PREVYMIS^® 20 mg/-120 mg Granulat im Beutel

PREVYMIS wird zur Prophylaxe ei­ner Cytome­galievirus(CMV)‑Reaktivierung und ‑Er­krankung bei erwachsenen und pä­di­atrischen CMV‑se­ropositiven Empfängern [R+] ei­ner allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (hematopoietic stem cell transplant [HSCT]) mit ei­nem Gewicht von mindestens 5 kg an­ge­wendet.

PREVYMIS wird zur Prophylaxe ei­ner CMV-Er­krankung bei CMV-se­ronegativen erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 40 kg an­ge­wendet, die eine Nie­ren­trans­plan­tation von ei­nem CMV-se­ropositiven Spender erhalten haben [D+/R–].

Offizielle Leitlinien zur fachgerechten Anwendung von antiviralen Wirk­stof­fen sollten beachtet werden.

Die Be­handlung mit Letermovir sollte durch einen Arzt eingeleitet werden, der über Er­fahrungen in der Be­handlung von Patienten verfügt, die eine allogene hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation oder eine Nie­ren­trans­plan­tation erhalten haben.

Dosierung

Letermovir ist auch als Film­ta­blet­ten (240 mg und 480 mg) und als Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung verfügbar (240 mg und 480 mg).

Letermovir Ta­blet­ten, Granulat im Beutel und das Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung sind austauschbar. Die jeweilige Anwendung liegt im Ermessen des Arztes. Bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg kann eine Dosis­an­pas­sung erforderlich sein, wenn zwischen oraler und intravenöser Darreichungsform gewechselt wird. Hinweise zur Dosierung finden Sie in der Fachinformation für das Letermovir Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

HSCT
Mit der Einnahme von Letermovir sollte nach ei­ner HSCT begonnen werden. Mit der Einnahme von Letermovir kann am Tag der Transplantation begonnen werden und nicht später als 28 Tage nach der HSCT. Mit der Einnahme von Letermovir kann vor oder nach dem Engraftment (Anwachsen des Transplantats) begonnen werden. Eine Prophylaxe mit Letermovir sollte über einen Zeitraum von 100 Tagen nach HSCT fortgeführt werden.

Eine verlängerte Prophylaxe mit Letermovir, die über 100 Tage nach HSCT hinausgeht, kann für manche Patienten, bei denen ein hohes Risiko für eine späte CMV‑Reaktivierung be­steht, von Nutzen sein (siehe Abschnitt 5.1). Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Anwendung von Letermovir über einen Zeitraum von mehr als 200 Tagen wurde in klinischen Studien nicht untersucht.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg, die eine HSCT erhalten haben
Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich, die mit vier Beuteln mit je 120 mg an­ge­wendet werden kann.

Dosis­an­pas­sung bei erwachsenen Patienten und pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg, die eine HSCT erhalten haben
Wenn Letermovir in Kombination mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird, sollte die Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

• Wird Ci­clo­spo­rin nach dem Beginn der Be­handlung mit Letermovir eingeleitet, sollte die nächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich re­du­ziert werden.

• Wird Ci­clo­spo­rin nach dem Beginn der Be­handlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

• Wird die Ci­clo­spo­rin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ci­clo­spo­rin-Spiegeln vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosis­an­pas­sung von Letermovir erforderlich.

Pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg, die eine HSCT erhalten haben
Die empfohlenen Dosen von Letermovir für pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe auch Abschnitt 5.2). Letermovir sollte einmal täglich an­ge­wendet werden.

Bei Patienten, die Ta­blet­ten schlucken können, können Letermovir Film­ta­blet­ten an­ge­wendet werden. Informationen zur Dosierung von Letermovir Film­ta­blet­ten finden Sie in der Fachinformation.

Dosis­an­pas­sung bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg, die eine HSCT erhalten haben
Wenn orales Letermovir gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird, sollte die Letermovir-Dosis re­du­ziert werden, wie in Tabelle 1 dargestellt (siehe auch Abschnitte 4.5 und 5.2).

• Wird Ci­clo­spo­rin nach dem Beginn der Be­handlung mit Letermovir eingeleitet, sollte die nächste Letermovir-Dosis der täglichen oralen Dosis ent­sprechen, die zusammen mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird (siehe Tabelle 1).

• Wird Ci­clo­spo­rin nach dem Beginn der Be­handlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste Letermovir-Dosis der täglichen oralen Dosis ent­sprechen, die ohne Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird (siehe Tabelle 1).

• Wird die Ci­clo­spo­rin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ci­clo­spo­rin-Spiegeln vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosis­an­pas­sung von Letermovir erforderlich.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis von Letermovir Granulat im Beutel ohne oder mit Ci­clo­spo­rin bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg

Nie­ren­trans­plan­tation
Letermovir sollte am Tag der Transplantation und spätestens 7 Tage nach der Nie­ren­trans­plan­tation begonnen und bis 200 Tage nach der Transplantation fortgesetzt werden.

Erwachsene und pädiatrische Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 40 kg, die eine Nie­ren­trans­plan­tation erhalten haben
Die empfohlene Dosis von Letermovir beträgt 480 mg einmal täglich, die mit vier Beuteln mit je 120 mg an­ge­wendet werden kann.

Dosis­an­pas­sung bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 40 kg, die eine Nie­ren­trans­plan­tation erhalten haben
Wenn Letermovir in Kombination mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird, sollte die Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

• Wird Ci­clo­spo­rin nach dem Beginn der Be­handlung mit Letermovir eingeleitet, sollte die nächste Dosis von Letermovir auf 240 mg einmal täglich re­du­ziert werden.

• Wird Ci­clo­spo­rin nach dem Beginn der Be­handlung mit Letermovir abgesetzt, sollte die nächste Dosis von Letermovir auf 480 mg einmal täglich erhöht werden.

• Wird die Ci­clo­spo­rin-Dosierung aufgrund von zu hohen Ci­clo­spo­rin-Spiegeln vorübergehend unterbrochen, ist keine Dosis­an­pas­sung von Letermovir erforderlich.

Vergessene Dosis
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine vergessene Dosis Letermovir nachgeholt werden muss, sobald dies bemerkt wird. Falls dies nicht bemerkt wird, bis es schon Zeit ist, die nächste Dosis einzunehmen, sollte die vergessene Dosis ausgelassen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortgefahren werden. Die Patienten sollten ihre nächste Dosis nicht verdoppeln oder mehr einnehmen als verordnet.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine altersgemäße Dosis­an­pas­sung von Letermovir ist nicht erforderlich (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter (Child-Pugh-Klasse A) oder mäßiger (Child-Pugh-Klasse B) Le­berfunktionsstörung ist keine Dosis­an­pas­sung von Letermovir erforderlich. Für Patienten mit schwerer (Child-Pugh‑Klasse C) Le­berfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Gleichzeitig be­ste­hende Le­ber- und Nierenfunktionsstörung
Für Patienten mit mäßiger Le­berfunktionsstörung und gleichzeitig be­ste­hen­der mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird Letermovir nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter, mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung von Letermovir empfohlen. Für Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) mit oder ohne Dialyse ist eine Dosierungsempfehlung nicht möglich. Die Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurden nicht nachgewiesen.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Letermovir bei HSCT-Patienten mit ei­nem Gewicht unter 5 kg sowie von Patienten mit ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation mit ei­nem Gewicht unter 40 kg wurde nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor. Auf Ba­sis ei­ner pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Extrapolation konnte keine Empfehlung zur Dosierung bei Patienten mit Nie­ren­trans­plan­tation mit ei­nem Gewicht unter 40 kg gegeben werden.

Art der Anwendung

Orale Anwendung (durch Einnahme oder über eine en­te­ra­le Ernährungssonde).
Geben Sie Letermovir Granulat oral, gemischt mit 1 – 3 Teelöffeln weicher Nahrung oder über eine nasogastrale Sonde (NG-Sonde) oder eine perkutane Magensonde (PEG-Sonde) (siehe Abschnitt 6.6). Nicht zerdrücken oder kauen, da dazu keine Untersuchungen durchgeführt wurden. Nach der Einnahme kann weiter Nahrung oder eine Mahlzeit verzehrt werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Die gemeinsame Anwendung mit Pimozid (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gemeinsame Anwendung mit Mut­ter­korn­alk­a­loi­den (siehe Abschnitte 4.4 und 4.5).
Die gemeinsame Anwendung mit Jo­han­nis­kraut (Hy­pe­ri­cum per­fora­tum) (siehe Abschnitt 4.5).
Bei Kombination von Letermovir mit Ci­clo­spo­rin:

• Die gemeinsame Anwendung mit Da­bi­ga­tran, Ator­va­sta­tin, Sim­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin oder Pitavastatin ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.5).

