OPDIVO^® 300 mg / 600 mg Injektionslösung

Melanom

OPDIVO ist als Mo­notherapie bei Erwachsenen zur adjuvanten Be­handlung des Melanoms im Stadium IIB oder IIC oder des Melanoms mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasierung nach vollständiger Resektion indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie oder in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei Erwachsenen für die Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms indiziert (siehe Abschnitt 4.2).

Im Vergleich zur Nivolumab-Mo­notherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab nur bei Patienten mit nied­ri­ger Tumor‑PD‑L1‑Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (progression‑free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS) gezeigt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom (non‑small cell lung cancer, NSCLC)

OPDIVO ist in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung des resezierbaren nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD‑L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Re­zi­divrisiko indiziert (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung, gefolgt von OPDIVO als Mo­notherapie für die adjuvante Be­handlung des resezierbaren nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms mit Tumorzell-PD‑L1-Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Re­zi­divrisiko indiziert (Auswahlkriterien siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms nach vorheriger Chemotherapie bei Erwachsenen indiziert.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib für die Erstlinientherapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie bei Erwachsenen zur Be­handlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms nach Vortherapie indiziert.

Plattenepithelkarzinom des Kopf‑Hals‑Bereichs (squamous cell cancer of the head and neck, SCCHN)

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Kopf‑Hals‑Bereichs bei Erwachsenen mit ei­ner Progression während oder nach ei­ner platinbasierten Therapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Urothelkarzinom (urothel carcinoma, UC)

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur adjuvanten Be­handlung des muskelinvasiven Urothelkarzinoms (muscle invasive urothelial carcinoma, MIUC) mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen mit hohem Re­zi­divrisiko nach radikaler Resektion des MIUC indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

OPDIVO ist in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen indiziert (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des lokal fortgeschrittenen nicht resezierbaren oder metastasierten Urothelkarzinoms bei Erwachsenen nach Versagen ei­ner vorherigen platinhaltigen Therapie indiziert.

Kolorektalkarzinom (colorec­tal cancer, CRC) mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz (Mismatch repair deficient, dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (microsatellite instability high, MSI‑H)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab zur Be­handlung des Kolorektalkarzinoms mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz oder hoher Mikrosatelliteninstabilität bei Erwachsenen in den folgenden Fällen indiziert:

• Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1);

• Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms nach vorheriger flu­oropyrimidinbasierter Kombinationschemotherapie (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

OPDIVO ist in Kombination mit flu­oropyrimidin‑ und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % bei Erwachsenen indiziert.

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur Be­handlung des nicht resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus bei Erwachsenen nach vorheriger flu­oropyrimidin‑ und platinbasierter Kombinationschemotherapie indiziert.

Adjuvante Be­handlung der Karzinome des Ösophagus (esophageal cancer, EC) oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs (gastro‑esophageal junction cancer, GEJC)

OPDIVO ist als Mo­notherapie zur adjuvanten Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs bei Erwachsenen mit pathologischer Resterkrankung nach vorheriger neoadjuvanter Chemoradiotherapie indiziert (siehe Abschnitt 5.1).

Adenokarzinome des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs (gastro‑esophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus

OPDIVO ist in Kombination mit flu­oropyrimidin‑ und platinbasierter Kombinationschemotherapie für die Erstlinienbehandlung der HER2‑negativen fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinome des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs oder des Ösophagus bei Erwachsenen indiziert, deren Tumoren PD‑L1 (Combined Positive Score [CPS] ≥ 5) exprimieren.

Hepatozelluläres Karzinom (hepatocellular carcinoma, HCC)

OPDIVO ist in Kombination mit Ipi­li­mu­mab für die Erstlinientherapie des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms bei Erwachsenen indiziert.

Die Be­handlung muss von ei­nem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Patienten, die derzeit Nivolumab intravenös als Mo­notherapie oder in Kombination mit ei­ner Chemotherapie oder Ca­bo­zan­ti­nib erhalten, können auf die OPDIVO-In­jektionslösung umgestellt werden.

PD‑L1‑Testung
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Be­handlung mit OPDIVO basierend auf der durch einen Test mit­tels ei­nes IVDs (In‑vitro‑Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung beurteilten Tumor‑PD‑L1‑Expression selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

MSI‑/MMR‑Testung
Falls im Anwendungsgebiet angegeben, sollen die Patienten für eine Be­handlung mit OPDIVO mit­tels ei­nes IVDs (In-vitro-Diagnostikum) mit CE-Kennzeichnung und ent­sprechendem Verwendungszweck beurteilten MSI‑H-/dMMR‑Tumorstatus selektiert werden. Wenn das IVD mit CE-Kennzeichnung nicht verfügbar ist, sollte ein alterna­ti­ver validierter Test verwendet werden (siehe Abschnitte 4.1, 4.4 und 5.1).

Dosierung

OPDIVO als Mo­notherapie
Die empfohlene Dosis OPDIVO‑In­jektionslösung beträgt entweder Nivolumab 600 mg alle 2 Wochen oder 1 200 mg alle 4 Wochen (siehe Abschnitt 5.1).

Falls Patienten von der 2‑wöchentlichen Gabe von 600 mg umgestellt werden sollen auf 1 200 mg alle 4 Wochen, soll die erste 1 200 mg‑Dosis zwei Wochen nach der letzten 600 mg‑Dosis verabreicht werden. Dage­gen sollen Patienten, die von der 4‑wöchentlichen Gabe von 1 200 mg umgestellt werden sollen auf 600 mg alle 2 Wochen, die erste 600 mg‑Dosis vier Wochen nach der letzten 1 200 mg‑Dosis verabreicht bekommen.

OPDIVO in Kombination mit Ipi­li­mu­mab

Melanom

Tabelle 1: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten für OPDIVO-Infusionslösung in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von OPDIVO-In­jektionslösung als Mo­notherapie für Melanom (siehe Abschnitt 5.1)

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

Tabelle 2: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten für OPDIVO-Infusionslösung in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von OPDIVO-In­jektionslösung als Mo­notherapie für RCC

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom (colorec­tal cancer, CRC)

Tabelle 3: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten für OPDIVO-Infusionslösung in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von OPDIVO-In­jektionslösung als Mo­notherapie für dMMR oder MSI‑H CRC

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Tabelle 4: Empfohlene Dosierungen und Infusionszeiten für OPDIVO-Infusionslösung in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gefolgt von OPDIVO-In­jektionslösung als Mo­notherapie für die Be­handlung von HCC (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2)

OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib

Nierenzellkarzinom (RCC)

Tabelle 5: Empfohlene Dosierungen für OPDIVO-In­jektionslösung in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib für die Be­handlung von RCC

OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)

Tabelle 6: Empfohlene Dosierungen zur Ver­ab­rei­chung von OPDIVO-In­jektionslösung in Kombination mit flu­oropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie für die Be­handlung von ESCC (siehe Abschnitt 5.1)*

Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro‑oesophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus

Tabelle 7: Empfohlene Dosierungen zur Ver­ab­rei­chung von OPDIVO-In­jektionslösung in Kombination mit flu­oropyrimidin- und platinbasierter Chemotherapie für die Be­handlung von Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus (siehe Abschnitt 5.1)*

Urothelkarzinom (urothelial carcinoma, UC)

Tabelle 8: Empfohlene Dosierungen für OPDIVO-In­jektionslösung in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin gefolgt von OPDIVO-Mo­notherapie für UC (siehe Abschnitt 5.1)

Neoadjuvante Be­handlung des NSCLC

Tabelle 9: Empfohlene Dosierungen für OPDIVO-In­jektionslösung in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung des NSCLC (siehe Abschnitt 5.1)

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung des nicht‑kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC)

Tabelle 10: Empfohlene Dosierungen für OPDIVO-In­jektionslösung in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für die neoadjuvante Be­handlung gefolgt von OPDIVO-Mo­notherapie für die adjuvante Be­handlung von NSCLC

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit OPDIVO, entweder als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimit­teln, soll so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen be­steht oder bis die Be­handlung vom Patienten nicht mehr vertragen wird (oder bis zur maximalen Therapiedauer, soweit diese für eine Indikation festgelegt ist).

Für die adjuvante Be­handlung beträgt die maximale Be­hand­lungs­dauer mit OPDIVO 12 Monate.

Untypisches Ansprechen (d. h., eine initiale vorübergehende Zunahme der Tumorgröße oder kleine, neue Läsionen innerhalb der ersten Monate gefolgt von ei­ner Schrumpfung des Tumors) wurde be­ob­ach­tet. Bei klinisch stabilen Patienten mit initialen Anzeichen ei­ner Krankheitsprogression wird empfohlen, die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab fortzusetzen, bis eine Krankheitsprogression bestätigt ist.

Eine Dosissteigerung oder ‑reduktion wird nicht empfohlen für OPDIVO als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimit­teln. Je nach in­di­vi­du­el­ler Sicherheit und Verträglichkeit ist möglicherweise ein Aufschieben ei­ner Dosis oder ein dauerhafter Abbruch der Be­handlung erforderlich. Richtlinien zum dauerhaften Absetzen oder Aufschieben von Dosen werden in Tabelle 10 beschrieben. Detaillierte Richtlinien zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben. Bei ei­ner Ver­ab­rei­chung von Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln lesen Sie die Fachinformationen der ent­sprechenden Kombinationsarzneimit­tel bezüglich Dosierung.

Tabelle 11: Empfohlene Be­handlungsmodifikationen für OPDIVO oder OPDIVO in Kombination

OPDIVO als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Arzneimit­teln muss dauerhaft abgesetzt werden bei:

• Grad 4 oder wieder auftretenden Grad 3 Nebenwirkungen,

• Grad 2 oder 3 Nebenwirkungen, die trotz Be­handlung persistieren.

Patienten, die mit OPDIVO behandelt werden, ist die Patientenkarte auszuhändigen und sie müssen über die Risiken von OPDIVO informiert werden (siehe auch Pa­ckungs­bei­lage).

Wenn OPDIVO intravenös in Kombination mit Ipi­li­mu­mab an­ge­wendet wird, soll bei Aufschiebung des einen Wirk­stof­fes auch die Gabe des anderen Wirk­stoffs aufgeschoben werden. Wenn die Be­handlung nach ei­ner Pause wieder aufgenommen wird, kann aufgrund der Beurteilung des individuellen Patienten entweder die intravenöse Kombinationsbehandlung oder die intravenöse oder subkutane OPDIVO‑Mo­notherapie wieder aufgenommen werden.

Wenn OPDIVO in Kombination mit Chemotherapie an­ge­wendet wird, lesen Sie die Fachinformationen der ent­sprechenden Kombinationsarzneimit­tel bezüglich Dosierung. Bei Aufschiebung ei­nes Wirk­stof­fes können die anderen Wirkstoffe weiterhin verabreicht werden. Wenn die Be­handlung nach ei­ner Pause wieder aufgenommen wird, kann basierend auf der Beurteilung des individuellen Patienten entweder die Kombinationstherapie, OPDIVO als Mo­notherapie oder die Chemotherapie alleine wieder aufgenommen werden.

OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib in RCC
Bei der Anwendung von OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib gelten die oben genannten Be­handlungsmodifikationen aus Tabelle 10 auch für die OPDIVO‑Komponente. Zusätzlich gilt bei ei­ner Le­ber­enzymerhöhung bei RCC‑Patienten, welche mit OPDIVO in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt werden:

• Falls ALT oder AST > 3‑mal ULN, aber ≤ 10‑mal ULN, ohne gleichzeitigem Gesamtbilirubin ≥ 2‑mal ULN beträgt, soll sowohl die Be­handlung mit OPDIVO als auch mit Ca­bo­zan­ti­nib aufgeschoben werden, bis diese Nebenwirkungen auf Grad 0‑1 zurückgegangen sind. Die Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den soll erwogen werden. Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit nur ei­nem Arzneimit­tel oder mit beiden Arzneimit­teln nach Eintritt ei­ner Besserung kann erwogen werden. Bei ei­ner Wiederaufnahme von Ca­bo­zan­ti­nib, lesen Sie die Fachinformation für Ca­bo­zan­ti­nib.

• Falls ALT oder AST > 10‑mal ULN oder > 3‑mal ULN mit gleichzeitigem Gesamtbilirubin ≥ 2‑mal ULN beträgt, soll sowohl die Be­handlung mit OPDIVO als auch mit Ca­bo­zan­ti­nib dauerhaft abgesetzt und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den erwogen werden.

Spezielle Patientenpopulationen

Ältere Men­schen
Bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Eingeschränkte Nierenfunktion
Auf der Grundlage von Daten zur Populations‑Pharmakokinetik (PK) für intravenös verabreichtes Nivolumab ist bei Patienten mit leichter oder mäßiger Niereninsuffizienz keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu.

Eingeschränkte Le­berfunktion
Auf der Grundlage von Daten zur Populations‑PK für intravenös verabreichtes Nivolumab ist bei Patienten mit leicht oder mäßig eingeschränkter Le­berfunktion keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Die Daten von Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion sind begrenzt und lassen keine Schlussfolgerungen für diese Population zu. OPDIVO muss bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von OPDIVO‑In­jektionslösung bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht erwiesen.

Art der Anwendung

OPDIVO‑In­jektionslösung ist zur subkutanen Anwendung vorgesehen.
Es ist wichtig, das Etikett der Durchstechflasche zu prüfen, um sicherzustellen, dass dem Patienten die richtige Formulierung (intravenös oder subkutan) und Dosis gemäß Verschreibung verabreicht werden.

OPDIVO‑In­jektionslösung ist nicht zur intravenösen Anwendung vorgesehen und darf nur als subkutane In­jektion in den angegebenen Dosen verabreicht werden. Möglicherweise wird mehr als eine Durchstechflasche OPDIVO‑In­jektionslösung benötigt, um die Gesamtdosis für den Patienten zu erhalten. Für Anweisungen zur Verwendung und Handhabung der OPDIVO‑In­jektionslösung vor der Anwendung siehe Abschnitt 6.6.

Ve­rabreichen Sie den gesamten Inhalt der Spritze mit der OPDIVO‑In­jektionslösung über einen Zeitraum von 3 bis 5 Minuten in das subkutane Ge­we­be von Bauch oder Oberschenkel. Die Dosis sollte nicht auf zwei Spritzen und nicht auf zwei In­jektionsstellen aufgeteilt werden. Wechseln Sie die In­jektionsstelle bei nachfolgenden In­jektionen. Injizieren Sie nicht in Bereiche, in denen die Haut empfindlich oder gerötet ist oder blaue Flecken aufweist, und nicht in Bereiche mit Narben oder Muttermalen. Wenn die Ver­ab­rei­chung der OPDIVO‑In­jektionslösung unterbrochen wird, kann sie an derselben Stelle oder an ei­ner anderen Stelle fortgesetzt werden.

Während der Be­handlung mit OPDIVO‑In­jektionslösung sollten andere Arzneimit­tel zur subkutanen Ver­ab­rei­chung vorzugsweise an anderen Stellen injiziert werden.

OPDIVO‑Infusionslösung (intravenöse Formulierung)
Für Informationen zur Dosierung und Art der Anwendung, siehe Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels des OPDIVO Kon­zen­trats zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Beurteilung des PD‑L1‑Status
Es ist wichtig, für die Beurteilung des PD‑L1‑Status eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Beurteilung des MSI‑/MMR‑Status
Es ist wichtig, für die Beurteilung des MSI‑H‑ und dMMR‑Tumorstatus eine gut validierte und robuste Methode zu verwenden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen
Wenn Nivolumab in Kombination an­ge­wendet wird, lesen Sie vor Be­handlungsbeginn die Fachinformationen der anderen Arzneimit­tel der Kombinationstherapie. Bei Anwendung von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden hö­he­re Häufigkeiten von immunvermit­telten Nebenwirkungen be­ob­ach­tet als bei der Nivolumab‑Mo­notherapie. Immunvermit­telte Nebenwirkungen sind in der Kombination OPDIVO mit Ca­bo­zan­ti­nib vergleichbar häufig aufgetreten wie bei der Nivolumab‑Mo­notherapie. Daher gilt die folgende Richtlinie bei immunvermit­telten Nebenwirkungen für die OPDIVO‑Komponente der Kombination, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben. Die meisten immunvermit­telten Nebenwirkungen verbesserten sich oder verschwanden bei geeignetem Nebenwirkungsmanagement, einschließlich Einleitung ei­ner Cor­ti­co­ste­roid‑Be­handlung und Be­handlungsmodifikationen (siehe Abschnitt 4.2).

Immunvermit­telte Nebenwirkungen, die mehr als ein Körpersystem betreffen, kön­nen gleichzeitig auftreten.

Bei der Kombinationstherapie wurden auch kardiale und pulmonale Nebenwirkungen, einschließlich Lungenembolie, berichtet. Patienten sollen fortlaufend auf kardiale und pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden sowie vor und regelmäßig während der Be­handlung auf klinische Anzeichen und Symptome und Laborwertabweichungen, die Störungen des Elek­tro­lyt­haus­halts und Dehydrierung erkennen lassen. Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss bei le­bens­be­droh­li­ch­en oder schweren wie­der­auf­tretenden kardialen und pulmonalen Nebenwirkungen abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten sollen engmaschig überwacht werden (mindestens bis zu 5 Monate nach der letzten Dosis), da Nebenwirkungen unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab jederzeit während oder nach der Be­handlung auftreten kön­nen.

