Gabapentin axunio 600 mg & 800 mg Filmtabletten

Epilepsie
Ga­ba­pen­tin axunio ist als Zusatztherapie bei Erwachsenen und Kindern von 6 Jahren und älter mit par­tiel­len Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Ga­ba­pen­tin axunio ist als Mo­notherapie bei Erwachsenen und Jugendlichen von 12 Jahren und älter mit par­tiel­len Anfällen mit und ohne sekundäre Generalisierung indiziert.

Be­handlung von peripheren neu­ropathischen Schmerzen
Ga­ba­pen­tin axunio ist zur Be­handlung von peripheren neu­ropathischen Schmerzen wie schmerzhafter diabetischer Neu­ropathie und postherpetischer Neuralgie bei Erwachsenen indiziert.

Dosierung
Tabelle 1 zeigt das Ti­trationsschema für den Beginn der Be­handlung bei allen Indikationen; es gilt als Empfehlung für Erwachsene und Jugendliche von 12 Jahren und älter. Dosierungsanweisungen für Kinder unter 12 Jahren werden unter ei­ner eigenen Überschrift weiter unten in diesem Kapitel dargestellt.

Beendigung der Therapie mit Ga­ba­pen­tin
Wenn Ga­ba­pen­tin abgesetzt werden muss, sollte dies ent­sprechend der gängigen klinischen Praxis schrittweise über mindestens 1 Woche geschehen, unabhängig von der Indikation.

Epilepsie
Bei Epilepsie ist typischerweise eine Langzeittherapie notwendig. Die Dosierung wird vom behandelnden Arzt ent­sprechend der individuellen Verträglichkeit und Wirk­samkeit festgelegt.

Erwachsene und Jugendliche
In klinischen Studien lag die wirksame Dosis zwischen 900 und 3600 mg/Tag. Die Be­handlung kann durch Aufdosierung (siehe Tabelle 1) oder mit drei Einzeldosen von je­weils 300 mg an Tag 1 begonnen werden. Abhängig vom Ansprechen des Patienten und der individuellen Verträglichkeit kann die Tagesdosis danach in 300-mg-Schritten alle 2 bis 3 Tage bis zu ei­ner maximalen Dosierung von 3600 mg Ga­ba­pen­tin pro Tag erhöht werden. Eine langsamere Aufdosierung von Ga­ba­pen­tin kann bei einzelnen Patienten angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen ei­ner Tagesdosis von 1800 mg beträgt 1 Woche, bis zum Erreichen ei­ner Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen ei­ner Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen. In offenen klinischen Langzeitstudien wurden Dosierungen von bis zu 4800 mg/Tag gut vertragen. Die Tagesgesamtdosis sollte auf 3 Einzelgaben verteilt werden, der Zeitraum zwischen 2 aufeinanderfolgenden Gaben sollte nicht größer als 12 Stunden sein, um das Auftreten von erneuten Krämpfen zu vermeiden.

Kinder von 6 Jahren und älter
Die Anfangsdosis sollte 10 bis 15 mg/kg/Tag betragen, die wirksame Dosis wird durch Aufdosierung über einen Zeitraum von et­wa 3 Tagen erreicht. Die wirksame Ga­ba­pen­tin-Dosis liegt bei Kindern im Alter von 6 Jahren und älter bei 25 bis 35 mg/kg/Tag. Dosierungen bis zu 50 mg/kg/Tag haben sich in ei­ner klinischen Langzeitstudie als gut verträglich erwiesen. Die jeweilige Tagesgesamtdosis sollte auf 3 Einzelgaben verteilt werden. Der maximale Zeitabstand zwischen 2 aufeinanderfolgenden Gaben sollte dabei 12 Stunden nicht überschreiten.

Zur Optimierung der Therapie mit Ga­ba­pen­tin ist eine Überwachung der Plasmakon­zentration nicht notwendig. Auch kann Ga­ba­pen­tin in Kombination mit anderen Antiepileptika verabreicht werden, ohne dass eine Änderung der Plasmakon­zentrationen von Ga­ba­pen­tin oder der Se­rum­kon­zen­tra­tionen der anderen Antiepileptika zu befürchten ist.

Periphere neu­ropathische Schmerzen
Erwachsene
Die Be­handlung kann durch Auftitrierung begonnen werden (siehe Tabelle 1). Alterna­tiv kann die Anfangsdosis 900 mg/Tag in 3 gleichen Einzeldosen betragen. Danach kann je nach Ansprechen des Patienten sowie nach in­di­vi­du­el­ler Verträglichkeit die Tagesdosis in 300-mg-Schritten alle 2 bis 3 Tage bis zu ei­ner maximalen Dosierung von 3600 mg/Tag erhöht werden. Für einzelne Patienten kann eine langsamere Aufdosierung von Ga­ba­pen­tin angezeigt sein. Die Mindestzeit bis zum Erreichen der Tagesdosis von 1800 mg beträgt 1 Woche, bis zum Erreichen der Tagesdosis von 2400 mg insgesamt 2 Wochen und bis zum Erreichen der Tagesdosis von 3600 mg insgesamt 3 Wochen.

Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit bei der Be­handlung peripherer neu­ropathischer Schmerzen wie z. B. schmerzhafter diabetischer Neu­ropathie und postherpetischer Neuralgie wurden in klinischen Studien für eine Be­hand­lungs­dauer von mehr als 5 Monaten nicht untersucht. Benötigt ein Patient zur Be­handlung peripherer neu­ropathischer Schmerzen eine über 5 Monate hinausgehende Be­handlung, so sollte der behandelnde Arzt den klinischen Zustand des Patienten überprüfen und über die Notwendigkeit ei­ner zusätzlichen Therapie entscheiden.

Hinweise für alle Indikationsgebiete
Bei Patienten mit schlechtem Allgemeinzustand, z. B. geringem Körpergewicht, nach Or­gan­trans­plan­tation usw., sollte die Dosis langsamer erhöht werden, entweder mit nied­ri­geren Dosisstärken oder mit längeren Intervallen zwischen den Dosiserhöhungen.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Bei älteren Patienten kann eine Dosis­an­pas­sung infolge der altersbedingt abnehmenden Nierenfunktion erforderlich sein (siehe Tabelle 2). Som­no­lenz, periphere Ödeme und Asthenie können bei älteren Patienten häufiger auftreten.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird die in Tabelle 2 beschriebene Dosis­an­pas­sung empfohlen. Dies gilt auch für Hämodialyse-Patienten. Ga­ba­pen­tin 100 mg Hartkapseln können bei Patienten mit Niereninsuffizienz gemäß den folgenden Dosierungsempfehlungen gegeben werden.

^a Die Tagesgesamtdosis sollte in 3 Einzeldosen verabreicht werden. Die re­du­zierten Dosierungen sind für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Krea­tinin-Clearance < 79 ml/min) bestimmt.
^b Die Tagesdosis von 150 mg wird an jedem 2. Tag als 300 mg Ga­ba­pen­tin verabreicht.
^c Bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance < 15 ml/min sollte die Tagesdosis proportional zur Krea­tinin-Clearance re­du­ziert werden (z. B. Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 7,5 ml/min sollten die halbe Tagesdosis von Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von 15 ml/min erhalten).

Anwendung bei Hämodialyse-Patienten
Zur Erstbehandlung von Hämodialyse-Patienten mit Anurie wird eine Aufsättigungsdosis von 300 bis 400 mg, und anschließend nach ei­ner je­weils 4-stündigen Hämodialyse die Einnahme von 200 bis 300 mg Ga­ba­pen­tin empfohlen. An dialysefreien Tagen sollte keine Be­handlung mit Ga­ba­pen­tin erfolgen.

Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, die der Hämodialyse unterliegen, sollte sich die Ga­ba­pen­tin-Erhaltungsdosis nach den Dosierungsempfehlungen in Tabelle 2 richten. Zusätzlich zur Erhaltungsdosis wird die Einnahme von 200 bis 300 mg Ga­ba­pen­tin nach jeder 4-stündigen Hämodialyse empfohlen.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Ga­ba­pen­tin kann mit oder ohne Nahrung gegeben werden und sollte unzerkaut mit aus­reichend Flüssigkeit (z. B. ei­nem Glas Was­ser) eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, Soja, Erdnuss oder einen der in Abschnitt 6.1. genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schwere Hautreaktionen
Im Zusammenhang mit Ga­ba­pen­tin wurden Fälle von schweren Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet, die lebensbedrohlich oder tödlich sein kön­nen. Die Patienten sollten zum Zeitpunkt der Verschreibung auf die Anzeichen und Symptome der Hautreaktionen hingewiesen und engmaschig auf diese überwacht werden. Beim Auftreten von Anzeichen und Symptomen, die auf diese Reaktionen hinweisen, sollte die Be­handlung mit Ga­ba­pen­tin unverzüglich beendet und eine alterna­ti­ve Be­handlung in Betracht gezogen werden (falls erforderlich).

Wenn der Patient unter der Anwendung von Ga­ba­pen­tin eine schwerwiegende Reaktion wie SJS, TEN oder DRESS entwickelt hat, darf die Be­handlung mit Ga­ba­pen­tin bei diesem Patienten zu kei­nem Zeitpunkt wieder aufgenommen werden.

Anaphylaxie
Ga­ba­pen­tin kann zu Anaphylaxie führen. Die aus diesen Fällen berichteten Anzeichen und Symptome umfassen Schwierigkeiten beim Atmen, Schwellung der Lippen, des Rachens und der Zunge sowie Hypotonie, die eine me­di­zinische Notfallversorgung erfordern. Patienten sollten angewiesen werden, Ga­ba­pen­tin sofort abzusetzen und unverzüglich ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen, falls bei ihnen Anzeichen oder Symptome von Anaphylaxie auftreten (siehe Abschnitt 4.8).

Suizidgedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt. Es wurden Fälle von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit Ga­ba­pen­tin behandelt wurden, nach Markteinführung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten (und deren Betreuer) sollte geraten werden, me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten. Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Das Beenden der Therapie mit Ga­ba­pen­tin sollte beim Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten in Betracht gezogen werden.

Akute Pan­krea­ti­tis
Falls es unter der Be­handlung mit Ga­ba­pen­tin zu ei­ner aku­ten Pan­krea­ti­tis kommen sollte, ist das Absetzen von Ga­ba­pen­tin in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitt 4.8).

