Emcitate 350 Mikrogramm Tabletten zur Herstellung einer Suspension zum Einnehmen

Emcitate ist für die Be­handlung der peripheren Thyreotoxikose bei Patienten mit Mangel an Mo­nocarboxylat-Transporter 8 (MCT8)(Allan-Herndon-Dudley-Syn­drom) ab der Geburt indiziert.

Die Be­handlung sollte von Ärzten eingeleitet und überwacht werden, die Er­fahrung in der Be­handlung von Patienten mit seltenen genetischen Er­krankungen wie MCT8-Mangel haben.

Dosierung

Die Dosierung von Emcitate sollte bei jedem Patienten auf der Grundlage der Schilddrüsenhormonspiegel titriert werden.

Die Dosis sollte während ei­ner Ti­trationsphase schrittweise et­wa alle zwei Wochen erhöht werden, bis eine Erhaltungsdosis erreicht ist. Generell wird empfohlen, die Dosis so lange zu titrieren, bis der T3-Wert im Serum unter dem Mittelwert des Normalbereichs für das jeweilige Alter liegt. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung (Verbesserung klinischer Parameter)weiter angepasst werden.

Die Notwendigkeit wei­te­rer Dosis­an­pas­sun­gen sollte in Über­ein­stimmung mit der klinischen Praxis regelmäßig neu bewertet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Die TSH- und fT4-Werte kön­nen zusätzliche Informationen liefern, um die individuelle Dosierung einzustellen.

Erwachsene, Jugendliche, Kinder und Kleinkinder mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg oder mehr

Dosistitration und Dosis­an­pas­sung
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg oder mehr beträgt 350 Mi­kro­gramm täglich.

Ein empfohlenes Schema zur Dosistitration ist in Tabelle 1 dargestellt. Die tägliche Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 350 Mi­kro­gramm erhöht werden, bis eine Erhaltungsdosis erreicht ist. Generell wird empfohlen, die Dosis so lange zu titrieren, bis der T3-Wert im Serum unter dem Mittelwert des Normalbereichs für das jeweilige Alter liegt. Wenn der Patient sich dem angestrebten T3-Wert im Serum nähert, kann die Dosis in klei­neren Schritten (Halbtabletten) gesteigert werden. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung in Bezug auf die klinischen Merkmale des MCT8-Mangels weiter angepasst werden. Die Gesamttagesdosis sollte in 1 bis 3 Dosen über den ganzen Tag verteilt (z. B. morgens, mittags, abends) verabreicht werden.

Tabelle 1. Empfohlenes Schema zur Dosistitration bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht von 10 kg oder mehr

Neugeborene, Säuglinge, Kleinkinder und Kinder mit ei­nem Körpergewicht unter 10 kg

Dosistitration und Dosis­an­pas­sung
Die empfohlene Anfangsdosis für Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 10 kg beträgt 175 Mi­kro­gramm (eine halbe Ta­blet­te) täglich.

Ein empfohlenes Schema zur Dosistitration ist in Tabelle 2 dargestellt. Die tägliche Dosis sollte schrittweise alle zwei Wochen um 175 Mi­kro­gramm erhöht werden, bis eine Erhaltungsdosis erreicht ist. Generell wird empfohlen, die Dosis so lange zu titrieren, bis der T3-Wert im Serum unter dem Mittelwert des Normalbereichs für das jeweilige Alter liegt. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung in Bezug auf die klinischen Merkmale des MCT8-Mangels weiter angepasst werden. Die Gesamttagesdosis sollte in 1 bis 3 Dosen über den ganzen Tag verteilt (z. B. morgens, mittags, abends) verabreicht werden.

Tabelle 2. Empfohlenes Schema zur Dosistitration bei Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 10 kg

Erhaltungsdosis

Die Dosis von Emcitate wird auf in­di­vi­du­el­ler Ba­sis titriert, bis eine Erhaltungsdosis erreicht ist. Generell wird empfohlen, die Dosis so lange zu titrieren, bis der T3-Wert im Serum unter dem Mittelwert des Normalbereichs für das jeweilige Alter liegt. Die Dosis kann je nach Ansprechen des Patienten auf die Be­handlung in Bezug auf die klinischen Merkmale des MCT8-Mangels weiter angepasst werden. Die Notwendigkeit wei­te­rer Dosis­an­pas­sun­gen sollte in Über­ein­stimmung mit der klinischen Praxis regelmäßig neu bewertet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Versäumte oder verspätete Dosis

Wenn eine Dosis vergessen wurde und bis zur nächsten geplanten Dosis mehr als 4 Stunden liegen, sollte sie so bald wie möglich eingenommen werden. Wenn eine Dosis vergessen wurde und die nächste Dosis innerhalb von 4 Stunden vorgesehen ist, sollte auf die Dosis verzichtet und die nächste Dosis ent­sprechend dem Dosierungsschema eingenommen werden.

