ELAHERE^® 5 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

ELAHERE als Mo­notherapie ist indiziert zur Be­handlung von erwachsenen Patientinnen mit Folatrezeptor-alpha (FRα)-positivem, platinresistentem, high-grade serösem epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom, die zuvor ein bis drei systemische Be­handlungslinien erhalten haben (siehe Abschnitt 4.2).

ELAHERE muss von ei­nem Arzt mit Er­fahrung in der Anwendung von Arzneimitteln zur Be­handlung von Krebserkrankungen eingeleitet und überwacht werden.

Auswahl der Patientinnen

Bei infrage kom­men­den Patientinnen muss der FRα-Status des Tumors vorliegen, definiert als Nachweis von ≥ 75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mäßiger (2+) und/oder starker (3+) Intensität der Mem­branfärbung durch Immunhistochemie (IHC), bewertet durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD), das für den ent­sprechenden Verwendungszweck validiert ist. Wenn kein CE-gekennzeichnetes IVD zur Verfügung steht, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden.

Dosierung

Die empfohlene Do­sis von ELAHERE beträgt 6 mg/kg angepasstes Idealkörpergewicht (adjusted ideal body weight, AIBW) einmal alle 3 Wochen (21-Tage-Zyklus) als intravenöse Infusion bis zur Progression der Er­krankung oder Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität. Eine auf dem AIBW basierende Dosierung re­du­ziert die Expositionsvariabilität bei Patientinnen, die entweder unter- oder übergewichtig sind.

Die Gesamtdosis von ELAHERE wird auf der Grundlage des AIBWs der einzelnen Patientin anhand der folgenden Formel berechnet:

Weibliches IBW (Idealkörpergewicht [kg]) = 0,9*Körpergröße [cm] – 92
AIBW = IBW [kg] + 0,4*(Tatsächliches Gewicht [kg] – IBW)

Beispielsweise für eine Patientin, die 165 cm groß und 80 kg schwer ist:

Prämedikation

Prämedikation bei Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion (infusion related reactions, IRRs), Übelkeit und Erbrechen

Vor jeder ELAHERE-Infusion sind die in Tabelle 1 aufgeführten Arzneimittel als Prämedikation zu verabreichen, um die Häufigkeit und den Schweregrad von IRRs, Übelkeit und Erbrechen zu reduzieren.

Tabelle 1: Prämedikation vor jeder ELAHERE-Infusion

Bei Patientinnen, bei denen es zu Übelkeit und/oder Erbrechen kommt, können nach Bedarf zusätzliche Antiemetika in Betracht gezogen werden.

Bei Patientinnen, bei denen eine IRR vom Grad ≥ 2 auftritt, ist eine zusätzliche Prämedikation mit 8 mg Dexa­me­tha­son zweimal täglich (BID, bis in die) (oder Äquivalent) am Tag vor der Ver­ab­rei­chung von ELAHERE in Betracht zu ziehen.

Augenuntersuchung und Prämedikation

Augenuntersuchung: Vor Einleitung der Be­handlung mit ELAHERE und wenn bei ei­ner Patientin vor der nächsten Do­sis neue oder sich verschlechternde Augensymptome auftreten, ist eine augenärztliche Untersuchung einschließlich der Bestimmung der Sehschärfe und ei­ner Spaltlampenuntersuchung durchzuführen. Bei Patientinnen mit Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 2 sind mindestens in jedem zweiten Zyklus und wie klinisch angezeigt zusätzliche Augenuntersuchungen durchzuführen, bis sie abgeklungen oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sind.

Am Auge an­ge­wendete topische Steroide: Bei Patientinnen, bei denen bei der Spaltlampenuntersuchung Anzeichen von Nebenwirkungen an der Hornhaut ≥ Grad 2 (Keratopathie) festgestellt wurden, wird für die nachfolgenden Zyklen von ELAHERE eine sekundäre Prophylaxe mit am Auge an­ge­wendeten topischen Steroiden empfohlen, es sei denn, der Augenarzt der Patientin entscheidet, dass die Risiken den Nutzen ei­ner solchen Therapie überwiegen.

• Die Patientinnen sind anzuweisen, bei allen nachfolgenden Zyklen von ELAHERE am Tag der Infusion und an den folgenden 7 Tagen steroidhaltige Augentropfen anzuwenden (siehe Tabelle 3).

• Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, nach der Anwendung der topischen Steroide am Auge mindestens 15 Minuten zu warten, bevor sie benetzende Augentropfen einträufeln.

Während der Be­handlung mit topischen Steroiden am Auge müssen regelmäßig eine Messung des Augeninnendrucks und eine Spaltlampenuntersuchung durchgeführt werden.

Benetzende Augentropfen: Es wird empfohlen, die Patientinnen anzuweisen, während der gesamten Be­handlung mit ELAHERE benetzende Augentropfen zu verwenden.

Dosis­an­pas­sun­gen

Vor Beginn jedes Zyklus sind die Patientinnen darauf hinzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Symptome dem behandelnden Arzt oder dem Fachpersonal zu melden.

Bei Patientinnen, die neue oder sich verschlechternde Augensymptome entwickeln, ist vor der Ver­ab­rei­chung eine Augenuntersuchung durchzuführen. Vor der Ver­ab­rei­chung muss der behandelnde Arzt den Bericht zur Augenuntersuchung der Patientin prüfen und die Do­sis von ELAHERE auf der Grundlage des Schweregrads der Befunde an dem am stärksten betroffenen Auge festlegen.