Bei vermuteten immunvermit­telten Nebenwirkungen soll zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen eine ange­mes­sene Abklärung durchgeführt werden. In Abhängigkeit vom Schweregrad der Nebenwirkung soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und die Patienten mit Cor­ti­co­ste­roi­den behandelt werden. Wenn eine Immunsuppression mit Cor­ti­co­ste­roi­den zur Be­handlung von Nebenwirkungen eingesetzt wird, soll die Cor­ti­co­ste­roidtherapie nach Besserung der Nebenwirkungen über mindestens einen Monat ausgeschlichen werden. Ein zu schnelles Ausschleichen kann zur Verschlechterung oder Wiederauftreten der Nebenwirkung führen. Wenn es trotz Cor­ti­co­ste­roidanwendung zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, sollen zusätzlich nicht‑steroidale Immunsuppressiva gegeben werden.

Bei Patienten mit ei­ner be­ste­henden Autoimmunerkrankung (autoimmune disease, AID) deuten Daten aus Beobachtungsstudien darauf hin, dass das Risiko für immunvermit­telte Nebenwirkungen nach ei­ner Therapie mit Immun‑Checkpoint‑In­hi­bi­toren im Vergleich zu Patienten ohne be­ste­hende AID erhöht sein kann. Darüber hinaus traten häufig Schübe der zugrundeliegenden AID auf, die jedoch meistens leicht und beherrschbar waren.

Die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab soll nicht fortgesetzt werden, solange der Patient immunsuppressive Dosen von Cor­ti­co­ste­roi­den oder andere Immunsuppressiva erhält. Prophylaktisch sollen Antibiotika gegeben werden, um opportunistische Infektionen bei Patienten zu verhindern, die immunsuppressiv behandelt werden.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss bei jeder schweren wie­der­auf­tretenden immunvermit­telten Nebenwirkung und bei jeder le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Pneumonitis
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Pneumonitis oder interstitielle Lungenerkrankung, auch mit töd­li­chem Verlauf, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis wie beispielsweise radiologische Ver­än­de­run­gen (z. B. fokale milchglasartige Dich­teanhebung, fleckige Infiltrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollen ausgeschlossen werden.

Bei Pneumonitis Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei (symptomatischer) Pneumonitis Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Cor­ti­co­ste­roid‑Dosis auf 2 bis 4 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Kolitis
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Diarrhö oder Kolitis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Diarrhö und wei­te­re Symptome ei­ner Kolitis wie Abdominalschmerz und Schleim oder Blut im Stuhl überwacht werden. Cytome­galievirus(CMV)‑Infektion/ ‑Reaktivierung wurde bei Patienten mit Cor­ti­co­ste­roid‑refraktärer immunvermit­telter Kolitis berichtet. Infektionen und andere Ursachen der Diarrhö sind deshalb durch geeignete Labortests und zusätzliche Untersuchungen auszuschließen. Falls sich die Di­a­gno­se der Cor­ti­co­ste­roid‑refraktären immunvermit­telten Kolitis bestätigt, soll zusätzlich zu dem Cor­ti­co­ste­roid ein anderes Immunsuppressivum oder ein Austausch der Cor­ti­co­ste­roidtherapie in Betracht gezogen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt und es soll eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 3 soll die Nivolumab‑Mo­notherapie aufgeschoben und eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Nivolumab‑Mo­notherapie nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, muss die Nivolumab‑Mo­notherapie dauerhaft abgesetzt werden. Eine Diarrhö oder Kolitis Grad 3, die bei Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab auftritt, erfordert ein dauerhaftes Absetzen der Be­handlung und die Initiierung von Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent.

Bei Diarrhö oder Kolitis Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben werden. Bei anhaltender Diarrhö oder Kolitis soll mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab muss dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurde schwere He­pa­ti­tis be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen auf Anzeichen und Symptome ei­ner He­pa­ti­tis wie ein Anstieg der Transaminasen und des Gesamtbilirubins überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 3 oder 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden und es soll eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei Erhöhung der Transaminasen oder des Gesamtbilirubins Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben werden. Bei anhaltenden Erhöhungen dieser Laborwerte soll mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ist dauerhaft abzusetzen.

Immunvermit­telte Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Unter der Be­handlung mit Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Nephritis und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nephritis oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung zu überwachen. Bei den meisten Patienten tritt eine asymptomatische Krea­tininerhöhung im Serum auf. Krankheitsbedingte Ursachen sind auszuschließen.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum Grad 4 muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt und es soll mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden.

Bei ei­ner Krea­tininerhöhung im Serum Grad 2 oder 3 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und mit ei­ner Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 0,5 bis 1 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent begonnen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn es trotz der Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den zu ei­ner Verschlechterung oder kei­ner Besserung kommt, soll die Dosis auf 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent erhöht werden, und Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ist dauerhaft abzusetzen.

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Unter Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Endokrinopathien, einschließlich Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundäre Nebenniereninsuffizienz), Hypophysitis (einschließlich Hypo­phy­sen­in­suffizienz), Diabetes mellitus und diabetische Ke­to­azi­do­se be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten sollen hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptome von Endokrinopathien und Hyper­gly­kä­mie und Ver­än­de­run­gen der Schilddrüsenfunktion überwacht werden (zu Beginn der Be­handlung, regelmäßig während der Be­handlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist). Patienten kön­nen mit Ermüdung/Fatigue, Kopf­schmerzen, psychischen Ver­än­de­run­gen, Abdominalschmerz, Veränderung der Stuhlgewohnheiten und Hypotonie oder unspezifischen Symptomen vorstellig werden, die anderen Ursachen, wie et­wa Gehirnmetastasen oder der zugrundeliegenden Er­krankung, ähneln kön­nen. Bis eine andere Ätiologie identifiziert worden ist, sollen Anzeichen oder Symptome von Endokrinopathien als immunvermit­telt betrachtet werden.

Bei symptomatischer Hypothyreose soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie begonnen werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Be­handlung mit Thyreostatika begonnen werden. Bei Verdacht auf eine aku­te Entzündung der Schilddrüse soll auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie angewandt wird. Bei le­bens­be­droh­li­cher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner physiologischen Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie begonnen werden. Bei schwerwiegender (Grad 3) oder le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Nebenniereninsuffizienz muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Cor­ti­co­ste­roid‑Ersatztherapie angewandt wird.

Bei symptomatischer Hypophysitis von Grad 2 oder 3 soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie begonnen werden. Bei Verdacht auf aku­te Entzündung der Hypophyse soll auch eine Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent in Betracht gezogen werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide (sofern erforderlich) fortgesetzt werden. Bei le­bens­be­droh­li­cher (Grad 4) Hypophysitis muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden. Die Hypophysenfunktion und Hormonspiegel sollen weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende Hor­mon­sub­sti­tu­tionstherapie angewandt wird.

Bei symptomatischem Diabetes soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und bei Bedarf mit ei­ner In­su­linersatztherapie begonnen werden. Der Blutzuckerspiegel soll weiterhin überwacht werden, um sicherzustellen, dass die passende In­su­linersatztherapie angewandt wird. Bei lebensbedrohlichem Diabetes muss Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abgesetzt werden.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Unter Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und, weni­ger häufig, bei Nivolumab‑Mo­notherapie wurden schwere Ausschläge be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab soll bei Ausschlag Grad 3 aufgeschoben und bei Ausschlag Grad 4 abgesetzt werden. Schwerer Ausschlag soll mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den in ei­ner Dosierung von 1 bis 2 mg/kg/Tag Me­thyl­pred­ni­so­lon‑Äquivalent behandelt werden.

In seltenen Fällen wurden SJS und TEN berichtet, darunter waren auch einige Todesfälle. Wenn Symptome oder Anzeichen für SJS oder TEN auftreten, soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab abgesetzt und der Patient in eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Wenn sich beim Patienten unter der Anwendung von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab SJS oder TEN entwickelt haben, wird die dauerhafte Absetzung der Be­handlung empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Vorsicht ist geboten, wenn für einen Patienten, der zuvor bei Be­handlung mit anderen im­mun­sti­mu­lie­ren­den Arzneimit­teln ge­gen Krebs eine schwere oder lebensbedrohliche Hautreaktion erlitten hat, die Anwendung von Nivolumab erwogen wird.

Andere immunvermit­telte Nebenwirkungen
Folgende immunvermit­telte Nebenwirkungen wurden bei weni­ger als 1 % der in klinischen Studien (in ver­schie­de­nen Dosierungen und bei diversen Tumorarten) mit Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelten Patienten berichtet: Pan­krea­ti­tis, Uveitis, Demyelinisierung, autoimmune Neu­ropathie (einschließlich Gesichtsnerv‑ und Ab­du­zens­pa­re­se), Guillain‑Barré‑Syn­drom, Myasthenia gravis, myasthenes Syn­drom, aseptische Meningitis, En­ze­pha­li­tis, Gas­tri­tis, Sarkoidose, Duodenitis, Myositis, Myokarditis, Rhabdomyolyse und Myelitis. Nach Markteinführung wurden Fälle von Vogt‑Koyanagi‑Harada‑Syn­drom, Hypopa­ra­thy­reoidismus und nicht‑infektiöser Zystitis berichtet (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Bei Verdacht auf immunvermit­telte Nebenwirkungen soll eine adäquate Abklärung durchgeführt werden, um die Ursache zu bestätigen oder andere Gründe auszuschließen. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung soll die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben und Cor­ti­co­ste­roide gegeben werden. Bei ei­ner Besserung kann die Be­handlung mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nach dem Ausschleichen der Cor­ti­co­ste­roide fortgesetzt werden. Wenn eine schwere immunvermit­telte Nebenwirkung erneut auftritt, sowie bei ei­ner le­bens­be­droh­li­ch­en immunvermit­telten Nebenwirkung ist Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab dauerhaft abzusetzen.

Es wurden Fälle von Myotoxizität (Myositis, Myokarditis und Rhabdomyolyse) unter Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab berichtet, manche davon mit töd­li­chem Ausgang. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome ei­ner Myotoxizität entwickelt, soll er engmaschig überwacht und unverzüglich an einen Spe­zialisten zur Beurteilung und Be­handlung überwiesen werden. Je nach Schweregrad der Myotoxizität soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben oder abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2) und eine geeignete Be­handlung eingeleitet werden.

Die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis erfordert ein hohes Maß an Aufmerksamkeit. Patienten mit kardialen oder kardiopulmonalen Symptomen sollen auf eine mögliche Myokarditis untersucht werden. Falls eine Myokarditis vermutet wird, soll unverzüglich eine Hochdosistherapie mit Steroiden (Pred­ni­son 1 ‑ 2 mg/kg/Tag oder Me­thyl­pred­ni­so­lon 1 ‑ 2 mg/kg/Tag) eingeleitet werden und unverzüglich eine kardiologische Untersuchung mit umfassender Diagnostik nach aktuellen klinischen Leitlinien veranlasst werden. Sobald die Di­a­gno­se ei­ner Myokarditis bestätigt wurde, soll Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab aufgeschoben oder dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Bei mit PD‑1‑In­hi­bi­toren behandelten Patienten wurde im Postmarketing‑Umfeld eine Abstoßung von so­liden Or­gan­trans­plan­ta­ten be­ob­ach­tet. Die Be­handlung mit Nivolumab kann das Abstoßungsrisiko bei Empfängern so­lider Or­gan­trans­plan­tate erhöhen. Bei diesen Patienten soll der Nutzen der Be­handlung mit Nivolumab ge­gen das Risiko ei­ner möglichen Organabstoßung abgewogen werden.

Eine hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) wurde mit Nivolumab als Mo­notherapie und Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn Nivolumab als Mo­notherapie oder in Kombination mit Ipi­li­mu­mab gegeben wird. Wenn HLH bestätigt wird, soll die Gabe von Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab abgebrochen und die Be­handlung von HLH eingeleitet werden.

In der Nachbeobachtungszeit von Patienten mit klassischem Hodgkin‑Lymphom, die nach der Be­handlung mit intravenös verabreichtem Nivolumab eine allogene hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSZT) erhalten hatten, wurden Fälle von aku­ter Graft‑versus‑Host‑Krankheit (GvHD, Spender‑ge­gen‑Empfänger‑Krankheit) und transplantatbezogener Mortalität (transplant related mortality, TRM) festgestellt. Die sorgfältige Abwägung des po­ten­ziellen Nutzens ei­ner allogenen HSZT und des möglicherweise erhöhten Risikos von transplantatbezogenen Kom­plikationen soll einzelfallbezogen erbracht werden. Nach Markteinführung wurden bei Patienten, die nach allogener HSZT mit intravenös verabreichtem Nivolumab behandelt wurden, rasch einsetzende und schwere Ausprägungen der GvHD, einige mit töd­li­chem Ausgang, berichtet. Die Be­handlung mit Nivolumab kann das Risiko schwerer GvHD und Todesfälle bei Patienten erhöhen, die zuvor eine allogene HSZT hatten, vor allem bei Patienten mit GvHD in der Vorgeschichte. Der Nutzen ei­ner Be­handlung mit Nivolumab soll bei diesen Patienten ge­genüber dem möglichen Risiko abgewogen werden.

Infusionsreaktionen (intravenöse Formulierung)
In klinischen Studien mit intravenös verabreichtem Nivolumab oder intravenös verabreichtem Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab wurden schwere Infusionsreaktionen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Falls eine schwere oder lebensbedrohliche Infusionsreaktion auftritt, muss die intravenöse Nivolumab‑Infusion bzw. die Infusion von intravenös verabreichtem Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab abgesetzt und eine geeignete me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden. Patienten mit leichter oder mä­ßi­ger Infusionsreaktion kön­nen intravenös verabreichtes Nivolumab oder intravenös verabreichtes Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab unter engmaschiger Überwachung und dem Einsatz von Prämedikation gemäß lokalen Be­handlungsrichtlinien zur Prophylaxe von Reaktionen im Zusammenhang mit ei­ner Infusion erhalten.

Krankheitsspezifische Vorsichtsmaßnahmen

Fortgeschrittenes Melanom
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, Autoimmunerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn systemische Immunsuppressiva erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit okulärem/uvealem Melanom waren von den pivotalen klinischen Studien zum Melanom ausgeschlossen. Zusätzlich wurden bei der Studie CA209037 Patienten ausgeschlossen, die eine Nebenwirkung vom Grad 4 hatten, die in Zusammenhang mit ei­ner Anti‑CTLA‑4‑Therapie stand (siehe Abschnitt 5.1). Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status von 2, behandelten leptomeningealen Metastasen, okulärem/uvealem Melanom, Autoimmunerkrankungen und Patienten, die eine Nebenwirkung vom Grad 3‑4 hatten, die im Zusammenhang mit ei­ner vorherigen Anti‑CTLA‑4‑Therapie stand, wurden in die Studie CA209172 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten für Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppresiva erhielten und für Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomenigealen Metastasen, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab‑Mo­notherapie wurde in der Kombination Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab nur bei Patienten mit nied­ri­ger Tumor‑PD‑L1‑Expression ein Anstieg des progressionsfreien Überlebens (PFS) gezeigt. Die Verbesserung des Gesamtüberlebens bei Patienten mit hoher Tumor‑PD‑L1‑Expression (PD‑L1 ≥ 1 %) war ähnlich bei der Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und der Be­handlung mit Nivolumab als Mo­notherapie. Bevor eine Be­handlung mit der Kombination eingeleitet wird, wird den Ärzten empfohlen, die individuellen Patienten‑ und Tumorcharakteristika sorgfältig unter Berücksichtigung des be­ob­ach­teten Nutzens und der Toxizität der Kombination relativ zur Nivolumab‑Mo­notherapie zu bewerten (siehe Abschnitte 4.8 und 5.1).

Anwendung von Nivolumab bei Melanom‑Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit
Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schnell fortschreitender Krankheit beginnen (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Be­handlung des Melanoms
Es gibt keine Daten zur adjuvanten Be­handlung bei Melanom‑Patienten mit folgenden Risikofak­toren (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1):

• Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Er­krankung, die eine systemische Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≥ 10 mg Pred­ni­son oder ‑Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln erfordert,

• Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (außer Patienten mit Operation, adjuvanter Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion wegen Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvanter Be­handlung mit In­ter­fe­ron, welche ≥ 6 Monate vor der Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen wurde),

• Patienten mit vorheriger Be­handlung mit ei­nem Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1‑, Anti‑PD‑L2‑, Anti‑CD137‑ oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörper (einschließlich Ipi­li­mu­mab oder ei­nes anderen Antikörpers oder Arzneimit­tels, das spezifisch auf T‑Zell‑Co‑Stimulation oder Checkpoint‑Wege abzielt),

• Patienten unter 18 Jahren.

Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Be­handlung von NSCLC nach vorheriger Chemotherapie
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder ei­ner Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung und Patienten, die vor Studienbeginn eine systemische immunsuppressive Therapie erhalten hatten, waren von den pivotalen klinischen Studien bei NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status von 2 wurden in die Studie CA209171 eingeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten für Patienten mit Autoimmunerkrankungen, symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankungen, aktiven Hirnmetastasen und Patienten, die vor Studienteilnahme systemische Immunsuppressiva erhielten, soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Beim NSCLC mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen be­ob­ach­tet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen stehen, waren schlechtere prognostische Merkmale und/oder ein aggressiverer Krankheitsverlauf in Kombination mit nied­ri­ger oder fehlender Tumor‑PD‑L1‑Expression (siehe Abschnitt 5.1).

