Relfydess^® 100 Einheiten/ml Injektionslösung

Relfydess wird an­ge­wendet zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens von:

• mit­telstarken bis starken Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln

• mit­telstarken bis starken seitlichen Kanthal­falten, sichtbar bei maximalem Lächeln

allein oder in Kombination, bei erwachsenen Patienten unter 65 Jahren, wenn das Ausmaß dieser Falten eine erhebliche psychische Belastung für den Patienten darstellt.

Das Be­handlungsintervall sollte nicht kürzer als 12 Wochen sein.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit der wiederholten Anwendung dieses Arzneimit­tels über einen Zeitraum von mehr als 52 Wochen wurde nicht untersucht.

Wenn andere Botulinum-To­xin-haltige Arzneimit­tel zur Be­handlung in anderen Anwendungsgebieten an­ge­wendet werden oder wurden, muss die kumulative Dosis berücksichtigt werden.

Dosierung

Die Wirk­samkeits-Ein­hei­ten sind spezifisch für Relfydess und nicht mit anderen Botulinum-To­xin-Arzneimit­teln austauschbar.

Relfydess ist eine gebrauchsfertige In­jektionslösung mit ei­ner Kon­zen­tra­tion von 10 Ein­hei­ten pro 0,1 ml. Eine Rekonstitution ist nicht erforderlich.

Tabelle 1: Dosierungsanleitung für Relfydess

Allgemeine Informationen
Im Falle ei­nes Be­handlungsversagens oder ei­ner verminderten Wirkung nach wiederholten In­jektionen sollten alterna­ti­ve Be­handlungsmethoden an­ge­wendet werden. Im Falle ei­nes Be­handlungsversagens nach der ersten Be­handlungssitzung kön­nen folgende Ansätze in Betracht gezogen werden:

• Analyse der Ursachen für das Therapieversagen, z. B. In­jektion in falsche Muskeln, ungeeignete In­jektionstechnik und Bildung von To­xin-neu­tralisierenden Antikörpern.

• Neubewertung der Relevanz der Be­handlung mit Botulinum-To­xin Typ A.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Relfydess bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind nicht erwiesen. Die Anwendung von Relfydess bei Patienten unter 18 Jahren wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte klinische Daten der Phase III mit Relfydess bei Patienten ab 65 Jahren vor.

Art der Anwendung

Relfydess darf nur von Ärzten an­ge­wendet werden, die eine ent­sprechende Qualifikation und Er­fahrung mit dieser Be­handlung haben und die über die notwendige Ausstattung, ent­sprechend den nationalen Leitlinien und Gesetzen, verfügen.

Intramuskuläre Anwendung.

Die Dosierung und die Be­handlungsintervalle sind von dem festgestellten individuellen Ansprechen des jeweiligen Patienten abhängig, die Dosierung sollte jedoch die zulässige Höchstdosis nicht überschreiten und das Be­handlungsintervall sollte mindestens 12 Wochen betragen.

Jede Durchstechflasche Relfydess darf nur zur Be­handlung ei­nes einzelnen Patienten bei ei­ner einzelnen Sitzung verwendet werden. Nicht verwendetes Arzneimit­tel muss nach der Be­handlung verworfen werden.

Um eine Kreuzkontamination zu vermeiden, sind aseptische Technik und Standardverfahren anzuwenden.
Hinweise zur Handhabung und Beseitigung der Durchstechflaschen, siehe Abschnitt 6.6.

Die mediane Zeit bis zum Wirkungseintritt beträgt 2 bis 3 Tage, einige Patienten berichteten über eine Wirkung innerhalb ei­nes Tages. Eine Wirkung der Be­handlung wurde für 6 Monate nachgewiesen, wobei bis zu 75 % der Patienten nicht zum Ausgangswert zurückkehrten.

Glabellafalten
Die empfohlene Dosis zur Be­handlung von Glabellafalten bei Erwachsenen beträgt insgesamt 50 Ein­hei­ten (0,5 ml), die durch intramuskuläre In­jektion zu glei­chen Tei­len (10 Ein­hei­ten/0,1 ml pro In­jektion) in jede der 5 intramuskulären In­jektionsstellen verabreicht werden (siehe Abbildung 1): 2 In­jektionen auf jeder Seite in den M. corrugator und 1 In­jektion in den M. procerus in der Nähe des Nasofrontalwinkels. Die anatomischen Orientierungspunkte kön­nen schneller ermit­telt werden, wenn sie bei maximalem Stirnrunzeln des Patienten be­ob­ach­tet und palpiert werden. Vor und während der In­jektion Daumen oder Zeigefinger fest unter den Augenhöhlenrand drücken, um eine Parava­sation unter den Augenhöhlenrand zu vermeiden. Die Nadelöffnung sollte während der In­jektion nach superior und medial ausgerichtet sein.