In Tabelle 2 und Tabelle 3 sind die vorzunehmenden Reduktionen und Änderungen der Do­sis bei Nebenwirkungen beschrieben. Das Ver­ab­rei­chungsschema mit ei­nem Abstand von drei Wochen zwischen den Dosen ist beizubehalten.

Tabelle 2: Schema zur Do­sisreduktion

* Dauerhaft absetzen bei Patientinnen, die 4 mg/kg AIBW nicht vertragen.

Tabelle 3: Dosis­an­pas­sun­gen bei Nebenwirkungen

* Sofern nicht anders angegeben gemäß der National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0 (gemeinsamen Terminologiekriterien für unerwünschte Er­eignisse des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 5.0).

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen gibt es keinen relevanten Nutzen von ELAHERE für die Be­handlung von epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (siehe Abschnitt 5.1).

Ältere Patientinnen

Bei Patientinnen ≥ 65 Jahren wird keine Dosis­an­pas­sung von ELAHERE empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (Krea­ti­nin­clearance [CrCl] 30 bis < 90 ml/min) wird keine Dosis­an­pas­sung von ELAHERE empfohlen. ELAHERE wurde nicht bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis < 30 ml/min) oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz untersucht. Daher kann eine mögliche Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung bei diesen Patientinnen nicht bestimmt werden (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berinsuffizienz

Bei Patientinnen mit leichter Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ obere Normalgrenze [upper limit of normal, ULN] und As­par­tat­amino­trans­ferase [AST] > ULN oder Gesamtbilirubin > 1- bis 1,5-Faches der ULN und jeglicher AST-Wert) wird keine Dosis­an­pas­sung von ELAHERE empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Bei Patientinnen mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST‑Wert) ist die Anwendung von ELAHERE zu vermeiden.

Art der Anwendung

ELAHERE ist als intravenöse Infusion mit ei­ner Rate von 1 mg/min vorgesehen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.

Inkompatibilitäten siehe Abschnitt 6.2.

ELAHERE muss mit 5%iger Glu­ko­selösung zur intravenösen Infusion verdünnt werden. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

ELAHERE darf ausschließlich als intravenöse Infusion unter Verwendung ei­nes 0,2‑ oder 0,22‑µm-Inline-Filters aus Polyethersul­fon (PES) verabreicht werden (siehe besondere Hinweise zur Handhabung und für die Beseitigung in Abschnitt 6.6).

Vorsichtsmaßnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimit­tels

Dieses Arzneimittel enthält eine zytotoxische Komponente, die kovalent an den monoklonalen Antikörper ge­bun­den ist (siehe besondere Hinweise zur Handhabung und für die Beseitigung in Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Augenerkrankungen

Mirvetuximab-Soravtansin kann schwere Nebenwirkungen am Auge hervorrufen, darunter Sehverschlechterung (vorwiegend verschwommenes Sehen), Keratopathie (Hornhauterkrankungen), tro­ckenes Auge, Photophobie und Au­gen­schmerzen (siehe Abschnitte 4.7 und 4.8).

Patientinnen sind vor Beginn der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin zur Augenuntersuchung an einen Augenarzt zu überweisen.

Vor Beginn jedes Zyklus sind die Patientinnen darauf hinzuweisen, alle neuen oder sich verschlechternden Augensymptome dem behandelnden Arzt oder dem Fachpersonal zu melden.

Wenn Augensymptome auftreten, ist eine Augenuntersuchung durchzuführen, der augenärztliche Bericht der Patientin ist zu überprüfen und die Do­sis von Mirvetuximab-Soravtansin kann je nach Schweregrad der Befunde angepasst werden (siehe Abschnitt 4.2).

Es wird empfohlen, während der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin benetzende Augentropfen anzuwenden. Bei Patientinnen, die Nebenwirkungen an der Hornhaut ≥ Grad 2 entwickeln, wird für nachfolgende Zyklen mit Mirvetuximab-Soravtansin die Anwendung von topischen Steroiden am Auge empfohlen (siehe Abschnitt 4.2)

Der Arzt muss die Patientin auf Okulotoxizität hin überwachen und Mirvetuximab-Soravtansin je nach Schweregrad und Fortdauer der Nebenwirkungen am Auge aussetzen, die Do­sis reduzieren oder dauerhaft absetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Patientinnen sind darauf hinzuweisen, während der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin die Verwendung von Kontaktlinsen zu vermeiden, es sei denn, dies wird vom me­di­zi­ni­schen Fachpersonal angeordnet.

Pneumonitis

Bei Patientinnen, die mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelt werden, kann eine schwere, lebensbedrohliche oder tödlich verlaufende interstitielle Lungenerkrankung (interstitial lung disease, ILD), einschließlich Pneumonitis, auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patientinnen sind auf pulmonale Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis zu überwachen, die Hypoxie, Husten, Dyspnoe oder interstitielle Infiltrate auf radiologischen Befunden umfassen kön­nen. Infektiöse, neoplastische und andere Ursachen für solche Symptome sind durch geeignete Untersuchungen auszuschließen.

Die Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin muss bei Patientinnen, die eine anhaltende oder rezidivierende Pneumonitis vom Grad 2 entwickeln, ausgesetzt werden, bis die Symptome auf ≤ Grad 1 abgeklungen sind. Zudem ist eine Do­sisreduktion in Betracht zu ziehen. Mirvetuximab-Soravtansin ist bei allen Patientinnen mit Pneumonitis vom Grad 3 oder 4 dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2). Asymptomatische Patientinnen kön­nen die Gabe von Mirvetuximab-Soravtansin unter engmaschiger Überwachung fortsetzen.

