AQUIPTA^® 10 mg/-60 mg Tabletten

AQUIPTA wird an­ge­wendet zur:

• Akutbehandlung von Mi­grä­ne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen

• Prophylaxe von Mi­grä­ne bei Erwachsenen mit mindestens 4 Mi­grä­netagen pro Monat.

Dosierung

Die maximale Tagesdosis beträgt 60 mg Atogepant.

Zur Akutbehandlung von Migräne nach Bedarf beträgt die empfohlene Do­sis 60 mg Atogepant.

Zur Migräneprophylaxe beträgt die empfohlene Do­sis 60 mg Atogepant einmal täglich.

Die Ta­blet­ten können mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden.

Versäumte Einnahme

Bei der Migräneprophylaxe ist eine versäumte Einnahme so schnell wie möglich nachzuholen. Wenn die Einnahme einen ganzen Tag lang versäumt wurde, ist die verpasste Do­sis auszulassen und die nächste Do­sis wie vorgesehen einzunehmen.

Dosis­an­pas­sun­gen

Die Dosis­an­pas­sun­gen bei gleichzeitiger Anwendung bestimmter Arzneimittel sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.5).

Tabelle 1: Dosis­an­pas­sun­gen bei Wechselwirkungen

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Populationspharmakokinetische Modellierungen deuten auf keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Unterschiede zwischen älteren und jüngeren Personen hin. Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (CrCl 15–29 ml/min) und bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (end-stage renal disease, ESRD) (CrCl < 15 ml/min) beträgt die empfohlene Do­sis 10 mg einmal täglich. Bei Patienten mit ESRD, die eine intermittierende Dialyse erhalten, ist AQUIPTA vorzugsweise nach der Dialyse einzunehmen.

Le­berinsuffizienz

Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Le­berinsuffizienz wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2). Die Anwendung von Atogepant ist bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz zu vermeiden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Atogepant bei Kindern und Jugendlichen (Alter < 18 Jahre) ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

AQUIPTA ist zum Einnehmen bestimmt. Die Ta­blet­ten sind im Ganzen zu schlucken und dürfen nicht geteilt, zerdrückt oder zerkaut werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le (s. Abschnitt 4.4).

Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Schwerwiegende Über­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Anaphylaxie, Dyspnoe, Ausschlag, Juckreiz, Nesselsucht und Gesichtsödem, wurden unter der Anwendung von AQUIPTA berichtet (s. Abschnitt 4.8). Die meisten schwerwiegenden Reaktionen sind innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Anwendung aufgetreten; allerdings kön­nen einige Über­emp­find­lich­keitsreaktionen erst Tage nach Anwendung auftreten. Patienten sollten vor Symptomen ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion gewarnt werden. Bei Auftreten ei­ner Über­emp­find­lich­keitsreaktion setzen Sie AQUIPTA ab und leiten Sie eine adäquate Therapie ein.

Le­berinsuffizienz

Die Anwendung von Atogepant wird bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
AQUIPTA 10 mg Ta­blet­ten enthalten weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Ta­blet­te, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

AQUIPTA 60 mg Ta­blet­ten enthalten 31,5 mg Na­tri­um pro Ta­blet­te, ent­sprechend 1,6 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

CYP3A4-In­hi­bi­toren

Starke CYP3A4-In­hi­bi­toren (z. B. Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin, Ri­to­na­vir) kön­nen zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Exposition ge­genüber Atogepant führen. Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und Itra­cona­zol führte bei gesunden Probanden zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Exposition ge­genüber Atogepant (C_max um das 2,15‑Fache und AUC um das 5,5‑Fache) (siehe Abschnitt 4.2). Es sind keine klinisch signifikanten Ver­än­de­run­gen der Atogepant-Exposition bei gleichzeitiger Anwendung schwacher oder mit­telstarker CYP3A4-In­hi­bi­toren zu erwarten.