Überwachung der CMV-DNA bei HSCT-Empfängern

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Letermovir wurden in ei­ner Phase-III-Studie (P001) bei HSCT-Empfängern mit ei­nem negativen CMV-DNA-Testergebnis vor Einleitung der Prophylaxe nachgewiesen. Die CMV-DNA wurde wöchentlich bis Woche 14 nach Transplantation kontrolliert und anschließend alle 2 Wochen bis Woche 24. Im Falle ei­ner klinisch signifikanten CMV-DNA-ämie oder ei­ner CMV-Er­krankung wurde die Prophylaxe mit Letermovir beendet und eine Standardversorgung mit ei­ner präemptiven Therapie (PET) oder eine Be­handlung eingeleitet. Bei den Studienteilnehmern, bei denen eine Letermovir-Prophylaxe eingeleitet wurde und deren CMV-DNA-Test anschließend positiv war, konnte die Prophylaxe fortgesetzt werden, wenn die Kriterien für eine PET nicht erfüllt waren (siehe Abschnitt 5.1).

Risiko von Nebenwirkungen oder verminderter therapeutischer Wirkung durch Arzneimit­telwechselwirkungen

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir und bestimmten anderen Arzneimit­teln kann zu bekannten oder potenziell signifikanten Arzneimit­telwechselwirkungen führen. In einigen Fällen kann es zu folgenden Auswirkungen kommen:

• möglichen klinisch signifikanten Nebenwirkungen infolge stärkerer Exposition ge­genüber gemeinsam an­ge­wendeten anderen Arzneimit­teln oder Letermovir,

• signifikante Abnahme der Plasmakon­zentrationen von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln und damit verminderte therapeutische Wirkung des gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­tels.

In Tabelle 2 sind Maßnahmen zur Vorbeugung oder zur Handhabung von diesen bekannten oder potenziell signifikanten Wechselwirkungen sowie Dosierungsempfehlungen angegeben (siehe Abschnitte 4.3 und 4.5).

Wechselwirkungen

Letermovir sollte zusammen mit Arzneimit­teln, die CYP3A‑Substrate mit ei­ner geringen therapeutischen Breite sind (z. B. Al­fen­ta­nil, Fen­ta­nyl und Chinidin), mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da eine gemeinsame Anwendung zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von CYP3A-Substraten führen kann. Eine engmaschige Überwachung und/oder Dosis­an­pas­sung von gemeinsam an­ge­wendeten CYP3A-Substraten wird empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Generell wird eine engmaschigere Überwachung der Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus und Si­ro­li­mus in den ersten beiden Wochen nach Beginn und nach Beendigung der Anwendung von Letermovir (siehe Abschnitt 4.5) sowie auch nach Änderung der Anwendungsart von Letermovir empfohlen.

Letermovir ist ein moderater Induktor von En­zy­men und Transportern. Diese Induktion kann die Plasmakon­zentrationen von einigen metabolisierten und transportierten Arzneimit­teln senken (siehe Abschnitt 4.5).
Ein therapeutisches Monitoring (therapeutic drug monitoring, TDM) wird daher für Vo­ri­co­na­zol empfohlen. Die gemeinsame Anwendung von Da­bi­ga­tran ist wegen des Risikos ei­ner verminderten Wirk­samkeit von Da­bi­ga­tran zu vermeiden.

Letermovir kann die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln erhöhen, die von OATP1B1/3 transportiert werden, wie beispielsweise von vielen Statinen (siehe Abschnitt 4.5 und Tabelle 2).

Sonstige Be­stand­tei­le

PREVYMIS enthält Lac­to­se-Mo­no­hy­drat. Patienten mit der seltenen hereditären Ga­lac­to­se-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Beutel, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Allgemeine Informationen über Unterschiede in der Exposition zwischen den ver­schie­de­nen Therapieregimen mit Letermovir

• Die geschätzte Letermovir-Plasmaexposition ist unterschiedlich, abhängig vom gewählten Dosierungsregime (siehe Tabelle in Abschnitt 5.2). Daher sind die klinischen Auswirkungen der Letermovir-Wechselwirkungen abhängig vom gewählten Letermovir-Therapieregime und davon, ob Letermovir mit Ci­clo­spo­rin kombiniert wird oder nicht.

• Die Kombination von Ci­clo­spo­rin und Letermovir kann zu stärker ausgeprägten oder zusätzlichen Wirkungen auf gleichzeitig an­ge­wendete Arzneimit­tel führen im Vergleich zur alleinigen Gabe von Letermovir (siehe Tabelle 2).

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Letermovir

Die Elimination von Letermovir erfolgt in vivo über biliäre Ausscheidung und Glucuronidierung. Die relative Bedeutung dieser Eliminationswege ist nicht bekannt. Bei beiden Eliminationswegen erfolgt die aktive Aufnahme in Hepatozyten über den hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1/3. Nach der Aufnahme wird die Glucuronidierung von Letermovir über UGT1A1 und 3 vermit­telt. Außerdem scheint Letermovir dem P‑gp‑ und BCRP-vermit­telten Efflux in Le­ber und Darm zu unterliegen (siehe Abschnitt 5.2).

Induktoren von metabolisierenden En­zy­men oder Transportern

Die gemeinsame Anwendung von Letermovir (mit oder ohne Ci­clo­spo­rin) mit starken oder moderaten Induktoren von Transportern (z. B. P‑gp) und/oder En­zy­men (z. B. UGTs) wird nicht empfohlen, da dies zu ei­nem subtherapeutischen Plasmaspiegel von Letermovir führen kann (siehe Tabelle 2).

• Beispiele für starke Induktoren sind Rifampicin, Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin, Rifabutin und Phe­no­bar­bi­tal.

• Beispiele für moderate Induktoren sind Thio­ri­da­zin, Mo­da­fi­nil, Ri­to­na­vir, Lo­pi­na­vir, Efa­vi­renz und Etra­vi­rin.

Die gemeinsame Anwendung mit Rifampicin führte zu ei­nem initialen, klinisch nicht relevanten Anstieg der Plasmakon­zentration von Letermovir (aufgrund von OATP1B1/3- und/oder P‑gp-Inhibition), gefolgt von ei­ner klinisch relevanten Abnahme der Plasmakon­zentrationen von Letermovir (aufgrund der Induktion von P‑gp/UGT) bei kontinuierlicher Anwendung von Rifampicin (siehe Tabelle 2).

Zusätzliche Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Letermovir, die bei ei­ner Kombination mit Ci­clo­spo­rin relevant sind

In­hi­bi­toren von OATP1B1 oder 3
Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit In­hi­bi­toren der OATP1B1/3-Transporter kann zu erhöhten Plasmakon­zentrationen von Letermovir führen. Bei gemeinsamer Anwendung von Letermovir und Ci­clo­spo­rin (ei­nem potenten OATP1B1/3-In­hi­bi­tor) wird bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg eine einmal tägliche Dosis von 240 mg Letermovir empfohlen (siehe Tabelle 2 sowie Abschnitte 4.2 und 5.2). Wenn orales Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird, sollte die Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Vorsicht ist geboten bei der gemeinsamen Anwendung von anderen OATP1B1/3-In­hi­bi­toren mit Letermovir und Ci­clo­spo­rin.

• Beispiele für OATP1B1-In­hi­bi­toren sind Gem­fi­bro­zil, Ery­thro­my­cin, Clari­thro­mycin sowie einige Pro­te­aseinhibitoren (Ata­za­na­vir, Si­me­pre­vir).

In­hi­bi­toren von P‑gp/BCRP (Brustkrebs‑Resistenz‑Pro­te­in, breast cancer resistance protein, BCRP)
In-vitro-Ergebnisse zeigen, dass Letermovir ein P‑gp‑/BCRP-Substrat ist. Änderungen der Letermovir‑Plasmakon­zentrationen aufgrund ei­ner Inhibition von P‑gp/BCRP durch Itra­cona­zol sind klinisch nicht relevant.

Wirkung von Letermovir auf andere Arzneimit­tel

Arzneimit­tel, die hauptsächlich über den Stoffwechsel ausgeschieden oder durch aktiven Transport beeinflusst werden
Letermovir ist in aller Regel in vivo ein Induktor von En­zy­men und Transportern. Im Allgemeinen kann eine Induktion erwartet werden, außer es wird gleichzeitig ein bestimmtes Enzym oder Transporter inhibiert (siehe unten). Daher kann Letermovir potenziell zu nied­ri­geren Plasmakon­zentrationen und möglicherweise verminderter Wirk­samkeit von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln führen, die hauptsächlich über den Metabolismus oder durch aktiven Transport eliminiert werden.

Das Ausmaß des induzierenden Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird. Der volle induzierende Effekt kann 10 bis 14 Tage nach Beginn der Anwendung von Letermovir erwartet werden. Die Zeit, die ein spezifisch betroffenes Arzneimit­tel je­weils braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen erreicht ist.