Periphere Neu­ropathie

Unter Mirvetuximab-Soravtansin trat eine periphere Neu­ropathie auf, einschließlich Reaktionen vom Grad ≥ 3 (siehe Abschnitt 4.8).

Die Patientinnen sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Neu­ropathie wie Par­äs­the­sie, Kribbeln oder Brennen, neu­ropathische Schmerzen, Muskelschwäche oder Dysästhesie zu überwachen. Bei Patientinnen mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neu­ropathie ist die Mirvetuximab-Soravtansin-Do­sis je nach Schweregrad der peripheren Neu­ropathie auszusetzen, zu reduzieren oder dauerhaft abzusetzen (siehe Abschnitt 4.2).

Embryofe­tale Toxizität

Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab-Soravtansin bei Ver­ab­rei­chung an schwangere Patientinnen zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4) enthält und sich aktiv teilende Zel­len beeinflusst.

Gebärfä­hi­ge Patientinnen müssen während der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin und für 7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Do­sis, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Dieses Arzneimittel enthält 2,11 mg Poly­sor­bat 20 pro Durchstechflasche.

Es wurden keine klinischen Arzneimittelwechselwirkungsstudien mit ELAHERE durchgeführt.

DM4 ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Anwendung von ELAHERE mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren kann die Exposition ge­genüber unkonjugiertem DM4 erhöhen (siehe Abschnitt 5.2), was das Risiko von Nebenwirkungen von ELAHERE erhöhen kann (siehe Abschnitt 4.8). Wenn die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ce­ri­ti­nib, Clari­thro­mycin, Co­bi­cis­tat, Ide­la­li­sib, Itra­cona­zol, Ke­to­con­azol, Nefazodon, Po­sa­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Teli­thro­my­cin, Vo­ri­co­na­zol) nicht vermieden werden kann, sind die Patientinnen engmaschig auf Nebenwirkungen zu überwachen. Starke CYP3A4-Induktoren (z. B. Phe­ny­toin, Rifam­pi­cin, Car­bama­ze­pin) kön­nen die Exposition ge­genüber unkonjugiertem DM4 verringern.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen

Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ist vor Beginn der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin der Schwangerschaftsstatus zu überprüfen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin und für 7 Monate nach der letzten Anwendung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Aufgrund des Wirkmechanismus kann Mirvetuximab-Soravtansin bei Ver­ab­rei­chung an schwangere Patientinnen zur Schädigung des Embryos/Fetus führen, da es eine genotoxische Verbindung (DM4) enthält und sich aktiv teilende Zel­len beeinflusst (siehe Abschnitte 5.1 und 5.3). Hu­ma­nes Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) passiert bekanntermaßen die Plazentaschranke; daher kann Mirvetuximab-Soravtansin potenziell von der schwangeren Patientin auf den sich entwickelnden Fetus übertragen werden. Es liegen keine Humandaten zur Anwendung von Mirvetuximab-Soravtansin bei Schwangeren vor, sodass die ent­sprechenden Risiken des Arzneimit­tels nicht beurteilt werden kön­nen. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab-Soravtansin durchgeführt.

Die Anwendung von ELAHERE bei Schwangeren wird nicht empfohlen und die Patientinnen sind über das po­ten­zielle Risiko für den Fetus zu informieren, wenn sie schwanger werden oder schwanger werden möchten. Patientinnen, die unter Therapie schwanger werden, müssen unverzüglich ihren Arzt kontaktieren. Wenn eine Patientin während der Be­handlung mit ELAHERE oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Anwendung schwanger wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Mirvetuximab-Soravtansin/dessen Metaboliten beim Men­schen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden, da hu­manes Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) bekanntermaßen in die Muttermilch übergeht. Während der Be­handlung mit ELAHERE und für einen Monat nach der letzten Anwendung darf nicht gestillt werden.

Fertilität

Mit Mirvetuximab-Soravtansin oder DM4 wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Über die Auswirkungen von ELAHERE auf die Fertilität beim Men­schen liegen keine Daten vor. Da der Wirkmechanismus von ELAHERE jedoch zur Zerstörung der Mikrotubuli und zum Absterben sich schnell teilender Zel­len führt, be­steht die Möglichkeit arzneimittelbedingter Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit.

ELAHERE hat einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn bei Patientinnen während der Be­handlung mit Mirvetuximab-Soravtansin Seh­stö­run­gen, periphere Neu­ropathie, Ermüdung/Fatigue oder Schwindelgefühl auftritt bzw. auftreten, sind sie anzuweisen, kein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen von Mirvetuximab-Soravtansin waren verschwommenes Sehen (43 %), Übelkeit (41 %), Diarrhö (39 %), Ermüdung/Fatigue (35 %), Abdominalschmerz (30 %), Keratopathie (29 %), tro­ckenes Auge (27 %), Obstipation (26 %), Erbrechen (23 %), verminderter Appetit (22 %), periphere Neu­ropathie (20 %), Kopf­schmerzen (19 %), Asthenie (18 %), erhöhte AST (16 %) und Ar­thral­gie (16 %).

Die am häufigsten berichteten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Pneumonitis (4 %), Dünndarmobstruktion (3 %), Darm­ob­struktion (3 %), Pleuraerguss (2 %), Abdominalschmerz (2 %), De­hy­dra­tion (1 %), Obstipation (1 %), Übelkeit (1 %), Aszites (1 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (< 1 %).