Transporterinhibitoren

Organo-Anion-Transporter-Poly­pep­tide (OATP)-In­hi­bi­toren (z. B. Rifam­pi­cin, Ci­clo­spo­rin, Ri­to­na­vir) kön­nen zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Exposition ge­genüber Atogepant führen. Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und ei­ner Einzeldosis Rifam­pi­cin führte bei gesunden Probanden zu ei­ner signifikanten Erhöhung der Exposition ge­genüber Atogepant (C_max um das 2,23‑Fache und AUC um das 2,85‑Fache) (siehe Abschnitt 4.2).

Häufig gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimittel

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant und oralen Kon­tra­zep­ti­va, die Ethinyl­es­tra­diol und Le­vo­nor­ges­trel enthalten, Pa­ra­ceta­mol, Na­pro­xen, Su­ma­trip­tan, oder Ubrogepant führte nicht zu signifikanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen für Atogepant oder die gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimittel. Die gleichzeitige Anwendung mit Famotidin oder Esome­pra­zol führte nicht zu klinisch relevanten Änderungen der Atogepant-Exposition.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Atogepant bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Die Anwendung von Atogepant während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Pharmakokinetische Daten nach einmaliger Gabe zeigten einen minimalen Übergang von Atogepant in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Atogepant auf das gestillte Kind oder den Auswirkungen von Atogepant auf die Milchproduktion vor.

Die entwicklungs- und gesundheitsfördernden Wirkungen des Stillens sollten ebenso berücksichtigt werden, wie der klinische Bedarf der Mutter an Atogepant und die möglichen unerwünschten Wirkungen durch Atogepant oder durch die mütterliche Grund­erkrankung auf das gestillte Kind.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Atogepant auf die Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien zeigten keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität unter ei­ner Be­handlung mit Atogepant (siehe Abschnitt 5.3).

Atogepant hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten kann es jedoch zu Som­no­lenz führen. Patienten sollten vor dem Führen ei­nes Fahrzeugs oder dem Bedienen von Maschinen vorsichtig sein, bis sie hinreichend sicher sind, dass Atogepant die Leistungsfähigkeit nicht beeinträchtigt.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit wurde bei 3 852 Patienten mit Migräne beurteilt, die im Rahmen von klinischen Studien mindestens eine Do­sis Atogepant erhielten. Von diesen wurden 1 225 Patienten mindestens 6 Monate und 826 Patienten 12 Monate lang täglich zur Prophylaxe mit Atogepant behandelt. 895 Patienten erhielten über 24 Wochen bei Bedarf eine Be­handlung für aku­te Migräneanfälle.

In 12‑wöchigen placebokontrollierten klinischen Studien zur Prophylaxe erhielten 678 Patienten mindestens eine Do­sis Atogepant 60 mg einmal täglich und 663 Patienten erhielten Placebo. In der placebokontrollierten klinischen Studie zur Akutbehandlung von Migräne erhielten 1 195 Patienten mindestens eine Do­sis Atogepant 60 mg und 1 177 Patienten erhielten Placebo; die Patienten erhielten sowohl Atogepant als auch Placebo zur Be­handlung ei­ner klar definierten Migräneattacke.

In placebokontrollierten Studien zur Prophylaxe waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen Übelkeit (9 %), Verstopfung (8 %) und Fatigue/Som­no­lenz (5 %). Die meisten Reaktionen waren leicht oder mäßig ausgeprägt. Die Nebenwirkung, die bei der Anwendung zur Prophylaxe am häufigsten zum Absetzen führte, war Übelkeit (0,4 %). Übelkeit (1,3 %) war die am häufigsten berichtete Nebenwirkung bei der Akutbehandlung.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und aus Er­fahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden, sind nachstehend nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt, wobei die häufigsten Nebenwirkungen zuerst genannt werden. Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) oder nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Nebenwirkungen, die unter Atogepant festgestellt wurden

* Definiert in klinischen Studien als Gewichtsabnahme von mindestens 7 % zu ei­nem beliebigen Zeitpunkt.
** In klinischen Studien wurden Fälle von ALT/AST-Erhöhungen (definiert als ≥ 3 × Obergrenze des Normalwerts) be­ob­ach­tet, die zeitlich mit Atogepant assoziiert waren, einschließlich Fällen mit ei­ner potenziell positiven Dechallenge-Anamnese, die innerhalb von 8 Wochen nach Absetzen des Arzneimit­tels abklangen. Die Häufigkeit erhöhter Le­ber­enzyme war in den Be­handlungsarmen mit Atogepant und Placebo jedoch vergleichbar.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimittel
und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