In vitro ist Letermovir ein In­hi­bi­tor von CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 und OAT3 bei in vivo relevanten Kon­zen­tra­tio­nen. In-vivo-Studien zur Untersuchung des Nettoeffektes auf CYP3A4, P‑gp, OATP1B1/3 sowie auf CYP2C19 stehen zur Verfügung. Der Nettoeffekt in vivo auf die anderen genannten En­zy­me und Transporter ist nicht bekannt. Detaillierte Informationen werden nachfolgend aufgeführt.
Es ist nicht bekannt, ob Letermovir die Exposition von Pi­pe­ra­cil­lin/Ta­zo­bac­tam, Am­pho­te­ri­cin B und Micafungin beeinflusst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen Letermovir und diesen Arzneimit­teln wurden nicht untersucht. Aufgrund der Induktion be­steht ein theoretisches Risiko für eine Senkung der Plasmaspiegel, deren Ausmaß und klinische Bedeutung jedoch ge­genwärtig nicht bekannt sind.

Über CYP3A metabolisierte Arzneimit­tel
In vivo ist Letermovir ein moderater In­hi­bi­tor von CYP3A. Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit oralem Mi­da­zo­lam (ein CYP3A-Substrat) führt zu 2- bis 3‑fach erhöhten Plasmakon­zentrationen von Mi­da­zo­lam. Die Anwendung von Letermovir kann zu klinisch relevanten Erhöhungen der Plasmakon­zentrationen von gemeinsam an­ge­wendeten Substraten von CYP3A führen (siehe Abschnitte 4.3, 4.4 und 5.2).

• Beispiele für solche Arzneimit­tel umfassen bestimmte Immunsuppressiva (z. B. Ci­clo­spo­rin, Ta­cro­li­mus, Si­ro­li­mus), HMG-CoA-Reduktase‑Hem­mer und Amio­da­ron (siehe Tabelle 2). Pimozid und Mut­ter­korn­alk­a­lo­ide sind kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).

Das Ausmaß des durch CYP3A verursachten inhibitorischen Effekts hängt von der Art der Anwendung von Letermovir ab und davon, ob Letermovir gemeinsam mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird.
Aufgrund der zeitabhängigen Inhibition und der gleichzeitigen Induktion wird der Nettoeffekt der Enzymhemmung möglicherweise erst nach 10 bis 14 Tagen erreicht. Die Zeitdauer, die ein spezifisch betroffenes Arzneimit­tel braucht, den Steady State zu erreichen, wird ebenfalls die Zeit beeinflussen, bis die volle Wirkung auf die Plasmakon­zentrationen erreicht ist. Nach dem Be­handlungsende dauert es 10 bis 14 Tage, bis der inhibitorische Effekt verschwunden ist. Bei ei­ner Überwachung wird empfohlen, diese in den ersten beiden Wochen nach Beginn und Absetzen der Anwendung von Letermovir durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4) sowie bei Änderung der Anwendungsart von Letermovir.

Von OATP1B1/3 transportierte Arzneimit­tel
Letermovir ist ein In­hi­bi­tor von OATP1B1/3-Transportern. Die Anwendung von Letermovir kann zu ei­nem klinisch relevanten Anstieg der Plasmakon­zentrationen von gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­teln, die Substrate von OATP1B1/3 sind, führen.

• Beispiele für solche Arzneimit­tel umfassen HMG-CoA-Reduktase‑Hem­mer, Fe­xo­fe­na­din, Re­pa­gli­nid und Gli­ben­cla­mid (siehe Tabelle 2). Bei Vergleich der Letermovir-Regime ohne Ci­clo­spo­rin ist die Wirkung nach intravenöser Gabe ausgeprägter als nach oraler Gabe von Letermovir.

Das Ausmaß der durch OATP1B1/3 vermit­telten Inhibition auf andere gemeinsam an­ge­wendete Arzneimit­tel ist vermutlich größer, wenn Letermovir zusammen mit Ci­clo­spo­rin (ei­nem potenten OATP1B1/3-In­hi­bi­tor) an­ge­wendet wird. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Be­handlung mit ei­nem OATP1B1/3-Substrat geändert wird.

Über CYP2C9 und/oder CYP2C19 metabolisierte Arzneimit­tel
Die gemeinsame Anwendung von Letermovir mit Vo­ri­co­na­zol (ein CYP2C19-Substrat) führt zu signifikant verminderten Vo­ri­co­na­zol-Plasmakon­zentrationen, was darauf hindeutet, dass Letermovir ein Induktor von CYP2C19 ist. Auch CYP2C9 wird vermutlich induziert. Letermovir kann die Exposition von CYP2C9- und/oder CYP2C19-Substraten verringern, so dass möglicherweise subtherapeutische Kon­zen­tra­tio­nen erreicht werden.

• Zu diesen Arzneimit­teln zählen u. a. War­farin, Vo­ri­co­na­zol, Di­aze­pam, Lan­so­pra­zol, Ome­pra­zol, Esome­pra­zol, Pan­to­pra­zol, Ti­li­din und Tolbutamid (siehe Tabelle 2).

Es wird davon ausgegangen, dass die Wirkung bei oraler Anwendung von Letermovir ohne Ci­clo­spo­rin nicht so ausgeprägt ist, wie unter intravenöser Anwendung von Letermovir mit oder ohne Ci­clo­spo­rin oder oraler Anwendung von Letermovir mit Ci­clo­spo­rin. Dies ist zu beachten, wenn das Letermovir-Regime während der Be­handlung mit ei­nem CYP2C9- oder CYP2C19-Substrat geändert wird. Bitte beachten Sie bezüglich des zeitlichen Verlaufs der Interaktion auch die obenstehenden allgemeinen Hinweise zur Induktion.

Über CYP2C8 metabolisierte Arzneimit­tel
In vitro hemmt Letermovir CYP2C8, kann aber aufgrund sei­nes Induktionspotenzials CYP2C8 auch induzieren. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt.

• Zu den Arzneimit­teln, die hauptsächlich über CYP2C8 eliminiert werden, zählt Re­pa­gli­nid (siehe Tabelle 2). Die gemeinsame Anwendung von Re­pa­gli­nid und Letermovir mit oder ohne Ci­clo­spo­rin wird nicht empfohlen.

Arzneimit­tel, die in­tes­ti­nal über P‑gp transportiert werden
Letermovir ist ein Induktor in­tes­ti­nalen P‑gps. Die Anwendung von Letermovir kann die Plasmakon­zentrationen gemeinsam an­ge­wendeter Arzneimit­tel, für die der in­tes­ti­nale P‑gp-Transport eine wichtige Rolle spielt, wie z. B. bei Da­bi­ga­tran und So­fos­bu­vir, in klinisch bedeutsamem Ausmaß verringern.

Arzneimit­tel, die über CYP2B6 oder UGT1A1 metabolisiert oder von BCRP oder OATP2B1 transportiert werden
Letermovir ist in vivo allgemein ein Induktor von CYP2B6 und UGT1A1, aber es wurde auch be­ob­ach­tet, dass es in vitro CYP2B6, UGT1A1, BCRP und OATP2B1 inhibiert. Der Nettoeffekt in vivo ist nicht bekannt. Daher können die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln, die Substrate dieser En­zy­me oder Transporter sind, bei Kombination mit Letermovir ansteigen oder sinken. Eine zusätzliche Überwachung kann notwendig sein; beachten Sie dazu die Fachinformationen solcher Arzneimit­tel.

• Ein Beispiel für CYP2B6-metabolisierte Arzneimit­tel ist Bu­pro­pion.

• Beispiele für UGT1A1-metabolisierte Arzneimit­tel sind Ral­te­gra­vir und Do­lu­te­gra­vir.

• Beispiele für BCRP-transportierte Arzneimit­tel sind Ro­su­va­sta­tin und Sul­fa­sala­zin.

• Ein Beispiel für OATP2B1-transportierte Arzneimit­tel ist Ce­li­pro­lol.

Arzneimit­tel, die über den renalen Transporter OAT3 transportiert werden
In-vitro-Daten legen nahe, dass Letermovir ein In­hi­bi­tor von OAT3 ist; daher kann Letermovir auch in vivo ein OAT3-In­hi­bi­tor sein. Die Plasmakon­zentrationen von Arzneimit­teln, die über OAT3 transportiert werden, können ansteigen.

• Beispiele für OAT3-transportierte Arzneimit­tel sind Ci­pro­flo­xa­cin, Tenofovir, Imi­pe­nem und Ci­la­sta­tin.

Allgemeine Informationen

Falls aufgrund ei­ner Anwendung von Letermovir Dosis­an­pas­sun­gen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln durchgeführt werden, sollten nach Beendigung der Anwendung von Letermovir die Dosen wieder neu angepasst werden. Eine Dosis­an­pas­sung kann auch bei ei­nem Wechsel der Art der Anwendung oder des Immunsuppressivums erforderlich sein.

Tabelle 2 enthält eine Liste von bekannten oder potenziell klinisch signifikanten Wechselwirkungen. Die aufgeführten Wechselwirkungen basieren auf Studien mit Erwachsenen, die mit Letermovir durchgeführt wurden, oder sind zu erwartende Wechselwirkungen, die unter Letermovir auftreten können (siehe Abschnitte 4.3, 4.4, 5.1 und 5.2).

