als Nichtansprechen gewertet.
b. HECSI-90-Responder waren Patienten mit ei­ner Verbesserung des HECSI um ≥ 90 % ge­genüber dem Studienbeginn.
c. HECSI-75-Responder waren Patienten mit ei­ner Verbesserung des HECSI um ≥ 75 % ge­genüber dem Studienbeginn.
d. Daten nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie, nach dauerhaftem Abbruch der Therapie oder fehlende Daten wurden als Nichtansprechen gewertet; dabei wurde die Methode der Worst Observation Carried Forward an­ge­wendet.
e. Basierend auf der Anzahl der Patienten, deren Wert zu Studienbeginn ≥ 4 (Skala von 0 – 10) betrug.

Sowohl in DELTA 1 als auch in DELTA 2 erreichte ein statistisch signifikant größerer An­teil der mit Delgocitinib-Creme behandelten Patienten im Vergleich zum Vehikel bereits in Woche 4 einen IGA-CHE-Be­handlungserfolg und eine Verbesserung um ≥ 4 Punkte im HESD-Score. Ein statistisch signifikant größerer An­teil der mit Delgocitinib-Creme behandelten Patienten erreichte im Vergleich zum Vehikel in Woche 8 HECSI-75.

Weitere Ergebnisse in Bezug auf die Lebensqualität/Patient reported outcomes
Sowohl in DELTA 1 als auch in DELTA 2 zeigten die mit Delgocitinib-Creme behandelten Patienten im Vergleich zum Vehikel eine statistisch signifikant größere Verbesserung im Hand Eczema Impact Scale (HEIS) von Studienbeginn bis Woche 16 (siehe Tabelle 4). Der HEIS ist ein Instrument, mit dem die vom Patienten wahrgenommenen Auswirkungen auf deren alltägliche Ak­ti­vi­täten (Verwendung von Sei­fe/Reinigungspro­dukten, Hausarbeiten, bei denen die Hände nass werden, Körperhygiene, Verlegenheit, Frustration, Schlaf, Arbeit und die Fä­higkeit, Gegenstände zu halten oder zu greifen) bewertet werden. Für 9 Kategorien werden auf ei­ner 5-Punkte-Skala Werte vergeben, wobei 0 = „überhaupt nicht“ und 4 = „extrem“ bedeutet. Der HEIS-Score wird anschließend als der Durchschnittswert der 9 Kategorien berechnet.

Sowohl in DELTA 1 als auch in DELTA 2 wurden bei mit Delgocitinib behandelten Patienten im Vergleich zum Vehikel in Woche 16 statistisch signifikant größere Verbesserungen der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, ge­mes­sen anhand des DLQI, be­ob­ach­tet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Ergebnisse in Bezug auf die Lebensqualität/von den Patienten berichtete Ergebnisse von Delgocitinib in Woche 16 in DELTA 1 und DELTA 2

^§p < 0,001
Alle p-Werte waren im Vergleich zum Vehikel statistisch signifikant, wobei eine Anpassung für Multiplizität vorgenommen wurde.
Abkürzungen: KQ = Kleinste-Quadrate; N = Anzahl Patienten im vollständigen Analyseset (alle ran­do­mi­sier­ten und behandelten Patienten); PDAL = Näherungswert für die Einschränkungen der täglichen Ak­ti­vi­tät [proximal daily activity limitations]; SF = Standardfehler
a. Daten nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie, nach dauerhaftem Abbruch der Therapie oder fehlende Daten wurden als Nichtansprechen gewertet; dabei wurde die Methode Worst Observation Carried Forward an­ge­wendet.
b. HEIS PDAL beurteilt die Fä­higkeit des Patienten, Sei­fe/Reinigungspro­dukte zu verwenden, Hausarbeiten zu verrichten und Körperhygiene zu betreiben. Der HEIS-PDAL-Score wird als Durchschnittswert der 3 Kategorien berechnet.
c. Daten nach Einleitung ei­ner Rescue-Therapie, nach dauerhaftem Abbruch der Therapie oder fehlende Daten wurden als Nichtansprechen gewertet.
d. Basierend auf der Anzahl der Patienten, deren Wert zu Studienbeginn ≥ 4 betrug.