In klinischen Studien wurde Atogepant als Einzeldosis bis zu 300 mg und als Mehrfachdosis bis zu 170 mg einmal täglich an­ge­wendet. Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen bei nied­ri­geren Dosen, und es wurden keine spezifischen Toxizitäten festgestellt. Es gibt kein bekanntes Gegenmittel ge­gen Atogepant. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung sollte aus allgemein un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen be­stehen, u. a. der Überwachung der Vitalparameter und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: An­alge­ti­ka, Cal­ci­to­nin-Gene-Related-Peptide (CGRP)-Antagonisten, ATC‑Code: N02CD07

Wirkmechanismus

Nicht-klinische Rezeptorbindungsstudien und In-vitro-Funktionsstudien weisen hinsichtlich der pharmakologischen Wirkungen von Atogepant auf die Beteiligung von mehr als ei­nem Rezeptortyp hin. Atogepant zeigt Affinität zu mehreren Re­zep­tor­en der Cal­ci­to­nin-/CGRP-Rezeptorfamilie. Im Hinblick auf die klinisch relevante freie Plasmakon­zentration von Atogepant (C_max > 20 nM bei ei­ner 60 mg Do­sis) und der Tatsache, dass CGRP und Amylin-1-Re­zep­tor­en als in die Pathophysiologie der Migräne involviert angesehen werden, könnten hemmende Wirkungen von Atogepant an diesen Re­zep­tor­en (K_i-Wert 26 pM bzw. 2,4 nM) klinisch relevant sein. Der genaue Wirkmechanismus von Atogepant bei der Prophylaxe oder der Be­handlung von Migräne ist noch nicht bekannt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Akutbehandlung von Migräne

Die Wirk­samkeit von AQUIPTA zur Akutbehandlung von Migräne mit oder ohne Aura bei Erwachsenen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (ECLIPSE) untersucht. In der 16‑wöchigen verblindeten Be­handlungsphase wurden 1 328 Teilnehmende randomisiert ei­ner von 4 Sequenzgruppen zugewiesen; behandelt wurden 4 klar definierte Migräneattacken mit mit­telstarker oder starker Kopf­schmerzintensität entweder mit Atogepant 60 mg (3 Anfälle) oder Placebo (1 Anfall) in ei­ner vorgegebenen Reihenfolge. Teilnehmende, die die verblindete Phase der Studie abgeschlossen hatten, behandelten bis zum Ende von Woche 24 nachfolgende Anfälle offen mit Atogepant 60 mg. Etwa 22 % der Teilnehmenden wendeten begleitend Arzneimittel zur Migräneprophylaxe (z. B. To­pi­ra­mat, Ami­trip­ty­lin, Pro­pra­no­lol) an. Eine Notfallmedikation war ab 2 Stunden nach Einnahme des Studienmedikaments erlaubt. Die Anwendung ei­nes be­glei­ten­den Arzneimit­tels, das auf den CGRP‑Weg wirkt, war weder zur Akutbehandlung noch zur Prophylaxe von Migräne gestattet.

Während der dop­pel­blinden Studienphase behandelten 1 037 Teilnehmende 4 klar definierte Migräneattacken. Die mittlere Migränehäufigkeit betrug et­wa 4 mit­tel­schwe­re bis schwere Migräneanfälle pro Monat in den 3 Monaten vor der Aufnahme in die Studie.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war Schmerzfreiheit (definiert als Verringerung der Kopf­schmerzstärke von mit­telschwer/schwer zu ohne Schmerz) nach 2 Stunden während Anfall 1 (Tabelle 3). Sekundäre Endpunkte umfassten das Fehlen des vom Patienten angegebenen belastendsten Symptoms nach 2 Stunden, Schmerzlinderung (definiert als Verringerung der Kopf­schmerzstärke von mit­telschwer/schwer zu leicht/kein Schmerz) nach 2 Stunden und anhaltende Schmerzfreiheit von 2 Stunden bis 48 Stunden. AQUIPTA zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung dieser Endpunkte im Vergleich zu Placebo. Darüber hinaus wurden statistisch signifikante Effekte für die sekundären Endpunkte der Anwendung ei­ner Notfallmedikation innerhalb von 24 Stunden und der normalen Funktionsfähigkeit nach 2 Stunden nachgewiesen.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsendpunkte während Anfall 1 in ECLIPSE

