Nilotinib Viatris 50 mg, 150 mg und 200 mg Hartkapseln

Ni­lo­ti­nib Viatris ist angezeigt für die Be­handlung von:

• erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase,

• erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner Vorbehandlung einschließlich Ima­ti­nib. Wirk­samkeitsdaten zu Patienten mit CML in der Blastenkrise liegen nicht vor,

• Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner Vorbehandlung einschließlich Ima­ti­nib.

Die Einleitung der Therapie ist durch einen Arzt vorzunehmen, der Er­fahrung in Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit CML besitzt.

Dosierung
Die Be­handlung sollte fortgeführt werden, solange ein klinischer Nutzen erkennbar ist oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.

Wenn der Patient die Einnahme ei­ner Dosis vergisst, soll er diese nicht nachholen, sondern zum nächsten Einnahmezeitpunkt die verschriebene Dosis einnehmen.

Dosierung bei erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML
Die empfohlene Dosis beträgt:

• 300 mg zweimal täglich bei Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase,

• 400 mg zweimal täglich bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner Vorbehandlung.

Dosierung bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML
Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen wird individuell abhängig von der Körperoberfläche bestimmt (mg/m²). Die empfohlene Dosis von Ni­lo­ti­nib beträgt zweimal täglich 230 mg/m², gerundet auf die nächste 50‑mg-Dosis (bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 400 mg) (siehe Tabelle 1). Verschiedene Stär­ken von Ni­lo­ti­nib Viatris Hartkapseln kön­nen kombiniert werden, um die gewünschte Dosis zu erreichen.

Er­fahrungen bei der Be­handlung von Patienten unter 2 Jahren liegen nicht vor. Es liegen keine Daten für neu diagnostizierte Patienten unter 10 Jahren und begrenzte Daten für Patienten unter 6 Jahren mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber Ima­ti­nib vor.

Tabelle 1 Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche für Ni­lo­ti­nib 230 mg/m² zweimal täglich

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, die mit Ni­lo­ti­nib als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben
Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die über mindestens 3 Jahre mit 300 mg Ni­lo­ti­nib zweimal täglich behandelt wurden, kann ein Absetzen der Be­handlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmit­telbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Ni­lo­ti­nib sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der in der Be­handlung von CML-Patienten erfahren ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Ni­lo­ti­nib absetzen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit ei­nem quantitativen dia­gnos­tisch­en Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit ei­ner Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Bei Patienten, die während der therapiefreien Phase keine MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) mehr zeigen, jedoch noch eine MMR (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % IS) aufweisen, sind die BCR-ABL-Transkriptmengen alle 2 Wochen zu überwachen, bis die BCR-ABL-Werte wieder in ei­nem Bereich zwischen MR4 und MR4,5 liegen.
Bei Patienten, bei denen die BCR-ABL-Werte bei mindestens 4 aufeinanderfolgenden Messungen zwischen MMR und MR4 bleiben, kann zum ursprünglichen Zeitplan für die Überwachung zurückgekehrt werden.

Patienten, die keine MMR mehr zeigen, müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Be­handlung beginnen. Die Therapie mit Ni­lo­ti­nib sollte mit 300 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden, oder mit ei­ner re­du­zierten Dosis von 400 mg einmal täglich, falls bei dem Patienten vor Absetzen der Therapie eine Dosisreduktion vorgenommen wurde.
Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Ni­lo­ti­nib beginnen, sollten die BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung ei­ner MMR monatlich und anschließend alle 12 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase, die nach ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib unter der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib eine anhaltende tiefe molekulare Remission (MR4,5) erreicht haben
Bei geeigneten erwachsenen Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) CML in der chronischen Phase, die mindestens 3 Jahre lang mit Ni­lo­ti­nib behandelt wurden, kann ein Absetzen der Be­handlung erwogen werden, wenn eine tiefe molekulare Remission unmit­telbar vor Absetzen der Therapie mindestens ein Jahr angedauert hat. Das Absetzen der Therapie mit Ni­lo­ti­nib sollte von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der in der Be­handlung von CML-Patienten erfahren ist (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Bei geeigneten Patienten, welche die Therapie mit Ni­lo­ti­nib absetzen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen und das große Blutbild einschließlich Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild ein Jahr lang monatlich überwacht werden. Im zweiten Jahr müssen die Kontrollen alle 6 Wochen stattfinden und danach alle 12 Wochen. Eine Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen muss mit ei­nem quantitativen dia­gnos­tisch­en Test durchgeführt werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte auf der internationalen Skala (IS) mit ei­ner Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein.

Patienten mit bestätigtem Verlust ei­ner MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS) während der therapiefreien Phase (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4‑wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4) oder mit dem Verlust ei­ner guten molekularen Remission (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) müssen innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts erneut mit der Be­handlung beginnen. Die Therapie mit Ni­lo­ti­nib sollte mit 300 mg oder 400 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Bei Patienten, die wieder eine Therapie mit Ni­lo­ti­nib beginnen, sollten die BCR-ABL-Transkriptmengen bis zur erneuten Bestätigung ei­ner guten molekularen Remission oder ei­ner MR4 monatlich und anschließend alle 12 Wochen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Anpassung oder Änderung der Dosierung
Hämatologische Toxizität (Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie), die nicht durch die zugrunde liegende Leukämie bedingt ist, kann eine Unterbrechung der Ni­lo­ti­nib-Therapie und/oder eine Dosisreduktion erforderlich machen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2 Dosis­an­pas­sung bei Neu­tro­pe­nie und Throm­bo­zyto­pe­nie

Wenn klinisch signifikante, mit­tel­schwe­re oder schwere nicht-hämatologische Toxizitätsanzeichen auftreten, ist die Einnahme zu unterbrechen und die Patienten sollten überwacht und ent­sprechend behandelt werden. Betrug die vorherige Dosis 300 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase oder 400 mg zweimal täglich bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit oder 230 mg/m² zweimal täglich bei Kindern und Jugendlichen, kann die Therapie mit 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten oder mit 230 mg/m² einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen fortgesetzt werden, sobald die Toxizitätsanzeichen abgeklungen sind. Betrug die vorherige Dosis 400 mg einmal täglich bei erwachsenen Patienten oder 230 mg/m² einmal täglich bei Kindern und Jugendlichen, sollte die Be­handlung beendet werden. Wenn es klinisch ange­mes­sen ist, sollte erwogen werden, die Dosierung bei erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wieder auf die Anfangsdosis von 300 mg zweimal täglich, bei erwachsenen Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit wieder auf 400 mg zweimal täglich oder bei Kindern und Jugendlichen auf 230 mg/m² zweimal täglich zu steigern.

Erhöhte Serumlipasen: Bei Grad‑3‑4‑Erhöhungen sollte bei erwachsenen Patienten die Dosis auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Kindern und Jugendlichen muss die Be­handlung bis zu ei­nem Rückgang der Werte auf ≤ Grad 1 unterbrochen werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m² zweimal täglich betragen, kann danach die Be­handlung mit 230 mg/m² einmal täglich fortgeführt werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m² einmal täglich betragen, sollte die Be­handlung beendet werden. Die Serumlipasewerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhung von Bilirubin und Le­ber­trans­ami­na­sen: Bei Grad‑3‑4‑Erhöhungen von Bilirubin und Le­ber­trans­ami­na­sen sollte bei erwachsenen Patienten die Dosis auf 400 mg einmal täglich herabgesetzt oder die Therapie unterbrochen werden. Bei Erhöhungen von Bilirubin ≥ Grad 2 oder der Le­ber­trans­ami­na­sen von ≥ Grad 3 bei Kindern und Jugendlichen muss die Be­handlung bis zu ei­nem Rückgang der Werte auf ≤ Grad 1 unterbrochen werden.
Hat die vorherige Dosis 230 mg/m² zweimal täglich betragen, kann danach die Be­handlung mit 230 mg/m² einmal täglich fortgeführt werden. Hat die vorherige Dosis 230 mg/m² einmal täglich betragen und es dauert länger als 28 Tage bis die Werte auf ≤ Grad 1 zurückgehen, sollte die Be­handlung beendet werden. Bilirubin und die Le­ber­trans­ami­na­senwerte sollten monatlich oder wie klinisch angezeigt kontrolliert werden.

Besondere Patientengruppen
Ältere Personen
Rund 12 % der Teilnehmer der Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase und rund 30 % der Teilnehmer der Phase‑II-Studie mit Patienten mit CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit waren 65 Jahre oder älter. Es wurden hinsichtlich der Sicherheit und Wirk­samkeit keine erheblichen Unterschiede zwischen den Patienten ≥ 65 Jahre und den Patienten zwischen 18 und 65 Jahren festgestellt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden bisher keine klinischen Studien an Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion durchgeführt.
Da Ni­lo­ti­nib und seine Metaboliten nicht auf renalem Wege ausgeschieden werden, ist bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung keine Verringerung der gesamtsystemischen Clearance zu erwarten.

Le­berfunktionsstörung
Eine Le­berfunktionsstörung hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ni­lo­ti­nib. Eine Dosis­an­pas­sung wird bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht für notwendig erachtet. Jedoch sind Patienten mit Le­berfunktionsstörung mit besonderer Vorsicht zu behandeln (siehe Abschnitt 4.4).

Herzerkrankungen
Patienten mit ei­ner un­kon­trol­lier­ten oder signifikanten Herzerkrankung (z. B. kürzlich aufgetretener Herzinfarkt, dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina oder klinisch signifikante Bradykardie) waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit ent­sprechenden Herzerkrankungen (siehe Abschnitt 4.4).

Unter der Therapie mit Ni­lo­ti­nib wurde über einen Anstieg der Gesamtserumcholesterinwerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutfettwerte sollten vor Beginn der Therapie mit Ni­lo­ti­nib bestimmt werden und in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie untersucht werden.

Unter der Therapie mit Ni­lo­ti­nib wurde über einen Anstieg der Blutglukosewerte berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Die Blutglukosewerte sollten vor Beginn der Therapie mit Ni­lo­ti­nib untersucht und während der Be­handlung überwacht werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ni­lo­ti­nib wurde bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase im Alter von 2 bis unter 18 Jahren nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.8, 5.1 und 5.2). Es liegen keine Er­fahrungen bei Kindern unter 2 Jahren oder bei Kindern und Jugendlichen mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der akzelerierten Phase oder in der Blastenkrise vor. Es liegen keine Daten für neu diagnostizierte pä­di­atrische Patienten unter 10 Jahren und begrenzte Daten für pä­di­atrische Patienten unter 6 Jahren mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber Ima­ti­nib vor.