Neoadjuvante Be­handlung des NSCLC
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit ei­ner nicht‑resezierbaren oder metastasierten Er­krankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Er­krankung erhalten haben, oder mit bekannten EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten Be­handlung des resezierbaren NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung des NSCLC
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance-Status ≥ 2, ei­ner peripheren Neu­ropathie von Grad 2 oder höher, ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, ei­ner symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderlich machen, mit ei­ner nicht-resezierbaren oder metastasierten Er­krankung, die bereits zuvor eine Krebstherapie für die resezierbare Er­krankung erhalten haben, mit EGFR-Mutationen oder mit bekannten ALK-Translokationen oder die Hirnmetastasen hatten, waren von der pivotalen klinischen Studie zur neoadjuvanten und adjuvanten Be­handlung des NSCLC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nierenzellkarzinom (RCC)

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab
Patienten wurden bei ei­ner Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, bei aktiver Autoimmunerkrankung oder bei Er­krankungen, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordern, von klinischen Studien mit Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten sollten Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib
Patienten mit aktiven Gehirnmetastasen, Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Aufgrund der fehlenden Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Im Vergleich zur Nivolumab‑Mo­notherapie wurden unter der Kombination Nivolumab mit Ca­bo­zan­ti­nib bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC häufiger Grad 3 und 4 ALT‑ und AST‑Anstiege berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Le­ber­enzyme sollen vor Beginn und regelmäßig während der Be­handlung be­ob­ach­tet werden. Den Richtlinien für das me­di­zinische Management für beide Arzneimit­tel soll gefolgt werden (siehe Abschnitt 4.2 und lesen Sie die Fachinformation von Ca­bo­zan­ti­nib).

Kopf‑Hals‑Tumoren
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung, Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern oder Karzinomen mit primärer Lo­ka­li­sa­tion im Nasopharynx oder in der Speicheldrüse waren von der klinischen Studie bei SCCHN ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit schlechteren prognostischen Merkmalen und/oder aggressivem Krankheitsverlauf beginnen. Bei Kopf‑Hals‑Tumoren wurde innerhalb der ersten 3 Monate bei den mit Nivolumab behandelten Patienten eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen be­ob­ach­tet verglichen mit den mit Docetaxel behandelten Patienten. Faktoren, die in Verbindung mit frühen Todesfällen standen, waren ECOG‑Performance‑Status, schnelle Krankheitsprogression auf die vorherige Platintherapie und hohe Tumorlast.

Urothelkarzinom

Be­handlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von den klinischen Studien beim Urothelkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Adjuvante Be­handlung des Urothelkarzinoms
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2 (ausgenommen Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status von 2, die keine neoadjuvante Cis­pla­tin-basierte Chemotherapie erhalten haben und für eine adjuvante Cis­pla­tin-basierte Chemotherapie nicht geeignet sind), Anzeichen der Er­krankung nach Operation, aktiver Autoimmunerkrankung, oder Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie zur adjuvanten Be­handlung des Urothelkarzinoms ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom (CRC)
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie beim metastasierten dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC)

Erstlinientherapie des ESCC
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, mit ei­ner Vorgeschichte von gleichzeitig aufgetretenen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, oder mit erhöhtem Risiko für Blutungen oder Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Be­handlung des ESCC nach vorheriger Erstlinien‑Chemotherapie
Der Großteil der klinischen Daten, welche für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus zur Verfügung stehen, ist von Patienten asi­atischer Herkunft (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥ 2, mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt), mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei ESCC ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht und nur nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im Einzelfall an­ge­wendet werden.

Ärzte sollten das verzögerte Einsetzen der Wirkung von Nivolumab berücksichtigen, bevor sie eine Be­handlung bei Patienten mit ESCC beginnen. Eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 2,5 Monate nach Ran­do­mi­sie­rung wurde bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Nivolumab behandelt wurden, verglichen mit den mit Chemotherapie behandelten Patienten. Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden (siehe Abschnitt 5.1).

Adjuvante Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs
Patienten mit ei­nem anfänglichen Performance‑Status ≥2, Patienten, die keine gleichzeitige Chemoradiotherapie (CRT) vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Er­krankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Karzinomen des Ösophagus oder des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Adenokarzinome des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs oder des Ösophagus
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, unbehandelten Metastasen des zen­tra­len Nervensystems, aktiver bekannter oder vermuteter Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der klinischen Studie bei Adenokarzinomen des Magens, des gas­tro­öso­pha­gea­len Übergangs oder des Ösophagus ausgeschlossen (siehe Abschnitte 4.5 und 5.1). Ohne wei­te­re Daten soll Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

In der Studie CA209649 wurden Patienten mit bekanntem positiven HER2‑Status ausgeschlossen. Patienten mit unbekanntem Status waren in der Studie erlaubt und repräsentierten 40,3 % der Patienten (siehe Abschnitt 5.1).

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)
Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, vorheriger Le­ber­trans­plan­tation, Child‑Pugh‑C‑Le­bererkrankung, ei­ner Vorgeschichte gleichzeitig aufgetretener Hirnmetastasen, ei­ner Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung), klinisch signifikantem Aszites, ei­ner HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) oder HBV und He­pa­ti­tis-D-Vi­rus (HDV), aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, wurden von der klinischen Studie im HCC ausgeschlossen (siehe Abschnitt 4.5 und 5.1). Die Daten zu HCC‑Patienten mit Child‑Pugh B sind begrenzt. Ohne wei­te­re Daten muss Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab, gefolgt von Nivolumab bei diesen Patientenpopulationen mit Vorsicht nach sorgfältiger Abwägung des po­ten­ziellen Nutzen/Risikos im individuellen Einzelfall an­ge­wendet werden.

Beim HCC wurde eine hö­he­re Anzahl an Todesfällen innerhalb der ersten 6 Monate bei Patienten be­ob­ach­tet, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden, verglichen mit den mit Lenvatinib oder So­ra­fe­nib behandelten Patienten. Mit prognostisch ungünstigen Faktoren kann ein hö­he­res Sterberisiko assoziiert sein. Ärzte sollten dieses Risiko bei Patienten mit prognostisch ungünstigen Faktoren vor Beginn der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab berücksichtigen.

OPDIVO enthält Poly­sor­bat 80 (E 433)
Dieses Arzneimit­tel enthält 1,25 mg Poly­sor­bat 80 pro 2,5-ml-Durchstechflasche und 2,5 mg Poly­sor­bat 80 pro 5‑ml‑Durchstechflasche. Dies ent­spricht 5 mg/10 ml. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Patientenkarte
Jeder Arzt, der OPDIVO verschreibt, muss sich mit der Fachinformation für Ärzte und den Be­handlungsrichtlinien vertraut machen und die Risiken der Be­handlung mit OPDIVO mit dem Patienten besprechen. Dem Patienten wird mit jeder Verschreibung eine Patientenkarte ausgehändigt.

Nivolumab ist ein hu­maner monoklonaler Antikörper. Es wurden keine pharmakokinetischen Wechselwirkungsstudien als solches durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht von Cytochrom‑P450‑En­zy­men (CYPs) oder anderen En­zy­men des Arzneimit­telmetabolismus abgebaut werden, ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Nivolumab durch die Hemmung oder Induktion dieser En­zy­me durch gleichzeitig verabreichte Arzneimit­tel beeinflusst wird.

Andere Arten von Wechselwirkungen

Systemische Immunsuppression
Vor Beginn der Nivolumab‑Be­handlung soll die Anwendung systemischer Cor­ti­co­ste­roide und anderer Immunsuppressiva wegen der po­ten­ziellen Beeinflussung der pharmakodynamischen Ak­ti­vi­tät vermieden werden. Nach Beginn der Nivolumab‑Be­handlung jedoch kön­nen systemische Cor­ti­co­ste­roide und andere Immunsuppressiva zur Be­handlung immunvermit­telter Nebenwirkungen an­ge­wendet werden. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass die Anwendung systemischer Immunsuppressiva nach Beginn der Nivolumab‑Be­handlung ein Ansprechen auf Nivolumab anscheinend nicht ausschließt.

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Nivolumab bei Schwangeren liegen keine Daten vor. Bei tierexperimentellen Studien wurde em­bryofötale Toxizität festgestellt (siehe Abschnitt 5.3). Hu­ma­nes IgG4 passiert die Plazentaschranke und Nivolumab ist ein IgG4; daher kann Nivolumab potenziell von der Mutter auf den wachsenden Fötus übertragen werden. Die Anwendung von Nivolumab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, nicht empfohlen, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko. Wirksame Verhütungsmethoden sind für mindestens 5 Monate nach der letzten Gabe von Nivolumab anzuwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Nivolumab in die Muttermilch übergeht. Da viele Arzneimit­tel, einschließlich Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, ist ein Risiko für Neugeborene/ Kleinkinder nicht auszuschließen. Daher muss unter Abwägung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Be­handlung für die Mutter eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen oder die Be­handlung mit Nivolumab unterbrochen werden soll.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkung von Nivolumab auf die Fertilität zu untersuchen. Daher ist die Auswirkung von Nivolumab auf die männliche oder weibliche Fertilität unbekannt.

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab hat möglicherweise einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund po­ten­zieller Nebenwirkungen wie Ermüdung/Fatigue (siehe Abschnitt 4.8) sollen Patienten angewiesen werden, beim Autofahren oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, nicht durch Nivolumab beeinträchtigt zu werden.

Nivolumab als Mo­notherapie (siehe Abschnitt 4.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Im zusammengefassten Datensatz zu intravenös verabreichtem Nivolumab als Mo­notherapie über die Tumorarten (n = 4 646) mit ei­nem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von 2,3 bis 28 Monaten waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (44 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (28 %), Diarrhö (26 %), Ausschlag (24 %), Husten (22 %), Übelkeit (22 %) Pruritus (19 %), verringerter Appetit (17 %), Ar­thral­gie (17 %), Obstipation (16 %), Dyspnoe (16 %), Abdominalschmerz (15 %), Infektion der oberen Atemwege (15 %), Fieber (13 %), Kopf­schmerzen (13 %), Anämie (13 %) und Erbrechen (12 %). Die Mehrheit der Nebenwirkungen war leicht bis mäßig (Grad 1 oder 2). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 44 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. In ei­ner Nachbeobachtung von mindestens 63 Monaten bei NSCLC wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Das Sicherheitsprofil von subkutan verabreichtem Nivolumab war dem bekannten Sicherheitsprofil der intravenösen Formulierung von Nivolumab ähnlich, mit ei­ner zusätzlichen Nebenwirkung in Form ei­ner Reaktion an der In­jektionsstelle (7 % im Nivolumab‑Arm mit subkutaner Ver­ab­rei­chung [n = 247] vs. 0 % im Nivolumab‑Arm mit intravenöser Ver­ab­rei­chung [n = 245]).

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 12 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelten Patienten (n = 4 646) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 12: Nebenwirkungen unter Nivolumab‑Mo­notherapie

Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln (siehe Abschnitt 4.2)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Wenn Nivolumab in Kombination an­ge­wendet wird, lesen Sie für wei­te­re Informationen zum Sicherheitsprofil die Fachinformation der anderen Arzneimit­tel, bevor Sie mit der Be­handlung beginnen.

Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie)
Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab, verabreicht in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) über die Tumorarten (n = 2 626) mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 6 bis 47 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Ermüdung/Fatigue (47 %), Diarrhö (35 %), Ausschlag (37 %), Übelkeit (27 %), Pruritus (29 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (26 %), Fieber (23 %), verminderter Appetit (22 %), Husten (21 %), Abdominalschmerz (18 %), Erbrechen (18 %), Obstipation (18 %), Ar­thral­gie (18 %), Dyspnoe (17 %), Hypothyreose (16 %), Kopf­schmerzen (15 %), Infektion der oberen Atemwege (13 %), Ödeme (13 %) und Schwindelgefühl (10 %). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 66 % für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie), mit 1,0 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind. Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit ei­ner ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Ermüdung/Fatigue (62 %), Ausschlag (57 %), Diarrhö (52 %), Übelkeit (42 %), Pruritus (40 %), Fieber (36 %) und Kopf­schmerzen (26 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 360 mg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg und Chemotherapie für NSCLC behandelt wurden, wurden die folgenden Nebenwirkungen, im Vergleich zu der Häufigkeitsrate, die im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) berichtet wurde, mit ei­ner ≥ 10 % höheren Häufigkeitsrate berichtet: Anämie (32 %) und Neu­tro­pe­nie (15 %).

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie
Im zusammengefassten Datensatz von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie über die Tumorarten (n = 1 800) mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 7,4 bis 23,6 Monaten oder nach 3 Be­handlungszyklen bei resezierbarem NSCLC waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Übelkeit (48 %), Ermüdung/Fatigue (40 %), periphere Neu­ropathie (33 %), verminderter Appetit (31 %), Obstipation (31 %), Diarrhö (28 %), Erbrechen (24 %), Ausschlag (19 %), Abdominalschmerz (18 %), Stomatitis (18 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (18 %), Fieber (16 %), Husten (13 %), Ödeme (einschließlich periphere Ödeme) (12 %) und Pruritus (11 %). Die Häufigkeiten von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen waren 69 % für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie, mit 1,2 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zurückzuführen sind. Die mediane Be­hand­lungs­dauer war 6,14 Monate (95 % CI: 5,78, 6,60) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie. Bei resezierbarem NSCLC erhielten dreiundneunzig Prozent (93 %) der Patienten 3 Zyklen Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie.

Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib

Im Datensatz zur intravenösen Formulierung von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib 40 mg einmal täglich bei RCC (n = 320), bei ei­ner minimalen Nachbeobachtung von 16,0 Monaten, waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) Diarrhö (64,7 %), Ermüdung/Fatigue (51,3 %), palmar‑plantares Erythrodysästhesiesyndrom (40,0 %), Stomatitis (38,8 %), Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (37,5 %), Hypertonie (37,2 %), Ausschlag (36,3 %), Hypothyreose (35,6 %), verminderter Appetit (30,3 %), Übelkeit (28,8 %), Abdominalschmerz (25,0 %), Dys­geusie (23,8 %), Infektionen der oberen Atemwege (20,6 %), Husten (20,6 %), Pruritus (20,6 %), Ar­thral­gie (19,4 %), Erbrechen (18,4 %), Dys­pho­nie (17,8 %), Kopf­schmerzen (16,3 %), Dyspepsie (15,9 %), Schwindelgefühl (14,1 %), Obstipation (14,1 %), Fieber (14,1 %), Ödeme (13,4 %), Muskelspasmen (12,2 %), Dyspnoe (11,6 %), Pro­te­in­urie (10,9 %) und Hyperthyreose (10,0 %). Die Häufigkeit von Grad‑3‑5‑Nebenwirkungen war 78 %, mit 0,3 % tödlichen Nebenwirkungen, welche auf die Studienmedikation zurückzuführen sind.

Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 13 sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die aus dem zusammengefassten Datensatz für die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) (n = 2 626), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 1 800) und Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelten Patienten (n = 320) stammen. Die Nebenwirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit geordnet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 13: Nebenwirkungen unter Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Nivolumab oder Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln ist mit immunvermit­telten Nebenwirkungen assoziiert. Diese immunvermit­telten Nebenwirkungen sind mit ei­ner adäquaten me­di­zi­ni­schen Be­handlung meist reversibel. Das dauerhafte Absetzen der Therapie war im Allgemeinen bei Patienten, die Nivolumab in Kombination mit anderen Arzneimit­teln erhielten im Vergleich zu Patienten, die Nivolumab als Mo­notherapie erhielten, häufiger nötig. Die Tabelle 14 zeigt den Prozentsatz an Patienten mit immunvermit­telten Nebenwirkungen, bei welchen die Therapie dauerhaft abgesetzt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Außerdem zeigt die Tabelle 14 für die Patienten, bei welchen eine Nebenwirkung auftrat, den Prozentsatz an Patienten, der mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den (mindestens 40 mg Pred­ni­son‑Äquivalent täglich) behandelt werden musste, abhängig vom Dosierungsregime. Die Be­handlungsrichtlinien für diese Nebenwirkungen werden im Abschnitt 4.4 beschrieben.

Tabelle 14: Immunvermit­telte Nebenwirkungen, welche zum dauerhaften Absetzen der Therapie führen oder welche eine Be­handlung mit hochdosierten Cor­ti­co­ste­roi­den erfordern, abhängig vom Dosierungsregime (Nivolumab‑Mo­notherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib)

Immunvermit­telte Pneumonitis
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung und Lun­gen­in­fil­tra­ti­on, 3,3 % (155/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 0,9 % (42/4 646) oder Grad 2 bei 1,7 % (77/4 646) der Patienten angegeben. Fälle von Grad 3 bzw. 4 wurden bei 0,7 % (33/4 646) bzw. < 0,1 % (1/4 646) der Patienten berichtet. Bei sechs Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 15,1 Wochen (Spanne: 0,7 ‑ 85,1). Bei 107 Patienten (69,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,7 Wochen (Spanne: 0,1⁺ ‑ 109,1⁺); ⁺ kennzeichnet eine zensierte Beobachtung.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung 6,0 % (157/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,0 % (78/2 626), 1,0 % (27/2 626) bzw. 0,3 % (8/2 626) der Patienten berichtet. Bei vier Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,1 ‑ 56,8). Bei 129 Patienten (82,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1⁺‑ 149,3⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung, 4,4 % (80/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,2 % (40/1 800), 0,9 % (17/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei drei Patienten (0,2 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 24,6 Wochen (Spanne: 0,6 ‑ 96,9). Bei 58 Patienten (72,5 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 10,4 Wochen (Spanne: 0,3⁺ ‑ 171,4⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Pneumonitis, einschließlich ei­ner interstitiellen Lungenerkrankung, 5,6 % (18/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden für 1,9 % (6/320) bzw. 1,6 % (5/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 26,9 Wochen (Spanne: 12,3 ‑ 74,3 Wochen). Bei 14 Patienten (77,8 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 7,5 Wochen (Spanne: 2,1 ‑ 60,7⁺ Wochen).