Eine größere Anzahl der mit AQUIPTA 60 mg behandelten Patienten erreichte, ab 1,5 Stunden während des ersten Anfalls, Schmerzfreiheit als Patienten, die Placebo erhielten (Abbildung 1). Atogepant zeigte auch eine klinisch bedeutsame und konsistente Wirkung: 26,3 % der Patienten erreichten bei mindestens 2 von 3 Migräneanfällen nach 2 Stunden Schmerzfreiheit.

Abbildung 1: An­teil der Patienten, die in ECLIPSE bei Anfall 1 innerhalb von 2 Stunden Schmerzfreiheit erreichten

Prophylaxe von Migräne

Atogepant wurde in zwei pivotalen Studien zur Prophylaxe von Migräne bewertet, sowohl bei chronischer als auch bei episodischer Migräne. In die Studie zur episodischen Migräne (ADVANCE) wurden Patienten aufgenommen, die die Kriterien der In­ter­na­tio­nalen Klassifikation von Kopf­schmerzerkrankungen (In­ter­na­tio­nal Classification of Headache Disorders, ICHD) für die Di­a­gno­se ei­ner Migräne mit oder ohne Aura erfüllten. In die Studie zur chronischen Migräne (PROGRESS) wurden Patienten aufgenommen, die auch die ICHD-Kriterien für chronische Migräne erfüllten. In beiden Studien waren Patienten ausgeschlossen, die innerhalb der 6 Monate vor dem Screening einen Myo­kard­infarkt, Schlaganfall oder eine transitorische ischämische Attacke erlitten hatten.

Episodische Migräne

Atogepant wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie zur Prophylaxe episodischer Migräne (4 bis 14 Migränetage pro Monat) untersucht (ADVANCE). Patienten wurden zu AQUIPTA 60 mg (N = 235) oder Placebo (N = 223) einmal täglich über 12 Wochen randomisiert. Die Akutbehandlung von Kopf­schmerzen (d. h. Triptane, Er­got­a­min­de­ri­va­te, NSAR, Pa­ra­ceta­mol und Opi­oi­de) war den Patienten nach Bedarf erlaubt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit ei­nem Einfluss auf den CGRP-Signalweg war weder für die aku­te noch für präventive Be­handlung der Migräne erlaubt.

Insgesamt schlossen 88 % der Patienten die 12‑wöchige dop­pel­blinde Studienphase ab. Das mittlere Alter der Patienten betrug 42 Jahre (zwischen 18 und 73 Jahre); 4 % waren 65 Jahre oder älter, 89 % waren weiblich und 83 % waren weiß. Die durchschnittliche Migränehäufigkeit betrug zu Beginn der Studie et­wa 8 Migränetage pro Monat und war in allen Be­handlungsgruppen vergleichbar.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der mittleren monatlichen Migränetage (MMD) ge­genüber dem Ausgangswert über den 12‑wöchigen Be­handlungszeitraum. Zu den sekundären Endpunkten, die auf Multiplizität kontrolliert wurden, gehörten die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopf­schmerztage ge­genüber dem Ausgangswert, die Veränderung der durchschnittlichen Tage pro Monat mit Akutmedikation ge­genüber dem Ausgangswert, der An­teil der Patienten, die eine mindestens 50%ige Verringerung der durchschnittlichen MMD (3-Monats-Durchschnitt) ge­genüber dem Ausgangswert erreichten, sowie mehrere von den Patienten selbst angegebene Messwerte zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit. Die Be­handlung mit AQUIPTA zeigte in ADVANCE im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse für die primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte, wie in Tabelle 4 zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsendpunkte in ADVANCE