Anfälle
Auch wenn es bei Ga­ba­pen­tin kei­nerlei Hinweise auf Rebound-Anfälle gibt, kann das abrupte Absetzen von Antikonvulsiva bei Epilepsiepatienten einen Status epilepticus auslösen (siehe Abschnitt 4.2).

Wie bei anderen Antiepileptika kann es bei manchen Patienten unter Ga­ba­pen­tin zu ei­nem Anstieg der Anfallshäufigkeit oder dem Auftreten neuer Anfallsarten kommen.

Wie auch bei anderen Antiepileptika zeigten Versuche, bei the­ra­pie­re­fraktären, mit mehreren Antiepileptika behandelten Patienten die be­glei­ten­den Antiepileptika abzusetzen, um so eine Mo­notherapie mit Ga­ba­pen­tin zu erreichen, eine geringe Erfolgsrate.

Ga­ba­pen­tin gilt als nicht wirksam ge­gen primär ge­ne­ra­li­sierte Anfälle wie z. B. Absencen und kann diese Anfälle bei manchen Patienten verstärken. Daher ist bei der Anwendung von Ga­ba­pen­tin bei Patienten mit gemischten Anfällen einschließlich Absencen Vorsicht geboten.

In Zusammenhang mit ei­ner Ga­ba­pen­tin-Be­handlung traten Schwindelgefühl und Som­no­lenz auf, wodurch es häufiger zu ei­ner versehentlichen Verletzung (Sturz) kommen kann. Nach der Markteinführung ist zudem über Verwirrtheit, Verlust des Be­wusst­seins und geistige Beeinträchtigung berichtet worden. Die Patienten sollten deshalb angewiesen werden, vorsichtig zu sein, bis sie mit den möglichen Wirkungen der Me­di­kation vertraut sind.

Gleichzeitige Anwendung mit Opi­o­iden und anderen ZNS-dämpfenden Arzneimit­teln
Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimit­teln zur Dämpfung des Zentralnervensystems (ZNS), einschließlich Opi­o­iden, behandelt werden müssen, sind sorgfältig auf Anzeichen ei­ner ZNS-Dämpfung, wie z. B. Som­no­lenz, Sedierung oder Atem­de­pression, zu beobachten. Bei Patienten, die gleichzeitig mit Ga­ba­pen­tin und Mor­phin behandelt werden, kann eine Erhöhung des Ga­ba­pen­tinspiegels auftreten. Die Ga­ba­pen­tindosis oder die gleichzeitige Be­handlung mit ZNS-dämpfenden Arzneimit­teln, einschließlich Opi­o­iden, ist ent­sprechend zu reduzieren (siehe Abschnitt 4.5).

Bei der Ve­rordnung von Ga­ba­pen­tin zur gleichzeitigen Anwendung mit Opi­o­iden ist aufgrund des Risikos ei­ner ZNS-Dämpfung Vorsicht geboten. In ei­ner populationsbasierten, eingebetteten Fall-Kontroll-Beobachtungsstudie mit Opioid-Anwendern wurde eine gleichzeitige Ve­rordnung von Opi­o­iden und Ga­ba­pen­tin mit ei­nem erhöhten Risiko für Opioid-bedingte Todesfälle im Vergleich zur alleinigen Ve­rordnung von Opi­o­iden in Verbindung gebracht (adjustierte Odds Ratio [aOR], 1,49 [95 %-KI, 1,18 bis 1,88, p < 0,001]).

Atem­de­pression
Ga­ba­pen­tin wurde mit schwerer Atem­de­pression in Verbindung gebracht. Patienten mit beeinträchtigter Atemfunktion, Atemwegs- oder neurologischen Er­krankungen, Niereninsuffizienz, gleichzeitiger Einnahme von zen­tral wirkenden Antidepressiva und ältere Patienten haben ein hö­he­res Risiko für diese schwere Nebenwirkung. Für diese Patienten muss die Dosis ggf. angepasst werden.

Ältere Patienten (über 65 Jahre)
Systematische Untersuchungen mit Ga­ba­pen­tin bei Patienten von 65 Jahren und älter wurden nicht durchgeführt. In ei­ner Doppelblindstudie an Patienten mit neu­ropathischen Schmerzen wurde bei Patienten von 65 Jahren und älter im Vergleich zu jüngeren Patienten eine leicht erhöhte Häufigkeit von Som­no­lenz, peripheren Ödemen und Asthenie be­ob­ach­tet. Abgesehen von diesen Ergebnissen liefern klinische Untersuchungen bei dieser Altersgruppe keine Hinweise auf ein Nebenwirkungsprofil, das von dem bei jüngeren Patienten abweicht.

Kinder und Jugendliche
Die Auswirkungen ei­ner Langzeitbehandlung (länger als 36 Wochen) mit Ga­ba­pen­tin auf die Lernfähigkeit, Intelligenz und Entwicklung von Kindern und Jugendlichen wurden nicht aus­reichend untersucht. Der Nutzen ei­ner solchen verlängerten Therapie muss daher ge­gen die po­ten­ziellen Risiken abgewogen werden.

Myasthenia gravis
Ga­ba­pen­tin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da nach dem Inverkehrbringen Fälle von Exazerbation der Myasthenia gravis unter Ga­ba­pen­tin berichtet wurden.