Art der Anwendung

Ni­lo­ti­nib Viatris sollte zweimal täglich im Abstand von et­wa 12 Stunden eingenommen werden. Es darf nicht zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden. Die Hartkapseln sollten unzerkaut mit Was­ser geschluckt werden. Zwei Stunden vor und mindestens eine Stunde nach Einnahme der Dosis soll der Patient nichts essen.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die nicht in der Lage sind, die Hartkapseln zu schlucken, sollten andere Arzneimit­tel mit Ni­lo­ti­nib anstelle von Ni­lo­ti­nib Viatris an­ge­wendet werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Myelosuppression

Die Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib ist mit Throm­bo­zyto­pe­nie, Neu­tro­pe­nie und An­ämie assoziiert (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria Grad 3 und 4). Vermehrt treten diese bei CML-Patienten mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit und insbesondere bei Patienten in der akzelerierten Phase der CML auf. Ein komplettes Blutbild ist in den ersten 2 Monaten alle zwei Wochen durchzuführen, danach monatlich oder wie klinisch indiziert. Die Myelosuppression war in der Regel reversibel und wurde meist durch vorübergehendes Absetzen von Ni­lo­ti­nib oder eine Dosisreduktion beherrscht (siehe Abschnitt 4.2)

QT‑Verlängerung

Für Ni­lo­ti­nib wurde gezeigt, dass es bei erwachsenen Patienten, Kindern und Jugendlichen die kardiale ven­trikuläre Repolarisation, ge­mes­sen als QT‑Intervall im Oberflächen-EKG, in kon­zentrationsabhängiger Weise verlängert.

In der Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase, in der die Patienten zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemit­telten QTcF‑Intervalls im Steady-State 6 msec ge­genüber Studienbeginn. Bei kei­nem Patienten wurde eine QTcF‑Zeit von >480 msec ge­mes­sen. Es wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden be­ob­ach­tet.

In der Phase‑II-Studie zu CML in der chronischen und akzelerierten Phase bei Patienten mit Ima­ti­nib-Resistenz und ‑Unverträglichkeit, die zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib erhielten, betrug die Veränderung des durchschnittlichen zeitgemit­telten QTcF‑Intervalls im Gleichgewichtszustand 5 bzw. 8 msec ge­genüber Studienbeginn. Bei <1 % dieser Patienten wurde eine QTcF‑Zeit von >500 msec ge­mes­sen. In klinischen Studien wurden keine Torsade-de-Pointes-Episoden be­ob­ach­tet.

In ei­ner Studie mit gesunden Probanden unter vergleichbarer Wirkstoffexposition wie in der Therapie verlängerte sich die zeitgemit­telte durchschnittliche plazebobereinigte QTcF‑Zeit ge­genüber Studienbeginn um 7 msec (KI ± 4 msec). Bei kei­nem Probanden lag die QTcF‑Zeit über 450 msec. Außerdem traten während der Laufzeit der Studie keine klinisch relevanten Arrhythmien auf, insbesondere keine Fälle von (vorübergehenden oder anhaltenden) Torsade-de-Pointes-Tachykardien.

Eine signifikante Verlängerung des QT‑Intervalls kann auftreten, wenn Ni­lo­ti­nib unange­mes­sen zusammen mit starken CYP3A4-Hem­mern und/oder Arzneimit­teln gegeben wird, für die bekannt ist, dass sie ein Potenzial zur Verlängerung des QT‑Intervalls aufweisen, und/oder wenn Ni­lo­ti­nib zusammen mit Nahrungsmit­teln gegeben wird (siehe Abschnitt 4.5). Das Vorliegen ei­ner Hypokaliämie und Hypomagnesiämie kann diesen Effekt zusätzlich verstärken. Die Verlängerung des QT‑Intervalls kann Patienten dem Risiko für einen tödlichen Ausgang aussetzen.

Ni­lo­ti­nib ist nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QTc‑Intervalls bereits vorliegt oder die ein signifikantes Risiko für die Verlängerung ei­nes QTc‑Intervalls haben, wie z. B.:

• Patienten mit ei­ner kongenitalen QT‑Verlängerung.

• Patienten mit ei­ner un­kon­trol­lier­ten signifikanten Herzerkrankung, einschließlich kürzlich aufgetretenem Herzinfarkt, dekompensierter Herzinsuffizienz, instabiler Angina oder klinisch signifikanter Bradykardie.

• Patienten, die Anti­ar­rhyth­mika oder andere Arzneistoffe einnehmen, die zu ei­ner QT‑Verlängerung führen.

Im Hinblick auf die Auswirkungen auf das QTc‑Intervall wird eine engmaschige Überwachung angeraten und vor Be­handlungsbeginn mit Ni­lo­ti­nib und nach klinischer Indikation wird ein Ba­sis-EKG empfohlen. Vor der Einnahme von Ni­lo­ti­nib muss eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie korrigiert und während der Be­handlung periodisch überwacht werden.

Plötzlicher Herztod

Bei CML‑Patienten mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit in der chronischen oder akzelerierten Phase und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofak­toren wurde ge­le­gentlich (0,1 bis 1 %) über plötzlich auftretende Todesfälle berichtet. Begleiterkrankungen zusätzlich zur be­ste­henden Tu­mor­er­kran­kung sowie Begleitmedikationen waren bei diesen Patienten häufig vorhanden. Ventrikuläre Re­po­la­ri­sa­tions­stö­run­gen könnten dazu beigetragen haben. In der Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML in der chronischen Phase wurden keine Fälle von plötzlichem Herztod berichtet.

Flüs­sig­keitsretention und Ödeme

In ei­ner Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML wurden ge­le­gentlich (0,1 bis 1 %) schwere Formen von arzneimit­telbedingter Flüs­sig­keitsretention, wie Pleuraergüsse, Lungenödeme und Perikardergüsse, be­ob­ach­tet. Ähnliche Er­eignisse wurden bei Meldungen nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. Eine unerwartete, schnelle Gewichtszunahme sollte sorgfältig untersucht werden. Treten während der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib Anzeichen ei­ner schweren Flüs­sig­keitsretention auf, sollte die Ursache abgeklärt und der Patient ent­sprechend behandelt werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

Kardiovaskuläre Er­eignisse

Kardiovaskuläre Er­eignisse wurden im Rahmen ei­ner Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML berichtet und bei Meldungen nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. In dieser klinischen Studie mit ei­ner mittleren Therapiedauer von 60,5 Monaten traten kardiovaskuläre Er­eignisse Grad 3‑4 auf, einschließlich der peripheren ar­te­ri­ellen Verschlusskrankheit (1,4 % bzw. 1,1 % bei Be­handlung mit 300 mg bzw. 400 mg Ni­lo­ti­nib zweimal täglich), der ischämischen Herzkrankheit (2,2 % bzw. 6,1 % bei Be­handlung mit 300 mg bzw. 400 mg Ni­lo­ti­nib zweimal täglich) und ischämischer ze­re­bro­vaskulärer Er­eignisse (1,1 % bzw. 2,2 % bei Be­handlung mit 300 mg bzw. 400 mg Ni­lo­ti­nib zweimal täglich). Patienten sind darauf hinzuweisen, umgehend einen Arzt aufzusuchen, falls aku­te Anzeichen oder Symptome ei­nes kardiovaskulären Er­eignisses auftreten. Der kardiovaskuläre Zustand des Patienten sollte untersucht und die kardiovaskulären Risikofak­toren sollten während der Therapie mit Ni­lo­ti­nib gemäß den Leitlinien überwacht und aktiv behandelt werden.
Eine ange­mes­sene Therapie zur Be­handlung kardiovaskulärer Risikofak­toren sollte verordnet werden (Anleitungen zum Umgang mit nicht-hämatologischen Toxizitäten sind in Abschnitt 4.2 zu finden).

He­pa­ti­tis‑B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Vi­rus sind, ist eine He­pa­ti­tis‑B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu aku­tem Le­berversagen oder zu fulminanter He­pa­ti­tis, die eine Le­ber­trans­plan­tation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib auf eine HBV‑Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Be­handlung bei Patienten mit positiver He­pa­ti­tis‑B-Serologie (einschließlich jener mit aktiver Er­krankung) sollten Experten für Le­bererkrankungen und für die Be­handlung von He­pa­ti­tis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Be­handlung positiv auf eine HBV‑Infektion getestet werden. HBV‑Träger, die mit Ni­lo­ti­nib behandelt werden, sollten während der Be­handlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome ei­ner aktiven HBV‑Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8).

Besondere Überwachung von erwachsenen Ph+‑CML-Patienten in der chronischen Phase, die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben

Eignung für ein Absetzen der Be­handlung
Bei geeigneten Patienten, bei denen eine Expression der typischen BCR-ABL-Transkripte e13a2/b2a2 oder e14a2/b3a2 bestätigt wird, kann ein Absetzen der Be­handlung erwogen werden. Die Patienten müssen typische BCR-ABL-Transkripte aufweisen, damit nach Absetzen der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib die BCR-ABL-Werte quantifiziert, die Tiefe der molekularen Remission beurteilt und ein möglicher Verlust der molekularen Remission festgestellt werden kann.

Überwachung von Patienten, welche die Therapie abgesetzt haben
Bei Patienten, die für ein Absetzen der Be­handlung infrage kommen, müssen die BCR-ABL-Transkriptmengen mit­tels ei­nes quantitativen dia­gnos­tisch­en Tests regelmäßig überwacht werden. Dieser Test muss für die Bestimmung molekularer Remissionswerte mit ei­ner Sensitivität von mindestens MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) validiert sein. Die BCR-ABL-Transkriptmengen müssen vor und während des Absetzens der Be­handlung beurteilt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Der Verlust ei­ner guten molekularen Remission (MMR = BCR-ABL/ABL ≤0,1 % IS) bei CML‑Patienten, die Ni­lo­ti­nib als Erst‑ oder Zweitlinientherapie erhalten haben, oder der bestätigte Verlust ei­ner MR4 (zwei aufeinanderfolgende Messungen im mindestens 4‑wöchigen Abstand zeigen den Verlust der MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS)) bei CML‑Patienten, die Ni­lo­ti­nib als Zweitlinientherapie erhalten haben, führen zur Wiederaufnahme der Be­handlung innerhalb von 4 Wochen nach Kenntnis des Remissionsverlusts. Ein molekulares Rezidiv kann während der therapiefreien Phase auftreten. Langzeitdaten hierzu sind noch nicht verfügbar. Um einen möglichen Remissionsverlust zu entdecken, ist es daher sehr wichtig, eine regelmäßige Überwachung der BCR-ABL-Transkriptmengen und des großen Blutbildes einschließlich Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild durchzuführen (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten, die 3 Monate nach Wiederaufnahme der Be­handlung keine MMR erreicht haben, sollte ein Test auf Mutationen in der BCR-ABL-Kinasedomäne durchgeführt werden.