Um das Risiko ei­ner Augenlidptosis zu reduzieren, sollten die folgenden Maßnahmen ergriffen werden:

• In­jektionen in der Nähe des M. levator palpebrae superioris sind zu vermeiden, insbesondere bei Patienten mit ausgeprägtem M. depressor supercilii.

• In­jektionen in den M. corrugator lateralis sollten mindestens 1 cm oberhalb des oberen knöchernen Orbitarandes erfolgen.

• Es ist sicherzustellen, dass die injizierte Dosis (Volumen) korrekt ist.

• In­jektionen näher als 1 cm über der Augenbrauenmitte sind zu vermeiden.

Abbildung 1: Lage der In­jektionsstellen für Glabellafalten

Seitliche Kanthal­falten
Die empfohlene Dosis für die Be­handlung der seitlichen Kanthal­falten bei Erwachsenen beträgt insgesamt 60 Ein­hei­ten (0,6 ml), die durch intramuskuläre In­jektion zu glei­chen Tei­len (10 Ein­hei­ten/0,1 ml pro In­jektion) in jede der 6 intramuskulären In­jektionsstellen verabreicht werden (siehe Abbildung 2: Option 1 und Option 2): 3 In­jektionen (30 Ein­hei­ten/0,3 ml) auf jeder Seite in den M. orbicularis o­culi. Die In­jektionen sollten mit der Nadelöffnung schräg nach oben und vom Auge weg gerichtet in den M. orbicularis o­culi lateralis gegeben werden. Wenn die Falten im seitlichen Kanthalbereich sowohl oberhalb als auch unterhalb des seitlichen Kanthus auftreten, ist gemäß Option 1 zu injizieren. Wenn die Falten im seitlichen Kanthalbereich haupt­säch­lich unterhalb des seitlichen Kanthus auftreten, ist gemäß Option 2 zu injizieren.

Abbildung 2: Lage der In­jektionsstellen für die seitlichen Kanthal­falten

Option 1: Oberhalb und unterhalb des seitlichen Kanthus	Option 2: Unterhalb des seitlichen Kanthus

Die anatomischen Orientierungspunkte der seitlichen Kanthal­falten lassen sich leichter identifizieren, wenn sie beim maximalen Lächeln be­ob­ach­tet und palpiert werden. Es muss darauf geachtet werden, dass nicht in den M. zygomatici ma­jor/mi­nor injiziert wird, um ein seitliches Absinken des Mundes und ein asymmetrisches Lächeln zu vermeiden.

Kombinierte Be­handlung von Glabellafalten/seitlichen Kanthal­falten
Für die Kombinationsbehandlung von Glabellafalten und seitlichen Kanthal­falten sollte die jeweilige Einzeldosierung und -anwendung für eine Gesamtdosis von 110 Ein­hei­ten (1,1 ml) Relfydess befolgt werden.

Die empfohlene Dosis für die Be­handlung von Glabellafalten beträgt 50 Ein­hei­ten (0,5 ml) (10 Ein­hei­ten/0,1 ml pro In­jektion) in jede der 5 intramuskulären In­jektionsstellen und für die Be­handlung der seitlichen Kanthal­falten 60 Ein­hei­ten (0,6 ml) (10 Ein­hei­ten/0,1 ml in jede der 6 intramuskulären In­jektionsstellen).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Bestehende Infektion an der vorgesehenen In­jektionsstelle.

• Bestehende Myasthenia gravis, Lambert-Eaton-Syn­drom oder amyotrophe Lateralsklerose.

Allgemeine Hinweise
Relfydess darf nicht in ein Blutgefäß injiziert werden.

Wie bei allen intramuskulären In­jektionen wird eine Be­handlung mit Relfydess bei Patienten mit verlängerter Blut­ge­rinnungszeit nicht empfohlen.