Laboruntersuchungen (T3-Messungen)

Es wird empfohlen, die T3-Werte jedes Patienten mit­tels ei­ner Flüssigchromatografie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC/MS/MS) zu messen. Bei Immunoassays kreuzre­agiert Tiratricol mit T3, was zu unzuverlässigen Test­er­geb­nissen führen kann. Bei der Einleitung, Ti­tration und Anpassung der Dosis von Tiratricol unter Anwendung der Immunoassay-Methode sollte fachkundiger Rat zur Interpretation des Test­er­geb­nisses eingeholt werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hypermetabolische Anzeichen und Symptome

Wenn hypermetabolische Anzeichen und Symptome (wie Hyper­hi­dro­se, Reizbarkeit, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume, Hyper­ther­mie, Tachykardie, vorübergehende Erhöhungen des systolischen Blutdrucks (SBP) oder Durchfall) entweder zum ersten Mal auftreten oder sich verschlechtern und nicht innerhalb von 2 Wochen abklingen, sollte die Dosis ent­sprechend den Schritten des Schemas zur Dosistitration re­du­ziert werden, bis die Anzeichen und Symptome abgeklungen sind (siehe Tabelle 1 oder Tabelle 2). Nach Abklingen der hypermetabolischen Anzeichen und Symptome kann die Dosistitration, sofern klinisch ange­mes­sen, wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Besondere Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen durchgeführt. Bei diesen Patienten werden eine sorgfältige Dosistitration und eine regelmäßige Überwachung des T3-Werts im Serum empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung durchgeführt. Bei diesen Patienten werden eine sorgfältige Dosistitration und eine regelmäßige Überwachung des T3-Werts im Serum empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen oder zur Ver­ab­rei­chung über eine Ernährungssonde.

Zum Einnehmen

Emcitate Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen sind dazu bestimmt, vor dem Hinunterschlucken in Was­ser aufgelöst zu werden.

Die Suspension sollte in ei­nem dafür vorgesehenen kleinen Glas her­ge­stellt werden, indem die Ta­blet­te(n) (maximal 4 Ta­blet­ten bei jeder Dosierung) unter Rühren mit ei­nem Teelöffel über einen Zeitraum von 1 Minute in 30 ml Trinkwasser aufgelöst wird bzw. werden. Es dürfen keine anderen Flüs­sig­keiten verwendet werden. Die Suspension sollte milchig-weiß sein. Die Suspension sollte dann mit ei­ner 40-ml-Ap­pli­kationsspritze aus dem Glas aufgezogen und dem Patienten unverzüglich mit der Spritze oral verabreicht werden. Der Kolben sollte langsam und sanft heruntergedrückt werden, um die Suspension vorsichtig in die Wangeninnenseite des Patienten zu spritzen.

Weitere 10 ml Trinkwasser sollten dem Glas zugegeben und et­wa 5 Sekunden lang mit ei­nem Teelöffel gerührt werden, um sicherzustellen, dass das verbleibende Arzneimit­tel aufgelöst ist. Diese Suspension sollte mit derselben Spritze aus dem Glas aufgezogen und dem Patienten unverzüglich verabreicht werden.

Über eine Ernährungssonde

Emcitate kann über eine Ernährungssonde verabreicht werden.

Die Zu­be­reitung der Suspension sollte wie oben im Abschnitt zur Einnahme beschrieben erfolgen.

Es muss sicher­ge­stellt werden, dass die Ernährungssonde vor der Ver­ab­rei­chung nicht verstopft ist, und es müssen die Anweisungen für die ausgewählte Ernährungssonde bezüglich Spülen, Ver­ab­rei­chung und Spülverfahren befolgt werden.

Der Inhalt der Spritze ist unverzüglich über die Ernährungssonde (30 ml + 10 ml für alle Altersgruppen) zu verabreichen.

Für wei­te­re Informationen zur Gabe über die Ernährungssonde und zur Stabilität der Suspension siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose) aus anderen Gründen als MCT8-Mangel (z. B. Morbus Basedow).

Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).