Immunvermit­telte Kolitis
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis oder ver­mehrtem Stuhlgang 15,4 % (716/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 9,9 % (462/4 646) oder Grad 2 bei 4,0 % (186/4 646) der Patienten angegeben. Fälle mit Grad 3 und 4 wurden bei 1,4 % (67/4 646) bzw. bei < 0,1 % (1/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 115,6). Bei 639 Patienten (90,3 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 124,4⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 26,0 % (682/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 8,1 % (212/2 626), 6,4 % (167/2 626) bzw. 0,2 % (4/2 626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 48,9). Bei 618 Patienten (91 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 2,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 170,0⁺). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 46,7 %, einschließlich Grad 2 (13,6 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (0,4 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö oder Kolitis 22,5 % (405/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 7,2 % (130/1 800), 3,1 % (56/1 800) bzw. 0,3 % (6/1 800) der Patienten berichtet. Bei ei­nem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 93,6). Bei 357 Patienten (88,6 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 1,6 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 212,3⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Diarrhö, Kolitis, häufigen Darmentleerungen oder Enteritis 59,1 % (189/320). Grad 2 bzw. Grad 3, wurden bei 25,6 % (82/320) bzw. 6,3 % (20/320) der Patienten berichtet. Grad 4 wurden bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,9 Wochen (Spanne: 0,3 ‑ 110,9 Wochen). Bei 143 Patienten (76,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 12,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 139,7⁺ Wochen).

Immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 8,0 % (371/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 4,3 % (200/4 646) oder Grad 2 bei 1,8 % (82/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 3 bzw. 4 wurden bei 1,6 % (74/4 646) bzw. 0,3 % (15/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,6 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 132,0). Bei 298 Patienten (81,4 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 6,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 126,4⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 21,2 % (556/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,0 % (132/2 626), 8,3 % (218/2 626) bzw. 1,3 % (34/2 626) der Patienten berichtet. Bei sieben Patienten (0,3 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 36,6). Bei 482 Patienten (87,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 175,9⁺). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 30,1 %, einschließlich Grad 2 (6,9 %), Grad 3 (15,8 %) und Grad 4 (1,8 %). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für HCC behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 34,3 %, einschließlich Grad 2 (8,4 %), Grad 3 (14,2 %) und Grad 4 (2,7 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 18 % (322/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 5,1 % (92/1 800), 2,6 % (47/1 800) bzw. < 0,1 % (1/1 800) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,0 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 99,0). Bei 258 Patienten (81,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 7,4 Wochen (Spanne: 0,4 ‑ 240,0⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Anomalien bei Le­berfunktionstests 41,6 % (133/320). Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,7 % (47/320), 10,3 % (33/320) bzw. 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 8,3 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 107,9 Wochen). Bei 101 Patienten (75,9 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 9,6 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 89,3⁺ Wochen).

Immunvermit­telte Nephritis und Nierenfunktionsstörung
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörung 2,6 % (121/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 1,5 % (69/4 646) oder Grad 2 bei 0,7 % (32/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 3 wurden bei 0,4 % (18/4 646) der Patienten und Fälle mit Grad 4 bei < 0,1 % (2/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 79,1). Bei 80 Patienten (69,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 8,0 Wochen (Spanne: 0,3 ‑ 79,1⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 5,4 % (141/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 2,0 % (52/2 626), 0,8 % (21/2 626) bzw. 0,4 % (11/2 626) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,6 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 34,8). Bei 110 Patienten (78,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 5,9 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 172,1⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis oder Nierenfunktionsstörungen 10,9 % (196/1 800). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 3,7 % (66/1 800), 1,4 % (25/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet. Bei zwei Patienten (0,1 %) führte dies zum Tod. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,7 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 60,7). Bei 133 Patienten (67,9 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 9,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 226,0⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Nephritis, immunvermit­telter Nephritis, Nie­ren­ver­sa­gen, aku­ter Nierenschädigung, erhöhtem Krea­tinin im Blut oder erhöhtem Blutharn­stoff 10,0 % (32/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 3,4 % (11/320) bzw. 1,3 % (4/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 14,2 Wochen (Spanne: 2,1 ‑ 87,1 Wochen). Bei 18 Patienten (58,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 10,1 Wochen (Spanne: 0,6 ‑ 90,9⁺ Wochen).

Immunvermit­telte Endokrinopathien
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen, einschließlich Hypothyreose oder Hyperthyreose, 13,0 % (603/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 6,6 % (305/4 646) oder Grad 2 bei 6,2 % (290/4 646) angegeben. Eine Grad‑3‑Schilddrüsenerkrankung wurde bei 0,2 % (8/4 646) der Patienten berichtet. Hypophysitis (3 von Grad 1, 7 von Grad 2, 9 von Grad 3 und 1 von Grad 4), Hypo­phy­sen­in­suffizienz (6 von Grad 2 und 1 von Grad 3), Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz und ernied­rigten Corticotropins im Blut) (2 von Grad 1, 23 von Grad 2 und 11 von Grad 3), Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ke­to­azi­do­se) (1 von Grad 1, 3 von Grad 2, 8 von Grad 3 und 2 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 11,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 126,7). Bei 323 Patienten (48,7 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die mediane Zeit bis zur Rückbildung betrug 48,6 Wochen (Spanne: 0,4 ‑ 204,4⁺ Wochen).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 23,2 % (608/2 626). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 12,7 % (333/2 626) bzw. 1,0 % (27/2 626) der Patienten berichtet. Hypophysitis (einschließlich lymphozytische Hypophysitis) von Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 1,9 % (49/2 626) bzw. 1,5 % (40/2 626) der Patienten berichtet. Hypo­phy­sen­in­suffizienz von Grad 2 bzw. 3 trat bei 0,6 % (16/2 626) bzw. 0,5 % (13/2 626) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz, aku­ter Nebennierenrindeninsuffizienz, Corticotropin im Blut ernied­rigt und immunvermit­telter Nebenniereninsuffizienz) von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 2,7 % (72/2 626), 1,6 % (43/2 626) bzw. 0,2 % (4/2 626) der Patienten berichtet. Diabetes mellitus (einschließlich Diabetes mellitus Typ 1 und diabetischer Ke­to­azi­do­se) vom Schweregrad 1, 2, 3 bzw. 4 wurde bei < 0,1 % (1/2 626), 0,3 % (8/2 626), 0,3 % (7/2 626) bzw. 0,2 % (6/2 626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 2,1 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 28,1). Bei 297 Patienten (40,0 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,3 bis 257,1⁺ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 12,8 % (230/1 800). Schilddrüsenerkrankungen vom Grad 2 und Grad 3 wurden bei 6,3 % (114/1 800) bzw. 0,1 % (2/1 800) der Patienten berichtet. Hypophysitis vom Grad 3 trat bei 0,1 % (2/1 800) der Patienten auf. Hypo­phy­sen­in­suffizienz vom Grad 2 bzw. Grad 3 trat bei je­weils 0,2 % (4/1 800) der Patienten auf. Nebenniereninsuffizienz vom Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurde bei 0,6 % (11/1 800), 0,2 % (3/1 800) bzw. < 0,1 % (1/1 800) der Patienten berichtet. Bei ei­nem Patienten (< 0,1 %) führte dies zum Tod aufgrund ei­ner Nebenniereninsuffizienz. Diabetes mellitus, einschließlich Typ‑1‑Diabetes‑mellitus und fulminanter Typ‑1‑Diabetes‑mellitus (4 von Grad 2, 2 von Grad 3 und 1 von Grad 4) und diabetische Ke­to­azi­do­se (1 von Grad 2 und 1 von Grad 4) wurden berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 15,3 Wochen (Spanne: 1,1 ‑ 124,3). Bei 101 Patienten (40,1 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Eintreten der Rückbildung betrug 0,3⁺ bis 233,6⁺ Wochen.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Schilddrüsenerkrankungen 43,1 % (138/320). Schilddrüsenerkrankungen mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 23,1 % (74/320) bzw. 0,9 % (3/320) der Patienten berichtet. Hypophysitis wurde bei 0,6 % (2/320) der Patienten berichtet, alle vom Schweregrad 2. Nebenniereninsuffizienz (einschließlich sekundärer Nebennierenrindeninsuffizienz) wurde bei 4,7 % (15/320) der Patienten berichtet. Nebenniereninsuffizienz mit dem Schweregrad 2 bzw. 3 wurden bei 2,2 % (7/320) bzw. 1,9 % (6/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieser Endokrinopathien betrug 12,3 Wochen (Spanne: 2,0 ‑ 89,7 Wochen). Bei 50 Patienten (35,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung. Die Zeit bis zum Auftreten der Rückbildung betrug 0,9 bis 132,0⁺ Wochen.

Immunvermit­telte Nebenwirkungen der Haut
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 30,0 % (1 396/4 646). Der mehrheitliche Schweregrad der Fälle wurde mit Grad 1 bei 22,8 % (1 060/4 646) angegeben. Fälle mit Grad 2 wurden bei 5,9 % (274/4 646) der Patienten und Fälle mit Grad 3 bei 1,3 % (62/4 646) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,7 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 121,1). Bei 896 Patienten (64,6 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 20,1 Wochen (0,1‑192,7⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 46,1 % (1 210/2 626). Fälle mit Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 14,3 % (375/2 626), 4,6 % (120/2 626) bzw. 0,1 % (3/2 626) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 0,7 Monate (Spanne: 0,0 ‑ 33,8). Bei 843 Patienten (70 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 268,7⁺). Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 65,2 %, einschließlich Grad 2 (20,3 %) und Grad 3 (7,8 %).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 25,4 % (457/1 800). Fälle von Grad 2 bzw. Grad 3 wurden bei 6,2 % (111/1 800) bzw. 2,3 % (42/1 800) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,4 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 97,4). Bei 320 Patienten (70,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung nach ei­ner medianen Zeit von 12,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 258,7⁺).

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Ausschlag 62,8 % (201/320). Grad 2 bzw. Grad 3 wurde bei 23,1 % (74/320) bzw. 10,6 % (34/320) der Patienten berichtet. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,14 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 104,4 Wochen). Bei 137 Patienten (68,2 %) kam es zu ei­ner Rückbildung in ei­ner medianen Zeit von 18,1 Wochen (Spanne: 0,1 ‑ 130,6⁺ Wochen).

Seltene Fälle von SJS und TEN wurden be­ob­ach­tet, manche davon mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Infusionsreaktionen (intravenöse Formulierung)
Bei Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 4,0 % (188/4 646), einschließlich 9 Fälle mit Grad 3 und 3 Fälle mit Grad 4.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 4,5 % (118/2 626). Fälle mit Grad 1, Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 1,9 % (49/2 626), 2,4 % (62/2 626), 0,2 % (6/2 626) bzw. < 0,1 % (1/2 626) der Patienten berichtet. Bei Patienten mit MPM, die mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 12 %.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 8,2 % (148/1 800). Fälle von Grad 2, Grad 3 bzw. Grad 4 wurden bei 4,6 % (83/1 800), 1,1 % (20/1 800) bzw. 0,2 % (3/1 800) der Patienten berichtet.

Bei Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, war die Häufigkeit von Überempfindlichkeit/Reaktion im Zusammenhang mit ei­ner Infusion 2,5 % (8/320), hiervon waren alle Fälle vom Schweregrad 1 oder 2. Fälle mit Grad 2 wurden bei 0,3 % (1/320) der Patienten berichtet.

Erhöhte Le­ber­enzyme bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib bei RCC
In ei­ner klinischen Studie bei zuvor unbehandelten RCC‑Patienten wurde bei der Kombination Nivolumab mit Ca­bo­zan­ti­nib eine höhere Häufigkeit von Grad‑3‑ und ‑4‑ALT‑Anstieg (10,1 %) und ‑AST‑Anstieg (8,2 %) ge­genüber der Nivolumab‑Mo­notherapie bei Patienten mit fortgeschrittenem RCC be­ob­ach­tet. Bei Patienten mit Grad ≥ 2 erhöhten ALT oder AST (n = 85): Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 10,1 Wochen (Spanne: 2,0 ‑ 106,6 Wochen), 26 % erhielten Cor­ti­co­ste­roide für eine mediane Dauer von 1,4 Wochen (Spanne: 0,9 ‑ 75,3). Bei 91 % der Patienten kam es zu ei­ner Rückbildung zu Grad 0 ‑ 1 in ei­ner medianen Zeit von 2,3 Wochen (Spanne: 0,4 ‑ 108,1⁺ Wochen). Bei 45 Patienten mit ei­nem ALT‑ oder AST‑Anstieg von Grad ≥ 2, bei welchen die Be­handlung mit Nivolumab (n = 10) oder Ca­bo­zan­ti­nib (n = 10) als Mo­notherapie oder Nivolumab plus Ca­bo­zan­ti­nib als Kombinationstherapie (n = 25) wieder aufgenommen wurde, traten bei 3 Patienten, die OPDIVO erhielten, bei 4 Patienten, die Ca­bo­zan­ti­nib erhielten, bzw. bei 8 Patienten, die sowohl OPDIVO als auch Ca­bo­zan­ti­nib erhielten, erneut Grad ≥ 2 ALT‑ oder AST‑Anstiege auf.

Laborwertanomalien
Der An­teil der Patienten, bei denen es unter der Nivolumab‑Mo­notherapie zu ei­ner Laborwertanomalie Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert zu Studienbeginn kam, war 3,4 % für Anämie (alle Grad 3), 0,7 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 0,7 % für Leukopenie, 8,7 % für Lymphozytopenie, 0,9 % für Neu­tro­pe­nie, 1,7 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 2,6 % für AST‑Anstieg, 2,3 % für ALT‑Anstieg, 0,8 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 0,7 % für Krea­tinin-Anstieg, 2,0 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 3,8 % für Amy­la­se‑Anstieg, 6,9 % für Li­pa­se‑Anstieg, 4,7 % für Hyponatriämie, 1,6 % für Hyperkaliämie, 1,3 % für Hypokaliämie, 1,1 % für Hyperkalziämie, 0,6 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 0,6 % für Hypokalziämie, 0,6 % für Hypoal­buminämie und < 0,1 % für Hypernatriämie.

Der An­teil der Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (mit oder ohne Chemotherapie) zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte ge­genüber dem Ausgangswert auf Grad 3 oder 4 kam, war 4,8 % für Anämie, 1,8 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 2,2 % für Leukopenie, 6,9 % für Lymphozytopenie, 3,3 % für Neu­tro­pe­nie, 2,7 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 9,8 % für AST‑Anstieg, 9,3 % für ALT‑Anstieg, 2,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,8 % für Krea­tinin-Anstieg, 1,4 % für Hypoal­buminämie, 7,1 % für Hyperglykämie, 0,7 % für Hypoglykämie, 7,8 % für Amy­la­se‑Anstieg, 16,3 % für Li­pa­se‑Anstieg, 0,8 % für Hypokalziämie, 0,2 % für Hypernatriämie, 0,8 % für Hyperkalziämie, 2,0 % für Hyperkaliämie, 0,8 % für Hypermagnesiämie, 0,4 % für Hypomagnesiämie, 3,0 % für Hypokaliämie und 8,7 % für Hyponatriämie.

Bei Patienten, die mit Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg für Melanom behandelt wurden, kam es bei ei­nem höheren An­teil von Patienten zu ei­ner Verschlechterung der ALT-Anstiege auf Grad 3 oder 4 (15,3 %) ge­genüber dem Ausgangswert.

Der An­teil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 14,7 % für Anämie, 6,2 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 11,7 % für Leukopenie, 13,6 % für Lymphozytopenie, 26,3 % für Neu­tro­pe­nie, 2,0 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 3,3 % für AST‑Anstieg, 2,6 % für ALT Anstieg, 1,9 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,3 % für Krea­tinin-Anstieg, 4,5 % für Amy­la­se‑Anstieg, 5,2 % für Li­pa­se‑Anstieg, 0,4 % für Hypernatriämie, 8,1 % für Hyponatriämie, 1,8 % für Hyperkaliämie, 5,1 % für Hypokaliämie, 0,7 % für Hyperkalziämie, 1,8 % für Hypokalziämie, 1,5 % für Hypermagnesiämie, 2,9 % für Hypomagnesiämie, 3,7 % für Hyperglykämie und 0,6 % für Hypoglykämie.

Der An­teil an Patienten, bei denen es unter der Therapie mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib zu ei­ner Verschlechterung der Laborwerte auf Grad 3 oder 4 gegenüber dem Ausgangswert kam, war 3,5 % für Anämie (alle Grad 3), 0,3 % für Throm­bo­zyto­pe­nie, 0,3 % für Leukopenie, 7,5 % für Lymphozytopenie, 3,5 % für Neu­tro­pe­nie, 3,2 % für Anstieg der alkalischen Phos­phatase, 8,2 % für AST‑Anstieg, 10,1 % für ALT‑Anstieg, 1,3 % für Anstieg des Gesamtbilirubins, 1,3 % für Krea­tinin-Anstieg, 11,9 % für Amy­la­se‑Anstieg, 15,6 % für Li­pa­se‑Anstieg, 3,5 % für Hyperglykämie, 0,8 % für Hypoglykämie, 2,2 % für Hypokalziämie, 0,3 % für Hyperkalziämie, 5,4 % für Hyperkaliämie, 4,2 % für Hypermagnesiämie, 1,9 % für Hypomagnesiämie, 3,2 % für Hypokaliämie, 12,3 % für Hyponatriämie und 21,2 % für Hypophos­phatämie.