Laboruntersuchungen und Überwachung

Blutlipide
In ei­ner Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 1,1 % der Patienten, die mit 400 mg Ni­lo­ti­nib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad‑3‑4-Erhöhung des Gesamtcholesterins. In der Grup­pe mit der Dosierung 300 mg zweimal täglich wurden dage­gen keine Grad‑3‑4-Erhöhungen be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Es wird empfohlen, vor Beginn der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib die Blutfettwerte zu bestimmen und sie in den Monaten 3 und 6 nach Beginn der Therapie und mindestens jährlich während der Dauertherapie zu untersuchen (siehe Abschnitt 4.2). Wenn ein HMG‑CoA-Reduktase-Hem­mer (ein Lipidsenker) notwendig ist, beachten Sie vor Be­handlungsbeginn Abschnitt 4.5, da bestimmte HMG‑CoA-Reduktase-Hem­mer ebenfalls über CYP3A4 metabolisiert werden.

Blutglukose
In ei­ner Phase‑III-Studie mit Patienten mit neu diagnostizierter CML zeigten 6,9 % bzw. 7,2 % der Patienten, die mit 400 mg Ni­lo­ti­nib bzw. 300 mg Ni­lo­ti­nib zweimal täglich behandelt wurden, eine Grad‑3‑4-Blutglukose-Erhöhung. Es wird empfohlen, vor Beginn der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib die Glu­ko­sewerte zu untersuchen und sie, wenn klinisch indiziert, während der Be­handlung zu überwachen (siehe Abschnitt 4.2). Ist aufgrund der Test­er­geb­nisse eine Therapie erforderlich, sollte diese durch die Ärzte ent­sprechend den lokalen Standards und Be­handlungsleitlinien durchgeführt werden.

Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln

Die Gabe von Ni­lo­ti­nib in Kombination mit starken CYP3A4-Hem­mern (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Clari­thro­mycin, Teli­thro­my­cin, Ri­to­na­vir) ist zu vermeiden. Wenn der Patient mit ei­nem dieser Wirkstoffe behandelt werden muss, sollte die Ni­lo­ti­nib-Therapie nach Möglichkeit so lange unterbrochen werden (siehe Abschnitt 4.5). Wenn eine vorübergehende Unterbrechung der Therapie nicht vorgenommen werden kann, ist eine engmaschige Überwachung des Patienten auf Verlängerung des QT‑Intervalls indiziert (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 5.2).

Die gleichzeitige Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib und Arzneimit­teln, die po­ten­zielle CYP3A4-Induktoren sind (z. B. Phe­ny­toin, Rifampicin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut), kann wahrscheinlich die Ni­lo­ti­nib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, die Ni­lo­ti­nib nehmen, sind daher für die gleichzeitige Gabe andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur CYP3A4-Induktion zu wählen (siehe Abschnitt 4.5).

Nahrungsmit­teleinfluss

Die Bioverfügbarkeit von Ni­lo­ti­nib wird durch Nahrung erhöht. Ni­lo­ti­nib Viatris darf daher nicht zusammen mit Nahrungsmit­teln eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5); empfohlen wird die Einnahme 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit. Nach der Einnahme soll der Patient mindestens eine wei­te­re Stunde lang nichts essen. Gra­pe­fruitsaft und andere Lebensmit­tel, die nachweislich CYP3A4-hemmend wirken, sind zu vermeiden.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die nicht in der Lage sind, die Hartkapseln zu schlucken, sollten andere Arzneimit­tel mit Ni­lo­ti­nib anstelle von Ni­lo­ti­nib Viatris an­ge­wendet werden.

Le­berfunktionsstörung

Eine Le­berfunktionsstörung hat einen mäßigen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ni­lo­ti­nib. Die einmalige Gabe von 200 mg Ni­lo­ti­nib führte zu ei­nem Anstieg der AUC um 35 % bei Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung bzw. um 19 % bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung, verglichen mit ei­ner Kontrollgruppe von Patienten mit normaler Le­berfunktion. Der ermit­telte C_max‑Wert von Ni­lo­ti­nib im Steady-State zeigte einen Anstieg um 29 %, 18 % bzw. 22 %. Patienten mit Ala­nin­amino­trans­fer­ase-(ALAT)- und/oder As­par­tat­amino­trans­ferase-(ASAT)-Werten über dem 2,5‑Fachen der Obergrenze des Normbereichs (oder dem 5‑Fachen, wenn krankheitsbedingt) und/oder Gesamtbilirubin über dem 1,5‑Fachen waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Ni­lo­ti­nib wird vorwiegend in der Le­ber metabolisiert. Bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung kann es daher zu ei­ner erhöhten Exposition von Ni­lo­ti­nib kommen, und diese Patienten müssen mit besonderer Vorsicht behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Serumlipase

Es sind Fälle von erhöhten Serumlipasewerten aufgetreten. Bei Patienten mit ei­ner Pan­krea­ti­tis in der Vorgeschichte wird zu besonderer Vorsicht geraten. Wenn ein Anstieg der Li­pa­sewerte mit abdominalen Symptomen einhergeht, sollte die Ni­lo­ti­nib-Therapie ausgesetzt und geeignete dia­gnos­tische Maßnahmen zum Ausschluss ei­ner Pan­krea­ti­tis erwogen werden.

Totale Gastrektomie

Die Bioverfügbarkeit von Ni­lo­ti­nib kann bei Patienten nach to­taler Gastrektomie verringert sein (siehe Abschnitt 5.2). Diese Patienten sollten häufiger kontrolliert werden.

Tumor-Lyse-Syn­drom

Wegen des möglichen Auftretens ei­nes Tumor-Lyse-Syn­droms (TLS) wird vor dem Therapiebeginn mit Ni­lo­ti­nib die Korrektur ei­ner klinisch relevanten De­hy­dra­ta­tion und die Be­handlung hoher Harnsäurespiegel empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern und Jugendlichen ist von ei­nem erhöhten Hepatotoxizitätsrisiko auszugehen, da bei Kindern leichte bis mäßige vorübergehende Erhöhungen der Amino­trans­fera­sen und des Gesamtbilirubins häufiger als bei Erwachsenen auftraten (siehe Abschnitt 4.8). Die Le­berfunktion (Bilirubin- und Le­ber­trans­ami­na­senwerte) sollte monatlich, oder wenn klinisch angezeigt überwacht werden. Erhöhte Bilirubin- oder Le­ber­trans­ami­na­senwerte sollten durch vorübergehendes Absetzen von Ni­lo­ti­nib, durch Dosisreduktion und/oder durch dauerhaftes Absetzen von Ni­lo­ti­nib behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).
In ei­ner Studie bei pä­di­atrischen CML‑Patienten wurde eine Wachstumsverzögerung bei Patienten, die mit Ni­lo­ti­nib behandelt wurden, dokumentiert (siehe Abschnitt 4.8). Während der Therapie mit Ni­lo­ti­nib wird bei pä­di­atrischen Patienten eine enge Überwachung des Wachstums empfohlen.

Lac­to­se

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Na­tri­um

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosis, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wenn es klinisch angezeigt ist, kann Ni­lo­ti­nib in Kombination mit hämatopoetischen Wachstumsfak­toren wie Ery­thro­poe­tin oder Granulozyten-Kolonie-stimulierendem Faktor (G‑CSF) gegeben werden. Wenn es klinisch angezeigt ist, kann es in Kombination mit Hy­dro­xyharn­stoff oder Ana­gre­lid gegeben werden.

Ni­lo­ti­nib wird vorwiegend in der Le­ber metabolisiert, wobei CYP3A4 erwartungsgemäß die Hauptkomponente für den oxidativen Stoffwechsel ist. Ni­lo­ti­nib ist auch ein Substrat für die Multidrug-Effluxpumpe P‑Glykoprotein (P‑gp). Deshalb kann die Resorption und nachfolgende Elimination von systemisch resorbiertem Ni­lo­ti­nib durch Stoffe beeinflusst werden, die auf CYP3A4 und/oder P‑gp wirken.

Sub­stan­zen, die die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Ni­lo­ti­nib erhöhen kön­nen

Die gleichzeitige Gabe von Ni­lo­ti­nib und Ima­ti­nib (ei­nem Substrat und Moderator von P‑gp und CYP3A4) bewirkte eine schwache Hemmung von CYP3A4 und/oder P‑gp. Die AUC von Ima­ti­nib wurde um 18 % bis 39 % und die AUC von Ni­lo­ti­nib um 18 % bis 40 % erhöht. Es ist unwahrscheinlich, dass diese Änderungen von klinischer Relevanz sind.

Die Exposition von Ni­lo­ti­nib in gesunden Probanden stieg auf das 3‑Fache, wenn es in Kombination mit dem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol gegeben wurde. Die gleichzeitige Gabe von starken CYP3A4-Hem­mern wie Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Vo­ri­co­na­zol, Ri­to­na­vir, Clari­thro­mycin oder Teli­thro­my­cin ist daher zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4). Ein Anstieg der Exposition von Ni­lo­ti­nib kann auch für mäßige CYP3A4-Hem­mer erwartet werden. Für die gleichzeitige Gabe sind deshalb andere Arzneimit­tel zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen.

Sub­stan­zen, die die Se­rum­kon­zen­tra­tion von Ni­lo­ti­nib senken kön­nen

Rifampicin, ein starker CYP3A4-Induktor, senkt die C_max von Ni­lo­ti­nib um 64 % und vermindert die AUC von Ni­lo­ti­nib um 80 %. Rifampicin und Ni­lo­ti­nib sollten nicht gleichzeitig an­ge­wendet werden.

Die gleichzeitige Gabe von anderen Arzneimit­teln, die CYP3A4 induzieren (z. B. Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Phe­no­bar­bi­tal oder Jo­han­nis­kraut), wird wahrscheinlich ebenfalls die Ni­lo­ti­nib-Exposition in klinisch relevantem Ausmaß vermindern. Bei Patienten, bei denen CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind daher andere Therapeutika mit geringerem Potenzial zur En­zym­in­duk­tion auszuwählen.

Die Löslichkeit von Ni­lo­ti­nib hängt vom pH‑Wert ab, d. h., es be­steht eine geringere Löslichkeit bei hö­he­ren pH‑Werten. Gesunde Probanden, die einmal täglich 40 mg Esome­pra­zol über 5 Tage einnahmen, zeigten zwar einen deutlich erhöhten Magen‑pH‑Wert, jedoch nur eine mäßig verminderte Resorption von Ni­lo­ti­nib (27 % Verminderung der C_max und 34 % Verminderung der AUC_0-∞). Bei Bedarf kann Ni­lo­ti­nib gleichzeitig mit Esome­pra­zol oder anderen Protonenpumpenhemmern an­ge­wendet werden.

In ei­ner Studie mit gesunden Probanden, die eine Einzeldosis von 400 mg Ni­lo­ti­nib 10 Stunden nach und 2 Stunden vor Famotidin erhalten hatten, wurde keine signifikante Änderung der Pharmakokinetik von Ni­lo­ti­nib be­ob­ach­tet. Folglich könnten, wenn eine gleichzeitige Anwendung von H2‑Blockern notwendig ist, diese ungefähr 10 Stunden vor und ungefähr 2 Stunden nach der Ni­lo­ti­nib-Dosis eingenommen werden.