Nebenwirkungen, die am häufigsten zu ei­ner Do­sisreduktion oder Verzögerung der Anwendung führten, waren verschwommenes Sehen (17 %), Keratopathie (10 %), tro­ckenes Auge (5 %), Neu­tro­pe­nie (5 %), Keratitis (4 %), Katarakt (3 %), verminderte Sehschärfe (3 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (3 %), periphere Neu­ropathie (3 %) und Pneumonitis (3 %).

Bei 12 % der Patientinnen, die Mirvetuximab-Soravtansin erhielten, kam es aufgrund ei­ner Nebenwirkung zu ei­nem dauerhaften Be­handlungsabbruch. Am häufigsten traten Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts (4 %), Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums (3 %), Er­krankungen des Blutes und des Lymphsystems (1 %), Er­krankungen des Nervensystems (1 %) und Augenerkrankungen (1 %) auf.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen basiert auf gepoolten Daten aus 4 klinischen Studien, an denen 682 Patientinnen mit epithelialem Ovarial-, Tuben- oder primärem Peritonealkarzinom (zusammenfassend als epitheliales Ovarialkarzinom [EOC] bezeichnet) teilnahmen, die einmal alle 3 Wochen mit Mirvetuximab-Soravtansin 6 mg/kg AIBW behandelt wurden. Die Be­hand­lungs­dauer mit Mirvetuximab-Soravtansin betrug im Median 19,1 Wochen (Spannweite: 3 bis 132 Wochen).

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen aus klinischen Studien basiert auf der Häufigkeit der unerwünschten Er­eignisse aller Ursachen, für die nach gründlicher Bewertung zumindest eine begründete Möglichkeit für einen Kausalzusammenhang zwischen dem Arzneimittel und dem unerwünschten Er­eignis be­steht.

Die Häufigkeitskategorien sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind, falls zutreffend, die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 4: Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen aller Schweregrade bei Patientinnen, die in klinischen Studien mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelt wurden

¹ Der Sammelbegriff periphere Neu­ropathie umfasst Hypoästhesie, periphere Neu­ropathie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere mo­to­ri­sche Neu­ropathie, periphere sensomo­to­ri­sche Neu­ropathie, periphere sensorische Neu­ropathie und Polyneu­ropathie (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
² Der Sammelbegriff Keratopathie umfasst Hornhautzyste, Horn­haut­ab­la­ge­run­gen, Hornhauterkrankung, Mikrozysten des Kornealepithels, Defekt des Horn­haut­epi­thels, Horn­haut­ero­sion, Kornealopazität, Hornhautpigmentierung, Keratitis, interstitielle Keratitis, Keratopathie, Mangel an limbalen Stammzellen und Keratitis punctata (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
³ Der Sammelbegriff Katarakt umfasst Katarakt, kortikaler Katarakt und nukleärer Katarakt (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
⁴ Der Sammelbegriff verschwommenes Sehen umfasst Akkommodationsfehler, Doppeltsehen, Hypermetropie, Presbyopie, Refraktionsstörung, verschwommenes Sehen, Sehverschlechterung, verminderte Sehschärfe und Mouches volantes (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
⁵ Der Sammelbegriff tro­ckenes Auge umfasst tro­ckenes Auge und verminderte Tränensekretion (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
⁶ Der Sammelbegriff Augenbeschwerden umfasst Augenreizung, Augenjucken, Fremdkörpergefühl im Auge und Augenbeschwerden (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
⁷ Der Sammelbegriff Pneumonitis umfasst interstitielle Lungenerkrankung, or­ganisierende Pneumonie, Pneumonitis, Lun­gen­fi­bro­se und Atemwegsversagen (siehe Abschnitt Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen).
⁸ Der Sammelbegriff Abdominalschmerz umfasst abdominale Beschwerden, Abdominalschmerz, Schmerzen im Unterbauch und Schmerzen im Oberbauch.
⁹ Der Sammelbegriff Reaktion/Überempfindlichkeit im Zusammenhang mit ei­ner Infusion umfasst SMQ Hypersensibilität (eng) und Flush, Ery­them, Ery­them des Augenlids.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Augenerkrankungen

Nebenwirkungen am Auge (Sammelbegriffe) traten bei 59 % der Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, die mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelt wurden. Bei 11 % der Patientinnen kam es zu Nebenwirkungen am Auge vom Grad 3 und bei < 1 % vom Grad 4. Die häufigsten Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 waren verschwommenes Sehen und Keratopathie (je­weils 5 %, Sammelbegriffe) sowie Katarakt (4 %).

Die Zeitspanne bis zum Auftreten der ersten Nebenwirkung am Auge betrug im Median 5,1 Wochen (Spannweite: 0,1 bis 68,6 Wochen). Bei den Patientinnen, bei denen Er­eignisse am Auge auftraten, klangen diese bei 53 % vollständig ab (Grad 0) und 38 % verzeichneten eine par­tielle Verbesserung (definiert als Verringerung des Schweregrads um einen oder mehrere Grade im Vergleich zum schlechtesten Grad). Bei der letzten Nachuntersuchung hatten 0,3 % (2/682) der Patientinnen Nebenwirkungen am Auge ≥ Grad 3 (1 Patientin mit verminderter Sehschärfe vom Grad 3 und 1 Patientin mit Katarakt vom Grad 4).

Nebenwirkungen am Auge führten bei 24 % der Patientinnen zu ei­ner Verzögerung der Anwendung und bei 15 % zu ei­ner Do­sisreduktion. Nebenwirkungen am Auge führten bei 1 % der Patientinnen zum dauerhaften Absetzen von Mirvetuximab-Soravtansin.