Bei Patienten, die mit den empfohlenen Dosen behandelt wurden, kann eine übermäßige Muskelschwäche auftreten.

Jede Durchstechflasche Relfydess darf nur zur Be­handlung ei­nes einzelnen Patienten bei ei­ner einzelnen Sitzung verwendet werden.

Übrig gebliebenes, nicht verwendetes Arzneimit­tel muss wie in Abschnitt 6.6 beschrieben beseitigt werden. Bei der Inaktivierung und Beseitigung nicht verwendeter Lö­sung müssen besondere Vorsichtsmaßnahmen ergriffen werden (siehe Abschnitt 6.6).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Schwere und/oder unmit­telbare Über­emp­find­lich­keitsreaktionen wurden für Botulinum-To­xin-haltige Arzneimit­tel berichtet, und sehr selten kön­nen ana­phy­laktische Reaktionen auftreten (siehe Abschnitt 4.8). Zu diesen Reaktionen gehören Anaphylaxie, Serumkrankheit, Urtikaria, Weichteilödeme und Dyspnoe. Ausrüstung und Arzneimit­tel (einschließlich Epi­ne­phrin (Adre­na­lin)), die zur Be­handlung ei­ner Anaphylaxie benötigt werden, müssen daher jederzeit verfügbar sein. Wenn eine solche Reaktion auftritt, muss die wei­te­re In­jektion von Relfydess abgebrochen und sofort eine ange­mes­sene me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden.

Ausbreitung der To­xinwirkung
Daten zur Sicherheit nach dem Inverkehrbringen von anderen zugelassenen Botulinum-To­xin-haltigen Arzneimit­teln deuten darauf hin, dass die Wirkungen von Botulinum-To­xin (wie Doppeltsehen, verschwommenes Sehen und Ptosis) auch über die lokale In­jektionsstelle hinaus be­ob­ach­tet werden kön­nen (siehe Abschnitt 4.8). Darüber hinaus wurden sehr selten Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der Ausbreitung der To­xinwirkung über die In­jektionsstelle hinaus zusammenhängen, bei Botulinum-To­xin berichtet. Diese kön­nen Asthenie, ge­ne­ra­li­sierte Muskelschwäche, Dys­pha­gie, Dys­pho­nie, Dys­ar­thrie, Harninkontinenz und Atembeschwerden umfassen. Diese Symptome stimmen mit dem Wirkmechanismus von Botulinum-To­xinen überein und sind Stunden bis Wochen nach der In­jektion aufgetreten.

Schluck- und Atembeschwerden kön­nen lebensbedrohlich sein, und es gibt Berichte über Todesfälle im Zusammenhang mit der Ausbreitung der To­xinwirkung. Patienten mit vorbe­ste­henden Schluck- oder Atembeschwerden kön­nen anfälliger für diese Kom­plikationen sein. Insbesondere wurden nach der Be­handlung mit Botulinum-To­xin sehr selten Todesfälle bei Patienten mit Dys­pha­gie, Pneumopathie oder erheblicher Asthenie berichtet. Daher wird Relfydess bei solchen Patienten nicht empfohlen.

Patienten oder Betreuer sollten darauf hingewiesen werden, bei Schluck-, Sprach- oder Atembeschwerden sofort einen Arzt aufzusuchen.

Bestehende neuromuskuläre Er­krankungen
Relfydess sollte bei Patienten mit dem Risiko für oder klinischen Anzeichen ei­ner ausgeprägten Störung der neuromuskulären Reizleitung mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Diese Patienten kön­nen eine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­genüber Wirk­stof­fen wie Botulinum-To­xin aufweisen, was nach der Be­handlung zu ei­ner übermäßigen Muskelschwäche (einschließlich systemischer Auswirkungen wie schwerer Dys­pha­gie und Atemwegsbeeinträchtigung) führen kann. In einigen dieser Fälle dauerte die Dys­pha­gie mehrere Monate an und erforderte das Legen ei­ner Magensonde.

Bestehende Er­krankungen an der In­jektionsstelle
Vorsicht ist geboten, wenn Relfydess bei ei­ner be­ste­henden Entzündung an der/den vorgesehenen In­jektionsstelle(n) oder bei übermä­ßi­ger Schwäche oder Atrophie des/der betroffenen Muskels/Muskeln an­ge­wendet wird.