Tabelle 2: Wechselwirkungen und Dosierungsempfehlungen für die gemeinsame Anwendung mit anderen Arzneimit­teln. Beachten Sie, dass die Tabelle nicht vollständig ist, aber Beispiele für klinisch relevante Wechselwirkungen aufführt. Beachten Sie auch die obenstehenden allgemeinen Informationen zu Wechselwirkungen.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten über die Anwendung von Letermovir bei Schwangeren vor. Studien an Tieren haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Letermovir wird während ei­ner Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine Empfängnisverhütung verwenden, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Letermovir in die Muttermilch übertritt. Verfügbare pharmakodynamische/toxikologische Daten von Tieren zeigten, dass Letermovir in die Muttermilch übertritt (siehe Abschnitt 5.3). Ein Risiko für Neugeborene/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Unter Berücksichtigung des Vorteils des Stillens für das Kind und des Vorteils der Therapie für die stillende Frau ist zu entscheiden, ob ab­zu­stil­len ist oder die Anwendung von Letermovir zu beenden ist bzw. auf die Anwendung verzichtet wird.

Fertilität

Bei Ratten zeigten sich keine Auswirkungen auf die weibliche Fertilität. Eine irreversible testikuläre Toxizität und eine Beeinträchtigung der Fertilität wurden bei männlichen Ratten be­ob­ach­tet, jedoch nicht bei männlichen Mäusen oder männlichen Affen (siehe Abschnitt 5.3).

Letermovir kann einen geringfügigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben. Bei einigen Studienteilnehmern wurden während der Be­handlung mit Letermovir Ermüdung (Fatigue) und Schwindel (Vertigo) berichtet, welche die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Bewertung der Sicherheit von Letermovir beruht auf drei klinischen Phase-III-Studien.

HSCT
In der Studie P001 erhielten 565 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo über 14 Wochen nach Transplantation und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 24 nach Transplantation nachbe­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die bei mindestens 1 % der Studienteilnehmer in der Letermovir-Grup­pe und häufiger als unter Placebo auftraten, waren: Übelkeit (7,2 %), Diarrhö (2,4 %) und Erbrechen (1,9 %). Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zum Absetzen von Letermovir führten, waren: Übelkeit (1,6 %), Erbrechen (0,8 %) und abdominaler Schmerz (0,5 %).

In der Studie P040 erhielten 218 erwachsene HSCT-Empfänger Letermovir oder Placebo von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der HSCT und wurden hinsichtlich der Sicherheit bis Woche 48 nach der HSCT nachbe­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Die gemeldeten Nebenwirkungen stimmten mit dem in Studie P001 beschriebenen Sicherheitsprofil von Letermovir überein.

Nie­ren­trans­plan­tation
In der Studie P002 erhielten 292 erwachsene Nie­ren­trans­plan­tatempfänger Letermovir bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der Transplantation (siehe Abschnitt 5.1).

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden bei erwachsenen Studienteilnehmern beschrieben, die Letermovir in klinischen Studien erhielten. Die Nebenwirkungen sind im Folgenden nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100 bis < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100); selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000) oder sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3: Unter Letermovir beschriebene Nebenwirkungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheitsbewertung von Letermovir bei pädiatrischen Patienten von der Geburt bis zu Patienten unter 18 Jahren basierte auf ei­ner klinischen Phase‑2b-Studie (P030). In P030 wurden 63 HSCT-Empfänger bis Woche 14 nach der HSCT mit Letermovir behandelt. Die Altersverteilung war wie folgt: 28 Jugendliche, 14 Kinder im Alter von 7 bis unter 12 Jahren, 13 im Alter von 2 bis unter 7 Jahren und 8 unter 2 Jahren (davon 5 unter 1 Jahr). Die Nebenwirkungen stimmten mit denen überein, die in klinischen Studien mit Letermovir bei Erwachsenen be­ob­ach­tet wurden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de, anzuzeigen.

Es liegen keine Er­fahrungen zu Überdosierungen mit Letermovir beim Men­schen vor. In klinischen Phase-I-Studien erhielten 86 gesunde, erwachsene Studienteilnehmer über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen Letermovir in Dosen von 720 mg/Tag bis 1 440 mg/Tag. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem unter der klinischen Dosis von 480 mg/Tag. Es gibt kein spezifisches Antidot bei Überdosierungen mit Letermovir. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, den Patienten auf Nebenwirkungen hin zu überwachen und eine geeignete symptomatische Be­handlung einzuleiten.

Es ist unbekannt, ob eine Dialyse zu ei­ner nennenswerten Eliminierung von Letermovir aus der systemischen Zirkulation führen wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antivirale Mittel zur systemischen Anwendung, direkt wirkende Antiinfektiva, ATC-Code: J05AX18

Wirkmechanismus

Letermovir hemmt den CMV-DNA-Terminase-Kom­plex, welcher für die Spaltung und Verpackung viraler Nachkommen-DNA erforderlich ist. Letermovir beeinflusst die Bildung von Genomen einheitlicher Länge und beeinträchtigt die Virion‑Reifung.

Antivirale Aktivität

Der mediane EC₅₀-Wert (mittlere effektive Kon­zen­tra­tion) von Letermovir betrug ge­genüber ei­ner Sammlung von klinischen CMV-Isolaten in ei­nem Infektions-Zellkulturmodell 2,1 nM (Bereich 0,7 nM bis 6,1 nM; n = 74).

Virale Resistenz

In Zellkulturen
Die CMV-Gene UL51, UL56 und UL89 kodieren für die Un­ter­ein­heiten der CMV-DNA-Terminase. CMV‑Mutanten mit verminderter Emp­find­lichkeit ge­genüber Letermovir wurden in Zellkulturen bestätigt. EC₅₀-Werte für re­kom­bi­nante CMV-Mutationen, welche die Substitutionen in pUL51 (P91S), pUL56 (C25F, S229F, V231A, V231L, V236A, T244K, T244R, L254F, L257F, L257I, F261C, F261L, F261S, Y321C, L328V, M329T, A365S, N368D) und pUL89 (N320H, D344E) exprimieren, waren 1,6- bis < 10‑fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; diese Substitutionen sind wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Die EC₅₀-Werte für re­kom­bi­nante CMV‑Mutationen, welche die pUL51-Substitution A95V oder die pUL56-Substitutionen N232Y, V236L, V236M, E237D, E237G, L241P, K258E, C325F, C325R, C325W, C325Y, R369G, R369M, R369S und R369T exprimieren, waren 10- bis 9 300‑fach höher als die für das Wildtyp-Referenzvirus; einige dieser Substitutionen wurden in Patienten be­ob­ach­tet, bei denen in klinischen Studien die Prophylaxe versagt hatte (siehe unten).

In klinischen Studien
In ei­ner Phase-IIb-Studie, in der Letermovir-Dosen von 60, 120 oder 240 mg/Tag oder Placebo bis zu 84 Tage bei 131 erwachsenen HSCT-Empfängern untersucht wurden, wurde eine DNA-Sequenzanalyse ei­ner ausgewählten Region von UL56 (Ami­nosäuren 231 bis 369) an Proben von 12 mit Letermovir-behandelten Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Ein Studienteilnehmer (der 60 mg/Tag erhielt) wies eine Letermovir-resistente genotypische Variante (GV) (V236M) auf.

In ei­ner Phase-III-Studie (P001) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL56 und UL89 mit 40 Proben von Letermovir-behandelten erwachsenen Studienteilnehmern in der FAS‑Population durchgeführt, bei denen die Prophylaxe versagt hatte und für die Proben zur Analyse zur Verfügung standen. Bei zwei Studienteilnehmern wurden Letermovir-resistente genotypische Varianten (GVs) nachgewiesen, beide mit Substitutionen in pUL56. Ein Studienteilnehmer wies die Substitution V236M und der andere Studienteilnehmer die Substitution E237G auf. Bei ei­nem wei­te­ren Studienteilnehmer, der detektierbare CMV-DNA zu Studienbeginn aufwies (und dadurch nicht zur FAS-Population gehörte), wurden nach dem Absetzen der Letermovir-Anwendung die pUL56 Substitutionen C325W und R369T nachgewiesen.

In ei­ner Phase-III-Studie (P040) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 32 erwachsenen Studienteilnehmern (unabhängig von der Be­handlungsgruppe) durchgeführt, bei denen ein Versagen der Prophylaxe auftrat oder welche die Be­handlung aufgrund ei­ner CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5 % festgestellt.

In ei­ner Phase-III-Studie (P002) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben von 52 mit Letermovir behandelten erwachsenen Studienteilnehmern durchgeführt, bei denen eine CMV-Er­krankung auftrat oder welche die Be­handlung aufgrund ei­ner CMV-Virämie vorzeitig abbrachen. Es wurden keine Letermovir-Resistenz-assoziierten Substitutionen über dem validierten Testgrenzwert von 5 % festgestellt.

In ei­ner Phase-2b-Studie (P030) wurde eine DNA-Sequenzanalyse der gesamten kodierenden Regionen von UL51, UL56 und UL89 an Proben durchgeführt, die von 10 mit Letermovir behandelten pädiatrischen Studienteilnehmern bei ei­nem Besuch zur Beurteilung ei­ner CMV-Infektion entnommen wurden. Bei zwei Studienteilnehmern wurden insgesamt zwei Letermovir-Resistenz-assoziierte Substitutionen festgestellt, die beide auf pUL56 abgebildet sind. Ein Studienteilnehmer hatte die Substitution R369S und der andere hatte die Substitution C325W.