Nicht bestimmungsgemäßer Gebrauch, Missbrauchspotenzial und Abhängigkeit
Ga­ba­pen­tin kann eine Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit verursachen, die bei therapeutischen Dosen auftreten kann. Es wurde über Fälle von Missbrauch und nicht bestimmungsgemäßem Gebrauch berichtet. Bei Patienten mit Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte kann ein hö­he­res Risiko für nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch, Missbrauch und Abhängigkeit von Ga­ba­pen­tin be­stehen. Daher sollte Ga­ba­pen­tin bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Vor der Verschreibung von Ga­ba­pen­tin sollte das Risiko des Patienten für einen nicht bestimmungsgemäßen Gebrauch, einen Missbrauch oder ei­ner Abhängigkeit sorgfältig geprüft werden.

Patienten, die mit Ga­ba­pen­tin behandelt werden, sollten auf Anzeichen und Symptome ei­nes nicht bestimmungsgemäßen Gebrauchs, ei­nes Missbrauchs oder ei­ner Abhängigkeit von Ga­ba­pen­tin, wie z. B. Toleranzentwicklung, Dosissteigerung und wirkstoffsuchendes Verhalten, überwacht werden.

Entzugssymptome
Nach Absetzen oder Dosisreduktion ei­ner Kurzzeit- oder Langzeitbehandlung mit Ga­ba­pen­tin wurden Entzugssymptome be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Der Patient sollte zu Beginn der Be­handlung hierüber informiert werden. Zu den am häufigsten berichteten Symptomen gehören Angst, Schlaflosigkeit, Übelkeit, Schmerzen, Schwitzen, Zittern, Kopf­schmerzen, De­pression, Krankheitsgefühl, Schwindel und Unwohlsein. Das Auftreten von Entzugssymptomen kann auf eine Arz­nei­mit­tel­ab­hän­gig­keit hinweisen. Im Falle des Absetzens oder ei­ner Dosisreduktion von Ga­ba­pen­tin wird empfohlen, dies schrittweise über einen Zeitraum von mindestens 1 Woche zu tun, unabhängig von der Indikation (siehe Abschnitt 4.2).

Laboruntersuchungen
Die semiquantitative Bestimmung von Gesamteiweiß im Urin mit­tels Teststreifenverfahren kann zu falsch positiven Ergebnissen führen. Es wird daher empfohlen, ein mit dieser Methode erhaltenes positives Testergebnis durch ein auf ei­nem anderen analytischen Prinzip beruhenden Verfahren zu verifizieren, wie z. B. der Biuret-Methode, turbidimetrischer oder Farb­stoffbindungs-Methoden, oder von vornherein diese alterna­ti­ven Bestimmungsmethoden anzuwenden.

Es liegen Spontanmeldungen und Fallberichte in der Literatur über Atem­de­pression, Sedierung und Todesfälle in Zusammenhang mit Ga­ba­pen­tin bei ei­ner gleichzeitigen Anwendung mit ZNS-dämpfenden Arzneimit­teln, einschließlich Opi­o­iden, vor. In einigen dieser Berichte sahen die Autoren die Kombination von Ga­ba­pen­tin und Opi­o­iden als besonders bedenklich bei schwächeren Patienten, älteren Patienten, Patienten mit schwerwiegenden zugrunde liegenden Atem­wegs­er­krankungen, Polypharmazie-Patienten und Patienten mit Substanzmissbrauch an.

In ei­ner Studie an gesunden Probanden (n = 12), die eine 60-mg-Retardkapsel Mor­phin 2 Stunden vor der Einnahme von 600 mg Ga­ba­pen­tin erhielten, erhöhte sich die mittlere AUC von Ga­ba­pen­tin im Vergleich zur alleinigen Gabe von Ga­ba­pen­tin um 44 %. Patienten, die gleichzeitig mit Opi­o­iden behandelt werden müssen, sind daher sorgfältig auf Anzeichen ei­ner ZNS-De­pression wie z. B. Som­no­lenz, Sedierung oder Atem­de­pression zu beobachten und die Ga­ba­pen­tin- oder Opioiddosis ist ent­sprechend zu reduzieren.

Es wurden keine Wechselwirkungen zwischen Ga­ba­pen­tin und Phe­no­bar­bi­tal, Phe­ny­toin, Val­pro­in­säu­re oder Car­bama­ze­pin be­ob­ach­tet.

Die Steady-State-Pharmakokinetik von Ga­ba­pen­tin ist bei gesunden Probanden und Patienten mit Epilepsie, die andere Antiepileptika einnehmen, ähnlich.

Die gleichzeitige Gabe von Ga­ba­pen­tin und oralen norethindron- und/ oder ethinylestradiol-haltigen Kon­tra­zep­ti­va hat keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik der beiden Sub­stan­zen.

Die gleichzeitige Gabe von Ga­ba­pen­tin mit aluminium- und magnesium-haltigen Ant­azida kann die Bioverfügbarkeit von Ga­ba­pen­tin um bis zu 24 % reduzieren. Ga­ba­pen­tin sollte deshalb im Abstand von mindestens 2 Stunden nach Einnahme ei­nes solchen Antazidums eingenommen werden.

Die renale Elimination von Ga­ba­pen­tin wird durch Pro­be­ne­cid nicht verändert.