In der glei­chen Studie führte auch die Einnahme ei­nes Antazidums (Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid/Ma­gne­si­um­hy­dro­xid/Si­me­ti­con) 2 Stunden vor oder nach ei­ner Einmaldosis von 400 mg Ni­lo­ti­nib nicht zu ei­ner Änderung der Pharmakokinetik von Ni­lo­ti­nib. Folglich könnte, falls notwendig, ein Antazidum ungefähr 2 Stunden vor oder ungefähr 2 Stunden nach der Ni­lo­ti­nib-Dosis eingenommen werden.

Sub­stan­zen, deren systemische Kon­zen­tra­tion durch Ni­lo­ti­nib beeinflusst werden kann

In vitro tritt Ni­lo­ti­nib als relativ starker In­hi­bi­tor von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und UGT1A1 auf, wobei für CYP2C9 der Ki‑Wert (Ki = 0,13 microMol) am nied­rigsten ist.

In ei­ner Arzneimit­tel-Interaktionsstudie an gesunden Probanden, bei der einmalig 25 mg War­farin, das in hohem Maße über CYP2C9 abgebaut wird, und 800 mg Ni­lo­ti­nib verabreicht wurden, zeigten sich keine Änderungen der pharmakokinetischen Parameter von War­farin oder der Pharmakodynamik von War­farin, die als Pro­throm­bin­zeit (PT) und In­ter­na­tio­nal Normalised Ratio (INR) ge­mes­sen wurden. Es existieren keine Daten im Steady-State. Diese klinische Prüfung lässt darauf schließen, dass klinisch bedeutsame Arzneimit­telinteraktionen zwischen Ni­lo­ti­nib und War­farin bis zu ei­ner Dosis von 25 mg War­farin wenig wahrscheinlich sind.
Aufgrund der fehlenden Daten im Steady-State wird empfohlen, die pharmakodynamischen Marker von War­farin (INR oder PT) nach Therapiebeginn mit Ni­lo­ti­nib (mindestens während der ersten 2 Wochen) zu kontrollieren.

Bei CML‑Patienten erhöhte Ni­lo­ti­nib, das 12 Tage lang in ei­ner Dosierung von 400 mg zweimal täglich verabreicht wurde, die systemische Exposition (AUC und C_max) von oral eingenommenem Mi­da­zo­lam (ei­nem Substrat von CYP3A4) um das 2,6‑Fache bzw. 2,0‑Fache. Ni­lo­ti­nib ist ein moderater CYP3A4-Hem­mer. Daher kann sich die systemische Exposition von anderen Arzneimit­teln, die haupt­säch­lich durch CYP3A4 metabolisiert werden (z. B. bestimmte HMG‑CoA-Reduktase-Hem­mer), erhöhen, wenn sie zusammen mit Ni­lo­ti­nib verabreicht werden. Eine ent­sprechende Überwachung und Dosis­an­pas­sung kann für Arzneimit­tel notwendig sein, die CYP3A4-Substrate sind und eine geringe therapeutische Breite haben (einschließlich, aber nicht begrenzt auf Al­fen­ta­nil, Ci­clo­spo­rin, Di­hy­dro­er­gotamin, Er­got­a­min, Fen­ta­nyl, Si­ro­li­mus und Ta­cro­li­mus), wenn sie zusammen mit Ni­lo­ti­nib verabreicht werden.

Die Ver­ab­rei­chung von Ni­lo­ti­nib in Kombination mit denjenigen Statinen, die vorwiegend über CYP3A4 eliminiert werden, kann das Risiko für eine Statin-induzierte Myopathie, einschließlich Rhabdomyolyse, erhöhen.
Anti­ar­rhyth­mika und andere Sub­stan­zen, die das QT‑Intervall verlängern kön­nen

Bei Patienten, bei denen eine Verlängerung des QT‑Intervalls bereits vorliegt oder auftreten könnte, ist Ni­lo­ti­nib nur unter besonderer Vorsicht anzuwenden. Dies gilt unter anderem für Patienten, die Anti­ar­rhyth­mika wie Amio­da­ron, Disopyramid, Pro­cainamid, Chinidin oder So­ta­lol oder sonstige Arzneimit­tel einnehmen, die die QT‑Zeit verlängern kön­nen, z. B. Chloroquin, Ha­lo­fan­trin, Clari­thro­mycin, Ha­lo­pe­ri­dol, Methadon und Mo­xi­flo­xa­cin (siehe Abschnitt 4.4).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmit­teln

Die Resorption und die Bioverfügbarkeit von Ni­lo­ti­nib werden gesteigert, wenn es in Verbindung mit Nahrung aufgenommen wird. Dadurch wird eine hö­he­re Se­rum­kon­zen­tra­tion erreicht (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 5.2). Gra­pe­fruitsaft und andere Lebensmit­tel, die nachweislich CYP3A4-hemmend wirken, sind zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Studien zu Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Kon­tra­zep­ti­on

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und bis zu 2 Wochen nach Beendigung der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib eine sehr zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ni­lo­ti­nib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ni­lo­ti­nib sollte nicht während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden, es sei denn, der klinische Zustand der Frau erfordert eine Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib. Wenn es während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, muss die Patientin über das po­ten­zielle Risiko für den Fetus aufgeklärt werden.

Beabsichtigt eine Frau, die mit Ni­lo­ti­nib behandelt wird, schwanger zu werden, kann ein Absetzen der Be­handlung erwogen werden, basierend auf den Kriterien der Eignung für ein Absetzen der Be­handlung, die in den Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben sind. Es liegen nur begrenzte Daten zu Schwangerschaft bei Patientinnen während des Versuchs, eine therapiefreie Remission (TFR) zu erreichen, vor. Wird während der TFR eine Schwangerschaft geplant, so muss die Patientin über die mögliche Notwendigkeit ei­ner Wiederaufnahme der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib während der Schwangerschaft informiert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ni­lo­ti­nib in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Ni­lo­ti­nib in die Milch übergeht (siehe Abschnitt 5.3). Da ein Risiko für das Neugeborene/gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden kann, sollten Frauen während der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib und 2 Wochen nach der letzten Dosis nicht stillen.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität von männlichen und weib­li­chen Ratten (siehe Abschnitt 5.3).

Ni­lo­ti­nib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Es wird dennoch empfohlen, dass Patienten, bei denen Schwindel, Müdigkeit, Seh­stö­run­gen oder andere Nebenwirkungen mit möglichen Auswirkungen auf die Sicherheit im Straßenverkehr und beim sicheren Bedienen von Maschinen auftreten, diese Tätigkeiten unterlassen sollten, solange die Nebenwirkungen anhalten (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Das Sicherheitsprofil basiert auf gepoolten Daten von 3.422 Patienten, die in 13 klinischen Studien in den zugelassenen Indikationen mit Ni­lo­ti­nib behandelt wurden: erwachsene Patienten, Kinder und Jugendliche mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML) in der chronischen Phase (5 klinische Studien mit 2.414 Patienten), erwachsene Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen und akzelerierten Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner Vorbehandlung einschließlich Ima­ti­nib (6 klinische Studien mit 939 Patienten) und Kinder und Jugendliche mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase mit Resistenz oder Unverträglichkeit ge­genüber ei­ner Vorbehandlung einschließlich Ima­ti­nib (2 klinische Studien mit 69 Patienten). Diese gepoolten Daten ent­sprechen der Exposition von 9.039,34 Patientenjahren.

Das Sicherheitsprofil von Ni­lo­ti­nib ist über die ver­schie­de­nen Indikationen hinweg konsistent.

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz ≥15 %) aus den gepoolten Sicherheitsdaten waren: Exanthem (26,4 %), Infektion der oberen Atemwege (einschließlich Pharyngitis, Naso­pha­ryn­gi­tis, Rhinitis) (24,8 %), Kopf­schmerzen (21,9 %), Hyper­bili­rubin­ämie (einschließlich erhöhter Bilirubinwerte im Blut) (18,6 %), Ar­thral­gie (15,8 %), Fatigue (15,4 %), Übelkeit (16,8 %), Pruritus (16,7 %) und Throm­bo­zyto­pe­nie (16,4 %).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien und Meldungen nach der Markteinführung (Tabelle 3) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen und Häufigkeitskategorien geordnet aufgelistet. Die Häufigkeitskategorien sind anhand der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3 Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Plötzlicher Herztod
In klinischen Studien und/oder „compassionate use“‑Programmen mit Ni­lo­ti­nib wurde bei Patienten mit CML in der chronischen oder akzelerierten Phase mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit und Herzerkrankungen in der Vorgeschichte oder signifikanten kardialen Risikofak­toren ge­le­gentlich (0,1 bis 1 %) über plötzlich aufgetretene Todesfälle berichtet (siehe Abschnitt 4.4).

He­pa­ti­tis‑B-Reaktivierung
In Zusammenhang mit BCR-ABL-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren wurden He­pa­ti­tis‑B-Reaktivierungen be­ob­ach­tet. Einige Fälle führten zu aku­tem Le­berversagen oder zu fulminanter He­pa­ti­tis, die eine Le­ber­trans­plan­tation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit von Ni­lo­ti­nib bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 2 bis <18 Jahren) mit Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase (n=58) wurde in ei­ner Hauptstudie über einen Zeitraum von 60 Monaten untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Häufigkeit, Art und Schweregrad der bei Kindern und Jugendlichen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen stimmten im Allgemeinen mit den bei Erwachsenen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen überein, abgesehen von Hyper­bili­rubin­ämie/erhöhten Bilirubinwerten im Blut (Grad 3/4: 10,3 %) und Erhöhung der Transaminasen (AST Grad 3/4: 1,7 %, ALT Grad 3/4: 12,1 %), die mit ei­ner hö­he­ren Häufigkeit als bei erwachsenen Patienten berichtet wurden. Bilirubin- und Le­ber­transaminasewerte sollten während der Be­handlung überwacht werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Wachstumsverzögerung bei pä­di­atrischen Patienten
In ei­ner Studie, die bei pä­di­atrischen CML‑Patienten durchgeführt wurde, mit ei­ner medianen Exposition von 51,9 Monaten bei neu diagnostizierten Patienten und 59,9 Monaten bei Patienten mit Ph+‑CML‑CP mit Ima­ti­nib/Da­sa­ti­nib-Resistenz oder Ima­ti­nib-Unverträglichkeit, wurde bei 8 Patienten eine Wachstumsverzögerung (Kreuzen von mindestens zwei Hauptperzentilen ab Baseline) be­ob­ach­tet: 5 Patienten (8,6 %) kreuzten zwei Hauptperzentilen ab Baseline und 3 Patienten (5,2 %) kreuzten drei Hauptperzentilen ab Baseline. Er­eignisse im Zusammenhang mit ei­ner Wachstumsverzögerung wurden bei 3 Patienten (5,2 %) berichtet. Während der Therapie mit Ni­lo­ti­nib wird bei pä­di­atrischen Patienten eine enge Überwachung des Wachstums empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden vereinzelte Berichte über vorsätzliche Überdosierung mit Ni­lo­ti­nib gemeldet, bei denen eine unbekannte Anzahl von Ni­lo­ti­nib-Hartkapseln zusammen mit Al­ko­hol und anderen Arzneimit­teln eingenommen wurde. Dabei traten Neu­tro­pe­nie, Erbrechen und Be­nom­men­heit auf. Es wurde weder über EKG‑Ver­än­de­run­gen, noch über Le­bertoxizität berichtet und die Patienten wurden wiederher­ge­stellt.