Abbildung 2 zeigt die mittlere Veränderung der MMD ge­genüber dem Ausgangswert in ADVANCE. Patienten, die mit AQUIPTA 60 mg einmal täglich behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, während der 12‑wöchigen Be­handlungsphase eine größere mittlere Verringerung der MMD ge­genüber dem Ausgangswert auf. Bei Patienten unter AQUIPTA 60 mg einmal täglich wurde im Vergleich zu Patienten unter Placebo innerhalb des ersten 4‑Wochen-Intervalls eine signifikante Verringerung der mittleren Anzahl monatlicher Migränetage ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet.

Abbildung 2: Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetage ge­genüber dem Ausgangswert in ADVANCE

Langzeitwirksamkeit

In ei­ner offenen Studie, in der 546 Patienten mit episodischer Migräne AQUIPTA 60 mg einmal täglich erhielten, wurde die Wirk­samkeit bis zu 1 Jahr aufrechterhalten. 68,4 % (373/546) der Patienten schlossen die Be­handlungsphase ab. Die Verringerung der mittleren Anzahl monatlicher Migränetage (Methode der kleinsten Quadrate) betrug im ersten Monat (Woche 1–4) ‑3,8 Tage und verbesserte sich im letzten Monat (Woche 49–52) auf eine mittlere Verringerung (Methode der kleinsten Quadrate) von ‑5,2 Tagen. In Woche 49–52 gaben et­wa 84 %, 70 % bzw. 48 % der Patienten eine Reduktion der Anzahl monatlicher Migränetage um ≥ 50 %, ≥ 75 % bzw. 100 % an.

Patienten, bei denen zuvor 2 bis 4 Klassen oraler pro­phy­laktischer Be­handlungen versagt haben

In der ELEVATE-Studie wurden 315 erwachsene Patienten mit episodischer Migräne, bei denen zuvor 2 bis 4 Klassen oraler pro­phy­laktischer Be­handlungen (z. B. To­pi­ra­mat, trizyklische Antidepressiva, Betablocker) aufgrund ihrer Wirk­samkeit und/oder Verträglichkeit versagt hatten, im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Atogepant 60 mg (N = 157) oder Placebo (N = 158) über 12 Wochen. Die Ergebnisse dieser Studie stimmten mit den Hauptergebnissen früherer Studien zur Wirk­samkeit bei episodischer Migräne überein und waren statistisch signifikant für primäre und sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte, einschließlich mehre­rer von Patienten selbst berichteter Messwerte zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit. Die Be­handlung mit Atogepant führte zu ei­ner Verringerung der mittleren MMD um 4,2 Tage im Vergleich zu 1,9 Tagen in der Placebo-Grup­pe (p < 0,001). 50,6 % (78/154) der Patienten in der Atogepant-Grup­pe erreichten eine Reduktion der MMD um mindestens 50 % ge­genüber dem Ausgangswert, verglichen mit 18,1 % (28/155) in der Placebo-Grup­pe (Odds-Ratio [95 %-CI]: 4,82 [2,85; 8,14], p < 0,001).

Chronische Migräne

Atogepant wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie (PROGRESS) zur Prophylaxe von chronischer Migräne untersucht (15 oder mehr Kopf­schmerztage pro Monat mit mindestens 8 Migränetagen). Patienten wurden zu AQUIPTA 60 mg (N = 262) oder Placebo (N = 259) einmal täglich über 12 Wochen randomisiert. Eine Untergruppe der Patienten (11 %) durfte gleichzeitig ein Arzneimittel zur Migräneprophylaxe (z. B. Ami­trip­ty­lin, Pro­pra­no­lol, To­pi­ra­mat) anwenden. Die Akutbehandlung von Kopf­schmerzen bei Bedarf (d. h. Triptane, Er­got­a­min­de­ri­va­te, NSAR, Pa­ra­ceta­mol und Opi­oi­de) war den Patienten erlaubt. Es wurden auch Patienten mit aku­tem Medikamentenübergebrauch und Kopf­schmerz durch Medikamentenübergebrauch eingeschlossen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln mit ei­nem Einfluss auf den CGRP-Signalweg war weder für die aku­te noch für präventive Be­handlung der Migräne erlaubt.