Die leichte Verminderung der renalen Elimination von Ga­ba­pen­tin bei gleichzeitiger Gabe von Ci­me­ti­din gilt als klinisch nicht relevant.

Schwangerschaft

Risiko in Bezug auf Epilepsie und antiepileptische Arzneimit­tel im Allgemeinen
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, insbesondere Frauen, die eine Schwangerschaft planen oder schwanger sind, sollten eine fachkundige Beratung bezüglich des po­ten­ziellen Risikos für den Fötus durch epileptische Anfälle und antiepileptische Be­handlung erhalten. Wenn eine Frau eine Schwangerschaft plant, sollte die Notwendigkeit ei­ner antiepileptischen Be­handlung geprüft werden. Bei Frauen, die wegen Epilepsie behandelt werden, sollte die antiepileptische Therapie nicht abrupt abgebrochen werden, da dies zum erneuten Auftreten von epileptischen Anfällen mit ernst­haf­ten Folgen für Mutter und Kind führen kann. Eine multiple antiepileptische Arzneimit­teltherapie kann mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Fehlbildungen einhergehen als die Mo­notherapie, sodass eine Mo­notherapie vorgezogen werden sollte, wann immer dies möglich ist.

Risiko in Bezug auf Ga­ba­pen­tin
Ga­ba­pen­tin passiert die menschliche Plazentaschranke.

In ei­ner Beobachtungsstudie mit mehr als 1700 schwangeren Frauen in skandinavischen Ländern, die im ersten Trimester Ga­ba­pen­tin an­ge­wendet haben, zeigte sich kein erhöhtes Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen bei den Ga­ba­pen­tin-exponierten Kindern im Vergleich zu den nicht exponierten Kindern sowie im Vergleich zu den Kindern, die Pre­ga­ba­lin, La­mo­tri­gin und Pre­ga­ba­lin oder La­mo­tri­gin exponiert waren. Ebenso wurde bei Kindern, die während der Schwangerschaft mit Ga­ba­pen­tin exponiert waren, kein erhöhtes Risiko für neurologische Ent­wick­lungs­stö­run­gen be­ob­ach­tet.

Es gab begrenzte Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für ein nied­riges Geburtsgewicht und Frühgeburten, jedoch nicht für Totgeburten, ein nied­riges Gestationsalter, einen nied­rigen Apgar-Wert nach 5 Minuten und Mikrozephalie bei Neugeborenen von Frauen, die Ga­ba­pen­tin einnahmen.

Tierversuche ergaben eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Ga­ba­pen­tin kann bei klinischer Notwendigkeit im ersten Trimester der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.

Bei Neugeborenen, die in utero Ga­ba­pen­tin ausgesetzt waren, wurde über ein neonatales Entzugssyndrom berichtet. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Ga­ba­pen­tin und Opi­o­iden während der Schwangerschaft kann das Risiko ei­nes neonatalen Entzugssyndroms erhöhen. Neugeborene sollten sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit
Ga­ba­pen­tin geht in die Muttermilch über. Da Auswirkungen auf den Säugling nicht ausgeschlossen werden kön­nen, ist bei ei­ner Gabe von Ga­ba­pen­tin an stillende Mütter Vorsicht geboten. Ga­ba­pen­tin sollte bei stillenden Müttern nur an­ge­wendet werden, wenn der Nutzen eindeutig größer als die Risiken ist.

Fertilität
In Tierversuchen zeigten sich keine Auswirkungen auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Ga­ba­pen­tin hat geringen oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Ga­ba­pen­tin wirkt auf das ZNS und kann zu Be­nom­men­heit, Schwindel oder ähnlichen Symptomen führen. Selbst bei leichter oder mä­ßi­ger Ausprägung könnten diese unerwünschten Wirkungen bei Patienten, die ein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, eine po­ten­zielle Gefahr darstellen. Dies gilt in verstärktem Maße bei Be­handlungsbeginn und nach Dosis­er­höhung.

Die in klinischen Studien zur Epilepsie (Zusatz- und Mo­notherapie) und neu­ropathischen Schmerzen be­ob­ach­teten Nebenwirkungen sind in der nachfolgenden Liste aufgeführt, geordnet nach Organklasse und Häufigkeit: sehr häufig (> 1/10); häufig (> 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (> 1/1.000, < 1/100); selten (> 1/10 000, < 1/1000); sehr selten (< 1/10 000). Wurde eine Nebenwirkung in ver­schie­de­nen Studien mit ei­ner un­ter­schied­lichen Häufigkeit erfasst, erfolgte die Einstufung ent­sprechend dem je­weils häufigsten Auftreten.

Weitere Nebenwirkungen, die nach Markteinführung berichtet wurden, sind im Folgenden mit der Häufigkeitsangabe „Nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) kursiv aufgeführt.

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

* Nach Absetzen oder Dosisreduktion ei­ner Kurzzeit- oder Langzeitbehandlung mit Ga­ba­pen­tin wurden Entzugssymptome be­ob­ach­tet. Entzugssymptome können kurz nach dem Absetzen oder der Dosisreduktion auftreten, in der Regel innerhalb von 48 Stunden (siehe Abschnitt 4.4).