Kreuzresistenz

Eine Kreuzresistenz mit Arzneimit­teln mit ei­nem anderen Wirkmechanismus ist unwahrscheinlich. Letermovir ist vollständig wirksam ge­genüber Vi­ruspopulationen mit Substitutionen, die eine Resistenz ge­genüber CMV-DNA-Poly­merase-Hem­mern (Gan­ci­clo­vir, Cidofovir und Fos­car­net) vermit­teln. Eine Grup­pe re­kom­bi­nan­ter CMV-Stämme mit Substitutionen, die eine Resistenz ge­genüber Letermovir vermit­teln, war vollständig empfindlich ge­gen Cidofovir, Fos­car­net und Gan­ci­clo­vir, mit Ausnahme ei­nes re­kom­bi­nanten Stam­mes mit der pUL56 E237G-Substitution, die eine 2,1‑fache Verringerung der Gan­ci­clo­vir-Emp­find­lichkeit im Vergleich zum Wildtyp vermit­telt.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Der Einfluss von Letermovir in Dosen von bis zu 960 mg intravenös auf das QTc-Intervall wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, mit Einzeldosen durchgeführten, Placebo- und Verum-kontrollierten (Mo­xi­flo­xa­cin 400 mg, oral) 4-phasischen Crossover-Thorough‑QT-Studie an 38 gesunden erwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Bei intravenöser Gabe von 960 mg führte Letermovir zu kei­ner klinisch relevanten Verlängerung des QTc-Intervalls, wobei die Plasmakon­zentrationen ca. 2‑fach höher waren als bei ei­ner 480 mg intravenösen Dosis.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Erwachsene CMV-se­ropositive Empfänger [R+] ei­ner allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation (HSCT)

Studie P001: Prophylaxe bis Woche 14 (~ 100 Tage) nach HSCT
Zur Beurteilung der Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie ge­gen CMV-Reaktivierungen oder ‑Er­krankungen wurde die Wirk­samkeit von Letermovir in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (P001) bei erwachsenen CMV-se­ropositiven Empfängern [R+] ei­ner allogenen HSCT untersucht. Die Studienteilnehmer erhielten randomisiert (2:1) entweder Letermovir in ei­ner Dosis von 480 mg einmal täglich angepasst auf 240 mg bei gemeinsamer Gabe mit Ci­clo­spo­rin oder Placebo. Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Studienzentrum und anhand des Risikos (hoch vs. nied­rig) für eine CMV-Reaktivierung zum Zeitpunkt des Einschlusses der Studienteilnehmer. Die Be­handlung mit Letermovir wurde nach HSCT (Tag 0 – 28 nach HSCT) begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Letermovir wurde entweder oral oder intravenös an­ge­wendet; die Dosierung von Letermovir war gleich und unabhängig von der Art der Anwendung. Die Studienteilnehmer wurden bis einschließlich Woche 24 nach der HSCT und anschließend kontinuierlich bis Woche 48 nach HSCT bezüglich des primären Wirk­samkeitsendpunkts nachbe­ob­ach­tet.

Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 14 nach der HSCT wöchentlich und bis Woche 24 nach der HSCT alle 2 Wochen auf CMV-DNA untersucht, wobei eine präemptive Standardversorgung eingeleitet wurde, wenn die CMV-DNA-ämie als klinisch signifikant angesehen wurde. Die Studienteilnehmer wurden dann bis Woche 48 nach HSCT nachbe­ob­ach­tet.

Von den 565 behandelten Studienteilnehmern erhielten 373 Studienteilnehmer Letermovir (darunter 99 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten) und 192 Placebo (darunter 48 Studienteilnehmer, die mindestens eine intravenöse Dosis erhielten). Die mediane Dauer bis zum Beginn der Letermovir-Anwendung betrug 9 Tage nach Transplantation. Bei 37 % der Studienteilnehmer war das Engraftment zu Studienbeginn erfolgt. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich: 18 bis 78 Jahre); 56 Studienteilnehmer (15,0 %) waren mindestens 65 Jahre alt: 58 % waren männlich; 82 % waren weiß; 10 % waren asi­atischer Herkunft; 2 % waren schwarz oder afrikanischer Herkunft und 7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft. Zu Studienbeginn erhielten 50 % der Studienteilnehmer ein myeloablatives Regime, 52 % erhielten Ci­clo­spo­rin und 42 % erhielten Ta­cro­li­mus. Die häufigsten primären Gründe für die Transplantation waren aku­te myeloische Leukämie (38 %), myeloblastisches Syn­drom (15 %) und Lymphom (13 %). 12 % der Studienteilnehmer waren zu Studienbeginn CMV-DNA-positiv.

Zu Studienbeginn hatten 31 % der Studienteilnehmer ein hohes Risiko für eine Reaktivierung, definiert durch ei­nes oder mehrere der folgenden Kriterien: Bezüglich des hu­manen Leukozyten‑Anti­gens (HLA) verwandte (Geschwister‑)Spender mit mindestens ei­ner Diskrepanz an ei­nem der folgenden drei HLA-Gen-Loci: HLA-A, -B oder -DR, haplo-identischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens ei­ner Diskrepanz an ei­nem der folgenden vier HLA‑Gen-Loci: HLA‑A, ‑B, ‑C und ‑DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell‑depletierten Transplantaten; Graft-Versus-Host-Disease (GVHD) Grad 2 oder höher, die systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de erfordert.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt
Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der klinisch signifikanten CMV-Infektion wurde in P001 definiert durch die Häufigkeit ei­ner CMV-DNA-ämie mit erforderlicher präemptiver Anti‑CMV‑Therapie (PET) oder durch das Auftreten ei­ner CMV‑Endor­ganerkrankung. Es wurde nach dem Non-Completer = Failure (NC = F)-Ansatz vorgegangen, wonach jeder Studienteilnehmer als Prophylaxeversager galt, der die Studie vor Woche 24 nach HSCT abbrach oder bei dem in Woche 24 nach HSCT kein Ergebnis vorlag.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirk­samkeit ge­genüber Placebo, wie in Tabelle 4 dargestellt. Der geschätzte Anwendungsunterschied von –23,5 % war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert < 0,0001).

Tabelle 4: P001: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei HSCT-Empfängern ([NC = F]-Ansatz, FAS‑Population)

Zu den Faktoren, die mit ei­ner CMV-DNA-ämie nach Woche 14 nach HSCT bei Letermovir-behandelten Studienteilnehmern assoziiert waren, zählten ein hohes Risiko für eine CMV‑Reaktivierung zu Studienbeginn, GVHD und Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den sowie ein CMV-se­ronegativer Spenderstatus.

Abbildung 1: P001: Kaplan-Meier‑Kurve über die Zeit bis zur Einleitung ei­ner Anti-CMV-PET oder dem Ausbruch ei­ner CMV-Endor­ganerkrankung bis Woche 24 nach Transplantation bei HSCT‑Empfängern (FAS‑Population)

Zwischen den Letermovir- und Placebogruppen zeigte sich kein Unterschied hinsichtlich der Häufigkeit von Engraftments oder der Zeit bis zu deren Auftreten.

In Bezug auf geringes und hohes Risiko ei­ner CMV-Reaktivierung, konditionierende Regime und be­glei­ten­de immunsuppressive Regime erwies sich Letermovir in allen Subgruppen durchweg als wirksamer (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: P001: Forest-Diagramm des An­teils an Studienteilnehmern mit Einleitung ei­ner Anti-CMV-PET oder ei­ner CMV-Endor­ganerkrankung bis Woche 24 nach HSCT nach ausgewählten Subgruppen ([NC = F]-Ansatz, FAS‑Population)

Non-Completer = Failure (NC = F). Unter Verwendung des (NC = F)-Ansatzes: Alle Studienteilnehmer, die die Studie vor Woche 24 nach Transplantation abbrachen oder für die keine Ergebnisse in Woche 24 nach Transplantation vorlagen, wurden als Therapieversager gezählt.

Studie P040: Prophylaxe von Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT
Die Wirk­samkeit der Verlängerung der Letermovir-Prophylaxe ab Woche 14 (~ 100 Tage) bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach HSCT bei Patienten mit ei­nem Risiko für eine späte CMV-Infektion und -Er­krankung wurde in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (P040) an erwachsenen CMV-se­ropositiven Empfängern [R+] ei­ner allogenen HSCT untersucht. Geeignete Studienteilnehmer, welche die Letermovir-Prophylaxe ~ 100 Tage nach der HSCT abgeschlossen hatten, wurden randomisiert (2:1) und erhielten ab Woche 14 bis Woche 28 nach der HSCT Letermovir oder Placebo. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 28 nach der HSCT auf den primären Wirk­samkeitsendpunkt hin überwacht und die Nachbeobachtung außerhalb der Be­handlung wurde bis Woche 48 nach der HSCT fortgesetzt.