Pneumonitis

Pneumonitis (Sammelbegriffe) trat bei 10 % der mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf, darunter 0,9 % (6/682) mit Er­eignissen vom Grad 3 und 0,2 % (1/682) vom Grad 4. Zwei Patientinnen (0,3 %) starben an Atemwegsversagen. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen bei Pneumonitis Grad 1 und Lungenmetastasen, die bei der Autopsie bestätigt wurden. Eine Patientin (0,2 %) starb an Atemwegsversagen unbekannter Ätiologie ohne gleichzeitig be­ste­hende Pneumonitis.

Die Zeitspanne bis zum Auftreten ei­ner Pneumonitis betrug im Median 18,1 Wochen (Spannweite 1,6 bis 97,0 Wochen). Pneumonitis führte bei 3 % der Patientinnen zu ei­ner Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab-Soravtansin, bei 1 % zu ei­ner Do­sisreduktion und bei 3 % zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

Periphere Neu­ropathie

Periphere Neu­ropathie (Sammelbegriffe) trat in klinischen Studien bei 36 % der mit Mirvetuximab-Soravtansin behandelten Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom auf; bei 3 % trat eine periphere Neu­ropathie vom Grad 3 auf.

Die Zeitspanne bis zum Auftreten ei­ner peripheren Neu­ropathie betrug im Median 5,9 Wochen (Spannweite 0,1 bis 126,7 Wochen). Eine periphere Neu­ropathie führte bei 2 % der Patientinnen zu ei­ner Verzögerung der Anwendung von Mirvetuximab-Soravtansin, bei 4 % zu ei­ner Do­sisreduktion und bei 0,7 % zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimittel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

Es gibt keine bekannte Be­handlung für/kein bekanntes Gegenmittel ge­gen eine Überdosierung mit Mirvetuximab-Soravtansin. Im Falle ei­ner Überdosierung sind die Patientinnen engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen zu überwachen und eine geeignete symptomatische Be­handlung ist einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate, andere monoklonale Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate. ATC-Code: L01FX26

Wirkmechanismus

Mirvetuximab-Soravtansin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Der Antikörper ist ein technisch her­ge­stelltes IgG1, das ge­gen Folatrezeptor-alpha (FRα) gerichtet ist. Die Funktion des Antikörperteils be­steht darin, an FRα zu binden, das auf der Oberfläche von Ovarialkarzinomzellen exprimiert wird. DM4 ist ein Mikrotubuli-In­hi­bi­tor, der über einen spaltbaren Linker an den Antikörper ge­bun­den ist. Nach der Bindung an FRα wird Mirvetuximab-Soravtansin internalisiert mit der Folge ei­ner in­tra­zellulären Freisetzung von DM4 durch proteolytische Spaltung. DM4 stört das Mikrotubuli-Netzwerk innerhalb der Zelle und es kommt zum Zellzyklusarrest und zur Apoptose.

Pharmakodynamische Wirkungen

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

In der zugelassenen empfohlenen Do­sis verursachte Mirvetuximab-Soravtansin auf der Grundlage der Ergebnisse der Kon­zen­tra­tions-QTc-Analyse keine mittleren Erhöhungen des QTc‑Intervalls > 10 ms.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studie IMGN853-0416 (MIRASOL)

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Mirvetuximab-Soravtansin wurden in der Studie IMGN853-0416 untersucht, ei­ner multizentrischen, offenen, wirkstoffkontrollierten, ran­do­mi­sier­ten, Phase-III-Studie mit zwei Be­handlungsarmen, in die Patientinnen mit platinresistentem fortgeschrittenem high-grade serösem epithelialem Ovarial-, primärem Peritoneal- oder Tubenkarzinom aufgenommen wurden, deren Tumoren (einschließlich archiviertem Ge­we­bes) gemäß FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx Assay FRα-positiv waren (≥ 75 % der lebensfähigen Tumorzellen mit mäßiger (2) und/oder starker (3) Intensität der Mem­branfärbung durch Immunhistochemie [IHC]).

Ein epitheliales Ovarialkarzinom wurde als eine platinresistente Er­krankung definiert, wenn es innerhalb von 6 Monaten nach der letzten Platinanwendung erneut auftrat.

Von der Studie ausgeschlossen waren Patientinnen mit primärer platinrefraktärer Er­krankung, Patientinnen mit ECOG ≥ 2 und Patientinnen mit aktiven oder chronischen Hornhauterkrankungen, Augenerkrankungen, die eine fortgesetzte Be­handlung erfordern, ei­ner peripheren Neu­ropathie Grad ≥ 2 oder ei­ner nicht infektiösen ILD/Pneumonitis.

Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder ELAHERE 6 mg/kg AIBW i.v. (N = 227) an Tag 1 ei­nes jeden 3-wöchigen Zyklus oder eine der folgenden Chemotherapien (N = 226), wie vom Prüfarzt vor der Ran­do­mi­sie­rung entschieden:

• Pa­cli­ta­xel (Pac) 80 mg/m², verabreicht einmal wöchentlich in ei­nem 4‑wöchigen Zyklus

• Pegyliertes liposomales Do­xo­ru­bi­cin (PLD) 40 mg/m², verabreicht einmal alle 4 Wochen

• To­po­te­can (Topo) 4 mg/m², verabreicht an Tag 1, 8 und 15 alle 4 Wochen oder an 5 auf­ein­an­der­fol­gen­den Tagen in ei­ner Dosierung von 1,25 mg/m² von Tag 1 - 5 ei­nes jeden 21-Tage-Zyklus

Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach der Anzahl früherer Therapielinien (1 vs. 2 vs. 3) und nach der Wahl der Chemotherapie durch den Prüfarzt (IC [investigator‘s choice] Chemo) (Pac vs. PLD vs. Topo) stratifiziert. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, Tod, Widerruf der Einwilligung oder dem Auftreten ei­ner inakzeptablen Toxizität an­ge­wendet.