Unter der Be­handlung mit Ga­ba­pen­tin wurden Fälle von aku­ter Pan­krea­ti­tis berichtet. Der Kausalzusammenhang mit Ga­ba­pen­tin ist unklar (siehe Abschnitt 4.4).

Bei Hämodialyse-Patienten aufgrund von Nie­ren­ver­sa­gen im Endstadium wurde über Myopathie mit erhöhten Krea­tinkinase-Spiegeln berichtet.

Über Atem­wegs­in­fekte, Otitis media, Krämpfe und Bronchitis wurde nur in klinischen Studien bei Kindern berichtet. Außerdem wurde in klinischen Studien bei Kindern häufig über aggressives Verhalten und Hyperkinesien berichtet.

Le­ci­thin [(3-sn-Phos­pha­ti­dyl)cho­lin] aus Soja kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

anzuzeigen.

Eine aku­te lebensbedrohliche Toxizität wurde bei Ga­ba­pen­tin-Überdosierung bis zu ei­ner Dosis von 49 g nicht be­ob­ach­tet. Symptome ei­ner Überdosierung beinhalteten Schwindelgefühl, Doppeltsehen, undeutliche Sprache, Be­nom­men­heit, Verlust des Be­wusst­seins, Lethargie und leichte Diarrhoe. Bei allen Patienten kam es mit Hil­fe un­ter­stüt­zen­der Maßnahmen zur vollständigen Wiederherstellung. Die verminderte Ga­ba­pen­tin-Resorption bei hö­he­ren Dosen kann auch zu ei­ner eingeschränkten Resorption zum Zeitpunkt der Überdosierung führen und dadurch auch die Toxizität verringern.

Eine Ga­ba­pen­tin-Überdosierung kann, insbesondere in Kombination mit anderen ZNS-dämpfenden Arzneimit­teln, zum Koma führen.

Ga­ba­pen­tin ist zwar dialysierbar, eine Hämodialyse ist jedoch erfahrungsgemäß nor­mal­erweise nicht erforderlich. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung kann eine Hämodialyse jedoch angezeigt sein.

Eine orale le­tale Ga­ba­pen­tin-Dosis konnte bei Mäusen und Ratten, die Dosen bis zu 8000 mg/kg erhielten, nicht ermit­telt werden. Anzeichen ei­ner aku­ten Toxizität bei Tieren beinhalteten Ataxie, erschwerte Atmung, Ptose, Hypoaktivität oder Erregung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere An­alge­ti­ka und Antipyretika
ATC-Code: N02BF01

Wirkmechanismus
Ga­ba­pen­tin tritt leicht ins Gehirn über und verhindert Anfälle in ei­ner Reihe von Epilepsie-Tiermodellen. Ga­ba­pen­tin weist keine Affinität für den GABA_A- oder GABA_B-Rezeptor auf und es hat keinen Einfluss auf die Metabolisierung von GABA. Es bindet nicht an andere Neurotransmitterrezeptoren im Gehirn und es interagiert nicht mit Na­tri­umkanälen. Ga­ba­pen­tin bindet mit hoher Affinität an die α2δ(Alpha-2-delta)-Un­ter­ein­heit von spannungsabhängigen Cal­ciumkanälen und es wird angenommen, dass die Bindung an die α2δ-Un­ter­ein­heit an den Wirkungen von Ga­ba­pen­tin ge­gen Anfälle bei Tieren beteiligt sein könnte. Ein breit angelegtes Screening ergab keine Hinweise auf wei­te­re Zielstrukturen des Wirk­stoffs neben α2δ.

In ver­schie­de­nen präklinischen Modellen wurden Hinweise erhalten, dass die pharmakologische Aktivität von Ga­ba­pen­tin durch Bindung an α2δ über eine Verringerung der Freisetzung exzitatorischer Neurotransmitter in Bereichen des Zentralnervensystems vermit­telt wird. Eine solche Aktivität könnte die Grundlage der Aktivität von Ga­ba­pen­tin ge­gen Anfälle sein. Die Bedeutung dieser Wirkungen von Ga­ba­pen­tin für die antikonvulsiven Wirkungen beim Men­schen muss noch geklärt werden.

Ga­ba­pen­tin zeigt auch Wirk­samkeit in ver­schie­de­nen präklinischen Schmerz-Tiermodellen. Es wird angenommen, dass die spezifische Bindung von Ga­ba­pen­tin an die α2δ-Un­ter­ein­heit mehrere verschiedene Wirkungen hat, die für die analgetische Aktivität in Tiermodellen verantwortlich sein können. Die analgetischen Wirkungen von Ga­ba­pen­tin könnten im Rückenmark sowie in höheren Hirnzentren durch Wechselwirkungen mit absteigenden hemmenden Schmerzbahnen erfolgen. Die Bedeutung dieser präklinischen Eigenschaften für die klinische Wirkung beim Men­schen ist nicht bekannt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Eine klinische Studie zur Zusatztherapie par­ti­el­ler Krampfanfälle bei pädiatrischen Patienten im Alter von 3 bis 12 Jahren zeigte einen numerischen, aber nicht statistisch signifikanten Unterschied bei der 50 % Responder-Rate zugunsten der Ga­ba­pen­tin-Grup­pe im Vergleich zu Placebo. Zusätzliche Post-hoc-Analysen der Responder-Rate, aufgeschlüsselt nach Alter, ließen keinen statistisch signifikanten Effekt des Alters erkennen, weder als kontinuierliche noch als dichotome Variable (Altersgruppe 3 bis 5 und 6 bis 12 Jahre). Die Daten aus dieser Post-hoc-Analyse sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

*Die mo­di­fi­zierte Intent-to-treat-Population wurde definiert als alle Patienten, die für die Studienmedikation randomisiert wurden und sowohl für den Ausgangswert als auch die Doppelblind-Studienphase ein auswertbares Krampfanfalltagebuch über 28 Tage besaßen.