Von den 218 behandelten Studienteilnehmern erhielten 144 Studienteilnehmer Letermovir und 74 Studienteilnehmer erhielten Placebo. Das mediane Alter betrug 55 Jahre (Bereich: 20 bis 74 Jahre); 62 % waren männlich; 79 % hatten weiße Hautfarbe; 11 % waren Asiaten; 2 % hatten schwarze Hautfarbe; und 10 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos. Die häufigsten Gründe für eine Transplantation waren aku­te myeloische Leukämie (42 %), aku­te lymphatische Leukämie (15 %) und myelodysplastisches Syn­drom (11 %).

Bei Studienbeginn hatten alle Studienteilnehmer Risikofak­toren für eine späte CMV-Infektion und ‑Er­krankung, wobei 64 % zwei oder mehr Risikofak­toren hatten. Zu den Risikofak­toren gehörten: HLA-verwandter (Geschwister‑)Spender mit mindestens ei­ner Fehlpaarung an ei­nem der folgenden drei HLA-Genorte: HLA-A, -B oder -DR; haploidentischer Spender; nicht verwandter Spender mit mindestens ei­ner Fehlpaarung an ei­nem der folgenden vier HLA-Genorte: HLA-A, -B, -C und -DRB1; Verwendung von Nabelschnurblut als Stammzellquelle; Verwendung von ex vivo T-Zell-depletierten Transplantaten; Erhalt von Anti-Thymozyten-Globulin; Erhalt von Alem­tu­zu­mab; Anwendung von systemischem Pred­ni­son (oder ei­nem Äquivalent) in ei­ner Dosis von ≥ 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag.

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt
Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie P040 war die Inzidenz ei­ner klinisch signifikanten CMV-Infektion bis Woche 28 nach der HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde entweder als das Auftreten ei­ner CMV-Endor­ganerkrankung oder die Einleitung ei­ner Anti-CMV-PET basierend auf ei­ner dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert. Es wurde der Observed Failure (OF)-Ansatz verwendet, bei dem Studienteilnehmer, die eine klinisch signifikante CMV-Infektion entwickelten oder die Studie wegen Virämie vorzeitig abbrachen, als „Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine überlegene Wirk­samkeit ge­genüber Placebo, wie in Tabelle 5 dargestellt. Der geschätzte Be­handlungsunterschied von –16,1 % war statistisch signifikant (einseitiger p-Wert = 0,0005). Die Wirk­samkeit begünstigte Letermovir in allen Subgruppen durchweg, basierend auf den Merkmalen der Studienteilnehmer (Alter, Geschlecht, ethnische Herkunft) und Risikofak­toren für eine späte CMV-Infektion und ‑Er­krankung.

Tabelle 5: Studie P040: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei HSCT-Empfängern mit ei­nem Risiko für eine späte CMV-Infektion und ‑Er­krankung (OF-Ansatz, FAS-Population)

Studie P002: Erwachsene CMV-se­ronegative Empfänger ei­nes Nie­ren­trans­plan­tats von ei­nem CMV-se­ropositiven Spender [D+/R–]
Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie für CMV-Er­krankungen bei Nie­ren­trans­plan­tatempfängern zu bewerten, wurde die Wirk­samkeit von Letermovir in ei­ner multizentrischen, dop­pel­blinden, aktiv Komparator-kontrollierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase-III (P002) bei erwachsenen Nie­ren­trans­plan­tatempfängern mit hohem Risiko [D+/R–] untersucht. Die Studienteilnehmer wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Letermovir oder Val­gan­ci­clo­vir. Letermovir wurde gleichzeitig mit Aci­clo­vir gegeben. Val­gan­ci­clo­vir wurde gleichzeitig mit ei­nem Placebo zu Aci­clo­vir gegeben. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach der Verwendung oder Nichtverwendung ei­ner hochzytolytischen Anti-Lym­pho­zy­ten-Immuntherapie während der Induktion stratifiziert. Die Be­handlung mit Letermovir oder Val­gan­ci­clo­vir wurde zwischen Tag 0 und Tag 7 nach der Nie­ren­trans­plan­tation begonnen und bis Woche 28 (~ 200 Tage) nach der Transplantation fortgesetzt. Die Studienteilnehmer wurden bis Woche 52 nach der Transplantation überwacht.

Von den 589 behandelten Studienteilnehmern erhielten 292 Studienteilnehmer Letermovir und 297 Studienteilnehmer Val­gan­ci­clo­vir. Das mediane Alter betrug 51 Jahre (Bereich: 18 bis 82 Jahre); 72 % waren männlich; 84 % hatten weiße Hautfarbe; 2 % waren Asiaten; 9 % hatten schwarze Hautfarbe; 17 % waren Hispanoamerikaner oder Latinos; und 60 % erhielten eine Niere von ei­nem verstorbenen Spender. Die häufigsten Hauptgründe für eine Transplantation waren angeborene zystische Nierenerkrankung (17 %), Hypertonie (16 %) und Diabetes/diabetische Nephropathie (14 %).

Primärer Wirk­samkeitsendpunkt
Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der Studie P002 war die Inzidenz ei­ner CMV-Er­krankung (CMV-Endor­ganerkrankung oder CMV-Syn­drom, bestätigt durch ein unabhängiges Beurteilungsgremium) bis Woche 52 nach der Transplantation. Es wurde der OF-Ansatz verwendet, bei dem Studienteilnehmer, welche die Studie aus irgendei­nem Grund vorzeitig abbrachen oder bei denen zu diesem Zeitpunkt Daten fehlten, nicht als „Therapieversager“ gewertet wurden.

Letermovir zeigte in der Analyse des primären Endpunkts eine Nichtunterlegenheit ge­genüber Val­gan­ci­clo­vir, wie in Tabelle 6 dargestellt.

Tabelle 6: Studie P002: Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei Nie­ren­trans­plan­tatempfängern (OF-Ansatz, FAS-Population)

Die Wirk­samkeit war in allen Subgruppen vergleichbar, einschließlich Geschlecht, Alter, ethnische Herkunft, Region und der Verwendung/Nichtverwendung ei­ner hochzytolytischen Anti-Lym­pho­zy­ten-Immuntherapie während der Induktion.

Kinder und Jugendliche

Studie P030: Pädiatrische Empfänger ei­ner allogenen hämatopoetischen Stamm­zell­trans­plan­tation
Um die Letermovir-Prophylaxe als präventive Strategie ge­gen CMV-Infektionen oder ‑Er­krankungen bei pädiatrischen Transplantatempfängern zu bewerten, wurde die Wirk­samkeit von Letermovir in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-2b-Studie (P030) bei pädiatrischen Empfängern ei­ner allogenen HSCT untersucht. Das Studienmedikament wurde nach der HSCT (Tag 0 – 28 nach der HSCT) begonnen und bis Woche 14 nach der HSCT fortgesetzt. Das Studienmedikament wurde entweder oral oder intravenös gegeben; die Dosis von Letermovir richtete sich nach Alter, Körpergewicht und Darreichungsform.

Von den 63 behandelten Studienteilnehmern waren 8 Teilnehmer 0 bis unter 2 Jahre alt, 27 waren 2 bis unter 12 Jahre alt und 28 waren 12 bis unter 18 Jahre alt. Zu Studienbeginn erhielten 87 % der Studienteilnehmer eine myeloablative Therapie, 67 % erhielten Ci­clo­spo­rin und 27 % erhielten Ta­cro­li­mus. Die häufigsten primären Gründe für eine Transplantation in der gesamten Studienpopulation waren aku­te myeloische Leukämie (18 %) und aplas­ti­sche Anämie (10 %), sowie eine kombinierte Immunschwäche (37,5 %) und familiäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (25,0 %) bei Kindern unter 2 Jahren.

Sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt
Die Wirk­samkeitsendpunkte von P030 waren sekundär und umfassten die Inzidenz klinisch signifikanter CMV-Infektionen bis Woche 14 nach HSCT und bis Woche 24 nach HSCT. Eine klinisch signifikante CMV-Infektion wurde als das Auftreten entweder ei­ner CMV-Endor­ganerkrankung oder die Einleitung ei­ner Anti-CMV-PET basierend auf ei­ner dokumentierten CMV-Virämie und dem klinischen Zustand des Studienteilnehmers definiert. Die Inzidenz klinisch signifikanter CMV-Infektionen betrug bis Woche 14 nach HSCT 7,1 % bzw. bis Woche 24 nach HSCT 10,7 %.

Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Gabe bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern untersucht. Die Letermovir-Exposition erhöhte sich stärker als dosisproportional sowohl bei oraler als auch bei intravenöser Gabe. Der Mechanismus ist wahrscheinlich eine Sättigung/Autoinhibition von OATP1B1/3. Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde auch nach oraler und intravenöser Anwendung bei erwachsenen HSCT-Empfängern (siehe Tabelle 7) und bei pädiatrischen HSCT-Empfängern (siehe Tabellen 9 und 10) sowie nach oraler Anwendung bei erwachsenen Nie­ren­trans­plan­tatempfängern (siehe Tabelle 8) charakterisiert.