Hypermetabolische Anzeichen und Symptome

Zu Beginn der Be­handlung mit Emcitate und/oder während der Dosistitration kön­nen hypermetabolische Anzeichen und Symptome wie Hyper­hi­dro­se, Reizbarkeit, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume, Hyper­ther­mie, Tachykardie, vorübergehende Erhöhungen des systolischen Blutdrucks (SBP) oder Durchfall neu auftreten oder sich verschlechtern (siehe Abschnitt 4.8). Diese Anzeichen und Symptome sind in der Regel vorübergehend und klingen spontan innerhalb weni­ger Tage ab. Wenn die hypermetabolischen Anzeichen und Symptome innerhalb von 2 Wochen nicht abklingen, sollte die Dosis ent­sprechend den Schritten im Schema zur Dosistitration re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2). Nach Abklingen der hypermetabolischen Anzeichen und Symptome kann die Dosistitration, sofern klinisch ange­mes­sen, wieder aufgenommen werden.

Herzerkrankungen

Bei Patienten mit Herzerkrankungen ist bei der Dosistitration Vorsicht geboten, da bei diesen Patienten ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Hypermetabolismus be­stehen kann (siehe Abschnitt 4.8).

Auswirkung auf Laboruntersuchungen

Bei Immunoassays kreuzre­agiert Tiratricol mit T3, was zu unzuverlässigen Test­er­geb­nissen führen kann. Es wird empfohlen, die T3-Werte jedes Patienten mit­tels ei­ner Flüssigchromatografie mit Tandem-Massenspektrometrie (LC/MS/MS) zu messen. Bei der Anwendung ei­ner Immunoassay-Methode ist Vorsicht geboten. Bei der Bestimmung oder Anpassung der Dosis von Tiratricol sind spezifische Leitlinien für die Interpretation von T3-Test­er­geb­nissen zu befolgen (siehe Abschnitt 4.2).

Diabetes

Bei Patienten mit Diabetes ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.5).

Le­berfunktionsstörung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Emcitate bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung wurden nicht untersucht. Bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Emcitate bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurde nicht untersucht. Bei diesen Patienten ist besondere Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Missbräuchliche Anwendung zur Gewichtsreduzierung

Tiratricol sollte nicht zur Gewichtsreduzierung eingenommen werden. Es kann schwerwiegende oder lebensbedrohliche Nebenwirkungen hervorrufen, insbesondere in Kombination mit Or­lis­tat (siehe Abschnitt 4.5 unter „Or­lis­tat“).

Lac­to­se

Emcitate Ta­blet­ten enthalten Lac­to­se. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Auswirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Tiratricol

Es wurden keine klinischen Interaktionsstudien durchgeführt, in denen die Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Tiratricol untersucht wurde. Die im Folgenden beschriebenen po­ten­ziellen Wechselwirkungen basieren auf der In-vitro-Charakterisierung von Tiratricol und auf bekannten pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Wechselwirkungen von Thyromimetika mit anderen Arzneimit­teln und wurden nicht speziell mit Tiratricol untersucht.

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Arzneimit­tel, die die Resorption von Tiratricol beeinflussen kön­nen
Ant­azida, Ak­tiv­koh­le, Cal­cium, katio­nische Harze (z. B. Cholestyramin), Ei­sen, Suc­ral­fat und andere gas­tro­in­tes­ti­nale Wirkstoffe kön­nen die gas­tro­in­tes­ti­nale Resorption von Tiratricol beeinträchtigen. Diese Wirkstoffe sollten vor oder nach Tiratricol verabreicht werden (nach Möglichkeit mehr als 2 Stunden vor oder nach Tiratricol). Im Falle von Cholestyramin sollte Tiratricol 1 Stunde vor oder 4 Stunden nach der Ver­ab­rei­chung des Harzes eingenommen werden. Um die gewünschte Wirkung zu erzielen, kann eine Anpassung der Tiratricol-Dosis erforderlich sein.

Protonenpumpenhemmer (Proton Pump In­hi­bi­tors, PPIs)
Die gleichzeitige Anwendung mit PPIs kann aufgrund ei­nes durch PPIs wie Ome­pra­zol, Esome­pra­zol, Pan­to­pra­zol, Ra­be­pra­zol und Lan­so­pra­zol verursachten Anstiegs des pH-Werts im Magen zu ei­ner verringerten Resorption der Schilddrüsenhormone führen. Der T3-Wert im Serum sollte überwacht und bei Einleitung, Änderung oder Abbruch der PPI-Be­handlung eine Dosis­an­pas­sung von Tiratricol in Erwägung gezogen werden.