Insgesamt schlossen 463 Patienten (89 %) die 12‑wöchige dop­pel­blinde Studie ab. Das mittlere Alter der Patienten betrug 42 Jahre (zwischen 18 und 74); 3 % waren 65 Jahre oder älter, 87 % waren weiblich und 59 % waren weiß. Die mittlere Migränehäufigkeit bei Studienbeginn betrug et­wa 19 Migränetage pro Monat und war in allen Be­handlungsgruppen vergleichbar.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der mittleren MMD ge­genüber dem Ausgangswert über den 12‑wöchigen Be­handlungszeitraum. Zu den sekundären Endpunkten, die auf Multiplizität kontrolliert wurden, gehörten die Veränderung der durchschnittlichen monatlichen Kopf­schmerztage ge­genüber dem Ausgangswert, die Veränderung der durchschnittlichen Tage pro Monat mit Akutmedikation ge­genüber dem Ausgangswert, der An­teil der Patienten, die eine mindestens 50%ige Verringerung der durchschnittlichen MMD (3-Monats-Durchschnitt) ge­genüber dem Ausgangswert erreichten, sowie mehrere von den Patienten selbst angegebene Messwerte zur Beurteilung der Funktionsfähigkeit. Die Be­handlung mit AQUIPTA zeigte in PROGRESS im Vergleich zu Placebo statistisch signifikante Ergebnisse der primären und sekundären Wirk­samkeitsendpunkte, wie in Tabelle 5 zusammengefasst.

Tabelle 5: Wirk­samkeitsendpunkte in PROGRESS

Abbildung 3 zeigt die mittlere Veränderung der MMD ge­genüber dem Ausgangswert in PROGRESS. Patienten, die mit AQUIPTA 60 mg einmal täglich behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu Patienten, die Placebo erhielten, während der 12‑wöchigen Be­handlungsphase, eine größere mittlere Verringerung der MMD ge­genüber dem Ausgangswert auf.

Abbildung 3: Veränderung der Anzahl monatlicher Migränetage ge­genüber dem Ausgangswert in PROGRESS

Verträglichkeit und Wirk­samkeit im Vergleich zu To­pi­ra­mat

In der TEMPLE-Studie wurden 540 erwachsene Patienten mit episodischer oder chronischer Migräne randomisiert und erhielten während der dop­pel­blinden Phase über 24 Wochen entweder Atogepant 60 mg einmal täglich (N = 273) oder To­pi­ra­mat 50 mg bis 100 mg täglich (N = 267), um Verträglichkeit, Sicherheit und Wirk­samkeit zu untersuchen. Atogepant zeigte überlegene Verträglichkeit im Vergleich zu To­pi­ra­mat basierend auf der Therapieabbruchrate aufgrund von unerwünschten Er­eignissen (Atogepant: 12,1 %, To­pi­ra­mat: 29,6 %; p < 0,0001; primärer Endpunkt). 64,1 % der Patienten in der Atogepant-Grup­pe erreichten während der Monate 4 bis 6 der Studie eine Reduktion der MMD um mindestens 50 % verglichen mit 39,3 % in der To­pi­ra­mat-Grup­pe (p < 0,0001).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für AQUIPTA eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pädiatrischen Altersklassen zur Akutbehandlung und Prophylaxe von Migränekopfschmerzen gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Anwendung wird Atogepant resorbiert und erreicht nach et­wa 1 bis 2 Stunden die maximale Plasmakon­zentration. Nach einmal täglicher Dosierung zeigt Atogepant bis zu 170 mg (et­wa das 3-Fache der höchsten empfohlenen Do­sis) eine dosis­ab­hängige Pharmakokinetik ohne Akkumulation.