Verlängerungsstudie (DELTA 3)
Patienten, die entweder DELTA 1 oder DELTA 2 abschlossen, waren für die Aufnahme in eine 36‑wöchige offene Verlängerungsstudie (DELTA 3) geeignet. In DELTA 3 wurden die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit ei­ner Therapie mit Delgocitinib nach Bedarf bei 801 Patienten bewertet. Die Patienten begannen mit dem Auftragen von Delgocitinib-Creme zweimal täglich auf betroffene Haut, sobald der IGA-CHE-Score bei ≥ 2 (leicht oder schlechter) lag, und beendeten die Be­handlung, wenn ein IGA-CHE-Score von 0 oder 1 (erscheinungsfrei oder fast erscheinungsfrei) erreicht wurde. Patienten, die mit ei­nem IGA-CHE-Score von 0 oder 1 in DELTA 3 aufgenommen wurden, blieben so lange unbehandelt, bis das Ansprechen nachließ (IGA-CHE-Score ≥ 2).

Mit ei­ner Therapie nach Bedarf mit Delgocitinib-Creme bis Woche 52 konnte der An­teil der Patienten aufrechterhalten werden, die ein Ansprechen in Woche 16 zeigten (IGA-CHE 0 oder 1, HECSI-75, HECSI-90, eine Verbesserung von HESD-Juckreiz um ≥ 4 Punkte und eine Verbesserung von HESD-Schmerz um ≥ 4 Punkte). Unter den 560 Patienten, die in den pivotalen Studien (DELTA 1 und DELTA 2) nach Ran­do­mi­sie­rung Delgocitinib erhielten und schließlich in DELTA 3 aufgenommen wurden, betrug die mittlere Anzahl der Be­handlungszeiträume 1,5 (Bereich: 0 bis 6), die mittlere Dauer der Be­handlungszeiträume betrug 123 Tage, und die mittlere kumulative Anzahl der Tage mit Ansprechen (Tage mit ei­nem IGA-CHE-Score von 0 oder 1 innerhalb des 36‑wöchigen Be­handlungszeitraums) betrug 46. Die mittlere kumulative Anzahl der Tage mit Ansprechen betrug 111 bei jenen Patienten, die in den pivotalen Studien in Woche 16 einen IGA-CHE-Be­handlungserfolg erreicht hatten.

Bei den Patienten, die in den pivotalen Studien nach Ran­do­mi­sie­rung Delgocitinib-Creme erhielten und in Woche 16 einen IGA-CHE-Be­handlungserfolg erreicht hatten, betrug die mediane Dauer des Ansprechens während der behandlungsfreien Zeit 4 Wochen, wobei das Ansprechen bei 28,3 % der Patienten mindestens 8 Wochen lang aufrechterhalten blieb. Die mediane Zeit bis zum Wiedererreichen ei­nes IGA-CHE-Scores von 0 oder 1 nach Wiederaufnahme der Be­handlung betrug 8 Wochen. Von den Patienten, die in den pivotalen Studien in Woche 16 der Be­handlung mit Delgocitinib keinen IGA-CHE-Be­handlungserfolg erreicht hatten, erreichten 48,1 % bei Fortsetzung der Be­handlung mit Delgocitinib in DELTA 3 einen IGA-CHE-Score von 0 oder 1.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Delgocitinib eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung des chronischen Hand­ek­zems (CHE) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Die Pharmakokinetik von Delgocitinib-Creme wurde in ei­ner Studie mit 15 erwachsenen Patienten im Alter von 22 bis 69 Jahren mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem chronischem Hand­ek­zem (CHE) untersucht. Die Patienten applizierten 8 Tage lang zweimal täglich durchschnittlich 0,87 g Delgocitinib 20 mg/g Creme auf die betroffene Haut der Hände und Handgelenke.

Das geometrische Mittel (geometrische Standardabweichung) der Plasmakon­zentration (C_max) und der Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve von 0 bis 12 Stunden (AUC_0-12) an Tag 8 betrug 0,46 ng/ml (1,74) bzw. 3,7 ng*h/ml (1,74). Der Steady-State wurde an Tag 8 erreicht. Die systemische Exposition (AUC und C_max) zwischen Tag 1 und Tag 8 war vergleichbar.