Se­ve­la­mer
Se­ve­la­mer kann die Kon­zen­tra­tion von Schilddrüsenhormonen verringern und die Wirk­samkeit von Tiratricol vermindern. Se­ve­la­mer sollte mehr als 2 Stunden vor oder nach Tiratricol eingenommen werden.

Arzneimit­tel mit en­zym­in­du­zierender Wirkung, einschließlich Antiepileptika
Arzneimit­tel, die Le­ber­enzyme induzieren kön­nen, wie Barbiturate, Phe­ny­toin Car­bama­ze­pin, Rifabutin, Rifampicin oder Arzneimit­tel, die Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) enthalten, kön­nen die hepatische Clearance von Tiratricol erhöhen. Der T3-Wert im Serum sollte überwacht und eine Dosis­an­pas­sung von Tiratricol in Erwägung gezogen werden, wenn eine antiepileptische Be­handlung oder eine Be­handlung mit anderen en­zym­in­du­zierenden Wirk­stof­fen eingeleitet, geändert oder abgesetzt wird.

Arzneimit­tel ge­gen Malaria
Die gleichzeitige Anwendung von Tiratricol und Arzneimit­teln ge­gen Malaria (Chloroquin, Pro­gua­nil) kann zu ei­ner klinischen Hypothyreose führen. Während und nach der Be­handlung mit Arzneimit­teln ge­gen Malaria kön­nen eine Überwachung des T3-Werts im Serum und eine Dosis­an­pas­sung von Tiratricol erforderlich sein.

Arzneimit­tel, die die Plas­ma­pro­teinbindung von Tiratricol/T3 beeinträchtigen kön­nen
Es ist bekannt, dass anabole Steroide und Glucocorticoide die Kon­zen­tra­tion von Thyroxin-bindendem Globulin (TBG) im Serum senken und zu nied­ri­geren T3- und Tiratricol-Kon­zen­tra­tio­nen im Serum führen kön­nen.

Salicylate, Antikoagulantien, entzündungshemmende und antikonvulsive Arzneimit­tel kön­nen zur Verdrängung von T3 und potenziell Tiratricol von den Bindungsproteinen (TBG) führen und dadurch die Kon­zen­tra­tio­nen von Schilddrüsenhormonen im Serum verändern, d. h. nied­ri­gere Gesamtkon­zentrationen, freie Kon­zen­tra­tio­nen bleiben jedoch gleich.

Nicht-empfängnisverhütende Östrogene
Nicht-empfängnisverhütende Östrogene und östrogenhaltige Arzneimit­tel (einschließlich Hormonersatztherapie) kön­nen eine hö­he­re Tiratricol-Be­handlungsdosis erfordern.

Or­lis­tat
Or­lis­tat kann die Resorption von Tiratricol verringern, was zu Hypothyreose führen kann (Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion sollten überwacht werden).

Wirkung von Tiratricol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

In-vitro-Daten deuten darauf hin, dass Tiratricol CYP3A4 auf Darmebene induzieren kann. Daher sollten Arzneimit­tel mit geringer therapeutischer Breite, die auf CYP3A4 angewiesen sind, einschließlich, aber nicht be­schränkt auf Al­fen­ta­nil, Cisaprid, Ci­clo­spo­rin, Mutterkorn-Derivaten, Fen­ta­nyl, Pimozid, Chinidin, Si­ro­li­mus, Ta­cro­li­mus, Ator­va­sta­tin, Lo­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin, mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Ähnliche Vorsichtsmaßnahmen sollten bei anderen Wirk­stof­fen an­ge­wendet werden, deren Metabolisierung auf CYP3A4 angewiesen ist. Arzneimit­tel mit enger therapeutischer Breite, bei denen es sich um Substrate der Effluxtransporter P-Glykoprotein (P-gp) oder Breast Cancer Resistance Pro­te­in (BCRP) handelt, sollten ebenfalls mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Pharmakodynamische Wechselwirkungen

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

Andere Arzneimit­tel zur Be­handlung von Schilddrüsenerkrankungen
Die Einnahme von Tiratricol in Kombination mit anderen thyromimetischen Arzneimit­teln oder anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung von Schilddrüsenerkrankungen (z. B. Le­vo­thy­ro­xin, Pro­pyl­thi­ou­ra­cil und Carbimazol) kann das Risiko von Symptomen ei­ner Hyperthyreose oder ei­ner Hypothyreose erhöhen.