Der primäre Endpunkt zur Wirk­samkeit war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS), das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-1.1-Kriterien beurteilt wurde. Die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) waren wichtige sekundäre Endpunkte zur Wirk­samkeit.

Insgesamt wurden 453 Patientinnen randomisiert. Das Alter betrug im Median 63 Jahre (Spannweite: 29 bis 88 Jahre) und die Patientinnen waren überwiegend weiß (66 %; 12 % Asiatinnen). Die meisten Patientinnen (80 %) hatten ein Ovarialkarzinom epithelialen Ur­sprungs, 11 % ein Tubenkarzinom, 8 % ein primäres Peritonealkarzinom; alle (100 %) wiesen eine high-grade seröse Histologie auf. Ungefähr die Hälfte der Patientinnen (47 %) hatten 3 systemische Vortherapien erhalten, 39 % hatten 2 vorherige Therapielinien und 14 % der Patientinnen hatten eine vorherige Therapielinie. Die Mehrheit der Patientinnen erhielt zuvor einen Poly-ADP-Ribose-Poly­merase (PARP)-In­hi­bi­tor (55 %) bzw. Be­va­ci­zu­mab (62 %). Das platinfreie Intervall nach der letzten Therapielinie betrug bei 41 % der Patientinnen ≤ 3 Monate und bei 58 % der Patientinnen 3 bis 6 Monate. Fünfundfünfzig Prozent (55 %) der Patientinnen wiesen einen ECOG-Performance-Status von 0 und 44 % von 1 auf.

Die primäre Auswertung zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung von PFS und OS bei Patientinnen, die zu ELAHERE randomisiert worden waren, im Vergleich zur IC-Chemotherapie.

Tabelle 5 fasst die Wirk­samkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416 (MIRASOL) zusammen.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsergebnisse der Studie IMGN853-0416

Daten cut-off: 06. März 2023
* Vorab festgelegte Wirk­samkeitsgrenze = 0,01313, zweiseitig (angepasst hinsichtlich der be­ob­ach­teten Anzahl der Todesfälle von 204)

Die Kaplan-Meier-Kurven für das vom Prüfarzt beurteilte PFS (Nachbeobachtungszeit im Median 11,2 Monate) und OS (Nachbeobachtungszeit im Median 13,1 Monate) sind in Abbildung 1 und Abbildung 2 dargestellt.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve für das progressionsfreie Überleben nach Be­handlungsarm in der Studie MIRASOL (Intent-to-treat-Population)

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurve für das Gesamtüberleben nach Be­handlungsarm in der Studie MIRASOL (Intent-to-treat-Population)

In ei­ner zusätzlichen deskriptiven Auswertung mit ei­ner Nachbeobachtungszeit von 20,3 Monaten im Median ent­sprachen die OS Ergebnisse denen der primären Auswertung.

Immunogenität

Antikörper ge­gen den Wirkstoff (antidrug antibodies, ADAs) wurden häufig nachgewiesen. Es wurden keine Hinweise auf einen Einfluss von ADAs auf die Pharmakokinetik, Wirk­samkeit oder Sicherheit be­ob­ach­tet; die Datenlage ist jedoch noch begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für ELAHERE eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen zur Be­handlung ei­nes Ovarialkarzinoms, zur Be­handlung ei­nes Tubenkarzinoms und zur Be­handlung ei­nes Peritonealkarzinoms gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik wurde charakterisiert, nachdem die Patientinnen Mirvetuximab-Soravtansin in Dosen von 0,161 mg/kg bis 8,71 mg/kg AIBW (d. h., das 0,0268- bis 1,45-Fache der zugelassenen empfohlenen Do­sis von 6 mg/kg AIBW) erhalten hatten, sofern nicht anders angegeben.

Tabelle 6 fasst die Expositionsparameter von Mirvetuximab-Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und dessen Metaboliten S-Methyl-DM4 nach Ver­ab­rei­chung des ersten (3-wöchigen) Zyklus von Mirvetuximab-Soravtansin 6 mg/kg bei den Patientinnen zusammen. Die Peakkon­zentrationen an Mirvetuximab-Soravtansin wurden ge­gen Ende der intravenösen Infusion be­ob­ach­tet, während die Peakkon­zentrationen an unkonjugiertem DM4 am zweiten Tag und die Peakkon­zentrationen an S-Methyl-DM4 et­wa 3 Tage nach der Ver­ab­rei­chung von Mirvetuximab-Soravtansin be­ob­ach­tet wurden. Steady-State-Kon­zen­tra­tio­nen wurden für Mirvetuximab-Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 nach ei­nem Be­handlungszyklus erreicht. Die Akkumulation von Mirvetuximab-Soravtansin, DM4 und S-Methyl-DM4 war nach wiederholter Ver­ab­rei­chung von Mirvetuximab-Soravtansin minimal.

Tabelle 6: Expositionsparameter von Mirvetuximab-Soravtansin, unkonjugiertem DM4 und S-Methyl-DM4 nach dem ersten Be­handlungszyklus mit Mirvetuximab-Soravtansin 6 mg/kg

C_max = maximale Kon­zen­tra­tion, AUC_tau = Fläche unter der Kon­zen­tra­tionszeitkurve über das Dosierungsintervall (21 Tage)

Resorption

Mirvetuximab-Soravtansin wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es wurden keine Studien mit anderen Arten der Ver­ab­rei­chung durchgeführt.