Nach zweimal täglicher Anwendung von Delgocitinib 20 mg/g Creme in DELTA 2 war das geometrische Mittel für die Plasmakon­zentration, das an Tag 113 2–6 Stunden nach der Anwendung be­ob­ach­tet wurde, 48 % nied­ri­ger als an Tag 8 (0,11 ng/ml bzw. 0,21 ng/ml).

Die relative Bioverfügbarkeit von Delgocitinib nach topischer Anwendung beträgt im Vergleich zur Ver­ab­rei­chung oraler Ta­blet­ten ca. 0,6 %.

Verteilung

In ei­ner In-vitro-Studie beträgt die Plas­ma­pro­teinbindung von Delgocitinib 22 bis 29 %.

Biotransformation

Da Delgocitinib nicht umfassend metabolisiert wird, ist die Hauptkomponente im Plasma unverändertes Delgocitinib. Nach oraler Ver­ab­rei­chung wurden vier Metaboliten, die mit­tels Oxidation und Glucuronid-Konjugation gebildet wurden, in Kon­zen­tra­tio­nen gefunden, die < 2 % der durchschnittlichen Plasmakon­zentration an unverändertem Delgocitinib betrugen. Die begrenzte Metabolisierung von Delgocitinib erfolgt in erster Linie über CYP3A4/5 und in geringerem Maße über CYP1A1, CYP2C19 und CYP2D6.

In-vitro-Wechselwirkungsstudien

Basierend auf In-vitro-Daten bewirkt Delgocitinib in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen keine Inhibition oder Induktion von Cytochrom-P450-En­zy­men bzw. keine Inhibition von Transportersystemen wie or­ganischen Anionentransportern (OAT), or­ganischen Anionen transportierenden Poly­pep­tiden (OATP), or­ganischen Katio­nen­trans­por­tern (OCT), P‑Glykoprotein (P‑gp), Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) oder Multidrug- und To­xin-Ex­tru­sions­pro­te­inen (MATE).

Delgocitinib ist ein Substrat von P‑Glykoprotein (P‑gp) und ein schwaches Substrat von hu­manem or­ganischem Katio­nen­trans­por­ter 2 (OCT2) und hu­manem or­ganischem Anionentransporter 3 (OAT3).

Elimination

Delgocitinib wird in erster Linie über die Nieren ausgeschieden, da ca. 70 – 80 % der Gesamtdosis nach oraler Anwendung unverändert im Urin wiedergefunden wurden.

Nach wiederholter topischer Anwendung von Delgocitinib-Creme wurde die durchschnittliche Halbwertszeit von Delgocitinib auf 20,3 Stunden geschätzt.

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine formellen Studien zur Anwendung von Delgocitinib-Creme bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung durchgeführt.

Aufgrund der minimalen systemischen Exposition von topisch an­ge­wendetem Delgocitinib und der begrenzten Metabolisierung von Delgocitinib ist es unwahrscheinlich, dass Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion Auswirkungen auf die Ausscheidung von Delgocitinib haben (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
In DELTA 2 wurden die pharmakokinetischen Parameter von Delgocitinib bei 96 Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m²) untersucht. Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden im Vergleich zur Gesamt-Studienpopulation keine klinisch relevanten Unterschiede be­ob­ach­tet. Aufgrund der minimalen systemischen Exposition nach der topischen Anwendung ist es unwahrscheinlich, dass eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung in klinisch relevanten Ver­än­de­run­gen der Exposition ge­genüber Delgocitinib resultiert (siehe Abschnitt 4.2).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, Phototoxizität, lokalen Verträglichkeit, Hautsensibilisierung und Toxizität bei Jungtieren lassen die nicht-klinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Effekte bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden nach topischer Anwendung nur bei Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen.

Karzinogenität

In ei­ner 2-jährigen Studie zur dermalen Karzinogenität bei Mäusen wurden keine lokalen oder systemischen arzneimit­telbedingten neoplastischen Befunde ermit­telt (bei Expositionen von bis zu et­wa dem 600‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition basierend auf der AUC).