Im Falle ei­ner Überdosierung ist der Patient zu beobachten und ange­mes­sen supportiv zu versorgen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, BCR-ABL-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EA03.

Wirkmechanismus

Ni­lo­ti­nib ist ein potenter In­hi­bi­tor der ABL-Ty­ro­sinkinase-Ak­ti­vi­tät des Onkoproteins BCR-ABL, sowohl in der Zelllinie als auch in primären Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämiezellen. Der Wirkstoff bindet mit hoher Affinität an die ATP‑Bindungsstelle, sodass es den BCR-ABL-Wildtyp wirksam inhibiert und diese Ak­ti­vi­tät auch ge­gen 32/33‑Ima­ti­nib-resistente Mutanten von BCR-ABL beibehält. Infolge dieser biochemischen Ak­ti­vi­tät hemmt Ni­lo­ti­nib selektiv die Proliferation und induziert die Apoptose in Zelllinien und in primären Philadelphia-Chromosom-positiven Leukämiezellen von CML‑Patienten. Im CML‑Mausmodell re­du­ziert Ni­lo­ti­nib als oral an­ge­wendetes Mo­notherapeutikum die Tumorlast und verlängert das Überleben.

Pharmakodynamische Wirkungen

Auf die Mehrheit der anderen Pro­te­inkinasen einschließlich Src übt Ni­lo­ti­nib wenig bis keine Wirkung aus. Lediglich auf die PDGF‑, KIT‑ und Ephrin-Rezeptorkinasen wirkt es ebenfalls inhibierend, und zwar in Kon­zen­tra­tio­nen, die nach oraler Gabe der hu­mantherapeutisch empfohlenen Dosierungen bei CML erreicht werden kön­nen (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4 Kinasenprofil von Ni­lo­ti­nib (Phosphorylierung IC₅₀ nM)

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Klinische Studien an neu diagnostizierten Patienten mit CML in der chronischen Phase
In ei­ner offenen, multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten Phase‑III-Studie an 846 erwachsenen Patienten mit zytogenetisch bestätigter neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-positiver CML in der chronischen Phase wurde die Wirk­samkeit von Ni­lo­ti­nib versus Ima­ti­nib untersucht. Die Di­a­gno­se lag höchstens sechs Monate zurück und die Patienten hatten zuvor außer Hy­dro­xyharn­stoff und/oder Ana­gre­lid keine Be­handlung erhalten.
Die Patienten wurden in ei­nem Verhältnis von 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich (n=282), Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich (n=281) oder Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich (n=283). Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach dem Sokal-Risiko-Score zum Zeitpunkt der Di­a­gno­se stratifiziert.

Die Baseline-Charakteristika der drei Therapiearme waren gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 47 Jahre in beiden Ni­lo­ti­nib-Armen und 46 Jahre im Ima­ti­nib-Arm, wobei 12,8 %, 10,0 % bzw. 12,4 % der Patienten in den Therapiearmen Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich, Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich bzw. Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich 65 Jahre oder älter waren. Der An­teil der männlichen Patienten war geringfügig höher als der An­teil der weib­li­chen Patienten (56,0 %, 62,3 % bzw. 55,8 % in den Ni­lo­ti­nib-Armen 300 mg zweimal täglich und 400 mg zweimal täglich bzw. im Ima­ti­nib-Arm 400 mg einmal täglich). Mehr als 60 % aller Patienten waren Kaukasier und 25 % waren Asiaten.

Die primäre Datenanalyse wurde durchgeführt, sobald alle 846 Patienten 12 Monate behandelt worden waren (oder die Be­handlung vorzeitig abgebrochen hatten). Nachfolgende Analysen reflektieren die Daten zu dem Zeitpunkt, an dem die Patienten 24, 36, 48, 60 und 72 Monate Be­handlung abgeschlossen haben (oder die Be­handlung früher abgebrochen haben). Die mediane Be­handlungszeit betrug ungefähr 70 Monate in den Ni­lo­ti­nib-Be­handlungsgruppen und 64 Monate in der Ima­ti­nib-Grup­pe. Die mediane tatsächliche Dosisintensität betrug 593 mg/Tag für Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich, 772 mg/Tag für Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und 400 mg/Tag für Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich. Diese Studie ist noch nicht abgeschlossen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das gute molekulare Ansprechen (Major Molecular Response, MMR) nach 12 Monaten. Die MMR war definiert als ≤0,1 % BCR-ABL/ABL% auf der internationalen Skala (IS), ge­mes­sen mit RQ‑PCR, was ei­ner Log-Reduktion der BCR-ABL Transkripte von ≥3 im Vergleich zu den stan­dar­di­sier­ten Ausgangswerten ent­spricht. Für Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich war die MMR‑Rate nach 12 Monaten statistisch signifikant höher als für Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich (44,3 % versus 22,3 %, p<0,0001). Für Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich war die MMR‑Rate nach 12 Monaten ebenfalls statistisch signifikant höher als für Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich (42,7 % versus 22,3 %, p<0,0001).

Die MMR‑Raten nach 3, 6, 9 und 12 Monaten waren 8,9 %, 33,0 %, 43,3 % und 44,3 % für Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich, 5,0 %, 29,5 %, 38,1 % und 42,7 % für Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und 0,7 %, 12,0 %, 18,0 % und 22,3 % für Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich.

Die MMR‑Raten nach 12, 24, 36, 48, 60 und 72 Monaten sind in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 MMR‑Rate

MMR‑Raten zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine MMR erreicht hatten) sind als kumulative Inzidenz der MMR aufgeführt (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1 Kumulative Inzidenz der MMR

Für alle sokalen Risikogruppen blieben zu allen Zeitpunkten die MMR‑Raten in den beiden Ni­lo­ti­nib-Grup­pen im Vergleich zur Ima­ti­nib-Grup­pe konsistent höher.

In ei­ner retrospektiven Analyse erreichten nach ei­ner 3‑monatigen Be­handlung 91 % (234/258) der Patienten unter Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich BCR-ABL-Werte von ≤10 % verglichen mit 67 % (176/264) der Patienten unter Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich. Patienten mit BCR-ABL-Werten von ≤10 % zeigen nach ei­ner 3‑monatigen Be­handlung ein hö­he­res Gesamtüberleben nach 72 Monaten verglichen mit denen, die nicht diese molekulare Ansprechrate erreichten (94,5 % versus 77,1 % [p=0,0005]).

Basierend auf der Kaplan-Meier-Analyse der Zeit bis zur ersten MMR war die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen ei­ner MMR zu ver­schie­de­nen Zeitpunkten für Ni­lo­ti­nib 300 mg und 400 mg zweimal täglich höher als für Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich (HR=2,17 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich, HR=1,88 und stratifizierter Log-Rank p<0,0001 zwischen Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich).

Der An­teil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS zu un­ter­schied­lichen Zeitpunkten hatten, ist in Tabelle 6 dargestellt. Der An­teil der Patienten, die ein molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS nach un­ter­schied­lichen Zeitpunkten hatten, ist in den Abbildungen 2 und 3 dargestellt. Molekulares Ansprechen von ≤0,01 % und ≤0,0032 % nach IS ent­spricht ei­ner ≥4‑Log-Reduktion bzw. ei­ner ≥4,5‑Log-Reduktion des BCR-ABL-Transkripts von ei­nem stan­dar­di­sier­ten Ausgangswert.

Tabelle 6 An­teil der Patienten mit ei­nem molekularen Ansprechen von ≤0,01 % (4‑Log‑Reduktion) und ≤0,0032 % (4,5‑Log-Reduktion)

Abbildung 2 Kumulative Inzidenz ei­nes molekularen Ansprechens von ≤0,01 % (4‑Log‑Reduktion)

Abbildung 3 Kumulative Inzidenz ei­nes molekularen Ansprechens von ≤0,0032 % (4,5‑Log‑Reduktion)

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen der Dauer der ersten MMR beträgt der An­teil an Patienten, die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehalten haben, von den Patienten, die eine MMR erreicht haben, 92,5 % (95%‑KI: 88,6‑96,4 %) in der Be­handlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib, 92,2 % (95%‑KI: 88,5‑95,9 %) in der Grup­pe mit zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib und 88,0 % (95%‑KI: 83,0‑93,1 %) in der Grup­pe mit einmal täglich 400 mg Ima­ti­nib.

Die komplette zytogenetische Remission (CCyR) war definiert als 0 % Ph‑positiver Metaphasen im Knochenmark auf Ba­sis von wenigstens 20 beurteilten Metaphasen. Die beste CCyR‑Rate nach 12 Monaten (dazu zählten Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyR erreicht hatten) war für Ni­lo­ti­nib 300 mg und 400 mg zweimal täglich statistisch höher im Vergleich mit Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich (siehe Tabelle 7).

CCyR‑Raten nach 24 Monaten (einschließlich Patienten, die als Responder zu diesem Zeitpunkt oder davor eine CCyR erreicht hatten) waren sowohl in der Be­handlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib, als auch in der Grup­pe mit zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib statistisch höher, als in der Grup­pe mit einmal täglich 400 mg Ima­ti­nib.

Tabelle 7 Beste CCyR‑Rate

Basierend auf Kaplan-Meier-Schätzungen betrug der An­teil an Patienten, die 72 Monate lang ein Ansprechen beibehielten, von den Patienten, die eine CCyR erreicht haben, 99,1 % (95%‑KI: 97,9‑100 %) in der Be­handlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib, 98,7 % (95%‑KI: 97,1‑100 %) in der Grup­pe mit zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib und 97,0 % (95%‑KI: 94,7‑99,4 %) in der Grup­pe mit einmal täglich 400 mg Ima­ti­nib.

Eine Progression in die akzelerierte Phase (AP) bzw. Blastenkrise (BK) während der Be­handlung ist definiert als die Zeit vom Tag der Ran­do­mi­sie­rung bis zur ersten dokumentierten Krankheitsprogression in die akzelerierte Phase bzw. in die Blastenkrise oder bis zum CML‑bedingten Tod. Bei insgesamt 17 Patienten wurde während der Be­handlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise be­ob­ach­tet: 2 Patienten unter Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich, 3 Patienten unter Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und 12 Patienten unter Ima­ti­nib 400 mg einmal täglich. Die geschätzten Raten von Patienten, welche nach 72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten, betrugen 99,3 %, 98,7 % bzw. 95,2 % (HR=0,1599 und stratifizierter Log-Rank p=0,0059 zwischen Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib einmal täglich, HR=0,2457 und stratifizierter Log-Rank p=0,0185 zwischen Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib einmal täglich). Es wurden seit der 2‑Jahres-Analyse keine neuen Fälle von Progressionen zu AP/BK berichtet.