Immunogenität

Subkutane Formulierung

Von den 202 Patienten, die mit Nivolumab‑In­jektionslösung behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden circa 23 % (46/202) mit­tels ei­nes Elektrochemilumineszenz(ECL)-Immunoassays positiv auf das Vorliegen von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen Nivolumab getestet. Bei 1 % (2/202) der Patienten zeigten sich neu­tralisierende Antikörper ge­gen Nivolumab. Die Häufigkeit von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen re­kom­bi­nante hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se PH20 (Anti-rHuPH20-Antikörper) bei Patienten, die mit Nivolumab‑In­jektionslösung behandelt wurden, lag bei 8,8 % (19/215).

Intravenöse Formulierung

Von den 3 529 Patienten, die mit Nivolumab‑Mo­notherapie in ei­ner Dosis von 3 mg/kg oder 240 mg alle 2 Wochen behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 328 Patienten (9,3 %) positiv auf das Vorliegen von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen den Wirkstoff getestet. Bei 21 Patienten (0,6 %) zeigten sich neu­tralisierende Antikörper.

Die kombinierte Gabe mit Chemotherapie hatte keinen Einfluss auf die Immunogenität von Nivolumab. Von den 1 407 Patienten, die mit Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen den Wirkstoff gerichteten Antikörpern auswertbar waren, wurden 7,2 % positiv auf das Vorliegen von während der Be­handlung aufgetretenen Antikörpern ge­gen den Wirkstoff getestet. Bei 0,5 % der Patienten zeigten sich neu­tralisierende Antikörper.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, betrug die Inzidenz der ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörper 26,0 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 24,9 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 37,8 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Nivolumab betrug 0,8 % bei Nivolumab 3 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 3 Wochen, 1,5 % bei Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen und Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen, bzw. 4,6 % bei Nivolumab 1 mg/kg und Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg alle 3 Wochen. Bei Patienten, die hinsichtlich des Vor­han­den­seins von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern auswertbar waren, lag die Inzidenz von Anti‑Ipi­li­mu­mab Antikörpern zwischen 6,3 und 13,7 % und die der neu­tralisierenden Antikörper ge­gen Ipi­li­mu­mab zwischen 0 und 0,4 %.

Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern oder neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Nivolumab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von ge­gen Nivolumab gerichteten Antikörpern 33,8 % und die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern 2,6 %. Von den Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Chemotherapie behandelt wurden und deren Daten hinsichtlich des Auftretens von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern oder neu­tralisierenden Antikörpern ge­gen Ipi­li­mu­mab auswertbar waren, betrug die Inzidenz von ge­gen Ipi­li­mu­mab gerichteten Antikörpern 7,5 % und die Inzidenz von neu­tralisierenden Antikörpern1,6 %.

Obwohl die Clearance von Nivolumab um 20 % erhöht war, wenn Anti‑Nivolumab‑Antikörper detektiert wurden, ergaben pharmakokinetische sowie Exposure‑Response‑Analysen, dass dies sowohl bei Mo­no- wie auch bei Kombinationstherapie nicht mit ei­nem Wirk­samkeitsverlust oder ei­nem veränderten Toxizitätsprofil verbunden war.

Ältere Men­schen

Insgesamt wurden in Bezug auf die Sicherheit keine Unterschiede zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten (< 65 Jahre) berichtet. Daten von Patienten ab 75 Jahren mit SCCHN, adjuvanter Be­handlung des Melanoms und adjuvanter Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs sind zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1). Daten von dMMR‑ oder MSI‑H‑CRC‑Patienten ab 75 Jahren sind limitiert (siehe Abschnitt 5.1). Bei Patienten ab 75 Jahren mit HCC traten höhere Raten an schwerwiegenden Nebenwirkungen und an Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen auf (67 % bzw. 35 %) im Vergleich zu allen Patienten, die Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab erhalten hatten (53 % bzw. 27 %).

Für Patienten, die mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelt wurden, sind Daten von RCC‑Patienten ab 75 Jahren zu limitiert, um Schlussfolgerungen für diese Patientengruppe ziehen zu können (siehe Abschnitt 5.1).

Le­ber‑ oder Nierenfunktionsstörung

In der nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­alen NSCLC‑Studie (CA209057) war das Sicherheitsprofil der Patienten mit vorbe­ste­hen­der Nieren‑ oder Le­berfunktionsstörung zu Studienbeginn mit der Gesamtpopulation vergleichbar. Aufgrund des geringen Stichprobenumfangs innerhalb der Subgruppen sollten diese Ergebnisse mit Vorsicht interpretiert werden.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen am:
Bundesinstitut für Impf­stoffe und biome­di­zinische Arzneimit­tel
Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Str. 51-59
63225 Langen
Tel: +49 6103 77 0
Fax: +49 6103 77 1234
Website: www.pei.de

In klinischen Studien wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen be­ob­ach­tet und es muss unverzüglich eine adäquate symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, monoklonale Antikörper und Antikörper‑Wirkstoff‑Konjugate, PD‑1/PDL‑1 (Programmed Cell Death Pro­te­in 1‑Rezeptor/Death‑Ligand 1)‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01FF01.

OPDIVO‑In­jektionslösung enthält den Wirkstoff Nivolumab, der für die therapeutische Wirkung dieses Arzneimit­tels verantwortlich ist, sowie re­kom­bi­nante hu­mane Hya­lu­ro­ni­da­se (rHuPH20), ein Enzym, das bei subkutaner Ver­ab­rei­chung die Verteilung und Resorption der Stoffe in der Co-Formulierung verbessert.

Wirkmechanismus

Nivolumab ist ein hu­maner Immunoglobulin‑G4‑(IgG4) monoklonaler Antikörper (HuMAb), der an den "Programmed Death"‑1‑(PD‑1)‑Rezeptor bindet und die Interaktion des Rezeptors mit den Liganden PD‑L1 und PD‑L2 blo­ckiert. Der PD‑1‑Rezeptor ist ein negativer Regulator der T‑Zellaktivität, der erwiesenermaßen an der Kontrolle der T‑Zell-Im­mun­ant­wortreaktionen beteiligt ist. Die Bindung von PD‑1 an die Liganden PD‑L1 und PD‑L2, die von Anti­gen‑präsentierenden Zel­len exprimiert werden und von Tumoren oder anderen Zel­len aus dem Mikromilieu des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T‑Zellproliferation und Zytokinausschüttung. Nivolumab potenziert die T‑Zellreaktionen, einschließlich der Tumorabwehrreaktion, durch Blockade der Bindung von PD‑1 an die PD‑L1‑ und PD‑L2‑Liganden. In genidentischen Mausmodellen führte eine Blockade der PD‑1‑Aktivität zu ei­ner Verringerung des Tumorwachstums.

Die Kombination ei­ner Nivolumab (Anti‑PD‑1) und Ipi­li­mu­mab (Anti‑CTLA‑4) ‑ vermit­telten Hemmung resultiert in ei­ner verbesserten Anti‑Tumor‑Aktivität beim metastasierten Melanom. In genidentischen Mausmodellen führte die duale Blockade von PD‑1 und CTLA‑4 zu synergistischer Tumoraktivität.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Subkutane Formulierung
Die Ergebnisse ei­ner simulationsbasierten pharmakokinetischen Bridging-Analyse zeigten, dass über alle untersuchten so­liden Tumorarten subkutane Nivolumab-Dosierungsregimes (600 mg alle 2 Wochen und 1 200 mg alle 4 Wochen) zu Expositionen führten, die denen der zugelassenen intravenösen Nivolumab-Dosierungsregimes (240 mg alle 2 Wochen und 480 mg alle 4 Wochen) nichtunterlegen waren (Quotient des geometrischen Mittels: > 1). Die geometrischen mittleren Expositionen lagen auch unter denen von intravenös verabreichtem Nivolumab 10 mg/kg alle 2 Wochen, ei­nem Regime, das sich in klinischen Studien als sicher erwiesen hat.

Das klinische Sicherheitsprofil von subkutan verabreichtem Nivolumab war mit dem von intravenös verabreichtem Nivolumab vergleichbar.

Melanom

Adjuvante Be­handlung des Melanoms

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Nivolumab vs. Placebo (CA20976K)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 480 mg als Mo­notherapie zur Be­handlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA20976K) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 eingeschlossen, die gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 8. Ausgabe, ein histologisch bestätigtes Melanom im Stadium IIB oder IIC hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Die Aufnahme erforderte eine vollständige Resektion des primären Melanoms mit negativen Rändern und eine negative Wächterlymphknotenbiopsie innerhalb von 12 Wochen vor Ran­do­mi­sie­rung. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit okulärem/uvealem Melanom oder Schleimhautmelanom, ei­ner aktiven Autoimmunerkrankung, jeder Er­krankung, die eine systemische Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≥ 10 mg Pred­ni­son oder ‑Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe).

Insgesamt wurden 790 Patienten entweder für Nivolumab (n = 526), das in ei­ner Dosierung von 480 mg alle 4 Wochen über 30 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder Placebo (n = 264) für bis zu 1 Jahr oder bis zum Wiederauftreten der Er­krankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität (2:1) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde gemäß der T‑Kategorie (T3b vs. T4a vs. T4b) des AJCC, 8. Ausgabe, stratifiziert. Tumorbeurteilungen wurden in den Jahren 1–3 alle 26 Wochen und nach 3 Jahren bis 5 Jahren alle 52 Wochen durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das rezidivfreie Überleben (recurrence‑free survival, RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung und dem Datum des ersten Re­zi­divs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat. Die sekundären Endpunkte umfassten das OS und das fernmetastasenfreie Überleben (distant metastatis‑free survival, DMFS).

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mediane Alter war 62 Jahre (Spanne: 19 – 92), 61 % der Patienten waren männlich und 98 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (94 %) oder 1 (6 %). 60 % hatten eine Er­krankung im Stadium IIB und 40 % im Stadium IIC.

Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 7,8 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS mit Nivolumab im Vergleich zu Placebo mit ei­ner HR von 0,42 (95 % CI: 0,30; 0,59; p < 0,0001) gezeigt. Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven RFS‑Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS‑Verbesserung mit ei­ner HR von 0,53 (95 % CI: 0,40; 0,71). Das OS war nicht ausgereift. Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven RFS‑Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 26,9 Monaten) zeigte Nivolumab weiterhin eine RFS‑Verbesserung mit ei­ner HR von 0,62 (95 % CI: 0,47; 0,80). Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug im Nivolumab-Arm 34,25 Monate und im Placebo-Arm 33,92 Monate. Die Ergebnisse stimmten mit der formalen Zwischenanalyse überein. Die Ergebnisse der Analysen mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten sind in Tabelle 15 und Abbildung 1 zusammengefasst.

Tabelle 15: Wirk­samkeitsergebnisse (CA20976K)

Der RFS-Vorteil war in allen wichtigen Untergruppen konsistent, einschließlich Er­krankungsstadium, T‑Kategorie und Alter.

Abbildung 1: Re­zi­divfreies Überleben (CA20976K)

Basierend auf Datenschnitt: 21. Februar 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 15,6 Monaten

Daten zur Tumor‑PD‑L1‑Expression lagen für 302/790 (38,2 %) ran­do­mi­sier­te Patienten (36,3 % im Nivolumab‑Arm bzw. 42,0 % im Placebo‑Arm) vor, da die PD‑L1‑Expression kein Stratifizierungsfak­tor für die Ran­do­mi­sie­rung war. Die explorativen RFS‑Analysen nach PD‑L1‑Expression zeigten für Nivolumab im Vergleich zu Placebo eine HR von 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,84) bei Patienten (N = 167) mit PD‑L1‑Expression ≥ 1 %, 0,82 (95 % CI: 0,44; 1,54) bei Patienten (N = 135) mit PD‑L1‑Expression < 1 % und 0,50 (95 % CI: 0,34; 0,73) bei Patienten (N = 488) mit unbestimmter/nicht gemeldeter/nicht auswertbarer PD‑L1‑Expression.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab vs. Ipi­li­mu­mab 10 mg/kg (CA209238)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Be­handlung von Patienten mit vollständig reseziertem Melanom wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209238) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1, einen Krankheitsstatus von IIIB/C oder IV gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC), 7. Ausgabe, und ein histologisch bestätigtes Melanom hatten, das vollständig chirurgisch reseziert wurde. Laut der 8. Ausgabe der AJCC‑Klassifikation ent­spricht dies Patienten mit Lymphknotenbeteiligung oder Metastasen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit vorheriger Autoimmunerkrankung und jeder Er­krankung, die eine systemische Be­handlung mit Cor­ti­co­ste­roi­den (≥ 10 mg Pred­ni­son oder ‑Äquivalent täglich) oder anderen immunsuppressiven Arzneimit­teln erforderte, sowie Patienten mit vorheriger Melanomtherapie (ausgenommen chirurgische Eingriffe, adjuvante Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion von Läsionen des Zentralnervensystems und zuvor adjuvante Be­handlung mit In­ter­fe­ron, welche ≥ 6 Monate vor der Ran­do­mi­sie­rung abgeschlossen war), vorheriger Be­handlung mit ei­nem Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1‑, Anti‑PD‑L2‑, Anti‑CD137‑ oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörper (einschließlich Ipi­li­mu­mab oder ei­nes anderen Antikörpers oder Arzneimit­tels, das spezifisch auf T‑Zell‑Co‑Stimulation oder Checkpoint‑Wege abzielt).

Insgesamt wurden 906 Patienten entweder für Nivolumab (n = 453) 3 mg/kg alle 2 Wochen oder für Ipi­li­mu­mab (n = 453) 10 mg/kg alle 3 Wochen für 4 Dosen, anschließend alle 12 Wochen beginnend ab Woche 24 für bis zu 1 Jahr, randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde mit­tels PD‑L1‑Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % ge­genüber ≤ 5 %/unbestimmt) und Krankheitsstadium gemäß der AJCC‑Klassifikation. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen, anschließend alle 6 Monate durchgeführt. Der primäre Endpunkt war das rezidivfreie Überleben (RFS). Das vom Prüfarzt beurteilte RFS wurde definiert als die Zeit zwischen dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung und dem Datum des ersten Re­zi­divs (lokale, regionale oder Fernmetastasen), neuer primärer Melanome oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst auftrat.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mediane Alter war 55 Jahre (Spanne: 18 ‑ 86), 58 % der Patienten waren männlich und 95 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (90 %) oder 1 (10 %). Die Mehrheit der Patienten ent­sprach gemäß AJCC dem Krankheitsstadium III (81 %) und 19 % dem Stadium IV. 48 % der Patienten hatten makroskopische Lymphknoten und 32 % hatten Tumorgeschwüre. 42 % der Patienten waren BRAF‑V600‑Mutation‑positiv, 45 % waren BRAF‑Wildtyp und bei 13 % war der BRAF‑Status unbekannt. Hinsichtlich der Tumor‑PD‑L1‑Expression, die mit ei­nem in dieser Studie durchgeführten Test (clinical trial assay) bestimmt wurde, hatten 34 % der Patienten eine Tumor‑PD‑L1‑Expression von ≥ 5 % und 62 % eine von < 5 %. Bei Patienten mit quantifizierbarer Tumor‑PD‑L1‑Expression war die Verteilung der Patienten über die Be­handlungsgruppen hinweg aus­ge­glichen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde unter Verwendung des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt.

Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten primären Zwischenanalyse (minimale Nachbeobachtungszeit 18 Monate) wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des rezidivfreien Überlebens (RFS) mit Nivolumab im Vergleich zu Ipi­li­mu­mab mit ei­ner HR von 0,65 (97,56 % CI: 0,51; 0,83; stratifizierter Log‑Rank p < 0,0001) gezeigt. Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven RFS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten wurde eine RFS‑Verbesserung mit ei­ner HR von 0,66 (95 % CI: 0,54; 0,81; p < 0,0001) bestätigt, das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS) war nicht ausgereift. Die Wirk­samkeitsergebnisse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten (präspezifizierte finale RFS‑Analyse) und 48 Monaten (präspezifizierte finale OS‑Analyse) sind in Tabelle 16 sowie in Abbildung 2 und 3 (alle ran­do­mi­sier­ten Populationen) dargestellt.

Tabelle 16: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209238)

Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des RFS für Patienten, die in den Nivolumab‑Arm randomisiert waren, ge­genüber dem Ipi­li­mu­mab‑10‑mg/kg‑Arm. Der RFS‑Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg konsistent gezeigt, einschließlich der Tumor‑PD‑L1‑Expression, des BRAF‑Status und des Stadiums der Er­krankung. Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 2, zeigt die Studie weiterhin einen RFS‑Vorteil des Nivolumab‑Arms ge­genüber dem Ipi­li­mu­mab‑Arm. Der RFS‑Vorteil wurde über alle Untergruppen hinweg beibehalten.