Resorption
Nach oraler Gabe werden maximale Ga­ba­pen­tin-Plasmakon­zentrationen innerhalb von 2 bis 3 Stunden be­ob­ach­tet. Tendenziell nimmt die Bioverfügbarkeit von Ga­ba­pen­tin (An­teil der resorbierten Dosis) mit zunehmender Dosis ab. Die absolute Bioverfügbarkeit ei­ner 300-mg-Hartkapsel beträgt et­wa 60 %. Nahrung, auch sehr fettreiche, wirkt sich nicht klinisch signifikant auf die Pharmakokinetik von Ga­ba­pen­tin aus.

Die Pharmakokinetik von Ga­ba­pen­tin wird bei wiederholter Gabe nicht verändert. Obschon die Plasmakon­zentrationen von Ga­ba­pen­tin in klinischen Studien in der Regel zwischen 2 µg/ml und 20 µg/ml lagen, erlauben die ge­mes­senen Plasmakon­zentrationen keinen Aufschluss über die Unbedenklichkeit oder Wirk­samkeit. Pharmakokinetische Parameter sind in Tabelle 3 aufgeführt.

C_max= maximale Steady-State-Plasmakon­zentration
t_max = Zeitpunkt von C_max
T_1/2= Eliminationshalbwertszeit
AUC_(0-8)= Fläche unter der Plasmakon­zentrations-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis
Ae%= Prozentsatz der mit dem Urin unverändert ausgeschiedenen Men­ge vom Zeitpunkt 0 bis 8 Stunden nach Gabe der Dosis
n.b.= nicht bestimmt.

Verteilung
Ga­ba­pen­tin wird nicht an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den und hat ein Verteilungsvolumen von 57,7 Liter. Bei Patienten mit Epilepsie betragen die Ga­ba­pen­tin-Kon­zen­tra­tio­nen in der Zerebrospi­nalflüssigkeit ungefähr 20 % der ent­sprechenden minimalen Steady-State-Plasmakon­zentrationen. Ga­ba­pen­tin geht in die Muttermilch stillender Frauen über.

Biotransformation
Es gibt keinen Hinweis auf eine Metabolisierung von Ga­ba­pen­tin beim Men­schen. Ga­ba­pen­tin führt nicht zu ei­ner En­zym­in­duk­tion der für die Metabolisierung von Arzneistoffen verantwortlichen En­zy­me (mischfunktionelle Oxidasen der Le­ber).

Elimination
Ga­ba­pen­tin wird ausschließlich unverändert über die Niere ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit von Ga­ba­pen­tin ist dosisunabhängig und beträgt durchschnittlich 5 bis 7 Stunden.

Bei älteren Patienten und bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist die Ga­ba­pen­tin-Plasma-Clearance herabgesetzt. Eliminationsgeschwindigkeitskonstante, Plasma-Clearance und renale Clearance von Ga­ba­pen­tin verhalten sich direkt proportional zur Krea­tinin-Clearance.

Ga­ba­pen­tin wird durch Hämodialyse aus dem Plasma entfernt. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion und Patienten, die sich ei­ner Hämodialyse unterziehen, wird eine Anpassung der Dosierung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Die Pharmakokinetik von Ga­ba­pen­tin bei Kindern wurde bei 50 gesunden Probanden im Alter zwischen 1 Monat und 12 Jahren ermit­telt. In der Regel glei­chen die Plasmakon­zentrationen von Ga­ba­pen­tin bei Kindern > 5 Jahre nach Dosierung auf mg/kg KG-Ba­sis denen bei Erwachsenen.

In ei­ner Pharmakokinetikstudie bei 24 gesunden Probanden im Alter von 1 bis 48 Monaten wurden, im Vergleich zu den vorliegenden Daten für Kinder über 5 Jahre, eine ca. 30 % nied­ri­gere Exposition (AUC), eine nied­ri­gere C_max und, bezogen auf das Körpergewicht, eine höhere Clearance festgestellt.

Linearität/ Nicht-Linearität
Die Bioverfügbarkeit von Ga­ba­pen­tin (An­teil der resorbierten Dosis) nimmt mit zunehmender Dosis ab, was den pharmakokinetischen Parametern, die von dem Bioverfügbarkeitsparameter (F) abhängen, z. B. Ae%, CL/F, Vd/F, eine Nicht-Linearität verleiht. Die Eliminationspharmakokinetik (pharmakokinetische Parameter, die F nicht beinhalten, wie z. B. CLr und T_1/2) lässt sich durch eine lineare Pharmakokinetik am besten beschreiben. Die Steady-State-Plasmakon­zentrationen von Ga­ba­pen­tin können von Einzeldosis-Daten ab­ge­lei­tet werden.