Gesunde erwachsene Studienteilnehmer
Die geometrischen mittleren Steady-State-AUC- und C_max-Werte lagen bei 71 500 ng·h/ml bzw. 13 000 ng/ml bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich.

Letermovir erreichte einen Steady State innerhalb von 9 bis 10 Tagen mit ei­nem Kumulationsverhältnis von 1,2 für AUC und 1 für C_max.

Erwachsene HSCT-Empfänger
Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen (PK)-Analysen mit­tels Phase-III-Daten der Studie P001 geschätzt (siehe Tabelle 7). Die Unterschiede bezüglich der Exposition sind für alle Be­handlungsregime klinisch nicht relevant; die Wirk­samkeit war über den Bereich der in der Studie P001 be­ob­ach­teten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 7: Letermovir AUC (ng·h/ml)-Werte bei erwachsenen HSCT-Empfängern

Erwachsene Empfänger von Nie­ren­trans­plan­taten
Die AUC von Letermovir wurde unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen (PK)-Analysen mit­tels Phase-III-Daten der Studie P002 geschätzt (siehe Tabelle 8). Die Wirk­samkeit war über den Bereich der in der Studie P002 be­ob­ach­teten Expositionen hinweg konsistent.

Tabelle 8: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) bei erwachsenen Nie­ren­trans­plan­tatempfängern

Resorption

Letermovir wurde bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern rasch resorbiert mit ei­ner medianen Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (T_max) von 1,5 bis 3,0 Stunden und nahm biphasisch ab. Bei erwachsenen HSCT‑Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei oraler Gabe von 480 mg Letermovir einmal täglich ohne Ci­clo­spo­rin auf et­wa 35 % geschätzt. Die interindividuelle Variabilität der Bioverfügbarkeit wurde auf et­wa 37 % geschätzt. Bei erwachsenen Nie­ren­trans­plan­tatempfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei einmal täglicher oraler Gabe von 480 mg Letermovir ohne Ci­clo­spo­rin auf et­wa 60 % geschätzt.

Wirkung von Ci­clo­spo­rin
Bei erwachsenen HSCT-Empfängern erhöhte die gemeinsame Anwendung mit Ci­clo­spo­rin die Plasmakon­zentrationen von Letermovir durch eine Inhibition von OATP1B. Bei oraler Gabe von 240 mg Letermovir einmal täglich und gemeinsamer Anwendung mit Ci­clo­spo­rin wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir bei Patienten auf et­wa 85 % geschätzt.

Wenn Letermovir gemeinsam mit Ci­clo­spo­rin gegeben wird, beträgt die empfohlene Letermovir‑Dosis bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht von mindestens 30 kg 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt 4.2). Wenn orales Letermovir bei pädiatrischen Patienten mit ei­nem Gewicht unter 30 kg gleichzeitig mit Ci­clo­spo­rin an­ge­wendet wird, sollte die Dosis re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Einfluss von Nahrung
Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern hatte die orale Einnahme ei­ner 480 mg-Ta­blet­te Letermovir als Einzeldosis mit ei­ner Standardmahlzeit mit hohem Fett- und hohem Kaloriengehalt keine Auswirkung auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu ei­ner et­wa 30%igen Erhöhung der Spitzenplasmakon­zentrationen (C_max) von Letermovir. Letermovir-Ta­blet­ten können oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden, wie es in den klinischen Studien gehandhabt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern führte die orale Einnahme von ei­ner 240‑mg-Einzeldosis von Letermovir Granulat mit weicher Nahrung (Pudding oder Ap­felmus) zu ei­ner Erhöhung von et­wa 13 % und 20 % der Gesamtexposition (AUC) und von et­wa 25 % und 33 % der Spitzenkon­zentration (C_max) von Letermovir. Letermovir Granulat kann mit weicher Nahrung gegeben werden, so wie es in der pädiatrischen Studie gehandhabt wurde (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Steady-State-Verteilungsvolumen bei erwachsenen HSCT-Empfängern nach intravenöser Anwendung auf 45,5 l geschätzt.

In vitro ist Letermovir, unabhängig vom untersuchten Kon­zen­tra­tionsbereich (3 bis 100 mg/l), größtenteils (98,2 %) an menschliche Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. Bei nied­ri­geren Kon­zen­tra­tio­nen wurde eine Sättigung be­ob­ach­tet. Die Blut-Plasma-Verteilung von Letermovir beträgt 0,56 und ist unabhängig von dem in vitro untersuchten Kon­zen­tra­tionsbereich (0,1 bis 10 mg/l).

In präklinischen Verteilungsstudien wird Letermovir auf Organe und Ge­we­be verteilt, wobei die höchsten Kon­zen­tra­tio­nen im Magen-Darm-Trakt, im Gallengang und in der Le­ber und in nied­rigen Kon­zen­tra­tio­nen im Gehirn be­ob­ach­tet wurden.

Biotransformation

Der Hauptanteil der mit Letermovir verwandten Komponenten liegt im Plasma in unveränderter Form vor (96,6 %). Es werden keine wesentlichen Metaboliten im Plasma nachgewiesen. Letermovir wird teil­weise durch Glucuronidierung, die durch UGT1A1/1A3 vermit­telt wird, eliminiert.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern beträgt die mittlere scheinbare ter­mi­na­le Halbwertszeit von Letermovir et­wa 12 Stunden bei intravenöser Gabe von 480 mg Letermovir. Die Haupteliminationswege von Letermovir sind die biliäre Exkretion sowie die direkte Glucuronidierung. Dieser Vor­gang umfasst die hepatischen Aufnahmetransporter OATP1B1 und 3, gefolgt von ei­ner durch UGT1A1/3 katalysierten Glucuronidierung.

Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die scheinbare Steady‑State‑CL von Letermovir nach intravenöser Anwendung von 480 mg bei erwachsenen HSCT‑Empfängern auf 4,84 l/h geschätzt. Die interindividuelle Variabilität für CL wird auf 24,6 % geschätzt.

Exkretion

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3 % der Radioaktivität in den Faeces wiedergefunden. Letermovir wurde hauptsächlich als unveränderte Ausgangssubstanz, in geringerer Men­ge (6 % der Dosis) als Acylglucuronid-Metabolit, biliär in den Faeces ausgeschieden. Das Acylglucuronid ist in den Faeces instabil. Die Urin­aus­scheidung von Letermovir war vernachlässigbar (< 2 % der Dosis).

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Le­berfunktionsstörung
Die AUC von unge­bun­denem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7 – 9) Le­berfunktionsstörung et­wa 81 % und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10 – 15) Le­berfunktionsstörung et­wa 4‑fach höher als bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei erwachsenen Studienteilnehmern mit mäßiger Le­berfunktionsstörung sind klinisch nicht relevant.

Bei Patienten mit moderater Le­berfunktionsstörung in Kombination mit mäßiger oder schwerer Nierenfunktionsstörung ist mit ausgeprägten Erhöhungen der Exposition von unge­bun­denem Letermovir zu rechnen (siehe Abschnitt 4.2).

Nierenfunktionsstörung
Klinische Studie bei ei­ner Population mit Nierenfunktionsstörung
Die AUC von unge­bun­denem Letermovir war bei erwachsenen Studienteilnehmern mit moderater (eGFR von 31,0 bis 56,8 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung et­wa 115 % und mit schwerer (eGFR von 11,9 bis 28,1 ml/min/1,73 m²) Nierenfunktionsstörung et­wa 81 % höher als bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund von moderaten oder schweren Nierenfunktionsstörungen gelten als klinisch nicht relevant. Es wurden keine Studienteilnehmer mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz untersucht.

Nach ei­ner Nie­ren­trans­plan­tation (Studie P002)
Unter Verwendung ei­ner populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse war die AUC von Letermovir bei erwachsenen Studienteilnehmern mit leichter (CrCl größer oder gleich 60 bis weni­ger als 90 ml/min), moderater (CrCl größer oder gleich 30 bis weni­ger als 60 ml/min) oder schwerer (CrCl größer oder gleich 15 bis weni­ger als 30 ml/min) Nierenfunktionsstörung et­wa 12 %, 27 % bzw. 35 % höher im Vergleich zu erwachsenen Studienteilnehmern mit ei­ner CrCl größer oder gleich 90 ml/min. Diese Unterschiede gelten als klinisch nicht relevant.

Gewicht
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen wird die AUC von Letermovir bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern mit ei­nem Gewicht von 80 – 100 kg um 18,7 % nied­ri­ger geschätzt als bei Studienteilnehmern mit ei­nem Gewicht von 67 kg. Basierend auf ei­ner populationsbasierten pharmakokinetischen Analyse bei erwachsenen Empfängern von Nie­ren­trans­plan­taten (Studie P002) wird geschätzt, dass die AUC von Letermovir bei Personen mit ei­nem Gewicht von mehr als 80 kg im Vergleich zu Personen mit ei­nem Gewicht von weni­ger als oder gleich 80 kg um 26 % nied­ri­ger ist. Diese Unterschiede sind klinisch nicht relevant.