Psychostimulanzien
Die Ver­ab­rei­chung von Psychostimulanzien (z. B. Koffein, Nor­adre­na­lin-Do­pa­min-Wiederaufnahmehemmer (NDRI) und Amphetaminen) in Kombination mit hohen Dosen von Tiratricol kann zu beschleunigtem Herzklopfen und erhöhtem Blutdruck führen. Die gleichzeitige Anwendung von Psychostimulanzien und Tiratricol wird nicht empfohlen.

Gleichzeitige Anwendung mit Vorsicht

Antidiabetika
Tiratricol kann den Blutzuckerspiegel senken. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tiratricol muss die Dosis von Antidiabetika gegebenenfalls angepasst werden. Eine regelmäßige Überwachung des Blutzuckers ist notwendig (siehe Abschnitt 4.4).

Orale Antikoagulanzien
Die Wirkung der Antikoagulanzien kann während der Be­handlung mit Tiratricol verstärkt werden. Dies kann das Blu­tungs­ri­si­ko erhöhen. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Tiratricol muss die Dosis der Antikoagulanzien möglicherweise angepasst werden.

MCT8-Mangel ist eine X-chromosomale Er­krankung, die fast ausschließlich Jungen und Männer betrifft.

Schwangerschaft

Tiratricol ist plazentagängig Bisher liegen keine oder nur begrenzte Daten zur Anwendung von Tiratricol bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Emcitate ist während der Schwangerschaft kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tiratricol/seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Emcitate verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Emcitate zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Eine Studie an Ratten zeigte keine Auswirkungen auf die Fertilität und die Paarungsfähigkeit (siehe Abschnitt 5.3).

Emcitate hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Be­handlung mit Tiratricol waren Hyper­hi­dro­se (7 %), Durchfall (6 %), Reizbarkeit (2 %), Angstzustände (2 %) und Albträume (2 %). Diese Nebenwirkungen traten in der Regel zu Beginn der Be­handlung und/oder bei Erhöhung der Dosis auf und klangen im Allgemeinen innerhalb weni­ger Tage ab.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Sicherheitsbewertung von Tiratricol basiert auf Daten aus klinischen Studien. Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit wie folgt aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 3. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypermetabolische Anzeichen und Symptome
In klinischen Studien bei Patienten mit MCT8-Mangel fiel das Einsetzen der be­ob­ach­teten Nebenwirkungen Hyper­hi­dro­se, Reizbarkeit, Angstzustände und Albträume mit dem Beginn der Be­handlung oder der Dosis­an­pas­sung zusammen. In allen Fällen waren diese Reaktionen leicht und klangen spontan ab.

Zu Beginn der Be­handlung mit Tiratricol und/oder während der Dosistitration kön­nen hypermetabolische Anzeichen und Symptome wie Hyper­hi­dro­se, Reizbarkeit, Angstzustände, Schlaflosigkeit, Albträume, Hyper­ther­mie, Tachykardie, vorübergehende Erhöhungen des systolischen Blutdrucks (SBP) oder Durchfall neu auftreten oder sich verschlechtern (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsdaten wurden bei 63 Patienten im Alter zwischen 0 und 17 Jahren in der Triac-Studie I und der Triac-Studie II zusammen bewertet. Zu Beginn der Be­handlung waren dreißig (30) Patienten jünger als 2 Jahre, 25 Patienten zwischen 2 und 11 Jahre und 8 Patienten 12 und 17 Jahre alt. Die Daten aus klinischen Studien geben keinen Hinweis darauf, dass sich das Sicherheitsprofil in irgendei­ner Untergruppe der Kinder und Jugendlichen vom Sicherheitsprofil bei erwachsenen Patienten unterscheidet.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte 
Abt. Pharmakovigilanz 
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3 
D-53175 Bonn 
Website: http://www.bfarm.de 
anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung kön­nen hypermetabolische Anzeichen und Symptome auftreten. Diese Symptome kön­nen durch die Reduzierung der Dosis von Emcitate oder den vorübergehenden Abbruch der Be­handlung gelindert werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Schilddrüsenhormone, ATC-Code: H03AA04