Vorsicht ist geboten, wenn die Relfydess-Be­handlung bei Patienten mit ausgeprägter Gesichtsasymmetrie, Ptosis, übermä­ßi­ger Hauterschlaffung (z. B. Dermatochalasis, siehe Abschnitt 5.1), tiefer Narbenbildung auf der Haut oder dicker talghaltiger Haut an­ge­wendet wird.

Unerwünschte ophthalmische Reaktionen
Bei der Anwendung von Botulinum-To­xinen kann es zu tro­ckenen Augen, verminderter Tränenpro­duktion, vermindertem Blinzeln und Er­krankungen der Hornhaut kommen. Bei anhaltenden Symptomen ei­nes tro­ckenen Auges (z. B. Augenreizung, Photophobie oder Seh­ver­änderungen) ist eine Überweisung an einen Augenarzt zu erwägen. Bei der Anwendung von Botulinum-To­xinen kann ver­mehrter Tränenfluss auftreten.

Muskelatrophie
Nach ei­ner wiederholten Botulinum-Be­handlung ist eine Muskelatrophie zu erwarten, die auf eine schlaffe Lähmung der behandelten Muskeln zurückzuführen ist.

Antikörperbildung
In­jektionen in kür­ze­ren Abständen oder mit hö­he­ren Dosen kön­nen das Risiko ei­ner Antikörperbildung ge­gen Botulinum-To­xin erhöhen. Klinisch kann die Bildung neu­tralisierender Antikörper die Wirk­samkeit der nachfolgenden Be­handlung verringern.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Ka­li­um- und Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält Ka­li­um, aber weni­ger als 1 mmol (39 mg) Ka­li­um pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „kaliumfrei“.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Ge­halt an Poly­sor­bat 80 (E 433)
Dieses Arzneimit­tel enthält 1,6 mg Poly­sor­bat 80 (E 433) pro Durchstechflasche ent­sprechend 1,1 mg/ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Die gleichzeitige Be­handlung mit Relfydess und Ami­noglykosiden oder anderen Arzneimit­teln, die auf die neuromuskuläre Reizleitung wirken (z. B. Curare-ähnliche Wirkstoffe oder andere Botulinum-To­xin-haltige Arzneimit­tel an anderen Stellen), sollte nur mit Vorsicht erfolgen, da die Wirkung des Botulinum-To­xins potenziert werden kann.

Schwangerschaft
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Botulinum-To­xin Typ A bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität, außer bei hohen Dosen, die eine maternale Toxizität verursachen (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko beim Men­schen ist nicht bekannt. Relfydess sollte während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, nicht an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Relfydess in die Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Ausscheidung in die Milch durchgeführt. Relfydess sollte während der Stillzeit nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Es liegen keine klinischen Daten zur Auswirkung von Relfydess auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien gab es keinen Hinweis auf eine direkte Auswirkung von Botulinum-To­xin Typ A auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3)

Von anderen Botulinum-To­xin-haltigen Arzneimit­teln wurde berichtet, dass sie einen geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und/oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Es be­steht ein po­ten­zie­lles Risiko für eine lokalisierte Muskelschwäche oder Seh­stö­run­gen im Zusammenhang mit der Anwendung von Relfydess, was die Fä­higkeit zum Führen ei­nes Fahrzeugs oder zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen kann.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Mehrzahl der Nebenwirkungen nach ei­ner einzelnen Be­handlung mit Relfydess bei Probanden, die in allen zulassungsrelevanten placebokontrollierten Studien ≥ 50 Ein­hei­ten erhielten, waren von leichter bis mä­ßi­ger Intensität. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der In­jektionsstelle und Kopf­schmerzen, die bei et­wa 7 % bzw. 5 % der Probanden auftraten.

Im Allgemeinen traten behandlungs-/injektionstechnikbedingte Reaktionen innerhalb des ersten Monats nach der In­jektion auf und waren vorübergehend.

Bei der kombinierten Be­handlung von Glabellafalten und seitlichen Kanthal­falten waren Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen vergleichbar mit denen, die bei der Be­handlung in den einzelnen Anwendungsgebieten be­ob­ach­tet wurden.

Tabellarische Übersicht der Nebenwirkungen
Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wird wie folgt eingeteilt: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 2: Mittelstarke bis starke Glabellafalten
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, bei denen Relfydess zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens von mit­telstarken bis starken Glabellafalten an­ge­wendet wurde.