Ethnische Zugehörigkeit
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen bei gesunden erwachsenen Studienteilnehmern wird die AUC von Letermovir bei Asiaten im Vergleich zu Weißen um 33,2 % höher geschätzt. Dieser Unterschied ist klinisch nicht relevant.

Geschlecht
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen be­stehen zwischen erwachsenen Frauen und Männern bezüglich Letermovir keine pharmakokinetischen Unterschiede.

Ältere Patienten
Unter Verwendung von populationsbasierten pharmakokinetischen Analysen hat das Alter keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersabhängige Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Die AUC von Letermovir bei pädiatrischen HSCT-Empfängern wurde mithilfe ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse unter Verwendung der be­ob­ach­teten PK-Daten aus Studie P030 geschätzt (siehe Tabelle 9 und Tabelle 10). Die Expositionen für pädiatrische HSCT-Empfänger in allen Körpergewichtsbereichen liegen im Bereich der Expositionen, die bei den HSCT-Referenzexpositionen für Erwachsene erreicht werden (siehe Tabelle 7).

Tabelle 9: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach oraler Einnahme bei pädiatrischen HSCT-Empfängern

Tabelle 10: Letermovir-AUC-Werte (ng·h/ml) nach intravenöser Gabe bei pädiatrischen HSCT-Empfängern

Allgemeine Toxizität

Eine irreversible testikuläre Toxizität wurde nur bei Ratten bei systemischer Exposition (AUC) be­ob­ach­tet, die ei­ner ≥ 3‑fachen Exposition der beim Men­schen empfohlenen Dosis (recommended hu­man dose = RHD) ent­spricht. Charakteristisch für diese Toxizität waren eine Degeneration der Sa­menleiter und Oligospermie sowie Zellüberreste in den Nebenhoden einhergehend mit vermindertem Hoden- und Nebenhodengewicht. Es gab keine testikuläre Toxizität bei Ratten bei Expositionen (AUC), die den Expositionen beim Men­schen unter RHD ähnlich waren. Bei Gabe höchster getesteter Dosen, die dem bis zu 4-Fachen bzw. 2-Fachen der RHD ent­sprechen, wurde bei Mäusen und Affen keine testikuläre Toxizität be­ob­ach­tet. Die Relevanz für den Men­schen ist nicht bekannt.

Karzinogenese

Eine 6-monatige orale Karzinogenitätsstudie an transgenen RasH2-Mäusen (Tg.RasH2) zeigte bis zu den höchsten getesteten Dosen von 150 mg/kg/Tag bei männlichen bzw. 300 mg/kg/Tag bei weib­li­chen Mäusen keine Hinweise auf eine für den Men­schen relevante Tumorentstehung.

Mutagenese

Letermovir zeigte in ei­ner Reihe von in-vitro- oder in-vivo-Assays, einschließlich mikrobieller Mutagenese-Assays, Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­tests in chi­nesischen Hamsterovarialzellen und in ei­ner in-vivo-Maus-Mikronukleus-Studie, keine Genotoxizität.

Reproduktion

Fertilität
In Studien zur Fertilität und zur frühem­bryonalen Entwicklung an der Ratte zeigte Letermovir keinen Einfluss auf die weibliche Fertilität. Bei männlichen Ratten wurden bei systemischen Expositionen ≥ 3‑fach der AUC beim Men­schen unter RHD re­du­zierte Spermienkon­zentration, re­du­zierte Spermienmotilität und verminderte Fertilität be­ob­ach­tet (siehe Allgemeine Toxizität).

Bei Affen, die Letermovir erhielten, gab es bei systemischen Expositionen von et­wa dem 2-Fachen der AUC beim Men­schen unter RHD anhand der histopathologischen Beurteilung, der Messung der Hodengröße, der Blut-Hormon-Analyse (follikelstimulierendes Hormon, Inhibin B und Tes­tos­te­ron) und der Spermienuntersuchung (Spermienzahl, ‑motilität und ‑morphologie) keinen Hinweis auf testikuläre Toxizität.

Entwicklung

Bei Ratten wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Verringerung der Körpergewichtszunahme) bei 250 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet (ent­sprechend et­wa das 11-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurden ein vermindertes Fetalgewicht mit verzögerter Verknöcherung, leicht ödematösen Feten und eine erhöhte Inzidenz verkürzter Nabelschnüre sowie Ver­än­de­run­gen und Fehlbildungen an Wirbeln, Rippen und Becken be­ob­ach­tet. Bei Dosen von 50 mg/kg/Tag (et­wa das 2,5-Fache der AUC unter RHD) wurden keine Effekte auf die Muttertiere oder auf die Entwicklung der Nachkommen be­ob­ach­tet.

Bei Ka­nin­chen wurde eine Toxizität bei den Muttertieren (einschließlich Mortalität und Aborte) bei 225 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet (et­wa das 2-Fache der AUC unter RHD); bei den Nachkommen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fehlbildungen und Ver­än­de­run­gen der Wirbel und Rippen be­ob­ach­tet.

In der prä- und postnatalen Entwicklungsstudie wurde Letermovir trächtigen Ratten oral verabreicht. Es wurde keine Entwicklungstoxizität bis zur höchsten getesteten Exposition be­ob­ach­tet (2-Faches der AUC unter RHD).

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E 460)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E 468)
Po­vi­don (E 1201)
Si­li­ci­um­di­oxid (E 551)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E 470b)
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Hypro­mel­lo­se (E 464)
Ti­tan­di­oxid (E 171)
Tria­ce­tin
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid (E 172)
Ei­sen(III)-oxid (E 172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen einzuhalten.

Beutel be­ste­hend aus Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat (PET)/Alu­mi­ni­umfolie/linearem Poly­ethy­len nied­ri­ger Dich­te (LLDPE). Jeder Umkarton enthält 30 Beutel.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Zu­be­reitung
PREVYMIS Granulat wird oral, gemischt mit weicher Nahrung oder über eine NG-Sonde oder eine PEG-Sonde gegeben.

Zu­be­reitung und Gabe gemischt mit weicher Nahrung
Einzelheiten zur Zu­be­reitung und Gabe von PREVYMIS Granulat gemischt mit weicher Nahrung finden Sie in der Gebrauchsanweisung.

• PREVYMIS Granulat nicht zerdrücken oder kauen.

• Streuen Sie PREVYMIS Granulat auf 1 bis 3 Teelöffel mit weicher Nahrung, die höchstens Raumtemperatur haben soll. Verwenden Sie keine heißen Speisen. Beispiele für weiche Lebensmit­tel sind Ap­felmus oder Joghurt.

• PREVYMIS Granulat mit der weichen Nahrung vermischen.

• Die gesamte Mi­schung innerhalb von 10 Minuten nach dem Mischen des PREVYMIS Granulats mit der weichen Nahrung geben.

Vorbereitung und Gabe über NG- oder PEG-Sonde
Einzelheiten zur Zu­be­reitung und Gabe von PREVYMIS Granulat über NG- oder PEG-Sonde finden Sie in der Gebrauchsanweisung, in Tabelle 11 (NG-Sonde) und Tabelle 12 (PEG-Sonde).

• Geben Sie mit der Spritze die initiale Men­ge der zimmerwarmen Flüssigkeit (Milch, Ap­felsaft, Säuglingsnahrung oder Was­ser) in einen Medikamentenbecher. Mischen Sie PREVYMIS Granulat nicht mit Was­ser, wenn Sie es über eine PEG-Sonde geben. Mischen Sie PREVYMIS Granulat nicht mit heißer oder gekühlter (Kühlschranktemperatur) Flüssigkeit.

• Gießen Sie PREVYMIS Granulat in die Flüssigkeit im Medikamentenbecher.

• Warten Sie 10 Minuten. Schütteln oder schwenken Sie den Medikamentenbecher nicht. PREVYMIS Granulat löst sich nicht auf, sondern wird locker oder bröckelig.

• Rühren Sie die Mi­schung mit der Spritze um. Geben Sie die gesamte Mi­schung mit der Spritze über die NG- oder PEG-Sonde.

• Geben Sie mit der Spritze die Spülmenge der zimmerwarmen Flüssigkeit (Milch, Ap­felsaft, Säuglingsnahrung oder Was­ser) in den Medikamentenbecher. Spülen Sie den Medikamentenbecher nicht mit Was­ser, wenn Sie PREVYMIS über eine PEG-Sonde geben.

• Rühren Sie die Mi­schung mit der Spritze um. Geben Sie die gesamte Spülmischung mit der Spritze über die NG- oder PEG-Sonde.

• Spülen Sie die NG- oder PEG-Sonde mit der vom Hersteller empfohlenen Was­sermenge.

Tabelle 11: Empfehlungen zur Gabe von PREVYMIS Granulat im Beutel über eine NG-Sonde

Tabelle 12: Empfehlungen zur Gabe von PREVYMIS Granulat im Beutel über eine PEG-Sonde