Schließt man klonale Evolution als Kriterium für eine Progression ein, hatten bis zum Stichtag 25 Patienten während der Be­handlung eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise (3 in der Grup­pe mit zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib, 5 im Be­handlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib und 17 in der Grup­pe mit einmal täglich 400 mg Ima­ti­nib). Die geschätzten Raten von Patienten, die nach 72 Monaten keine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise hatten (einschließlich klonaler Evolution), betrugen 98,7 %, 97,9 % bzw. 93,2 % (HR=0,1626 und stratifizierter Log‑Rank p=0,0009 zwischen Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib einmal täglich, HR=0,2848 und stratifizierter Log‑Rank p=0,0085 zwischen Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib einmal täglich).

Insgesamt 55 Patienten verstarben während der Be­handlung oder während der Beobachtungsphase nach Absetzen der Therapie (21 in der Be­handlungsgruppe mit zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib, 11 im Studienarm mit zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib und 23 in der Grup­pe mit einmal täglich 400 mg Ima­ti­nib). Sechsundzwanzig (26) dieser 55 Todesfälle ließen sich auf CML zurückführen (6 in der Grup­pe mit zweimal täglich 300 mg Ni­lo­ti­nib, 4 im Be­handlungsarm mit zweimal täglich 400 mg Ni­lo­ti­nib und 16 in der Ima­ti­nib-Grup­pe mit einmal täglich 400 mg). Die geschätzten Raten von überle­ben­den Patienten nach 72 Monaten betrugen 91,6 %, 95,8 % bzw. 91,4 % (HR=0,8934 und stratifizierter Log‑Rank p=0,7085 zwischen Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib, HR=0,4632 und stratifizierter Log‑Rank p=0,0314 zwischen Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib).
Berücksichtigt man nur CML‑bedingte Todesfälle als Er­eignisse, so betrugen die geschätzten Raten für das Gesamtüberleben nach 72 Monaten 97,7 %, 98,5 % bzw. 93,9 % (HR=0,3694 und stratifizierter Log‑Rank p=0,0302 zwischen Ni­lo­ti­nib 300 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib, HR=0,2433 und stratifizierter Log‑Rank p=0,0061 zwischen Ni­lo­ti­nib 400 mg zweimal täglich und Ima­ti­nib).
Klinische Studien zu CML mit Ima­ti­nib-Resistenz oder ‑Unverträglichkeit in der chronischen und akzelerierten Phase
In ei­ner nicht verblindeten, un­kon­trol­lier­ten, multizentrischen Phase‑II-Studie wurde die Wirk­samkeit von Ni­lo­ti­nib bei erwachsenen Patienten mit CML und Ima­ti­nib-Resistenz oder –Unverträglichkeit untersucht (in getrennten Studienarmen für chronische und akzelerierte Phase). Die Wirk­samkeitsdaten stammen von 321 teilnehmenden Patienten in der chronischen und 137 in der akzelerierten Phase. Die mediane Be­hand­lungs­dauer betrug 561 Tage für Patienten in der chronischen Phase bzw. 264 Tage für Patienten in der akzelerierten Phase (siehe Tabelle 8). Ni­lo­ti­nib wurde dauerhaft eingenommen (zweimal täglich 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit und ohne Nahrungsaufnahme in der darauf folgenden Stunde), bis Anzeichen von unzureichendem Ansprechen oder Krankheitsprogression auftraten. Die Dosis betrug 400 mg zweimal täglich und eine Erhöhung der Dosierung auf 600 mg zweimal täglich war zulässig.

Tabelle 8 Dauer der Ni­lo­ti­nib-Exposition

Eine Resistenz ge­gen Ima­ti­nib lag vor, wenn keine komplette hämatologische Remission (nach 3 Monaten), keine zytogenetische Remission (nach 6 Monaten) oder keine gute zytogenetische Remission (nach 12 Monaten) vorlag, oder bei Progression der Er­krankung nach vorhergehender zytogenetischer oder hämatologischer Remission. Ima­ti­nib-Unverträglichkeit lag bei Patienten vor, die die Ima­ti­nib-Be­handlung wegen Nebenwirkungen abgebrochen hatten und zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine gute zytogenetische Remission zeigten.

Insgesamt lag bei 73 % der Patienten Ima­ti­nib-Resistenz vor, bei 27 % Ima­ti­nib-Unverträglichkeit. Die Mehrheit der Patienten hatte bereits eine lange Vorgeschichte von CML, einschließlich weitreichender Vorbehandlung mit sonstigen Antineoplastika wie Ima­ti­nib sowie Hy­dro­xyharn­stoff, In­ter­fe­ron und zum Teil sogar erfolglosen Kno­chen­mark­trans­plan­ta­tio­nen (Tabelle 9). Die höchste mediane vorherige Ima­ti­nib-Dosierung betrug 600 mg/Tag. Die höchste vorherige Ima­ti­nib-Dosierung war ≥600 mg/Tag bei 74 % aller Patienten; 40 % hatten Ima­ti­nib-Dosierungen von ≥800 mg/Tag erhalten.

Tabelle 9 Merkmale der CML-Vorgeschichte

Als primärer Endpunkt bei den CP‑Patienten galt die gute zytogenetische Remission (MCyR: ma­jor cytogenetic response), definiert als Elimination (CCyR: complete cytogenetic response) oder signifikante Reduktion der Ph‑positiven Metaphasen <35 % (par­tielle zytogenetische Remission) der Ph‑positiven hämatopoetischen Zel­len. Die komplette hämatologische Remission (CHR: complete haematological response) bei den CP‑Patienten wurde als sekundärer Endpunkt betrachtet. Der primäre Endpunkt bei den AP‑Patienten war das gesicherte hämatologische Gesamt-Ansprechen (HR: haematological response), definiert als entweder komplette hämatologische Remission, keine Anzeichen von Leukämie oder Rückkehr in die chronische Phase.

Chronische Phase
Die MCyR‑Rate bei den 321 CP‑Patienten betrug 51 %. Die meisten dieser Patienten erreichten schnell eine MCyR innerhalb von 3 Monaten (Median 2,8 Monate) nach Beginn der Ni­lo­ti­nib-Therapie und sprechen nachhaltig darauf an. Die mediane Zeit, um eine CCyR zu erreichen, betrug et­was über 3 Monate (Median 3,4 Monate). Bei 77 % (95%‑KI: 70 %‑84 %) der Patienten, die eine MCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der MCyR wurde noch nicht erreicht. Bei 85 % (95%‑KI: 78 %‑93 %) der Patienten, die eine CCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der CCyR wurde noch nicht erreicht. Patienten mit ei­ner CHR zu Studienbeginn erreichten schneller eine MCyR (1,9 Monate versus 2,8 Monate). Von den CP‑Patienten ohne CHR zu Studienbeginn erreichten 70 % eine CHR, in ei­ner medianen Zeit von 1 Monat. Im Median betrug die CHR 32,8 Monate. Die geschätzte 24‑Monats-Gesamtüberlebensrate betrug bei CML‑CP-Patienten 87 %.

Akzelerierte Phase
Der An­teil der 137 AP‑Patienten mit gesicherter Gesamt‑HR betrug 50 %. Die meisten dieser Patienten erreichten die HR unter Ni­lo­ti­nib rasch (Median 1,0 Monate) und nachhaltig (der Median der bestätigten HR betrug 24,2 Monate). Bei 53 % (95%‑KI: 39 %‑67 %) der Patienten, die eine HR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Eine MCyR wurde in 30 % der Fälle erreicht, in ei­ner medianen Dauer von 2,8 Monaten. Bei 63 % (95%‑KI: 45 %‑80 %) der Patienten, die eine MCyR erreichten, bestand das Ansprechen auch noch nach 24 Monaten. Die mediane Dauer der MCyR betrug 32,7 Monate. Die geschätzte 24‑Monats-Gesamtüberlebensrate betrug bei CML‑AP‑Patienten 70 %.

Die Ansprechraten der beiden Therapiearme sind in Tabelle 10 aufgeführt.

Tabelle 10 Ansprechraten bei CML

Wirk­samkeitsdaten zu Patienten mit CML‑BC liegen noch nicht vor. Die Phase‑II-Studie umfasste auch separate Be­handlungsarme zur Untersuchung von Ni­lo­ti­nib bei ei­ner Grup­pe von CP‑ und AP‑Patienten, die umfassend mit un­ter­schied­lichen Therapien vorbehandelt waren, darunter Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren zusätzlich zu Ima­ti­nib. Von diesen Patienten lag bei 30/36 (83 %) eine Resistenz vor, keine Unverträglichkeit. Bei den 22 CP‑Patienten, die in die Beurteilung der Wirk­samkeit einbezogen wurden, bewirkte Ni­lo­ti­nib eine MCyR-Rate von 32 % und eine CHR‑Rate von 50 %. Bei den 11 AP‑Patienten, die für die Wirk­samkeitsbeurteilung betrachtet wurden, führte die Therapie zu ei­ner Gesamt‑HR-Rate von 36 %.

Nach Versagen von Ima­ti­nib wurden bei 42 % der darauf untersuchten CP‑ und 54 % der AP‑Patienten insgesamt 24 verschiedene BCR-ABL-Mutationen nachgewiesen. Ni­lo­ti­nib erwies sich bei Patienten mit mehreren Ima­ti­nib-resistenten BCR-ABL-Mutationen als wirksam, ausgenommen T315I.

Absetzen der Be­handlung bei erwachsenen Ph+‑CML-Patienten in der chronischen Phase, die mit Ni­lo­ti­nib als Erstlinientherapie behandelt wurden und die eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben
In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 215 erwachsene Patienten mit Ph+‑CML in der chronischen Phase aufgenommen, die über ≥2 Jahre eine Erstlinientherapie mit Ni­lo­ti­nib erhalten und eine MR4,5 erreicht hatten (ge­mes­sen mit dem MolecularMD MRDx BCR-ABL-Test). Im Rahmen der Studie haben die Patienten die Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib über wei­te­re 52 Wochen fortgesetzt (Ni­lo­ti­nib-Konso­lidierungsphase). 190 von 215 Patienten (88,4 %) traten in die Phase ei­ner TFR ein, nachdem sie während der Konso­lidierungsphase eine anhaltende tiefe molekulare Remission gemäß Definition durch folgende Kriterien erreicht hatten:

• bei den 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) wurde ein Ansprechen von mindestens MR4,0 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS), das über ein Jahr erhalten blieb,

• bei der letzten Untersuchung wurde eine MR4,5 festgestellt (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS),

• zwischen MR4,0 und MR4,5 liegen höchstens zwei Untersuchungen (0,0032 % IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01 % IS).

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten, die sich 48 Wochen nach Beginn der TFR‑Phase in MMR befanden (unter Berücksichtigung aller Patienten, bei denen aufgrund des Nichtansprechens eine Wiederaufnahme der Be­handlung erforderlich war).