Tabelle 3: Mittelstarke bis starke seitliche Kanthal­falten
Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei Patienten be­ob­ach­tet, bei denen Relfydess zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens von mit­telstarken bis starken seitlichen Kanthal­falten an­ge­wendet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Überhöhte Dosen kön­nen zu weitreichenden und tiefgreifenden neuromuskulären Lähmungen mit ei­ner Vielzahl von Symptomen führen. Wenn überhöhte Dosen zu ei­ner Lähmung der Atemmuskulatur führen, kann eine unterstützende Beatmung erforderlich sein. Im Falle ei­ner Überdosierung muss der Patient mehrere Wochen ärztlich auf Anzeichen/Symptome ei­ner übermäßigen Muskelschwäche oder ei­ner Muskellähmung überwacht werden. Eine symptomorientierte Be­handlung kann nötig sein.

Symptome ei­ner Überdosierung treten möglicherweise nicht unmit­telbar nach ei­ner In­jektion auf.

Eine Einweisung in ein Krankenhaus sollte bei Patienten mit Symptomen ei­ner Botulinum-To­xin-Überdosierung erwogen werden (z. B. eine Kombination aus Muskelschwäche, Ptosis, Diplopie, Schluck- und Sprechstörungen oder Lähmung der Atemmuskulatur).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Muskelrelaxanzien, peripher wirkende Mittel, ATC-Code: M03AX01

Wirkmechanismus
Die primäre pharmakodynamische Wirkung von Botulinum-To­xin Typ A ist die chemische Denervierung des behandelten Muskels, die zu ei­ner mess­ba­ren Verringerung des Muskelaktionspotenzials führt. Dies bewirkt eine örtlich begrenzte Verringerung der Muskelaktivität.

Bei intramuskulärer In­jektion führt das To­xin zu ei­ner Lähmung des betroffenen Muskels, wodurch die Muskelaktivität vorübergehend re­du­ziert wird. Die Wirkung hält so lange an, bis sich die neuromuskuläre Synapse regeneriert hat und die Muskelaktivität zurückkehrt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Die im Folgenden beschriebenen Daten spiegeln die Ergebnisse der placebokontrollierten Phase-III-Studien READY‑1, READY‑2 und READY‑3 wider. In den drei Zulassungsstudien wurden insgesamt 1 012 Patienten behandelt, davon 806 Patienten mit Relfydess und 206 Patienten mit ei­nem Placebo. Weitere 902 mit Relfydess behandelte Patienten nahmen an ei­ner offenen Langzeitsicherheitsstudie teil (READY‑4). Insgesamt wurden in allen Phase-III-Studien 1 708 Patienten mit Relfydess behandelt.

Die Wirkung setzte innerhalb ei­nes Tages ein (bis zu 39 % bei Glabellafalten und 34 % bei seitlichen Kanthal­falten), wobei die mittlere Zeit bis zum Einsetzen der Wirkung 2 bis 3 Tage betrug. Die Wirkung der Be­handlung wurde für 6 Monate nachgewiesen, wobei bis zu 75 % der Patienten nicht zum Ausgangswert zurückkehrten.

Patienten (insgesamt 1 699), die ≥ 50 Ein­hei­ten Relfydess erhielten, wurden zu Beginn und nach jeder Be­handlung auf Antikörperbildung (ADA) getestet. Klinische Daten deuten darauf hin, dass bei einigen Personen nach der Be­handlung ein nied­ri­ger ADA-Titer auftreten kann. Insgesamt wurden 1,1 % der Probanden positiv auf ADA getestet. Für Relfydess kann auf eine geringe Immunogenität geschlossen werden.

Glabellafalten (READY‑1 und READY‑3)
In zwei zulassungsrelevanten, multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden 451 Patienten mit Glabellafalten (glabellar lines, GL) mit der empfohlenen Dosis von 50 Ein­hei­ten behandelt. READY‑1 untersuchte die Be­handlung mit Relfydess von GL allein; READY‑3 untersuchte die Kombinationsbehandlung von GL und seitlichen Kanthal­falten (lateral canthal lines, LCL).