Einfluss von Nahrungsmitteln

Bei Einnahme von AQUIPTA zusammen mit ei­ner fettreichen Mahlzeit wurden AUC und C_max um ca. 18 % bzw. 22 % verringert, ohne Auswirkung auf die mediane Dauer bis zur maximalen Atogepant-Kon­zen­tra­tion im Plasma. In klinischen Studien zur Wirk­samkeit wurde AQUIPTA unabhängig von den Mahlzeiten an­ge­wendet.

Verteilung

Die Plas­ma­pro­teinbindung von Atogepant war im Bereich von 0,1 bis 10 μM nicht kon­zentrationsabhängig; der unge­bun­dene An­teil von Atogepant betrug im Humanplasma et­wa 4,7 %. Das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Atogepant (V_z/F) nach oraler Anwendung beträgt et­wa 292 l.

Biotransformation

Atogepant wird haupt­säch­lich über Metabolisierung eliminiert, vorrangig durch CYP3A4. Die Muttersubstanz (Atogepant) und ein Glucuronidkonjugatmetabolit (M23) waren die häufigsten zirkulierenden Be­stand­tei­le im Humanplasma.

CYP3A4-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant mit Rifam­pi­cin, ei­nem starken CYP3A4-Induktor, im Steady State führte bei gesunden Probanden zu ei­nem signifikanten Rückgang der Exposition ge­genüber Atogepant (C_max um 30 % und AUC um 60 %).

Die gleichzeitige Anwendung von Atogepant mit To­pi­ra­mat, ei­nem schwachen CYP3A4-Induktor, im Steady State führte bei gesunden Probanden zu ei­nem Rückgang der Exposition ge­genüber Atogepant (C_max um 24 % und AUC um 25 %).

In vitro ist Atogepant in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von CYP3A4, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, MAO-A oder UGT1A1. Atogepant ist in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen zudem kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Atogepant beträgt ca. 11 Stunden. Die mittlere scheinbare orale Clearance (CL/F) von Atogepant beträgt et­wa 19 l/h. Nach ei­ner einmaligen oralen Anwendung von 50 mg ¹⁴C‑Atogepant bei gesunden männlichen Studienteilnehmern wurden 42 % bzw. 5 % der Do­sis als unverändertes Atogepant im Stuhl bzw. im Urin wiedergefunden.

Transporter

Atogepant ist ein Substrat von P‑gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT1. Auf Ba­sis ei­ner klinischen Studie zur Erfassung von Wechselwirkungen mit ei­nem starken OATP‐In­hi­bi­tor wird bei gleichzeitiger Anwendung starker OATP-In­hi­bi­toren eine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Atogepant ist kein Substrat von OAT3, OCT2 oder MATE1.

Atogepant ist in klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen kein In­hi­bi­tor von P‑gp, BCRP, OAT1, OAT3, NTCP, BSEP, MRP3 oder MRP4. Atogepant ist ein schwacher In­hi­bi­tor von OATP1B1, OATP1B3, OCT1 und MATE1, es sind jedoch keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zu erwarten.

Besondere Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Der renale Eliminationsweg spielt bei der Clearance von Atogepant eine untergeordnete Rolle. Auf Ba­sis ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse be­steht kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Atogepant bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Niereninsuffizienz (CrCl 30–89 ml/min) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (CrCl ≥ 90 ml/min). Da Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD; CrCl < 30 ml/min) nicht untersucht wurden, wird für diese Patienten die Anwendung von Atogepant 10 mg empfohlen.

Le­berinsuffizienz

Bei Patienten mit bereits be­ste­hen­der leichter (Child-Pugh A), mit­tel­schwe­rer (Child-Pugh B) oder schwerer Le­berinsuffizienz (Child-Pugh C) war die Gesamtexposition ge­genüber Atogepant um 24 %, 15 % bzw. 38 % erhöht. Die unge­bun­dene Atogepant-Exposition war jedoch bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz et­wa 3‑mal höher. Die Anwendung von AQUIPTA ist bei Patienten mit schwerer Le­berinsuffizienz zu vermeiden.