Wirkmechanismus

Tiratricol (3,3',5-Triiodthyroessigsäure) ist ein na­tür­lich zirkulierender Metabolit des aktiven Schilddrüsenhormons T3 mit ei­nem hohen strukturellen Ähnlichkeitsgrad und folgt dem glei­chen Abbauweg (Deiodierung und Konjugation) und der Elimination über Galle und Urin. Tiratricol ist biologisch aktiv, bindet mit hoher Affinität an die Schilddrüsenhormonrezeptoren TRα und TRß und zeigt ähnliche biologische Wirkungen wie T3, wenn auch mit unterschiedlicher Ge­we­bespezifität. Es wurde nachgewiesen, dass Tiratricol im Gegensatz zu T3 und T4 ohne einen funktionierenden MCT8-Transporter in die von MCT8 abhängigen Zel­len eindringen kann. Tiratricol kann dadurch T3 in MCT8-abhängigem Ge­we­be ersetzen und die normale Schilddrüsenhormonaktivität in diesen Ge­we­ben wieder herstellen.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirkung von Tiratricol bei der Be­handlung von Patienten mit MCT8-Mangel wurde in ei­ner einarmigen, offenen, multizentrischen Studie (Triac-Studie I) untersucht. An der Studie nahmen 46 Patienten teil, die bis zu 12 Monate lang mit ei­ner individuell titrierten Dosis von Tiratricol behandelt wurden. Die Dosis wurde basierend auf dem T3-Wert im Serum (Zielbereich 1,4 bis 2,5 nmol/l) festgelegt. Das Medianalter der Probanden betrug 7,1 Jahre mit ei­ner Spanne von 10 Monaten bis 66,8 Jahren. Vierzig (40) Patienten wurden mindestens 12 Monate lang behandelt. Die mediane tägliche Erhaltungsdosis betrug 700 Mi­kro­gramm (38,9 Mi­kro­gramm/kg Körpergewicht) mit ei­ner Spanne von 350 Mi­kro­gramm bis 2 100 Mi­kro­gramm. Die Be­handlung mit Tiratricol senkte den mittleren T3-Wert im Serum von 4,97 nmol/l zu Studienbeginn auf 1,82 nmol/l in Monat 12 (Zielbereich 1,4 bis 2,5 nmol/l). Alle 45 Patienten mit T3-Werten nach der Ausgangsmessung zeigten bis Monat 12 bzw. bis zur letzten verfügbaren Messung eine Abnahme verglichen mit dem Ausgangswert. In Monat 12 bzw. bei der letzten verfügbaren Messung erreichten 25 von 45 Patienten (56 %) einen T3-Wert im Serum innerhalb des Zielbereichs, 13 von 45 Patienten (29 %) hatten einen T3-Wert unterhalb des Zielbereichs, und 7 von 45 Patienten (16 %) hatten einen T3-Wert im Serum oberhalb des Zielbereichs. Die Ergebnisse für den primären Endpunkt sind in Tabelle 4 und Abbildung 1 dargestellt.

Tabelle 4. Mittlere Veränderung des T3-Werts im Serum von Studienbeginn bis Monat 12 in der Triac-Studie I (Intention-to-treat(ITT)-Population)

Tabelle 5: Andere Schilddrüsenhormone – Analyse der mittleren Veränderung ab Studienbeginn bis Monat 12 in der Triac Studie I (ITT-Population)

In der Triac-Studie I steig der mittlere Z-Score für das Körpergewicht relativ zum Alter bei MCT8-Mangel (Vergleich von mit Tiratricol behandelten MCT8-Patienten mit unbehandelten MCT8-Patienten) von 0,46 zu Studienbeginn auf 0,96 in Monat 12 (mittlere Veränderung: 0,51; 95 % KI: 0,25; 0,76), während die mittleren Z-Scores für das Körpergewicht relativ zum Alter (Vergleich von mit Tiratricol behandelten MCT8-Patienten mit ei­ner normalen Population) von -2,85 zu Studienbeginn auf -2,63 in Monat 12 moderat anstieg (mittlere Veränderung: 0,22; 95 % KI: -0,01; 0,45). Die Ergebnisse waren bei Patienten mit oder ohne Ernährungssonde zu Studienbeginn ähnlich. Insgesamt war bei 40 von 45 Patienten (89 %) eine Erhöhung des Körpergewichts zu verzeichnen: Bei 28 von 45 Patienten (62 %) stieg der Z-Score für das Körpergewicht relativ zum Alter an und bei 28 von 36 Patienten (78 %) stieg der Z-Score für das Körpergewicht relativ zum Alter bei MCT8-Mangel an.