Verteilung

Das mittlere (± SD) Steady-State-Verteilungsvolumen von Mirvetuximab-Soravtansin betrug 2,63 (± 2,98) l. Die Bindung von DM4 und S-Methyl-DM4 an Humanplasmaproteine betrug in vitro > 99 %.

Biotransformation

Es wird erwartet, dass der monoklonale Antikörperteil von Mirvetuximab-Soravtansin über katabole Stoffwechselwege in kleine Peptide metabolisiert wird. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 werden durch CYP3A4 metabolisiert. In Humanplasma wurden DM4 und S-Methyl-DM4 als die zirkulierenden Hauptmetaboliten identifiziert, die je­weils et­wa 0,4 % bzw. 1,4 % der AUC von Mirvetuximab-Soravtansin ausmachen.

Elimination

Die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance von Mirvetuximab-Soravtansin betrug 18,9 (± 9,8) ml/Stunde. Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mirvetuximab-Soravtansin nach der ersten Anwendung betrug 4,9 Tage. Bei unkonjugiertem DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 14,5 (± 4,5) l/Stunde und die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit lag bei 2,8 Tagen. Bei S-Methyl-DM4 betrug die mittlere (± SD) Gesamtplasmaclearance 5,3 (± 3,4) l/Stunde und die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit lag bei 5,1 Tagen. In-vitro- und nicht klinische In-vivo-Studien lassen darauf schließen, dass DM4 und S-Methyl-DM4 in erster Linie durch CYP3A4 metabolisiert und über biliäre Exkretion im Stuhl ausgeschieden werden.

Besondere Patientengruppen

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede aufgrund von Alter (32 bis 89 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit (weiß, schwarz oder asi­atisch), Körpergewicht (36 bis 136 kg), leichter Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin ≤ ULN und jeglicher AST‑Wert > ULN oder Gesamtbilirubin > 1 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST‑Wert) oder leichter bis mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (CrCl ≥ 30 und < 90 ml/min) in der Pharmakokinetik von Mirvetuximab-Soravtansin be­ob­ach­tet.
Die Pharmakokinetik von Mirvetuximab-Soravtansin bei Patientinnen mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berinsuffizienz (Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN bei jeglichem AST-Wert) oder schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15 bis 30 ml/min) ist nicht bekannt.

Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen

In-vitro-Studien

Cytochrom-P450 (CYP)-En­zy­me: Unkonjugiertes DM4 ist ein zeitabhängiger CYP3A4-In­hi­bi­tor. Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind keine direkten In­hi­bi­toren von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A. DM4 und S-Methyl-DM4 sind keine Induktoren von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4.

Transportersysteme: Unkonjugiertes DM4 und S-Methyl-DM4 sind Substrate von P‑gp, aber keine In­hi­bi­toren von P‑gp.

Zielor­gane, die bei Javaneraffen nach einmaliger Gabe von Mirvetuximab-Soravtansin identifiziert wurden, be­schränkten sich auf die Haut und den Zellverlust in Knochenmark und Lymphgewebe. Wiederholte Gaben bei Javaneraffen und Holländerkaninchen zeigten zudem ophthalmische Befunde einschließlich Mikrozysten der Cornea, Pig­mentierung, Abschwächung und Degeneration/Ne­kro­se des Horn­haut­epi­thels. Diese Befunde waren abhängig von der Do­sisintensität (Do­sis und Dosierungsschema), wobei im 3-wöchigen Dosierungsschema (klinisches Dosierungsschema) insgesamt weni­ger Befunde und eine Normalisierung dieser Befunde be­ob­ach­tet wurden.

Mit Mirvetuximab-Soravtansin oder DM4 wurden keine Studien zur Kanzerogenität durchgeführt.

DM4 und S-Methyl-DM4 verhielten sich in ei­nem bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. DM4 und S-Methyl-DM4 führten zu Mikronuklei in polychromatischen Ery­thro­zy­ten.

Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktions‐ oder Entwicklungstoxizität von Mirvetuximab-Soravtansin durchgeführt.

Mit Mirvetuximab-Soravtansin oder DM4 wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Über die Auswirkungen von ELAHERE auf die Fertilität beim Men­schen liegen keine Daten vor. Da der Wirkmechanismus von ELAHERE jedoch zur Zerstörung der Mikrotubuli und zum Absterben sich schnell teilender Zel­len führt, be­steht die Möglichkeit arzneimittelbedingter Auswirkungen auf die Fertilität.

Es­sig­säu­re 99 % (E 260)
Na­tri­um­ace­tat (E 262)
Sac­cha­ro­se
Poly­sor­bat 20 (E 432)
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur Infusion kompatibel. Das Arzneimittel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche

5 Jahre

Ver­dün­nte Lö­sung

Nach der Verdünnung zwischen 1,0 mg/ml und 2,0 mg/ml wurde die chemische und physikalische Stabilität für 8 Stunden bei 15 °C – 25 °C oder für 24 Stunden bei 2 °C – 8 °C, gefolgt von 8 Stunden bei 15 °C – 25 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht ist das Produkt sofort zu verwenden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Erfolgt die Verwendung nicht sofort, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen beim Gebrauch in der Ver­ant­wor­tung des Anwenders.

Aufrecht im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).

Nicht einfrieren.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus Typ-I-Glas mit ei­nem Butylgummistopfen und ei­nem Alu­mi­ni­umsiegel mit ei­ner königsblauen Flip-off-Kappe aus Polypropylen, die 20 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Lö­sung enthält.