Abbildung 2: Re­zi­divfreies Überleben (CA209238)

Abbildung 3: Gesamtüberleben (CA209238)

Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 48 Monaten, dargestellt in Abbildung 3, wurde das mediane OS in kei­ner Grup­pe erreicht (HR = 0,87; 95,03 % CI: 0,66; 1,14; p‑Wert: 0,3148). Die Gesamtüberlebensdaten sind durch die Auswirkungen der anschließenden wirksamen Krebstherapien verzerrt. Eine anschließende systemische Therapie erhielten 33 % der Patienten im Nivolumab‑Arm bzw. 42 % im Ipi­li­mu­mab‑Arm. Eine anschließende Immuntherapie (einschließlich Anti‑PD1‑Therapie, Anti‑CTLA‑4‑Antikörper oder eine andere Immuntherapie) erhielten 23 % der Patienten im Nivolumab‑Arm bzw. 34 % im Ipi­li­mu­mab‑Arm.

Die Lebensqualität (Quality of life = QoL) mit Nivolumab blieb während der Be­handlung stabil und nahe bei den Ausgangswerten, wie anhand valider und verlässlicher Skalen wie der QLQ‑C30‑Skala der Europäischen Organisation für Forschung und Be­handlung von Krebs (European Organisation for Research and Treatment of Cancer = EORTC) und dem EQ‑5D Utility Index und der Visuellen Analogskala (VAS) gezeigt werden konnte.

Be­handlung des fortgeschrittenen Melanoms

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Da­car­ba­zin (CA209066)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209066) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen mit bestätigtem, behandlungsnaivem Melanom vom BRAF‑Wildtyp im Stadium III oder IV und mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 418 Patienten entweder für Nivolumab (n = 210), das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde oder für Da­car­ba­zin (n = 208), das zu 1 000 mg/m² Körperoberfläche alle 3 Wochen verabreicht wurde, randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumor‑PD‑L1‑Status und M‑Stadium (M0/M1a/M1b versus M1c) stratifiziert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Eine Be­handlung nach Krankheitsprogression wurde für Patienten zugelassen, die, nach Ermessen des Prüfarztes, klinisch profitierten und keine erheblichen Nebenwirkungen durch die Studienmedikation zeigten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den „Response Evaluation Criteria in Solid Tumours“ (RECIST), Version 1.1, zum ersten Mal 9 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren das von den Prüfärzten bewertete PFS und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR).

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mittlere Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 18 ‑ 87), 59 % waren männlich und 99,5 % waren weiß. Die meisten Patienten hatten einen ECOG‑Performance‑Status von 0 (64 %) oder 1 (34 %). 61 % der Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 74 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom und 11 % ein Melanom der Schleimhaut; 35 % der Patienten hatten PD‑L1‑positives Melanom (≥ 5 % Tumorzellmembranexpression). 16 % der Patienten hatten zuvor eine adjuvante Therapie erhalten; die häufigste adjuvante Be­handlung war In­ter­fe­ron (9 %). 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 37 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH‑Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN).

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des OS sind in Abbildung 4 dargestellt.

Abbildung 4: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209066)

Der be­ob­ach­tete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in ver­schie­de­nen Patienten‑Untergruppen nachgewiesen, einschließlich Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status, M‑Stadium, Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und Ausgangs‑LDH‑Werten. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon be­ob­ach­tet, ob die Tumoren der Patienten als PD‑L1-negativ oder PD‑L1‑positiv eingestuft wurden (Tumormembranexpressionsgrenze von 5 % oder 10 %).

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2‑3 Monate dauern kann bis der Vorteil von Nivolumab ge­genüber Chemotherapie zum Tragen kommt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 17 dargestellt.

Tabelle 17: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209066)

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Chemotherapie (CA209037)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209037) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, bei denen es unter oder nach Ipi­li­mu­mab und, bei positiver BRAF‑V600‑Mutation, auch unter oder nach ei­ner Be­handlung mit ei­nem BRAF‑Kinase‑In­hi­bi­tor zu ei­ner Progression kam. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen oder früheren unter Ipi­li­mu­mab aufgetretenen schwerwiegenden (Grad 4 nach CTCAE v4.0) Nebenwirkungen (ausgenommen zurückgebildete Übelkeit, Ermüdung/Fatigue, Infusionsreaktionen oder Endokrinopathien) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 405 Patienten entweder für Nivolumab (n = 272), das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde, oder für Chemotherapie (n = 133) randomisiert. Die Chemotherapie erfolgte nach Ermessen des Prüfarztes mit Da­car­ba­zin (1 000 mg/m² alle 3 Wochen) oder Car­bo­pla­tin (AUC 6 alle 3 Wochen) und Paclitaxel (175 mg/m² alle 3 Wochen). Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach BRAF‑ und Tumor‑PD‑L1‑Status und bestem Ansprechen auf zuvor erhaltenes Ipi­li­mu­mab stratifiziert.

Die koprimären Wirk­samkeitskriterien waren bestätigtes ORR bei den ersten 120 Patienten, die mit Nivolumab behandelt wurden, beurteilt nach RECIST, Version 1.1, durch ein unabhängiges radiologisches Bewertungskomitee (independent radiology review committee, IRRC) und Vergleich des OS unter Nivolumab mit dem unter Chemotherapie. Weitere Wirk­samkeitskriterien beinhalteten Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens.

Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 23 ‑ 88). 64 % der Patienten waren männlich und 98 % weiß. Der ECOG‑Performance‑Status war 0 bei 61 % der Patienten und 1 bei 39 % der Patienten. Die meisten (75 %) Patienten hatten bei Studienbeginn einen Krankheitsstatus von M1c. 73 % der Patienten hatten ein kutanes Melanom, 10 % ein Melanom der Schleimhaut. 27 % der Patienten hatten eine systemische Vorbehandlung, 51 % 2 Vorbehandlungen und 21 %>2 Vorbehandlungen erhalten. 22 % der Patienten hatten Tumoren, die positiv auf eine BRAF‑Mutation getestet worden waren und 50 % der Patienten hatten Tumoren, die als PD‑L1‑positiv betrachtet wurden. 64 % der Patienten haben klinisch nicht von ei­ner Vorbehandlung mit Ipi­li­mu­mab profitiert (CR/PR oder SD). Die Ausgangsmerkmale waren in den Grup­pen et­wa gleich, mit Ausnahme des An­teils von Patienten mit Hirnmetastasen in der Vorgeschichte (19 % in der Nivolumab‑Grup­pe und 13 % in der Chemotherapie-Grup­pe) und Patienten mit ei­nem LDH oberhalb des Normwertes zu Studienbeginn (51 % bzw. 35 %).

Zum Zeitpunkt dieser finalen ORR‑Analyse wurden die Ergebnisse von 120 mit Nivolumab und 47 mit Chemotherapie behandelten Patienten ausgewertet, die mindestens 6 Monate nachbe­ob­ach­tet worden waren. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 18 dargestellt.

Tabelle 18: Bestes Gesamtansprechen, Zeit bis zum Ansprechen und Dauer des Ansprechens (CA209037)

Die verfügbaren Daten zeigen, dass die Wirkung von Nivolumab mit Verzögerung einsetzt, so dass es 2 ‑ 3 Monate dauern kann, bis der Vorteil von Nivolumab ge­genüber Chemotherapie zum Tragen kommt.

Aktualisierte Analyse (24 Monate Nachverfolgung)
Die ORR unter allen ran­do­mi­sier­ten Patienten betrug in der Nivolumab‑Grup­pe 27,2 % (95 % CI: 22,0; 32,9) und 9,8 % (95 % CI: 5,3; 16,1) in der Chemotherapie‑Grup­pe. Die mediane Dauer des Ansprechens war 31,9 Monate (Spanne: 1,4⁺ ‑ 31,9) in der Nivolumab‑ und 12,8 Monate (Spanne: 1,3⁺ ‑ 13,6⁺) in der Chemotherapie‑Grup­pe. Die PFS Hazard Ratio für Nivolumab vs. Chemotherapie war 1,03 (95 % CI: 0,78; 1,36). ORR und PFS wurden vom IRRC nach RECIST Version 1.1 beurteilt.

Bei der finalen OS‑Analyse gab es zwischen Nivolumab und Chemotherapie keinen statistisch signifikanten Unterschied. Die primäre OS‑Analyse war nicht für die Auswirkungen nachfol­gen­der Therapien adjustiert, wobei 54 (40,6 %) Patienten im Chemotherapie-Arm nachfolgend eine Anti‑PD1‑Be­handlung erhielten. OS kann durch Studienabbruch, Ungleichgewicht der Folgetherapien und Unterschiede bei den Charakteristika zu Beginn der Studie verzerrt sein. Im Nivolumab‑Arm hatten mehr Patienten schlechte prognostische Faktoren (erhöhtes LDH und Hirnmetastasen) als im Chemotherapie‑Arm.

Wirk­samkeit in Abhängigkeit von BRAF‑Status: Objektives Ansprechen auf Nivolumab (gemäß der Definition des koprimären Endpunkts) wurde bei Patienten mit oder ohne positiver BRAF‑Mutation des Melanoms be­ob­ach­tet. Die ORR in der Untergruppe mit BRAF‑Mutation betrug 17 % (95 % CI: 8,4; 29,0) für Nivolumab und 11 % (95 % CI: 2,4; 29,2) für Chemotherapie. In der Untergruppe mit BRAF‑Wildtyp war die ORR 30 % (95 % CI: 24,0; 36,7) für Nivolumab und 9 % (95 % CI: 4,6; 16,7) für Chemotherapie.

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 1,58 (95 % CI: 0,87; 2,87) für Patienten mit BRAF‑Mutation und 0,82 (95 % CI: 0,60; 1,12) für Patienten mit BRAF‑Wildtyp. Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie betrugen 1,32 (95 % CI: 0,75; 2,32) für Patienten mit BRAF-Mutation und 0,83 (95 % CI: 0,62; 1,11) für Patienten mit BRAF‑Wildtyp.

Wirk­samkeit in Abhängigkeit von Tumor‑PD‑L1‑Expression: Objektives Ansprechen auf Nivolumab wurde unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression be­ob­ach­tet. Die Rolle dieses Biomarkers (Tumor‑PD‑L1‑Expression) ist jedoch nicht abschließend geklärt.

Bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % betrug die ORR 33,5 % für Nivolumab (n = 179; 95 % CI: 26,7; 40,9) und 13,5 % für Chemotherapie (n = 74; 95 % CI: 6,7; 23,5). Bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % war die vom IRRC bestimmte ORR je­weils 13,0 % (n = 69; 95 % CI: 6,1; 23,3) bzw. 12,0 % (n = 25; 95 % CI: 2,5; 31,2).

Die PFS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,76 (95 % CI: 0,54; 1,07) bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1 Expression ≥ 1 % und 1,92 (95 % CI: 1,05; 3,5) bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 %.

Die OS Hazard Ratios für Nivolumab vs. Chemotherapie waren 0,69 (95 % CI: 0,49; 0,96) bei Patienten mit ei­ner Tumor‑PD‑L1 Expression ≥ 1 % und 1,52 (95 % CI: 0,89; 2,57) bei Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 %.

Diese Untergruppen‑Analysen sollten aufgrund der kleinen Grup­pengröße und des Feh­lens ei­nes signifikanten Unterschiedes im OS in der ran­do­mi­sier­ten Gesamtpopulation mit Vorsicht interpretiert werden.

Intravenöse Formulierung

Offene Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I (MDX1106‑03)
Sicherheit und Verträglichkeit von Nivolumab wurden in ei­ner offenen Do­sis­es­ka­la­tionsstudie der Phase I bei ver­schie­de­nen Tumorarten (einschließlich malignes Melanom) untersucht. Von den 306 vorbehandelten Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden, hatten 107 ein Melanom und erhielten maximal 2 Jahre lang Nivolumab in ei­ner Dosierung von 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg oder 10 mg/kg. In dieser Patientengruppe wurde bei 33 Patienten (31 %) über ein objektives Ansprechen mit ei­ner medianen Ansprechdauer von 22,9 Monaten berichtet (95 % CI: 17,0; NR). Das mediane PFS betrug 3,7 Monate (95 % CI: 1,9; 9,3). Das mediane OS war 17,3 Monate (95 % CI: 12,5; 37,8) und die berechneten OS‑Raten waren 42 % (95 % CI: 32; 51) nach 3 Jahren, 35 % (95 % CI: 26; 44) nach 4 Jahren und 34 % (95 % CI: 25; 43) nach 5 Jahren (Mi­ni­mum 45 Monate Nachverfolgung).

Intravenöse Formulierung

Einarmige Phase‑II‑Studie (CA209172)
Die Studie CA209172 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab‑Mo­notherapie bei Patienten mit Stadium‑III‑ (nicht‑resezierbarem) oder Stadium‑IV‑ metastasiertem Melanom nach ei­ner vorherigen Therapie mit ei­nem monoklonalen Anti‑CTLA‑4‑Antikörper. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und ein sekundärer Endpunkt war Wirk­samkeit. Von den 1 008 behandelten Patienten hatten 103 (10 %) ein okuläres/uveales Melanom, 66 (7 %) einen ECOG‑Performance‑Status von 2, 165 (16 %) asymptomatische behandelte oder unbehandelte ZNS‑Metastasen, 13 (1,3 %) behandelte leptomeningeale Metastasen, 25 (2 %) eine Autoimmunerkrankung und 84 (8 %) Grad 3‑4 immunvermit­telte Nebenwirkungen unter vorheriger Anti‑CTLA‑4‑Therapie. Es wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirk­samkeitsergebnisse, basierend auf den vom Prüfarzt bewerteten Ansprechraten, in Woche 12 sind in Tabelle 19 dargestellt.

Tabelle 19: Ansprechrate in Woche 12 – Alle Patienten und Subgruppen mit auswertbarem Ansprechen (CA209172)

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder Nivolumab als Mo­notherapie im Vergleich ge­gen Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (CA209067)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 1 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 3 mg/kg oder Nivolumab 3 mg/kg vs. Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie 3 mg/kg zur Be­handlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierten) Melanoms wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie (CA209067) untersucht. Die Unterschiede zwischen den beiden Nivolumab‑enthaltenden Grup­pen wurden deskriptiv untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten mit bestätigtem nicht resezierbaren Melanom im Stadium III oder IV eingeschlossen. Die Patienten mussten einen ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1 haben und durften keine systemischen Vortherapien zur Be­handlung des nicht resezierbaren oder metastatischen Melanoms erhalten haben. Adjuvante oder neoadjuvante Vortherapie war erlaubt, wenn diese mindestens 6 Wochen vor Einschluss in die Studie abgeschlossen worden war. Patienten mit aku­ter Autoimmunerkrankung, okulärem/uvealem Melanom, aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 945 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (n = 314), Nivolumab als Mo­notherapie (n = 316) oder Ipi­li­mu­mab als Mo­notherapie (n = 315) randomisiert. Patienten im Kombinationsarm erhielten Nivolumab in ei­ner Dosierung von 1 mg/kg Körpergewicht über 60 Minuten und Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht über 90 Minuten je­weils als intravenös verabreichte Infusion alle 3 Wochen für die ersten vier Gaben, gefolgt von Nivolumab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht als Mo­notherapie alle 2 Wochen. Patienten im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm erhielten Nivolumab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen. Patienten im Vergleichsarm erhielten Ipi­li­mu­mab in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg Körpergewicht und Placebo für Nivolumab als intravenöse Infusion alle 3 Wochen für 4 Gaben und anschließend Placebo alle 2 Wochen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde mit­tels PD‑L1‑Expressionsstatus stratifiziert (≥ 5 % ge­genüber ≤ 5 % Expression auf der Tumorzellmembran), BRAF‑Status und M‑Stadium gemäß der Einstufung des American Joint Committee on Cancer (AJCC). Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden zum ersten Mal 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und dann im ersten Jahr alle 6 Wochen und anschließend alle 12 Wochen durchgeführt. Die primären Wirk­samkeitskriterien waren das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS) sowie Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und die Dauer des Ansprechens wurden ebenfalls bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der drei Grup­pen waren et­wa gleich verteilt. Das mittlere Alter betrug 61 Jahre (Spanne: 18 ‑ 90), 65 % waren Männer und 97 % waren weiß. Der ECOG‑Performance‑Status war 0 bei 73 % der Patienten und 1 bei 27 % der Patienten. 93 % der Patienten hatten einen Krankheitsstatus von IV gemäß AJCC, 58 % hatten einen Krankheitsstatus von M1c bei Studienbeginn. 22 % der Patienten hatten eine adjuvante Vortherapie erhalten, 32 % der Patienten hatten ein BRAF‑Mutations‑positives Melanom und 26,5 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression in der Tumorzellmembran von ≥ 5 %. 4 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Vorgeschichte und 36 % der Patienten hatten zu Studienbeginn einen LDH‑Ausgangsspiegel über dem oberen Normbereich (ULN). Bei den Patienten mit quantifizierbarer Tumor‑PD‑L1‑Expression war die Verteilung der Patienten zwischen den 3 Be­handlungsgruppen aus­ge­glichen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assay ermit­telt.

In der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 9 Monate) betrug das mediane PFS 6,9 Monate in der Nivolumab‑Grup­pe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,57; 99,5 % CI: 0,43; 0,76; p < 0,0001). Das mediane PFS betrug 11,5 Monate in der Ipi­li­mu­mab‑in‑Kombination‑mit‑Nivolumab‑Grup­pe verglichen mit 2,9 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,42; 99,5 % CI: 0,31; 0,57; p < 0,0001).