Kanzerogenität
Ga­ba­pen­tin wurde 2 Jahre lang Mäusen in Dosen von 200, 600 und 2000 mg/kg/Tag und Ratten in Dosen von 250, 1000 und 2000 mg/kg/Tag über die Nahrung verabreicht. Lediglich bei männlichen Ratten wurde in der höchsten Dosisstufe eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Pan­kre­astumoren (Azinuszelltumoren) be­ob­ach­tet. Die maximalen Ga­ba­pen­tin-Plasmakon­zentrationen liegen bei Ratten bei täglichen Gaben von 2000 mg/kg Ga­ba­pen­tin um den Faktor 10 höher als die Plasmakon­zentrationen, die sich beim Men­schen mit ei­ner Tagesdosis von 3600 mg erzielen lassen.
Bei den Pan­kre­as-Azinuszelltumoren der männlichen Ratten handelt es sich um Tumoren geringer Malignität, die keinen Einfluss auf die Lebensdauer hatten, nicht metastasierten oder in benachbartes Ge­we­be einwanderten und die denen in unbehandelten Kontrollgruppen ähnelten. Die Relevanz dieser Pan­kre­as-Azinuszelltumoren bei männlichen Ratten für ein kanzerogenes Risiko beim Men­schen ist unklar.

Mutagenität
Ga­ba­pen­tin zeigte kein genotoxisches Potenzial. In In-vitro-Standardtests unter Verwendung von Bak­te­rien- oder Säugetierzellen war es nicht mutagen. Ga­ba­pen­tin induzierte weder in vitro noch in vivo strukturelle Chromosomenaberrationen in Säugetierzellen und führte nicht zur Mikronukleusbildung im Knochenmark von Hamstern.

Beeinträchtigung der Fertilität
Unerwünschte Wirkungen auf die Fertilität oder Reproduktion bei Ratten wurden bei Dosen bis zu 2000 mg/kg (et­wa das 5-Fache der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Men­schen auf der Ba­sis mg/m² Körperoberfläche) nicht be­ob­ach­tet.

Teratogenität
Ga­ba­pen­tin führte im Vergleich zu Kontrollgruppen nicht zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Fehlbildungen bei Nachkommen von Mäusen, Ratten oder Ka­nin­chen, die das bis zu 50-, 30- bzw. 25-Fache der Tagesdosis von 3600 mg beim Men­schen erhielten (das 4-, 5- bzw. 8-Fache der Tagesdosis beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis).

Ga­ba­pen­tin induzierte eine verzögerte Knochenbildung des Schädels, der Wirbel sowie der vorderen und hinteren Ex­tre­mi­tä­ten von Nagern, was auf ein verzögertes fötales Wachstum hindeutet. Zu diesen Effekten kam es unter oraler Gabe von 1000 bzw. 3000 mg/kg/Tag an trächtige Mäuse während der Organogenese und von 2000 mg/kg an Ratten vor oder während der Paarung und während der gesamten Trächtigkeit. Diese Dosen ent­sprechen in et­wa dem 1- bis 5-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis.

Bei trächtigen Mäusen wurden bei Gabe von 500 mg/kg/Tag (ungefähr ½ der Tagesdosis beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis) keine teratogenen Wirkungen be­ob­ach­tet.

Zu ei­ner erhöhten Inzidenz von Hy­drouretern und/ oder Hy­dronephrosen kam es bei Ratten in ei­ner Fertilitäts- und allgemeinen Reproduktionsstudie bei Gabe von 2000 mg/kg/Tag, in ei­ner Teratogenitätsstudie bei Gabe von 1500 mg/kg/Tag, sowie in ei­ner Peri- und Postnatalstudie bei Gabe von 500, 1000 und 2000 mg/kg/Tag. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt, doch wurden sie mit Entwicklungsverzögerungen in Zusammenhang gebracht. Diese Dosen ent­sprechen ebenso in et­wa dem 1- bis 5-Fachen der Humandosis von 3600 mg auf mg/m²-Ba­sis.

In ei­ner Teratogenitätsstudie an Ka­nin­chen wurde bei Gabe von Tagesdosen von 60, 300 und 1500 mg/kg während der Organogenese eine erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten bei trächtigen Ka­nin­chen be­ob­ach­tet. Diese Dosen ent­sprechen in et­wa dem 0,3- bis 8-Fachen der Tagesdosis von 3600 mg beim Men­schen auf mg/m²-Ba­sis. Die Sicherheitsspannen sind nicht aus­reichend, um das Risiko dieser Auswirkungen beim Men­schen auszuschließen.

Ta­blet­tenkern:
Ma­cro­gol 4000
vor­verkleisterte Mais­stär­ke
hoch­dis­per­ses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug:
Poly(vi­nylalkohol)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tal­kum
Le­ci­thin [(3-sn-Phos­pha­ti­dyl)cho­lin]
Xan­than­gum­mi

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich

PVC//Alu­mi­ni­um-Blister

Ga­ba­pen­tin axunio ist in Packungen mit 50, 100, 200 Film­ta­blet­ten und ei­ner Bündelpackung mit 200 (2 x 100 Film­ta­blet­ten) erhältlich.
Unverkäufliches Muster mit 10 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.