Pa­ckung mit ei­ner Durchstechflasche.

ELAHERE ist ein zytotoxisches Arzneimittel. Die zutreffenden besonderen Hinweise zur Handhabung und für die Beseitigung sind zu befolgen.

Vorbereitung

• Do­sis (mg) (basierend auf dem AIBW der Patientin), benötigtes Gesamtvolumen (ml) an Lö­sung und Anzahl der benötigten Durch­stech­fla­schen mit ELAHERE berechnen (siehe Abschnitt 4.2). Für eine volle Do­sis wird mehr als eine Durchstechflasche benötigt.

• Durch­stech­fla­schen mit ELAHERE aus dem Kühlschrank nehmen und stehen lassen, bis sie Raumtemperatur angenommen haben.

• Arzneimittel für die paren­te­ra­le Anwendung sind vor der Ap­pli­kation immer optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen zu kontrollieren, wann immer es die Lö­sung und das Behältnis zulassen. ELAHERE ist eine klare bis leicht opalisierende, farblose Lö­sung.

• Das Arzneimittel darf nicht an­ge­wendet werden, wenn die Lö­sung verfärbt oder trüb ist oder wenn Fremdpartikel vorhanden sind.

• Jede Durchstechflasche vorsichtig schwenken und kontrollieren, bevor das berechnete Do­sisvolumen von ELAHERE zur wei­te­ren Verdünnung entnommen wird. Durchstechflasche nicht schüt­teln.

• Unter Anwendung aseptischer Techniken das berechnete Do­sisvolumen von ELAHERE zur wei­te­ren Verdünnung entnehmen. Jede Durchstechflasche enthält ein Überfüllungsvolumen, um die Entnahme der angegebenen Men­ge zu ermöglichen.

• ELAHERE enthält keine Konservierungsstoffe und ist nur zur Anwendung als Einzeldosis bestimmt. In der Durchstechflasche verbleibende nicht verwendete In­jektionslösung ist zu entsorgen.

Verdünnung

• ELAHERE muss vor der Ver­ab­rei­chung mit 5%iger Glu­ko­selösung auf eine endgültige Kon­zen­tra­tion von 1 mg/ml bis 2 mg/ml ver­dünnt werden.

• ELAHERE ist nicht mit 0,9%iger (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur Infusion kompatibel. ELAHERE darf nicht mit anderen Arzneimitteln oder in­tra­ve­nös an­ge­wendeten Flüs­sig­keiten gemischt werden.

• Das Volumen 5%iger Glu­ko­selösung bestimmen, welches erforderlich ist, um die endgültige Kon­zen­tra­tion des ver­dünnten Wirk­stoffs zu erreichen. Entweder die überschüssige Men­ge an 5%iger Glu­ko­selösung aus ei­nem vorgefüllten Infusionsbeutel entnehmen oder das berechnete Volumen 5%iger Glu­ko­selösung in einen ste­rilen, leeren Infusionsbeutel geben. Dann das berechnete Do­sisvolumen von ELAHERE dem Infusionsbeutel hinzufügen.

• Die ver­dünnte Lö­sung vorsichtig mischen, indem der Beutel mehrmals langsam umgedreht wird, um ein gleichmäßiges Mischen zu gewährleisten. Nicht schüt­teln oder hin- und herbewegen.

• Wenn die ver­dünnte Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, die Lö­sung gemäß Abschnitt 6.3 aufbewahren. Wenn die Lö­sung gekühlt wurde, den Infusionsbeutel vor der Ver­ab­rei­chung Raumtemperatur annehmen lassen. Nach Entnahme der Lö­sung aus der Kühlung ist die ver­dünnte Infusionslösung innerhalb von 8 Stunden (einschließlich der Infusionszeit) zu verabreichen.

• Die vorbereitete Infusionslösung darf nicht eingefroren werden.

Ver­ab­rei­chung

• Den ELAHERE-Infusionsbeutel vor der Ver­ab­rei­chung optisch auf Schwebstoffe und Verfärbungen kontrollieren.

• Vor der Anwendung von ELAHERE Arzneimittel als Prämedikation verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).

• ELAHERE darf ausschließlich als in­tra­ve­nöse Infusion unter Verwendung ei­nes 0,2‑ oder 0,22‑µm-Inline-Filters aus Polyethersul­fon (PES) verabreicht werden. Es dürfen keine anderen Mem­branmaterialien zum Einsatz kommen.

• Die Verwendung von Ap­pli­kationssystemen, die Di-2-ethylhexylphthalat (DEHP) enthalten, ist zu vermeiden.

• Die Anfangsdosis als in­tra­ve­nöse Infusion mit ei­ner Rate von 1 mg/min verabreichen. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 1 mg/min kann die Infusionsrate auf 3 mg/min erhöht werden. Bei guter Verträglichkeit nach 30 Minuten bei 3 mg/min kann die Infusionsrate auf 5 mg/min erhöht werden.

• Wenn bei der vorherigen Do­sis keine infusionsbedingten Reaktionen auftreten, sind nachfolgende Infusionen mit der maximal verträglichen Rate zu beginnen und kön­nen je nach Verträglichkeit bis zu ei­ner maximalen Infusionsrate von 5 mg/min erhöht werden.

• Nach der Infusion die Infusionsleitung mit 5%iger Glu­ko­selösung spülen, um sicherzustellen, dass die volle Do­sis verabreicht wird. Zum Spülen keine anderen in­tra­ve­nös an­ge­wendeten Flüs­sig­keiten verwenden.

Entsorgung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.