Die PFS‑Ergebnisse aus ei­ner deskriptiven Analyse (mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten) sind in Abbildung 5 dargestellt (gesamte ran­do­mi­sier­te Population), Abbildung 6 zeigt einen Tumor‑PD‑L1‑5‑%‑Cut‑off und Abbildung 7 einen Tumor‑PD‑L1‑1‑%‑Cut‑off.

Abbildung 5: Progressionsfreies Überleben (CA209067)

Abbildung 6: Progressionsfreies Überleben bei PD‑L1‑Expression: 5‑%‑Cut‑off (CA209067)

PD‑L1‑Expression < 5 %

PD‑L1‑Expression ≥ 5 %

Abbildung 7: Progressionsfreies Überleben bei PD‑L1‑Expression: 1‑%‑Cut‑off (CA209067)

PD‑L1‑Expression < 1 %

PD‑L1‑Expression ≥ 1 %

Die finale (primäre) OS‑Analyse wurde durchgeführt, nachdem alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten erreicht hatten. Nach 28 Monaten wurde das mediane OS in der Nivolumab‑Grup­pe nicht erreicht verglichen mit 19,98 Monaten in der Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe (HR = 0,63; 98 % CI: 0,48; 0,81; p‑Wert: < 0,0001). Das mediane OS wurde in der Patientengruppe, die mit der Kombination aus Nivolumab und Ipi­li­mu­mab behandelt wurde, nicht erreicht. Im Vergleich zur Ipi­li­mu­mab‑Grup­pe beträgt die HR = 0,55 (98 % CI: 0,42; 0,72; p‑Wert < 0,0001).

Die OS‑Ergebnisse ei­ner zusätzlichen deskriptiven Analyse nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten waren konsistent mit den Ergebnissen der ursprünglichen primären Analyse. Die OS‑Ergebnisse dieser Nachbeobachtungsanalyse sind in Abbildung 8 (alle ran­do­mi­sier­ten Populationen), Abbildungen 9 und 10 (Tumor‑PD‑L1‑5‑%‑und‑1‑%‑Cut‑off) dargestellt.

Die OS‑Analyse war nicht darauf ausgerichtet, die nachfolgend erhaltenen Therapien zu erfassen. Anschließende systemische Therapien erhielten 36,0 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 49,1 % der Nivolumab‑Mo­notherapie‑Patienten und 66,3 % der Ipi­li­mu­mab‑Patienten. Anschließende Immuntherapien (einschließlich Anti‑PD1‑Therapie, Anti‑CTLA‑4‑Antikörper oder andere Immuntherapien) erhielten 19,1 % der Patienten, die die Kombination erhalten hatten, 34,2 % der Nivolumab‑Mo­notherapie‑Patienten und 48,3 % der Ipi­li­mu­mab‑Patienten.

Abbildung 8: Gesamtüberleben (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

Abbildung 9: Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression: 5‑%‑Cut‑off (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD‑L1‑Expression < 5 %

PD‑L1‑Expression ≥ 5 %

Abbildung 10: Gesamtüberleben nach PD‑L1‑Expression: 1‑%‑Cut‑off (CA209067) ‑ Minimale Nachbeobachtungszeit 90 Monate

PD‑L1‑Expression < 1 %

PD‑L1‑Expression ≥ 1 %

Minimale Nachbeobachtungszeit für die ORR‑Analyse waren 90 Monate. Das Ansprechen ist in Tabelle 20 zusammengefasst.

Tabelle 20: Objektives Ansprechen (CA209067)

Patienten in beiden Nivolumab‑Armen zeigten einen signifikanten Nutzen bzgl. PFS und OS und ein größeres ORR verglichen mit Ipi­li­mu­mab-Mo­notherapie. Die Resultate bezüglich des progressionsfreien Überlebens nach 18 Monaten Nachbeobachtungszeit und ORR‑ und OS‑Ergebnisse nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit waren in den ver­schie­de­nen Patienten‑Subgruppen konsistent, einschließlich bei Patienten mit unterschiedlichem ECOG‑Status, BRAF‑Mutationsstatus, M‑Stadium, Alter, Hirnmetastasen in der Anamnese und LDH‑Ausgangsspiegel. Diese Beobachtungen wurden auch mit den OS‑Ergebnissen nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 90 Monaten beibehalten.

Bei den 131 Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund von Nebenwirkungen nach 28 Monaten Nachbeobachtungszeit abgebrochen haben, war die Ansprechrate 71 % (93/131). Von diesen 71 % erreichten 20 % (26/131) der Patienten ein vollständiges Ansprechen. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.

Patienten in beiden Nivolumab‑Armen hatten ein größeres objektives Ansprechen als Patienten im Ipi­li­mu­mab‑Arm, unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsstatus. Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit war die objektive Ansprechrate für die Kombination aus Nivolumab und Ipi­li­mu­mab über alle Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgrade höher als für die Nivolumab‑Mo­notherapie (siehe Tabelle 19), wobei die beste Gesamtansprechrate für das vollständige Ansprechen mit ei­ner verbesserten Überlebensrate korrelierte.

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit betrug die mediane Ansprechdauer bei Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expressionsstatus ≥ 5 % 78,19 Monate im Kombinations‑Arm (Spanne: 18,07 ‑ N.A.) und 77,21 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 26,25 ‑ N.A.). Sie betrug 31,28 Monate (Spanne: 6,08 ‑ N.A.) im Ipi­li­mu­mab‑Arm. Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 5 % wurde die mediane Ansprechdauer im Kombinations‑Arm (Spanne: 61,93 ‑ N.A.) nicht erreicht und betrug 90,84 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 50,43 ‑ N.A.). Sie betrug 19,25 Monate im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm (Spanne: 5,32 ‑ 47,44).

Bezüglich der relevanten Endpunkte Tumoransprechen, PFS und OS konnte kein klarer Grenzwert für die PD‑L1‑Expression verlässlich definiert werden. Ergebnisse von exploratorischen multivarianten Analysen zeigten, dass auch andere Patienten‑ und Tumorcharakteristika (z. B. ECOG‑Status, M‑Stadium, Ausgangs‑LDH, BRAF‑Mutationsstatus, PD‑L1‑Status und Geschlecht) zum Überlebensresultat beitragen könnten.

Wirk­samkeit bei BRAF‑Status:
BRAF[V600]‑Mutation‑positive und BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab randomisiert wurden, hatten nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit ein medianes PFS von 16,76 Monaten (95 % CI: 8,28; 32,0) bzw. 11,7 Monaten (95 % CI: 7,0; 19,32) während die in den Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten ein medianes PFS von 5,62 Monaten (95 % CI: 2,79; 9,46) bzw. 8,18 Monaten (95 % CI: 5,13; 19,55) hatten. BRAF[V600]‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zur Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie randomisiert wurden, hatten ein medianes PFS von 3,09 Monaten (95 % CI: 2,79; 5,19) bzw. 2,83 Monaten (95 % CI: 2,76; 3,06).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit hatten BRAF[V600]‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab randomisiert wurden, ein ORR von 67,0 % (95 % CI: 57,0; 75,9; n = 103) bzw. 54,0 % (95 % CI: 47,1; 60,9; n = 211) während die in den Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten ein ORR von 37,87 % (95 % CI: 28,2; 48,1; n = 98) bzw. 48,2 % (95 % CI: 41,4; 55,0; n = 218) hatten. BRAF[V600]‑Mutations‑positive bzw. BRAF‑Wildtyp‑Patienten, welche zur Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie randomisiert wurden, hatten ein ORR von 23,0 % (95 % CI: 15,2; 32,5; n = 100) bzw. 17,2 % (95 % CI: 12,4; 22,9; n = 215).

Nach 90 Monaten Nachbeobachtungszeit wurde für BRAF[V600]‑Mutations‑positive Patienten das mediane OS im Kombinations‑Arm nicht erreicht und betrug 45,5 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm. Das mediane OS für BRAF[V600]‑Mutations‑positive Patienten im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm betrug 24,6 Monate. Für BRAF‑Wildtyp‑Patienten betrug das mediane OS 39,06 Monate im Kombinations‑Arm, 34,37 Monate im Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm und 18,5 Monate im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm. Die Hazard Ratios des Gesamtüberlebens waren im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ipi­li­mu­mab‑Arm versus Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm für BRAF[V600]‑Mutations‑positive Patienten 0,66 (95 % CI: 0,44; 0,98) und für BRAF‑Wildtyp‑Patienten 0,95 (95 % CI: 0,74; 1,22).

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑II‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Ipi­li­mu­mab (CA209069)
Die Studie CA209069 war eine ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde Phase‑II‑Studie, in der Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab im Vergleich zu Ipi­li­mu­mab allein bei 142 Patienten mit fortgeschrittenem (nicht‑resezierbarem oder metastasiertem) Melanom evaluiert wurde. Die Einschlusskriterien dieser Studie waren denen der Studie CA209067 ähnlich und die primäre Analyse erfolgte bei Patienten mit BRAF‑Wildtyp‑Melanom (77 % der Patienten). Die vom Prüfarzt bewertete Ansprechrate betrug 61 % (95 % CI: 48,9; 72,4) im Kombinations‑Arm (n = 72) versus 11 % (95 % CI: 3,0; 25,4) im Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie‑Arm (n = 37). Die geschätzten OS‑Raten nach 2 bzw. 3 Jahren betrugen 68 % (95 % CI: 56; 78) bzw. 61 % (95 % CI: 49; 71) für die Kombination (n = 73) und 53 % (95 % CI: 36; 68) bzw. 44 % (95 % CI: 28; 60) für Ipi­li­mu­mab‑Mo­notherapie (n = 37).

Nicht‑kleinzelliges Lungenkarzinom

Neoadjuvante Be­handlung des NSCLC

Intravenöse Formulierung

Randomisierte, offene Phase‑III‑Studie zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie (CA209816)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für 3 Zyklen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209816) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1, mess­ba­rer Er­krankung (gemäß RECIST Version 1.1), deren Tumoren resezierbar waren, und mit ei­nem histologisch bestätigten NSCLC des Stadiums IB (≥ 4 cm), II oder IIIA (gemäß 7. Auflage der Staging‑Kriterien der AJCC/Union for In­ter­na­tio­nal Cancer Control [UICC]) eingeschlossen.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Re­zi­divrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit ei­ner Er­krankung des Stadiums II bis IIIA gemäß der 7. Auflage der Staging‑Kriterien der AJCC/UICC widerspiegeln: Alle Patienten mit ei­ner Tumorgröße ≥ 5 cm; alle Patienten mit N1‑ oder N2‑Er­krankung (unabhängig von der Größe des Primärtumors); Patienten mit multiplen Tumorknoten entweder im selben Lungenlappen oder in ver­schie­de­nen ipsilateralen Lungenlappen; Patienten mit Tumoren, die invasiv in thorakale Strukturen eindringen (direkte Invasion in viszerale Pleura, parietale Pleura, Brustwand, Diaphragma, Nervus phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus befallen; oder Tumoren, die mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis verbunden sind, die sich bis in die Hilusregion ausdehnt oder die gesamte Lunge betrifft.

In die Studie wurden keine Patienten mit N2‑Status und Tumoren mit zusätzlicher Invasion in das Mediastinum, Herz, große Gefäße, Luftröhre, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina oder mit separaten Tumorknoten in ei­nem anderen ipsilateralen Lungenlappen eingeschlossen.

Patienten mit nicht‑resezierbarem oder metastasiertem NSCLC, bekannten EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen (ein Test auf EGFR‑Mutationen oder ALK‑Translokationen war bei Studienbeginn nicht obligatorisch), peripherer Neu­ropathie von Grad 2 oder höher, aktiver Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumor‑PD‑L1‑Expressionslevel (≥ 1 % vs. < 1 % oder nicht‑quantifizierbar), Krankheitsstadium (IB/II vs. IIIA) und Geschlecht (männlich vs. weiblich) stratifiziert. Patienten wurden unabhängig vom PD‑L1‑Status ihres Tumors eingeschlossen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mithilfe des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Tests bestimmt.

Insgesamt wurden 358 Patienten entweder zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie (n = 179) oder zu platinbasierter Chemotherapie (n = 179) randomisiert. Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm erhielten Nivolumab 360 mg intravenös über 30 Minuten in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen. Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten eine platinbasierte Chemotherapie alle 3 Wochen für bis zu 3 Zyklen. Die platinbasierte Chemotherapie bestand nach Wahl des Prüfarztes aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Car­bo­pla­tin AUC 5 oder AUC 6 (alle Histologien); Pe­me­tre­xed 500 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² (nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie); oder Gem­ci­ta­bin 1 000 mg/m² oder 1 250 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² (plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie). Im Chemotherapie-Arm bestanden als zwei zusätzliche Therapieoptionen Vi­norel­bin 25 mg/m² oder 30 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m²; oder Docetaxel 60 mg/m² oder 75 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² (alle Histologien).

Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, innerhalb von 14 Tagen nach der Operation, 2 Jahre lang nach der Operation alle 12 Wochen, danach 3 Jahre lang alle 6 Monate und dann 5 Jahre lang jährlich bis zum Re­zi­div oder zur Progression der Er­krankung durchgeführt. Die primären Wirk­samkeitskriterien waren das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival = EFS) auf Ba­sis der BICR-Beurteilung und die pathologische Komplettremission (pathological Complete Response = pCR) durch eine verblindete unabhängige pathologische Beurteilung (Blinded Independent Pathology Review = BIPR). Das OS war ein wichtiges sekundäres Wirk­samkeitskriterium, und die explorativen Endpunkte umfassten die Durchführbarkeit der Operation.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Be­handlungsgruppen hinweg gleich verteilt. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 34 ‑ 84); 51 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 7 % waren ≥ 75 Jahre, 50 % der Patienten waren Asiaten, 47 % waren Kaukasier und 71 % waren männlich. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (67 %) oder 1 (33 %); 50 % der Patienten hatten eine PD‑L1‑Expression ≥ 1 % und 43 % eine PD‑L1‑Expression < 1 %; 5 % hatten eine Er­krankung im Stadium IB, 17 % im Stadium IIA, 13 % im Stadium IIB und 64 % im Stadium IIIA; 51 % wiesen eine plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie und 49 % eine nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie auf; 89 % waren früher oder sind derzeit Raucher. Eine definitive Operation erfolgte bei 83 % der Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und bei 75 % der Patienten im Chemotherapie‑Arm. 14,8 % der Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm erhielten eine adjuvante systemische Therapie und 25 % der Patienten im Chemotherapie‑Arm.

Bei der finalen pCR‑Analyse und der vordefinierten EFS‑Zwischenanalyse (mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten) über alle ran­do­mi­sier­ten Patienten wurde im Vergleich zur Chemotherapie allein eine statistisch signifikante Verbesserung von pCR und EFS bei Patienten nachgewiesen, die zu Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie randomisiert wurden. Die pCR‑Ansprechrate betrug 24 % im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und 2,2 % im Chemotherapie‑Arm (Differenz des pCR 21,6; 99 % CI: 13,0; 30,3; Odds Ratio des pCR 13,9; 99 % CI: 3,49; 55,75; stratifizierter p‑Wert < 0,0001). Das mediane EFS war 31,6 Monate im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und 20,8 Monate im Chemotherapie‑Arm (HR = 0,63; 97,38 % CI: 0,43; 0,91; Log‑Rank‑stratifizierter p‑Wert 0,0052). Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse war die HR für das OS (minimale Nachbeobachtungszeit von 21 Monaten) 0,57 (99,67 % CI: 0,30; 1,07) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Bei der finalen OS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten war die HR für OS 0,72 (95,18 % CI: 0,52; 1,00), mit ei­nem statistisch signifikanten p‑Wert von 0,0479 (stratifizierter Log‑Rank‑Test) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Explorative Subgruppenanalyse nach Tumor‑PD‑L1‑Expression und Krankheitsstadium
Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse für die Subgruppe von Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA ei­ner explorativen Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten sind in Tabelle 21 zusammengefasst.

Tabelle 21: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumor PD‑L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA^* (CA209816)

Die Kaplan‑Meier‑Kurven für EFS bei der Subgruppe von Patienten mit Tumor‑PD‑L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten sind in Abbildung 11 dargestellt.

Abbildung 11: Kaplan‑Meier‑Kurven für EFS bei Patienten mit Tumor PD‑L1 ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA (CA209816)

Basierend auf Datenschnitt: 06‑Sep‑2022, minimale Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten

Zum Zeitpunkt der aktualisierten EFS‑Analyse wurde eine Zwischenanalyse für das OS durchgeführt (minimale Nachbeobachtungszeit von 32,9 Monaten). Die explorative, deskriptive HR für OS bei Patienten mit Tumor PD‑L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA war 0,43 (95 % CI: 0,22; 0,83) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie.

Bei der finalen Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten) war die HR für OS bei Patienten mit Tumor PD‑L1-Expression ≥ 1% und Krankheitsstadium II‑IIIA 0,59 (95 % CI: 0,35; 0,98) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie. Die korrespondierenden Kaplan‑Meier‑Kurven für OS sind in Abbildung 12 dargestellt.