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war der An­teil der Probanden, die auf die Be­handlung ansprachen, definiert als Erreichen ei­nes Wertes von 0 oder 1 für den Schweregrad der Glabellafalten auf der GL-ILA-4-Punkte-Fotoskala (Investigator Live Assessment) bei maximalem Stirnrunzeln bei der Visite nach ei­nem Monat. Die Mehrheit der Probanden, sowohl in der Relfydess- als auch in der Placebogruppe hatte zu Studienbeginn schwere Glabellafalten, wie vom Prüfarzt festgestellt (74,5 % bzw. 75,8 %). Patienten mit übermä­ßi­ger Hauterschlaffung im Be­handlungsbereich oder im pe­ri­or­bi­talen Bereich wurden von den Studien ausgeschlossen. Der An­teil der Probanden, die auf die Be­handlung ansprachen, war in der Relfydess-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe nach ei­nem Monat statistisch signifikant größer (p < 0,001) (Tabelle 4).

Tabelle 4: Prüfärztliche Bewertung des Be­handlungserfolgs^a bei Glabellafalten (% und Anzahl der Probanden) nach 1 Monat^b in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien, mITT-Population^c

^a Auf der GL‑ILA wurde ein Schweregrad der GL von 0 (keine) oder 1 (leicht) erreicht.
^b Primärer Wirk­samkeitsendpunkt an Tag 30; p < 0,001
^c Die mo­di­fi­zierte Intention-to-Treat-Population (mITT) umfasste alle Probanden, die randomisiert wurden und das Studienpro­dukt erhielten, und wurde gemäß dem Ran­do­mi­sie­rungsschema analysiert. Probanden mit ei­ner fotografischen und kategorialen Skala zur Beurteilung nach 1 Monat über eine Televisite wurden aus der mITT-Population ausgeschlossen.

Bei den Probanden in der READY-1-Studie war das Ansprechen (Erreichen von 0 oder 1 auf der GL-ILA bei maximalem Stirnrunzeln) mit Relfydess im Vergleich zu Placebo vom Tag 7 bis zum sechsten Monat statistisch signifikant größer (p < 0,001), wie in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5: READY-1 Investigator Live Assessment (ILA) des Schweregrads der GL - Ansprechraten^a (%) nach der In­jektion, ITT-Population^b

^a Definiert als GL-Schweregrad von 2 (mit­telstark) oder 3 (stark) bei Studienbeginn und von 0 (keine) oder 1 (leicht) bei der jeweiligen Visite, anhand der GL-ILA-Schweregradskala bewertet.
^b Die Intention-to-Treat-Population (ITT) umfasste alle Probanden, die randomisiert wurden und das Studienpro­dukt erhielten, und wurde gemäß dem Ran­do­mi­sie­rungsschema analysiert.

Bei der kombinierten Be­handlung mit LCL in der READY-3-Studie war das Ansprechen (Erreichen von 0 oder 1 auf dem GL‑ILA bei maximalem Stirnrunzeln) in der Relfydess-GL-/Relfydess-LCL-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-GL/Placebo-LCL-Grup­pe während der gesamten sechs Monate nach der Be­handlung statistisch signifikant höher (nominal p < 0,001).

Seitliche Kanthal­falten (READY‑2 und READY‑3)
In zwei zulassungsrelevanten multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studien wurden 471 Patienten mit LCL mit der empfohlenen Dosis von 60 Ein­hei­ten behandelt. READY‑2 untersuchte nur die Be­handlung von LCL mit Relfydess, READY‑3 untersuchte die Kombinationsbehandlung von GL und LCL.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt war der An­teil der Probanden, die auf die Be­handlung ansprachen, definiert als Erreichen ei­nes Wertes von 0 oder 1 für den Schweregrad der seitlichen Kanthal­falten auf der LCL‑ILA-4‑Punkte-Fotoskala bei maximalem Lächeln bei der Visite nach 1 Monat. Patienten mit übermä­ßi­ger Hauterschlaffung im Be­handlungsbereich oder im pe­ri­or­bi­talen Bereich wurden von der Studie ausgeschlossen. Der An­teil der Probanden, die auf die Be­handlung ansprachen, war in der Relfydess-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-Grup­pe nach ei­nem Monat statistisch signifikant größer (p < 0,001) (Tabelle 6).