Übergang in die Muttermilch

In ei­ner Studie mit 12 gesunden stillenden Frauen, denen eine einzelne orale Do­sis von 60 mg Atogepant zwischen 1 bis 6 Monaten nach der Geburt verabreicht wurde, traten Spitzenwerte von Atogepant in der Muttermilch zwischen 1 bis 3 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung auf. Die C_max und AUC von Atogepant in der Muttermilch waren im Vergleich zu denen im Plasma der Frauen um et­wa 93 % deutlich nied­ri­ger. Die mittlere relative Säuglingsdosis betrug et­wa 0,19 % (Bereich 0,06 bis 0,33 %) der gewichtsangepassten Do­sis der Mutter mit ei­nem mittleren Verhältnis von Milch zu Plasma von 0,08 (0,02 bis 0,10). Die kumulative Men­ge an Atogepant, die über 24 Stunden in die Muttermilch ausgeschieden wurde, war minimal und betrug weni­ger als 0,01 mg.

Andere besondere Patientengruppen

Auf Ba­sis von populationspharmakokinetischen Analysen ist davon auszugehen, dass Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit und Körpergewicht keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik (C_max und AUC) von Atogepant haben. Daher ist aufgrund dieser Faktoren keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Ungeachtet der deutlichen artspezifischen Unterschiede in der CGRP-Rezeptor-Affinität von Atogepant lassen, basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Phototoxizität oder zum kanzerogenen Potenzial, die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Beeinträchtigung der Fertilität

Die orale Anwendung von Atogepant bei männlichen und weib­li­chen Ratten vor und während der Fortpflanzungsphase und bei weib­li­chen Ratten bis Tag 7 der Trächtigkeit hatte keine unerwünschten Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktionsleistung. Die Plasmaexposition (AUC) ist bei der maximal empfohlenen Humandosis (maximum recommended hu­man dose, MRHD) et­wa 15‑mal höher als beim Men­schen.

Reproduktions‑ und Entwicklungstoxikologie

Die orale Anwendung von Atogepant an trächtigen Ratten und Ka­nin­chen während der Organogenese führte zu ei­nem verringerten fe­talen Körpergewicht und ei­ner erhöhten Inzidenz von fe­talen viszeralen und skelettalen Variationen bei Dosen, die mit ei­ner minimalen maternalen Toxizität einhergingen. Bei der Do­sis ohne unerwünschte Wirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung war die Plasmaexposition (AUC) et­wa 4‑mal höher bei Ratten und 3-mal höher bei Ka­nin­chen als bei Men­schen unter der MRHD von 60 mg/Tag.

Die orale Anwendung von Atogepant bei Ratten während der gesamten Trächtigkeit und Laktation resultierte in ei­ner unbedenklichen, signifikanten Verringerung des Körpergewichts bei den Jungtieren, die bis ins Erwachsenenalter fortbestand. Die Plasmaexposition (AUC) bei Dosen, ohne Wirkungen auf die prä- und postnatale Entwicklung, war et­wa 5-mal höher als die bei Men­schen unter MRHD. Bei säugenden Ratten führte eine orale Ver­ab­rei­chung von Atogepant zu ei­ner et­wa 2‑fach hö­he­ren Atogepant-Kon­zen­tra­tion in der Milch als im mütterlichen Plasma.

Co­po­vi­don
To­co­fer­so­lan
Man­ni­tol (Ph. Eur.)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Na­tri­um­chlo­rid
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­stea­ryl­fu­ma­rat (Ph. Eur.)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

AQUIPTA 10 mg Ta­blet­ten

PVC/PE/PCTFE//Al-Blisterpackungen mit je­weils 7 Ta­blet­ten.
Pa­ckun­gen mit 7, 28 oder 98 Ta­blet­ten.

AQUIPTA 60 mg Ta­blet­ten

PVC/PE/PCTFE//Al‑Blisterpackungen mit 2 Ta­blet­ten.
Pa­ckun­gen mit 2 Ta­blet­ten.

PVC/PE/PCTFE//Al-Blisterpackungen mit je­weils 7 Ta­blet­ten.
Pa­ckun­gen mit 7, 28 oder 98 Ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.