Tabelle 11 Therapiefreie Remission nach Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib als Erstlinientherapie

Die Zeit, nach der 50 % aller behandelten Patienten wieder eine MMR und eine MR4,5 erreichten, betrug 7 bzw. 12,9 Wochen. Die kumulative Rate der wiedererlangten MMR nach 24 Wochen nach Wiederaufnahme der Be­handlung betrug 97,8 % (89/91 Patienten) und die kumulative Rate der wiedererlangten MR4,5 nach 48 Wochen betrug 91,2 % (83/91 Patienten).

Das mit­tels der Kaplan-Meier-Methode geschätzte mediane therapiefreie Überleben (treatment-free survival, TFS) betrug 120,1 Wochen (95%‑KI: 36,9; nicht abschätzbar [NA]) (Abbildung 4); bei 91 von 190 Patienten (47,9 %) ist kein TFS‑Er­eignis eingetreten.

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR
(Gesamtpopulation [Full Analysis Set])

Absetzen der Be­handlung bei erwachsenen CML‑Patienten in der chronischen Phase, die nach ei­ner vorherigen Therapie mit Ima­ti­nib unter der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib eine anhaltende tiefe molekulare Remission erreicht haben
In eine unverblindete, einarmige Studie wurden 163 erwachsene Patienten mit Ph+‑CML in der chronischen Phase aufgenommen, die über ≥3 Jahre Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­toren (TKIs) eingenommen hatten (Ima­ti­nib als erste TKI‑Therapie über einen Zeitraum von mehr als 4 Wochen, ohne dass unter Ima­ti­nib zum Zeitpunkt der Umstellung auf Ni­lo­ti­nib eine dokumentierte MR4,5 erreicht wurde; anschließend erfolgte eine Umstellung auf eine mindestens zweijährige Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib) und die unter der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib eine MR4,5 erreicht hatten (ge­mes­sen mit dem MolecularMD MRDx BCR-ABL-Test). Im Rahmen der Studie haben die Patienten die Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib über wei­te­re 52 Wochen fortgesetzt (Ni­lo­ti­nib-Konso­lidierungsphase). 126 von 163 Patienten (77,3 %) traten in die TFR-Phase ein, nachdem sie während der Konso­lidierungsphase eine anhaltende tiefe molekulare Remission gemäß Definition durch folgendes Kriterium erreicht hatten:

• Die 4 letzten vierteljährlichen Untersuchungen (alle 12 Wochen) zeigten keinen bestätigten Verlust ei­ner MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032 % IS) über den Zeitraum ei­nes Jahres.

Der primäre Endpunkt war der Prozentsatz der Patienten ohne bestätigten Verlust ei­ner MR4 oder Verlust ei­ner MMR innerhalb von 48 Wochen nach dem Absetzen der Therapie.

Tabelle 12 Therapiefreie Remission nach Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib im Anschluss an eine vorherige Ima­ti­nib-Therapie

Die mit­tels der Kaplan-Meier-Methode geschätzte mediane Zeit unter der Be­handlung mit Ni­lo­ti­nib bis zum Wiedererlangen ei­ner MR4 und MR4,5 betrug 11,1 Wochen (95%‑KI: 8,1; 12,1) bzw. 13,1 Wochen (95%‑KI: 12,0; 15,9). Die kumulative Rate der wiedererlangten MR4 und MR4,5 nach 48 Wochen nach Wiederaufnahme der Be­handlung betrug 94,9 % (56/59 Patienten) bzw. 91,5 % (54/59 Patienten

Das mit­tels der Kaplan-Meier-Methode geschätzte mediane therapiefreie Überleben (treatment-free survival, TFS) betrug 224 Wochen (95%‑KI: 39,9; nicht abschätzbar [NA]) (Abbildung 5); bei 63 von 126 Patienten (50,0 %) ist kein TFS-Er­eignis eingetreten.

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Schätzung des therapiefreien Überlebens nach Beginn der TFR
(Gesamtpopulation [Full Analysis Set])

Kinder und Jugendliche

In der mit Ni­lo­ti­nib durchgeführten pä­di­atrischen Hauptstudie wurden insgesamt 58 Patienten im Alter von 2 bis <18 Jahren (25 Patienten mit neu diagnostizierter Ph+‑CML in der chronischen Phase und 33 Patienten mit Ph+‑CML in der chronischen Phase mit ei­ner Ima­ti­nib/Da­sa­ti­nib-Resistenz oder ei­ner Ima­ti­nib-Unverträglichkeit) mit Ni­lo­ti­nib in ei­ner Dosierung von 230 mg/m² zweimal täglich, gerundet auf die nächste 50‑mg‑Dosis (bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 400 mg), behandelt. Die wichtigsten Studiendaten sind in Tabelle 13 zusammengefasst.

Tabelle 13 Zusammenfassung der Daten der pä­di­atrischen Hauptstudie mit Ni­lo­ti­nib

Resorption

Die Spitzenkon­zentration von Ni­lo­ti­nib wird 3 Stunden nach der Einnahme erreicht. Die Resorptionsrate von Ni­lo­ti­nib nach oraler Gabe betrug rund 30 %. Die absolute Bioverfügbarkeit von Ni­lo­ti­nib wurde nicht bestimmt. Verglichen mit ei­ner oralen Trinklösung (pH von 1,2 bis 1,3), beträgt die relative Bioverfügbarkeit von Ni­lo­ti­nib-Kapseln ungefähr 50 %. Im Vergleich zur Einnahme in der Nüchternphase steigen bei gesunden Probanden C_max und die Fläche unter der Serumspiegel-Zeit-Kurve (AUC) von Ni­lo­ti­nib um 112 % bzw. 82 % stärker an, wenn Ni­lo­ti­nib in Verbindung mit Nahrung eingenommen wird. Durch Gabe von Ni­lo­ti­nib 30 Minuten oder 2 Stunden nach dem Essen steigt die Bioverfügbarkeit von Ni­lo­ti­nib um 29 % bzw. 15 % an (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Die Resorption von Ni­lo­ti­nib (relative Bioverfügbarkeit) könnte bei Patienten mit to­taler oder par­ti­el­ler Gastrektomie um ca. 48 % bzw. 22 % verringert sein.

Verteilung

Der Blut/Plasma-Quotient von Ni­lo­ti­nib beträgt 0,71. Die Plas­ma­pro­teinbindung beträgt In-vitro-Experimenten zufolge rund 98 %.

Biotransformation

Die Hauptwege des Abbaus waren bei gesunden Probanden Oxidation und Hy­dro­xylierung. Ni­lo­ti­nib ist im Serum die vorwiegend zirkulierende Komponente. Kei­nes der Stoffwechselpro­dukte trägt maßgeblich zur pharmakologischen Ak­ti­vi­tät von Ni­lo­ti­nib bei. Ni­lo­ti­nib wird primär durch CYP3A4 metabolisiert, eventuell unter geringfügiger Beteiligung von CYP2C8.

Elimination

Nach ei­ner Einzeldosis von radiomarkiertem Ni­lo­ti­nib schieden gesunde Probanden mehr als 90 % der Dosis innerhalb von 7 Tagen vorwiegend mit dem Stuhl aus (94 % der Dosis). 69 % der Dosis wurden als unverändertes Ni­lo­ti­nib ausgeschieden.

Die scheinbare Eliminationshalbwertszeit (geschätzt anhand der Pharmakokinetik bei wiederholter täglicher Einnahme) betrug rund 17 Stunden. Die interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Ni­lo­ti­nib war mit­telhoch bis hoch.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Ni­lo­ti­nib-Exposition im Gleichgewichtszustand war dosis­ab­hängig, wobei die systemische Exposition bei Dosierungen über 400 mg einmal täglich unterproportional anstieg. Die tägliche systemische Ni­lo­ti­nib-Exposition bei Einnahme von 400 mg zweimal täglich lag im Gleichgewichtszustand 35 % höher als bei Einnahme von 800 mg einmal täglich. Die systemische Ni­lo­ti­nib-Exposition (AUC) im Gleichgewichtszustand bei der Dosierung 400 mg zweimal täglich war um et­wa 13,4 % höher als bei der Dosierung 300 mg zweimal täglich. Die durchschnittlichen Trough- und Peak-Kon­zen­tra­tio­nen von Ni­lo­ti­nib über 12 Monate waren bei ei­ner Dosierung von 400 mg zweimal täglich um et­wa 15,7 % bzw. 14,8 % höher als bei 300 mg zweimal täglich. Bei Erhöhung der Dosierung von 400 mg zweimal täglich auf 600 mg zweimal täglich war kein relevanter Anstieg der Wirkstoffexposition festzustellen.

Der Gleichgewichtszustand wurde weitgehend an Tag 8 erreicht. Die Serumexposition ge­genüber Ni­lo­ti­nib nahm von der ersten Dosis bis zum Gleichgewichtszustand bei einmal täglicher Einnahme um das 2‑Fache zu, bei zweimal täglicher Einnahme um das 3,8‑Fache.

Bei Patienten mit Schluckbeschwerden, einschließlich Kindern und Jugendlichen, die nicht in der Lage sind, die Hartkapseln zu schlucken, sollten andere Arzneimit­tel mit Ni­lo­ti­nib anstelle von Ni­lo­ti­nib Viatris an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche

Nach der Gabe von Ni­lo­ti­nib mit ei­ner Dosis von 230 mg/m² zweimal täglich, gerundet auf die nächste 50‑mg‑Dosis (bis zu ei­ner maximalen Einzeldosis von 400 mg) bei Kindern und Jugendlichen, war die Exposition und die Clearance im Steady-State von Ni­lo­ti­nib ähnlich (innerhalb des 2‑Fachen) wie bei erwachsenen Patienten, die mit 400 mg zweimal täglich behandelt wurden. Die pharmakokinetische Exposition von Ni­lo­ti­nib nach einzelnen oder mehr­fachen Dosen schien für Patienten zwischen 2 Jahren und <10 Jahren und zwischen ≥10 Jahren und <18 Jahren vergleichbar zu sein.

Ni­lo­ti­nib ist in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Repro­duktionstoxizität, Phototoxizität und in Kanzerogenitätsstudien (an Ratten und Mäusen) untersucht worden.

Studien zur Sicherheitspharmakologie

Ni­lo­ti­nib zeigte keine Auswirkungen auf das ZNS und die respiratorische Funktion. In-vitro-Studien zur kardialen Sicherheit an isolierten Ka­nin­chenherzen ergaben unter Ni­lo­ti­nib präklinische Signale für eine QT Verlängerung, basierend auf ei­ner Blockade der hERG-Ströme und ei­ner Verlängerung des Aktionspotenzials. Bei Hunden und Affen, die bis zu 39 Wochen lang behandelt wurden, sowie in ei­ner speziellen Telemetriestudie an Hunden wurden keine Auswirkungen auf das EKG festgestellt.