Bei Patienten unter 2,5 Jahren stieg der mittlere Z-Score für das Körpergewicht relativ zum Alter bei MCT8-Mangel von -0,10 zu Studienbeginn auf 0,41 in Monat 12 (n = 3), wobei die Daten nur auf wenigen Probanden basieren. Beim mittleren Z-Score für das Körpergewicht relativ zum Alter wurde ein moderater Anstieg von -1,65 zu Studienbeginn auf -1,61 in Monat 12 (n = 4) be­ob­ach­tet.

Der mittlere Ruhepuls wurde von 112,4 bpm zu Studienbeginn auf 103,5 bpm in Monat 12 re­du­ziert (mittlere Veränderung: -8,9 bpm; 95 % KI: -15,6; -2,3), während der mittlere Z-Score für den Puls relativ zum Alter (Vergleich von mit Tiratricol behandelten Patienten mit MCT8-Mangel mit ei­ner normalen Population) von 1,72 zu Studienbeginn auf 1,38 in Monat 12 zurückging (mittlere Veränderung: -0,33; 95 % KI: -0,77; 0,10). Bei Patienten mit Tachykardie zu Studienbeginn wurde der mittlere Puls von 131,4 bpm zu Studienbeginn auf 109,6 bpm in Monat 12 re­du­ziert (mittlere Veränderung: -21,9 bpm; 95 % KI: -30,0; -13,8), während der mittlere Z-Score für den Puls relativ zum Alter von 2,80 zu Studienbeginn auf 1,75 in Monat 12 sank (mittlere Veränderung: -1,05; 95 % KI: -1,55; -0,54). Insgesamt wurde bei 23 von 34 Patienten (67 %) eine Verlangsamung des Ruhepulses festgestellt. Bei 15 von 16 (94 %) Patienten mit Tachykardie zu Studienbeginn wurde eine Verlangsamung des Ruhepulses ge­mes­sen.

Der mittlere systolische Blutdruck wurde von 107,1 mmHg zu Studienbeginn auf 103,0 mmHg in Monat 12 gesenkt (mittlere Veränderung: -4,1 mmHg; 95 % KI: -8,1; 0,1). Bei Patienten mit Blut­hoch­druck wurde der mittlere systolische Blutdruck von 110,9 mmHg zu Studienbeginn auf 102,5 mmHg in Monat 12 gesenkt (mittlere Veränderung: -8,4 mmHg; 95 % KI: -11,7; -5,0). Der prozentuale An­teil der Patienten mit Blut­hoch­druck wurde von 40 % zu Studienbeginn auf 17 % in Monat 12 re­du­ziert (p = 0,02). Insgesamt wurde bei 24 von 35 Patienten (69 %) ein Rückgang des systolischen Blutdrucks verzeichnet. Bei 12 von 12 (100 %) Patienten mit Blut­hoch­druck zu Studienbeginn wurde ein Rückgang des systolischen Blutdrucks festgestellt.

In der Triac-Studie I verbesserten sich die Werte aller Patienten (45 von 45; 100 %) in Bezug auf mindestens ei­ner der Variablen: Körpergewicht, Ruhepuls oder systolischer Blutdruck, und bei 31 von 45 Patienten (69 %) verbesserten sich die Werte in Bezug auf mindestens zwei dieser drei Variablen. Insgesamt verbesserten sich die Werte bei 39 von 45 Patienten (87 %) in Bezug auf mindestens ei­ner der Variablen: Z-Score für das Körpergewicht relativ zum Alter bei MCT8-Mangel, Z-Score für den Ruhepuls oder Z-Score für den systolischen Blutdruck, und bei 21 von 45 Personen (47 %) verbesserten sich die Werte in Bezug auf mindestens zwei dieser drei Variablen.

Die mittlere Anzahl vorzeitiger Vorhofkontraktionen, ge­mes­sen anhand des 24-Stunden-EKG, sank von 899,7 PAC/24 Stunden zu Studienbeginn auf 313,9 PAC/24 Stunden in Monat 12 (mittlere Veränderung: -586; 95 % KI: -955; -217).

Die Creatinkinase-Kon­zen­tra­tio­nen stiegen von 108 U/l zu Studienbeginn auf 160,7 U/l in Monat 12 (mittlere Veränderung: 52,7; 95 % KI: 27,3; 78,1; p = 0,0001).

Resorption

Die Resorption von Tiratricol nach oraler Gabe ist rasch, mit ei­ner medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (T_max) von 0,5 Stunden nach Dosen zwischen 175 Mi­kro­gramm und 1 050 Mi­kro­gramm bei nüchternen gesunden Probanden.