Tabelle 6: Prüfärztliche Bewertung des Be­handlungserfolgs^a bei lateralen Kanthal­falten (% und Anzahl der Probanden) nach 1 Monat^b in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studien, mITT-Population^c

^a Auf der LCL‑ILA wurde ein Schweregrad der LCL von 0 (keine) oder 1 (leicht) erreicht.
^b Primärer Wirk­samkeitsendpunkt an Tag 30; p < 0,001
^c Die mo­di­fi­zierte Intention-to-Treat-Population (mITT) umfasste alle Probanden, die randomisiert wurden und das Studienpro­dukt erhielten, und wurde gemäß dem Ran­do­mi­sie­rungsschema analysiert. Probanden mit ei­ner fotografischen und kategorialen Skala zur Beurteilung nach 1 Monat über eine Televisite wurden aus der mITT-Population ausgeschlossen

Bei den Probanden in der READY-2-Studie war das Ansprechen (Erreichen von 0 oder 1 auf der LCL-ILA bei maximalem Lächeln) mit Relfydess im Vergleich zu Placebo von Tag 7 bis zum sechsten Monat statistisch signifikant größer (p ≤ 0,002), wie in Tabelle 7 dargestellt.

Tabelle 7: READY-2 Investigator Live Assessment (ILA) des Schweregrads der LCL - Ansprechraten^a (%) nach der In­jektion, ITT-Population^b

^a Definiert als ein LCL-Schweregrad von 2 (mit­telstark) oder 3 (schwer) bei Studienbeginn und 0 (keine) oder 1 (leicht) bei der jeweiligen Visite, anhand der LCL-ILA-Schweregradskala bewertet.
^b Die Intention-to-Treat-Population (ITT) umfasste alle Probanden, die randomisiert wurden und das Studienpro­dukt erhielten, und wurde gemäß dem Ran­do­mi­sie­rungsschema analysiert.

Bei der kombinierten Be­handlung mit GL in READY-3-Studie war das Ansprechen (Erreichen von 0 oder 1 auf dem LCL‑ILA bei maximalem Lächeln) in der Relfydess-GL-/Relfydess-LCL-Grup­pe im Vergleich zur Placebo-GL/Placebo-LCL-Grup­pe zu allen Zeitpunkten nach der Be­handlung außer nach 6 Monaten statistisch signifikant höher (nominaler p ≤ 0,007).

Patientenzufriedenheit und psy­cho­logische Wirkung
Die psy­cho­logische Wirkung bei den Probanden wurde anhand der FACE-Q^TM-Skala zur psy­cho­logischen Befindlichkeit ermit­telt.

Die FLTSQ-Skala (Facial Line Treatment Satisfaction Questionnaire) wurde verwendet, um die Zufriedenheit der Probanden mit dem Aussehen der GL und/oder LCL sowie die Zufriedenheit mit der Be­handlung zu ermit­teln.

Die Antworten auf die FACE-Q^TM-Skala zur psy­cho­logischen Wahrnehmung und die FLTSQ-Skala zeigten, dass die mit Relfydess behandelten Probanden zu allen Nachbehandlungszeitpunkten eine Verbesserung der psy­cho­logischen Befindlichkeit zeigten und mit ihrer Be­handlung und ihrem Aussehen zufriedener waren als die Probanden unter Placebo. Wie anhand der FACE-Q^TM- und FLTSQ-Skala festgestellt wurde, blieben die positive psy­cho­logische Befindlichkeit und die Zufriedenheit der Probanden auch noch 6 Monate nach der Be­handlung erhalten.

Offene Studie (READY‑4)
In der multizentrischen, offenen Phase-III-Studie READY‑4 wurde Relfydess mit bis zu 110 Ein­hei­ten pro Be­handlung und bis zu 4 Wiederholungsbehandlungen in jeder Indikation verabreicht (insgesamt bis zu 7 GL- und/oder LCL-Be­handlungen über 52 Wochen). Die vom Prüfarzt in Woche 4 ermit­telten Ansprechraten wurden über wiederholte Zyklen bei Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln in der Untergruppe von 175 Probanden, die 4 Be­handlungszyklen erhielten, beibehalten (79,4 % in Be­handlungszyklus 1 und 80,0 % in Be­handlungszyklus 4). Die ent­sprechenden Ansprechraten bei 186 Probanden, die 4 Be­handlungszyklen für die seitlichen Kanthal­falten erhielten, betrugen bei maximalem Lächeln 64,5 % im Be­handlungszyklus 1 und 60,2 % im Be­handlungszyklus 4.

Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Relfydess eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung zur vorübergehenden Verbesserung des Aussehens von mit­telstarken bis starken Glabellafalten bei maximalem Stirnrunzeln und seitlichen Kanthal­falten sichtbar bei maximalem Lächeln (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen) gewährt.

Es ist nicht zu erwarten, dass Relfydess nach intramuskulärer In­jektion in der empfohlenen Dosis im peripheren Blut in mess­ba­rer Men­ge vorhanden ist. Daher wurden keine pharmakokinetischen Studien durchgeführt.

Studien zur aku­ten Toxizität, Langzeit-Toxizität und lokalen Verträglichkeit an der In­jektionsstelle ergaben bei klinisch relevanten Dosierungen keine ungewöhnlichen lokalen oder systemischen unerwünschten Wirkungen.

Literaturdaten weisen darauf hin, dass Botulinum-To­xine eine kurze Halbwertszeit im Blut und eine begrenzte Ge­we­bediffusion, einschließlich durch die Plazenta, aufweisen. Bei Dosen, die unterhalb der eindeutigen parentalen Toxizität liegen, hatte Botulinum-To­xin bei Ka­nin­chen keine nach­tei­li­gen Auswirkungen auf die Fertilität oder Repro­duktionsfunktion. Die tägliche intramuskuläre Ver­ab­rei­chung von Botulinum-To­xin an trächtige Ratten oder Ka­nin­chen während der Organogenese führte zu ei­nem verringerten Körpergewicht des Fötus und ei­ner verminderten Skelettverknöcherung, insbesondere bei hö­he­ren Dosen, die mit ei­ner signifikanten maternalen Toxizität verbunden waren.

Na­tri­um­mono­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat (Ph.Eur.)
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Ka­li­um­chlo­rid
Na­tri­um­chlo­rid
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Tryptophan
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

18 Monate

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die unge­öff­nete Durchstechflasche kann lichtgeschützt auf Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gebracht werden. Die Stabilität von Relfydess (unge­öff­nete Durchstechflasche) bei Raumtemperatur wurde für bis zu 24 Stunden nachgewiesen.

Art des Behältnisses/Verschlusses
Durchstechflasche aus Typ-I-Glas, mit ei­nem Brombu­tylgummi-Stopfen und ei­ner Alu­mi­ni­um-Bördelkappe mit ei­ner Schutzkappe aus Polypropylen.

Inhalt des Behältnisses
Jede Durchstechflasche enthält 1,5 ml In­jektionslösung mit 150 Ein­hei­ten Botulinum-To­xin Typ A zur In­jektion (Ph.Eur.).

Packungsgrößen
Packungen mit 1 oder 10 Durchstechflaschen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Unmit­telbar nach der Anwendung muss nicht verwendetes Relfydess (in der Durchstechflasche oder in der Spritze) mit ver­dünnter Na­tri­um­hy­po­chlo­ritlösung (0,1 %) oder Na­tri­um­hy­dro­xid­lö­sung (1 %) in­ak­ti­viert werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Empfehlungen für einen eventuellen Zwischenfall bei der Handhabung von Botulinum-To­xin

• Verschüttetes Arzneimit­tel muss mit tro­ckenem, saugfä­hi­gem Material aufgewischt werden. Das Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

• Kontaminierte Oberflächen müssen mit ei­ner ver­dünnten Na­tri­um­hy­po­chlo­rit- oder Na­tri­um­hy­dro­xid­lö­sung ge­rei­nigt und anschließend ge­trock­net werden.

• Wenn eine Durchstechflasche zerbrochen ist, gehen Sie wie oben beschrieben vor, indem Sie die Scherben vorsichtig aufsammeln und das Arzneimit­tel aufwischen, wobei Schnittverletzungen der Haut zu vermeiden sind.

• Bei Kontakt des Arzneimit­tels mit der Haut waschen Sie die betroffene Stelle mit Was­ser und Sei­fe.

• Bei Kontakt des Arzneimit­tels mit den Augen gründlich mit viel Was­ser oder ei­ner Augenspüllösung spülen.

• Bei Kontakt des Arzneimit­tels mit ei­ner Wunde, ei­nem Schnitt oder ei­ner Hautverletzung spülen Sie gründlich mit viel Was­ser und suchen Sie einen Arzt auf.

Diese Anweisungen zur Anwendung, Handhabung und Beseitigung müssen strikt eingehalten werden.