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe

Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe bei Hunden (bis zu 4 Wochen Be­hand­lungs­dauer) und Cynomolgus-Affen (bis zu 9 Monate) ergaben, dass vorwiegend die Le­ber das Zielor­gan Ni­lo­ti­nib-bedingter Toxizität ist. An Ver­än­de­run­gen wurden neben erhöhter Ala­nin­amino­trans­fer­ase- und Al­ka­lische-Phos­phatase-Ak­ti­vi­tät auch histopathologische Befunde festgestellt (vorwiegend Hyperplasie/Hypertrophie von sinusoidalen Zel­len oder Kupffer-Sternzellen, Gallengang-Hyperplasie und periportale Fibrose). Im Allgemeinen waren alle Ver­än­de­run­gen der klinischen Chemie nach vierwöchiger Erholungsphase vollständig reversibel, die histologischen Ver­än­de­run­gen waren par­tiell reversibel. Die Wirkstoffexposition nach den nied­rigsten Dosierungen, bei denen die hepatischen Effekte auftraten, war nied­ri­ger als die Exposition beim Men­schen unter ei­ner Dosierung von 800 mg/Tag. Bei Mäusen und Ratten, die bis zu 26 Wochen behandelt wurden, waren nur geringfügige Le­berveränderungen zu beobachten. Bei Ratten, Hunden und Affen wurden vorwiegend reversible Erhöhungen des Cholesterinspiegels festgestellt.

Genotoxizitätsstudien

Genotoxizitätsstudien an In-vitro-Bak­te­riensystemen sowie In-vitro- und In-vivo-Säugetiermodellen mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Hinweise auf ein mutagenes Potenzial von Ni­lo­ti­nib.

Kanzerogenitätsstudien

In der 2 Jahres-Kanzerogenitätsstudie an Ratten war das Hauptzielor­gan für nicht-neoplastische Läsionen der Uterus (Dilatation, vaskuläre Ektasie, Hyperplasie von Endothelzellen, Entzündung und/oder epitheliale Hyperplasie). Es gab keine Hinweise auf Kanzerogenität nach Gabe von 5, 15 und 40 mg/kg Ni­lo­ti­nib pro Tag. Die Exposition (als AUC) unter der höchsten Dosis ent­sprach ungefähr dem 2 bis 3 Fachen der Exposition, die im Steady-State beim Men­schen (basierend auf der AUC) nach ei­ner Dosis von 800 mg Ni­lo­ti­nib pro Tag auftritt.

In der Kanzerogenitätsstudie an Tg.rasH2 Mäusen, denen 30, 100 und 300 mg/kg/Tag Ni­lo­ti­nib über 26 Wochen gegeben wurde, wurden nach Gabe von 300 mg/kg, dem (auf Ba­sis der AUC) ungefähr 30 bis 40 Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg), Haut-Papillome/Karzinome festgestellt. Der Wert für die neoplastischen Hautläsionen, bei dem keine Wirkung erkennbar ist (NOEL), betrug 100 mg/kg/Tag, ent­sprechend dem ungefähr 10 bis 20 Fachen der Humanexposition nach der höchsten zugelassenen Dosis von 800 mg/Tag (als zweimal tägliche Gabe von 400 mg).
Die wesentlichen Zielor­gane nicht-neoplastischer Läsionen waren Haut (epidermale Hyperplasien), Zahnwachstum (Degeneration/Atrophie des Zahnschmelzes der oberen Schneidezähne und Entzündungen des Zahnfleisches/odontogenen Schneidezahnepithels) und Thymus (verstärkte Inzidenz und/oder Ausprägung verringerter Lym­pho­zy­tenzahlen).

Studien zur Repro­duktionstoxizität und Fertilität

Ni­lo­ti­nib induzierte keine Teratogenität, zeigte jedoch in Dosierungen, die auch beim Muttertier Toxizität hervorriefen, Embryo- und Fetotoxizität. Sowohl in der Fertilitätsstudie, in der Männchen und Weibchen behandelt wurden, als auch in der Embryotoxizitätsstudie an Weibchen wurden erhöhte Verlustraten nach der Einnistung be­ob­ach­tet. Ferner ergaben die Embryotoxizitätsstudien em­bryonale Sterblichkeit und Auswirkungen auf die Feten (vorwiegend nied­riges Fetalgewicht, vorzeitiges Verschmelzen der Schädelknochen, (verschmolzene Maxille/Jochbogen), viszerale und skelettale Ver­än­de­run­gen) bei Ratten sowie ver­mehrte Resorption von Feten und skelettale Ver­än­de­run­gen bei Ka­nin­chen. In ei­ner prä- und postnatalen Studie an Ratten führte die Exposition des Muttertiers mit Ni­lo­ti­nib zu ei­nem verringerten Körpergewicht der Jungtiere; damit in Zusammenhang standen Ver­än­de­run­gen bei den physischen Entwicklungsparametern sowie verminderte Paarung und verminderte Fertilitäts-Indizes bei den Nachkommen. Die Ni­lo­ti­nib-Exposition der Weibchen, bei der noch keine unerwünschten Wirkungen auftraten (NOAEL-Wert: no observed adverse effect level), war im Allgemeinen nied­ri­ger oder ähnlich wie beim Men­schen bei Einnahme von 800 mg/Tag.

Es wurden keine Auswirkungen auf die Anzahl/Beweglichkeit der Spermien oder auf die Fertilität bei männlichen und weib­li­chen Ratten bis zur höchsten Testdosis festgestellt, die et­wa dem 5 Fachen der empfohlenen Dosierung für den Men­schen ent­spricht.

Studien an Jungtieren

In ei­ner juvenilen Entwicklungsstudie erhielten juvenile Ratten von der ersten Woche post partum bis zum jungen Adultstadium (Tag 70 post partum) über eine orale Sonde Ni­lo­ti­nib in Dosen von 2, 6 und 20 mg/kg/Tag. Neben den üblichen Studienparametern wurden wichtige Entwicklungsschritte, Effekte auf das ZNS, das Paarungsverhalten und die Fertilität untersucht. Basierend auf ei­ner Verringerung des Körpergewichts bei beiden Geschlechtern und ei­ner verzögerten präputialen Separation bei männlichen Tieren (die in Zusammenhang mit ei­ner Abnahme des Körpergewichts stehen könnte), wurde die Dosis, bei der bei juvenilen Ratten keine Effekte be­ob­ach­tet wurden, mit 6 mg/kg/Tag angenommen. Die juvenilen Tiere wiesen keine erhöhte Emp­find­lichkeit ge­genüber Ni­lo­ti­nib im Vergleich mit adulten Tieren auf. Zusätzlich war das Toxizitätsprofil bei juvenilen Ratten mit dem von adulten Ratten vergleichbar.

Phototoxizitätsstudien

Ferner wurde festgestellt, dass Ni­lo­ti­nib Licht im UV B und UV A Spektrum absorbiert, in der Haut verteilt wird und in vitro phototoxisches Potenzial besitzt, in vivo wurden jedoch keine Auswirkungen be­ob­ach­tet. Das Risiko, dass Ni­lo­ti­nib beim Men­schen zur Photosensibilisierung führt, ist daher sehr nied­rig einzustufen.

Ni­lo­ti­nib Viatris 50 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­po­vi­don Typ A
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Hypro­mel­lo­se
Car­ra­geen (Ph.Eur.)
Ka­li­um­chlo­rid
Ery­thro­sin (E127)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Druck­tin­te
Schel­lack (wachs­frei), Schel­lack (ge­bleicht, wachs­frei)
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Ni­lo­ti­nib Viatris 150 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­po­vi­don Typ A
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Hypro­mel­lo­se
Car­ra­geen (Ph.Eur.)
Ka­li­um­chlo­rid
Ery­thro­sin (E127)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(III)-oxid (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Druck­tin­te
Schel­lack (wachs­frei), Schel­lack (ge­bleicht, wachs­frei)
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Ni­lo­ti­nib Viatris 200 mg Hartkapseln

Kap­sel­in­halt
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cros­po­vi­don Typ A
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Kapselhülle
Hypro­mel­lo­se
Car­ra­geen (Ph.Eur.)
Ka­li­um­chlo­rid
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Druck­tin­te
Schel­lack (wachs­frei), Schel­lack (ge­bleicht, wachs­frei)
Pro­py­len­gly­col
Ka­li­um­hy­dro­xid
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre

Ni­lo­ti­nib Viatris 50 mg Hartkapseln: Nicht über 30 °C lagern.
Ni­lo­ti­nib Viatris 150 mg Hartkapseln: Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Ni­lo­ti­nib Viatris 200 mg Hartkapseln: Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Ni­lo­ti­nib Viatris ist in den folgenden Packungsgrößen erhältlich:

Ni­lo­ti­nib Viatris 50 mg Hartkapseln

Einzelpackungen mit 112, 120 Hartkapseln und Mehrfachpackungen mit 112 (4 Packungen zu 28) und 120 (3 Packungen zu 40) Hartkapseln in PVC/PE/PVdC/Al-Blisterpackungen oder OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.
Einzelpackungen mit 112 x 1, 120 x 1 Hartkapseln und Mehrfachpackungen mit 112 x 1 (4 Packungen zu 28 x 1) und 120 x 1 (3 Packungen zu 40 x 1) Hartkapsel in perforierten PVC/PE/PVdC/Al-Einzeldosis-Blisterpackungen oder perforierten OPA/Al/PVC/Al-Einzeldosis-Blisterpackungen.

Ni­lo­ti­nib Viatris 150 mg Hartkapseln

Einzelpackungen mit 28, 112 und 120 Hartkapseln und Mehrfachpackungen mit 112 (4 Packungen zu 28) und 392 (14 Packungen zu 28) Hartkapseln in PVC/PE/PVdC/Al-Blisterpackungen oder OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.
Einzelpackungen mit 112 x 1, 120 x 1 Hartkapseln und Mehrfachpackungen mit 112 × 1 (4 Packungen zu 28 × 1) und 392 × 1 (14 Packungen zu 28 × 1) Hartkapsel in perforierten PVC/PE/PVdC/Al-Einzeldosis-Blisterpackungen oder perforierten OPA/Al/PVC/Al-Einzeldosis-Blisterpackungen.

Ni­lo­ti­nib Viatris 200 mg Hartkapseln

Einzelpackungen mit 28, 112 und 120 Hartkapseln und Mehrfachpackungen mit 112 (4 Packungen zu 28), 120 (3 Packungen zu 40) and 392 (14 Packungen zu 28) Hartkapseln in PVC/PE/PVdC/Al-Blisterpackungen oder OPA/Al/PVC/Al-Blisterpackungen.
Einzelpackungen mit 112 x 1, 120 x 1 Hartkapseln und Mehrfachpackungen mit 112 × 1 (4 Packungen zu 28 × 1) und 392 × 1 (14 Packungen zu 28 × 1) Hartkapsel in perforierten PVC/PE/PVdC/Al-Einzeldosis-Blisterpackungen oder perforierten OPA/Al/PVC/Al-Einzeldosis-Blisterpackungen.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.