Verteilung

Die In-vitro-Plas­ma­pro­teinbindung von Tiratricol ist hoch, wobei die Pro­te­inbindung im menschlichen Plasma > 99 % beträgt. Die Bioverfügbarkeit von Tiratricol (F) betrug 67 ± 6 %, was darauf hindeutet, dass Tiratricol aus dem Magen-Darm-Trakt gut absorbiert wird.

Biotransformation

Bei Tiratricol handelt es sich um einen na­tür­lich zirkulierenden Metaboliten des aktiven Schilddrüsenhormons T3 mit ei­nem hohen strukturellen Ähnlichkeitsgrad und demselben Stoffwechselweg. Tiratricol wird im menschlichen Körper haupt­säch­lich durch schrittweise Deiodierung, Sulfatierung und Glucuronidierung metabolisiert, wobei dies primär in der Le­ber erfolgt, ähnlich wie bei T3.

Elimination

Nach Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (C_max) sanken die Se­rum­kon­zen­tra­tionen im Allgemeinen biphasisch und blieben zwischen 3 bis 48 Stunden nach der Einnahme quantifizierbar. Das geometrische Mittel t_½ lag zwischen 13,3 und 14,0 Stunden für die Dosen von 350 Mi­kro­gramm bzw. 1 050 Mi­kro­gramm. Tiratricol wird über die Galle und den Urin ausgeschieden.

Linearität

Die C_max erhöhte sich nach der Be­handlung mit Dosen von 175 Mi­kro­gramm, 350 Mi­kro­gramm und 1 050 Mi­kro­gramm (et­wa 2 bis 13,5 Mi­kro­gramm/kg Körpergewicht) proportional mit der Dosis, während die Fläche unter der Kurve (area under the curve, AUC) bei steigender Dosis et­was stärker als proportional zunahm.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

In der klinischen Studie, in der die Wirkung von Tiratricol bei Patienten mit MCT8-Mangel untersucht wurde, wurde die Dosis auf der Grundlage der T3-Werte individuell titriert.

Es wurden keine kon­ven­tio­nel­len Studien zur krebserregenden Wirkung mit Tiratricol durchgeführt. Tiratricol zeigte bei Ames-Tests keine mutagene Ak­ti­vi­tät und führte weder bei In-vitro- noch bei In-vivo-Untersuchungen zu ei­ner Zunahme der Chromosomenmutationen.In-vitro- und In-vivo-Studien zur Genotoxizität von Tiratricol waren negativ. Studien zur Kanzerogenität mit Tiratricol wurden nicht durchgeführt.

Studien zur em­bryofe­talen Entwicklung zeigten Embryole­talität bei Ka­nin­chen sowie Embryole­talität und strukturelle Myokardschädigung bei Ratten. Im Dosisvergleich in Bezug auf mg/Körperoberfläche waren die NOAEL-Werte (No-observed Adverse Effect Level – Dosis ohne be­ob­ach­tete schädigende Wirkung) in den Studien an Ratten und Ka­nin­chen et­was nied­ri­ger bzw. et­was höher als die höchste klinische Dosis bei erwachsenen Patienten.

In ei­ner Studie an männlichen und weib­li­chen Ratten, denen hohe und ansonsten toxische Dosen von Tiratricol verabreicht wurden, wurden keine Auswirkungen auf die Paarungsfähigkeit oder Fertilität be­ob­ach­tet.

Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat
Mais­stär­ke
Ma­gne­si­um­stea­rat

Nicht zutreffend.

18 Monate

Nach der Suspension:
Die 30-ml-Suspension kann bis zu 4 Stunden lang unter 25 °C im Glas gelagert und dann vor der Anwendung unter Rühren 1 Minute lang mit ei­nem Teelöffel erneut aufgelöst werden.

Im Kühlschrank lagern (2 C – 8 °C).
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Auflösung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

PVC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackung.

Packungsgröße mit 60 Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Das Arzneimit­tel kann über eine Ernährungssonde verabreicht werden.
Das Arzneimit­tel wurde mit ei­ner Sonde für die perkutane endoskopische Gastrostomie (PEG-Sonde) aus Si­li­kon (Lumen 12 Charrière Maximallänge 34 cm) und ei­ner Nasensonde aus Poly­ur­ethan (Lumen 6 Charrière und 8 Charrière, Maximallänge 56 cm) getestet. Dieses Produkt wurde nicht mit anderen Arten von Sonden oder Sondenmaterialien getestet. Es wird ein Spülvolumen von 3 ml (Was­ser) empfohlen.