Fertilität und frühe em­bryonale Entwicklung

Oral verabreichtes Delgocitinib hatte bei männlichen Ratten bei kei­ner der untersuchten Dosisstufen Auswirkungen auf die Fertilität (Expositionen von et­wa dem 1 700‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition). Bei weib­li­chen Ratten hatte oral verabreichtes Delgocitinib bei Expositionen von et­wa dem 5 800‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition Auswirkungen auf die weibliche Fertilität (nie­dri­gerer Fertilitätsindex, weni­ger Gelbkörper und weni­ger Implantationen). Postimplantationsverluste und eine Abnahme der Anzahl der le­ben­den Embryos wurden bei Expositionen von et­wa dem 432- bzw. dem 1 000‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition be­ob­ach­tet.

Embryofe­tale Entwicklung

Oral verabreichtes Delgocitinib führte bei Ratten oder Ka­nin­chen bei Expositionen von et­wa dem 120- bzw. dem 194‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition zu keinen negativen Auswirkungen beim Fötus. Bei kei­ner der bei Ratten oder Ka­nin­chen untersuchen Dosen (Expositionen von et­wa dem 1 400- bzw. 992‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition) wurden teratogene Wirkungen be­ob­ach­tet.

Bei Ratten wurden Abnahmen des Fötusgewichts und Skelettveränderungen bei Expositionen vom 512‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition sowie eine tendenziell hö­he­re Anzahl von Postimplantationsverlusten bei Expositionen von et­wa dem 1 400‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition be­ob­ach­tet. Bei Ka­nin­chen wurden bei Expositionen von et­wa dem 992‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition eine hö­he­re Anzahl von Postimplantationsverlusten, eine nied­ri­gere Anzahl le­ben­der Föten und ein tendenziell nied­ri­geres Fötusgewicht be­ob­ach­tet.

Da die systemische Exposition von Delgocitinib zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass keine Auswirkungen während ei­ner Schwangerschaft auftreten. Als Vorsichtsmaßnahme ist es vorzuziehen, eine Anwendung von Delgocitinib während der Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Prä- und postnatale Entwicklung

Oral verabreichtes Delgocitinib führte bei Ratten während der frühen postnatalen Phase bei Expositionen von mehr als et­wa dem 2 000‑fachen der hu­mantherapeutischen Exposition zu ei­ner verminderten Lebensfähigkeit der Föten und zu ei­nem nied­ri­geren Gewicht der Jungtiere. Bei kei­ner der untersuchten Dosen waren bei den Jungtieren Auswirkungen auf Verhalten und Lernfähigkeit, sexuelle Reifung oder Repro­duktionsleistung zu beobachten.

Nach oraler Ver­ab­rei­chung an laktierende Ratten ging Delgocitinib in Kon­zen­tra­tio­nen von et­wa dem 3‑fachen der Plasmakon­zentrationen in die Milch über.

Es sind keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling zu erwarten, da die systemische Exposition von Delgocitinib in der stillenden Frau vernachlässigbar ist. Delgocitinib kann daher während der Stillzeit an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.6).

Ben­zyl­al­ko­hol (E 1519)
Bu­tyl­hy­dro­xy­ani­sol (E 320)
Ce­tyl­stea­ryl­al­ko­hol
Ci­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat (E 330)
Na­tri­um­ede­tat
Salz­säu­re (E 507) (zur pH-Wert-Anpassung)
Dick­flüs­si­ges Pa­raf­fin
Ma­cro­gol­ce­tyl­stea­ryl­ether
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nach dem ersten Öffnen: 1 Jahr

Nicht einfrieren.

Laminat Tube mit ei­ner Barriereschicht aus Alu­mi­ni­um und ei­ner Innenschicht aus Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te, die mit ei­ner klappbaren Schutzkappe aus Polypropylen versehen ist.

Packungsgrößen:

• 1 Tube mit 15 g oder 60 g.

• Bündelpackung mit 3 Tuben (2 Tuben mit 15 g und 1 Tube mit 60 g)

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.