Abbildung 12: Kaplan‑Meier‑Kurven für OS bei Patienten mit Tumor PD‑L1 ≥ 1 % und Krankheitsstadium II‑IIIA (CA209816)

Basierend auf Datenschnitt: 23-Jan-2025, minimale Nachbeobachtungszeit von 59,9 Monaten

Neoadjuvante und adjuvante Be­handlung des NSCLC

Intravenöse Formulierung

Randomisierte, dop­pel­blinde Phase-III-Studie zur neoadjuvanten Be­handlung mit Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie vs. platinbasierte Chemotherapie und adjuvanter Nivolumab‑Mo­notherapie vs. Placebo (CA20977T)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie für 4 Zyklen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie (CA20977T) untersucht. In die Studie wurden Patienten mit ei­nem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1, deren Tumoren resezierbar waren, und mit ei­nem vermuteten oder histologisch bestätigtem NSCLC des Stadiums IIA (> 4 cm) bis IIIB (T3‑T4 N2) eingeschlossen (gemäß der 8. Auflage des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Staging Manual). Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD‑L1-Status.

Die folgenden Auswahlkriterien definieren Patienten mit hohem Re­zi­divrisiko, die in das Anwendungsgebiet eingeschlossen sind und die eine Patientenpopulation mit ei­ner Er­krankung des Stadiums IIA bis IIIB gemäß der 8. Auflage der Staging‑Kriterien der AJCC/UICC widerspiegeln: Alle Patienten mit ei­ner Tumorgröße > 4 cm; alle Patienten mit N1- oder N2-Er­krankung (unabhängig von der Größe des Primärtumors); Patienten mit multiplen Tumorknoten entweder im selben Lungenlappen oder in ver­schie­de­nen ipsilateralen Lungenlappen; Patienten mit Tumoren, die invasiv in thorakale Strukturen eindringen (direkte Invasion in viszerale Pleura, parietale Pleura, Brustwand, Diaphragma, Nervus phrenicus, mediastinale Pleura, parietales Perikard, Mediastinum, Herz, große Gefäße, Trachea, Nervus laryngeus recurrens, Ösophagus, Wirbelkörper, Carina); oder Tumoren, die den Hauptbronchus befallen; oder Tumoren, die mit Atelektase oder obstruktiver Pneumonitis verbunden sind, die sich bis in die Hilusregion ausdehnt oder die gesamte Lunge betrifft.

Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem NSCLC, EGFR-Mutationen oder bekannten ALK-Translokationen (ein Test auf ALK-Translokationen war bei Studienbeginn nicht obligatorisch), Hirnmetastasen, peripherer Neu­ropathie von Grad 2 oder höher, interstitieller Lungenerkrankung oder aktiver, nicht infektiöser Pneumonitis (symptomatisch und/oder Be­handlung erforderlich), aktiver Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 461 Patienten entweder zu Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Chemotherapie gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie (n = 229) oder zu platinbasierter Chemotherapie gefolgt von Placebo (n = 232) randomisiert. In der neoadjuvanten Phase erhielten die Patienten entweder 360 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten und eine platinbasierte Kombinationschemotherapie alle 3 Wochen oder Placebo und eine platinbasierte Kombinationschemotherapie alle 3 Wochen bis zur Progression der Er­krankung oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, für bis zu 4 Zyklen. Die Patienten in beiden Be­handlungsarmen konnten eine postoperative Strahlentherapie (Post-Operative Radiation Therapy, PORT) als Be­handlungsstandard erhalten. In der adjuvanten Phase erhielten die Patienten innerhalb von 90 Tagen nach der Operation entweder 480 mg Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 4 Wochen oder Placebo alle 4 Wochen bis zur Progression der Er­krankung, bis zum Re­zi­div oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität, für bis zu 13 Zyklen. Die platinbasierte Chemotherapie bestand aus Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Car­bo­pla­tin AUC 5 oder AUC 6 (alle Histologien); Pe­me­tre­xed 500 mg/m² und Cis­pla­tin 75 mg/m² oder Car­bo­pla­tin AUC 5 oder AUC 6 (nicht-plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie); oder Cis­pla­tin 75 mg/m² und Docetaxel 75 mg/m² (plat­ten­e­pi­the­li­ale Histologie).

Stratifikationsfak­toren für die Ran­do­mi­sie­rung waren Tumor-PD‑L1‑Expressionswerte (≥ 1 % vs. < 1 % vs. unbestimmt/nicht auswertbar), Krankheitsstadium (Stadium II vs. Stadium III) und Tumorhistologie (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial). Tumor‑PD‑L1‑Expressionswerte wurden mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assay beurteilt. Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, innerhalb von 14 Tagen nach der letzten Dosis der neoadjuvanten Be­handlung und vor der Operation, innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der adjuvanten Be­handlung nach der Operation, alle 12 Wochen nach der ersten Dosis der adjuvanten Be­handlung für 2 Jahre, dann alle 24 Wochen für bis zu 5 Jahre durchgeführt, bis ein Re­zi­div oder die Progression der Er­krankung durch BICR bestätigt wurde.

Von den 442 Patienten in der Studie CA20977T hatten 256 (58 %) eine mit­tels PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx Assay ermit­telte PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 35 bis 86); 55 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 7 % der Patienten waren ≥ 75 Jahre, 69 % der Patienten waren Kaukasier, 28 % waren Asiaten, 2 % waren Schwar­ze und 75 % waren männlich. Der Ausgangs-ECOG‑Performance‑Status war 0 (59 %) oder 1 (41 %); 36 % hatten eine Er­krankung im Stadium II und 63 % im Stadium III; 24 % waren N1 und 39 % N2; 25 % waren auf ei­nem einzelnen Level und 14 % auf mehreren Leveln; 61 % wiesen Tumoren mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie und 39 % mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie auf; 91 % waren früher oder sind derzeit Raucher.

Achtundsiebzig Prozent der Patienten im Arm mit neoadjuvantem Nivolumab in Kombination mit platinbasierter Kombinationschemotherapie gefolgt von adjuvantem Nivolumab hatten eine definitive Operation im Vergleich zu 77 % der Patienten im Arm mit neoadjuvantem Placebo und platinbasierter Kombinationschemotherapie gefolgt von Placebo. Etwa 5 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm erhielten eine PORT.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war das ereignisfreie Überleben (Event-Free Survival = EFS) auf Grundlage der BICR-Beurteilung. Zusätzliche Wirk­samkeitsendpunkte umfassten das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS), die pathologische Komplettremission (pathologic Complete Response = pCR) und das bedeutende pathologische Ansprechen durch eine verblindete unabhängige pathologische Beurteilung (Blinded Independent Pathology Review = BIPR).

Bei ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse mit allen ran­do­mi­sier­ten Patienten mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 25,4 Monaten (Bereich: 15,7 ‑ 44,2 Monate) zeigte die Studie statistisch signifikante Verbesserungen im Bereich des EFS. Das mediane EFS wurde im Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 28,94; NE) und betrug 18,43 Monate (95 % CI: 13,63; 28,06) im Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo (HR = 0,58; 97,36 % CI: 0,42; 0,81; Log-Rank-stratifizierter p‑Wert 0,00025). In ei­ner präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenanalyse mit allen ran­do­mi­sier­ten Patienten mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Bereich: 31,3 ‑ 59,8 Monate) wurde das mediane OS sowohl im Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab als auch im Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo nicht erreicht (HR = 0,85, 97,63 % CI: 0,58; 1,25).

Explorative Subgruppenanalyse nach Tumor-PD‑L1-Expression
Das EFS für die Subgruppe der Patienten mit Tumor-PD‑L1-Expression ≥ 1% mit ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 41 Monaten (Bereich: 31,3 ‑ 59,8 Monate) ist in Tabelle 22 und Abbildung 13 dargestellt.

Tabelle 22: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumor-PD‑L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Abbildung 13: Kaplan‑Meier-Kurven des EFS bei Patienten mit Tumor-PD‑L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Basierend auf Datenschnitt: 11‑Nov‑2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten

Zum Zeitpunkt der aktualisierten EFS-Analyse wurde eine Zwischenanalyse für das OS durchgeführt (minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten). Die explorative, deskriptive HR für OS bei Patienten mit Tumor-PD‑L1-Expression ≥ 1% war 0,61 (95 % CI: 0,39; 0,97) für den Arm mit Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie/Nivolumab vs. den Arm mit Placebo mit Chemotherapie/Placebo. Die Kaplan‑Meier-Kurven für das OS für die Subgruppe der Patienten mit Tumor-PD‑L1-Expression ≥ 1 % sind in Abbildung 14 dargestellt.

Abbildung 14: Kaplan‑Meier-Kurven des OS bei Patienten mit Tumor-PD‑L1 ≥ 1 % (CA20977T)

Basierend auf Datenschnitt: 11‑Nov‑2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 31,3 Monaten

Be­handlung des NSCLC nach vorheriger Chemotherapie

NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Docetaxel (CA209017)
Sicherheit und Wirk­samkeit von 3 mg/kg Nivolumab als Einzelsubstanz zur Be­handlung des fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209017) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es während oder nach ei­ner Vorbehandlung mit ei­ner platinbasierten Kombinationschemotherapie zu ei­ner Progression kam und die einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 hatten. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Cor­ti­co­ste­roide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 272 Patienten entweder für Nivolumab, das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 135), oder für Docetaxel, das zu 75 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 137), randomisiert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß den RECIST Version 1.1, 9 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war OS. Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren die von den Prüfärzten bewertete ORR und PFS. Zusätzlich wurden die Verbesserung der Symptome und der allgemeine Gesundheitszustand anhand des durchschnittlichen Symptombelastungsindex des „Lung Cancer Symptom Score (LCSS)“ bzw. mit der „EQ‑5D Visual Analogue Scale (EQ‑VAS)“ bewertet.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren et­wa gleich. Das mediane Alter war 63 Jahre (Spanne: 39‑85), darunter 44 % ≥ 65 Jahre und 11 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war weiß (93 %) und männlich (76 %). Bei 31 % wurde Krankheitsprogression als das beste Ansprechen auf ihre letzte vorherige Be­handlung berichtet und 45 % erhielten Nivolumab innerhalb von 3 Monaten nach Abschluss ihrer letzten Vorbehandlung. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (24 %) oder 1 (76 %).

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des OS sind in Abbildung 15 dargestellt.

Abbildung 15: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209017)

Der be­ob­ach­tete Gesamtüberlebensvorteil wurde durchgehend in ver­schie­de­nen Patientenuntergruppen nachgewiesen. Der Überlebensvorteil wurde unabhängig davon be­ob­ach­tet, ob die Patienten Tumoren hatten, die als PD‑L1‑negativ oder PD‑L1‑positiv bestimmt worden waren (Tumormembranexpressionsgrenze bei 1 %, 5 % oder 10 %). Die Rolle dieses Biomarkers (Tumor‑PD‑L1‑Expression) konnte jedoch nicht vollständig aufgeklärt werden. In ei­ner Nachbeobachtung von mindestens 62,6 Monaten blieb der Überlebensvorteil durchweg in allen Untergruppen erhalten.

In der Studie CA209017 wurde eine geringe Anzahl Patienten ≥ 75 Jahre eingeschlossen (11 in der Nivolumab‑Grup­pe und 18 in der Docetaxel‑Grup­pe). Nivolumab zeigt hier numerisch weni­ger Einfluss auf OS (HR = 1,85; 95 % CI: 0,76; 4,51), PFS (HR=1,76; 95 % CI: 0,77; 4,05) und ORR (9,1 % vs. 16,7 %). Aufgrund der geringen Anzahl können aus diesen Daten keine endgültigen Schlussfolgerungen gezogen werden.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 23 dargestellt.

Tabelle 23: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209017)

Die Häufigkeit der Verbesserung von krankheitsbezogenen Symptomen, ge­mes­sen am LCSS, war bei der Nivolumab‑Grup­pe (18,5 %) und der Docetaxel‑Grup­pe (21,2 %) ähnlich. Der durchschnittliche EQ‑VAS stieg in beiden Be­handlungsgruppen mit der Zeit an, was auf einen besseren allgemeinen Gesundheitszustand für Patienten hindeutet, die die Be­handlung beibehalten.

Intravenöse Formulierung

Einarmige Phase‑II‑Studie (CA209063)
Studie CA209063, eine einarmige, offene Studie, wurde bei 117 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie nach zwei oder mehr Therapielinien durchgeführt; ansonsten wurden ähnliche Einschlusskriterien wie in der Studie CA209017 an­ge­wendet. Nivolumab 3 mg/kg zeigte ein Gesamtansprechen von 14,5 % (95 % CI: 8,7; 22,2 %), ein medianes OS von 8,21 Monaten (95 % CI: 6,05; 10,9) und ein medianes PFS von 1,87 Monaten (95 % CI 1,77; 3,15). Das PFS wurde anhand von RECIST Version 1.1 bestimmt. Die berechnete Ein‑Jahres‑Überlebensrate war 41 %.

Intravenöse Formulierung

Einarmige Phase‑II‑Studie (CA209171)
Die Studie CA209171 war eine einarmige, offene Studie mit Nivolumab‑Mo­notherapie bei Patienten mit zuvor behandeltem fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie. Der primäre Endpunkt war Sicherheit und der sekundäre Endpunkt war Wirk­samkeit. Von den 811 behandelten Patienten hatten 103 (13 %) einen ECOG‑Performance‑Status von 2, 686 (85 %) waren < 75 Jahre alt und 125 (15 %) waren ≥ 75 Jahre alt. Es wurden bei allen behandelten Patienten keine neuen Sicherheitssignale identifiziert und das Gesamtsicherheitsprofil von Nivolumab war über die Subgruppen hinweg vergleichbar. Die Wirk­samkeitsergebnisse, basierend auf dem vom Prüfarzt bewerteten Gesamtansprechen, sind in Tabelle 24 dargestellt.

Tabelle 24: Gesamtansprechen (ORR) basierend auf den auswertbaren Patienten – Gesamtanzahl und Subgruppen (CA209171)

NSCLC mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie vs. Docetaxel (CA209057)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­nopräparat zur Be­handlung des fortgeschrittenen oder metastatischen NSCLC mit nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑3‑Studie untersucht (CA209057). In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, bei denen es während oder nach ei­ner Vorbehandlung mit ei­ner platinbasierten Kombinationschemotherapie, die eine Erhaltungstherapie beinhalten konnte, zu ei­ner Progression kam. Die Patienten waren 18 Jahre oder älter und hatten einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1. Eine zusätzliche TKI‑Be­handlungslinie für Patienten mit bekannter EGFR‑Mutation oder ALK‑Translokation war erlaubt. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor-PD‑L1‑Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, symptomatischer interstitieller Lungenerkrankung oder aktiven Hirnmetastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder Cor­ti­co­ste­roide abgesetzt hatten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag erhielten.

Insgesamt wurden 582 Patienten entweder für Nivolumab, das in ei­ner Dosierung von 3 mg/kg alle 2 Wochen über 60 Minuten intravenös verabreicht wurde (n = 292), oder für Docetaxel, das zu 75 mg/m² alle 3 Wochen verabreicht wurde (n = 290), randomisiert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen ersichtlich war oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 durchgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Wichtige sekundäre Endpunkte für die Wirk­samkeit waren die vom Prüfarzt beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS). Zusätzliche prädefinierte Subgruppen‑Analysen wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit in Bezug auf eine Tumor‑PD‑L1‑Expression mit den prädefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu bestimmen. Die Beurteilung der einzelnen PD‑L1‑Expressionsintervalle wurde aufgrund der kleinen Fallzahlen innerhalb der Intervalle nicht in die präspezifizierte Analyse einbezogen.

Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor der Ran­do­mi­sie­rung gesammelt, um vorgeplante Wirk­samkeitsanalysen in Abhängigkeit von der Tumor‑PD‑L1‑Expression durchzuführen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde unter Verwendung des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑PharmDx‑Assays bestimmt.

Das mediane Alter war 62 Jahre (Bereich: 21 bis 85) mit 34 % ≥65 Jahre und 7 % ≥75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war kaukasisch (92 %) und männlich (55 %). Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (31 %) oder 1 (69 %). 79 % der Patienten waren frühere/derzeitige Raucher.

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 16 dargestellt.

Abbildung 16: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209057)

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 413 Er­eignissen (93 % der vorgesehenen Anzahl an Er­eignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab ran­do­mi­sier­ten Patienten verglichen mit denen unter Docetaxel. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 25 dargestellt.

Tabelle 25: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209057)

Eine quantifizierbare Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde bei 79 % der Patienten in der Nivolumab‑Grup­pe und bei 77 % der Patienten der Docetaxel‑Grup­pe ge­mes­sen. Der Grad der Tumor‑PD‑L1‑Expression war zwischen den beiden Be­handlungsarmen (Nivolumab vs. Docetaxel) in allen vordefinierten Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgraden von ≥ 1 % (53 % vs. 55 %), ≥ 5 % (41 % vs. 38 %) oder ≥ 10 % (37 % vs. 35 %) aus­ge­glichen.

In der Nivolumab‑Grup­pe zeigten Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression bei allen vordefinierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Docetaxel‑Grup­pe. Dahinge­gen war das Überleben für Patienten mit nied­ri­ger oder fehlender Tumor‑PD‑L1‑Expression ähnlich im Vergleich zu Docetaxel. In Bezug auf das objektive Ansprechen war eine höhere PD‑L1‑Expression mit ei­nem höheren objektiven Ansprechen verbunden. Vergleichbar zur Gesamtpopulation war die mediane Dauer des Ansprechens bei Nivolumab vs. Docetaxel sowohl für Patienten ohne PD‑L1‑Expression erhöht (18,3 Monate vs. 5,6 Monate) als auch für Patienten mit PD‑L1‑Expression (16,0 Monate vs. 5,6 Monate).

Tabelle 26 fasst die Ergebnisse des objektiven Ansprechens und des Gesamtüberlebens anhand der Tumor‑PD‑L1‑Expression zusammen.

Tabelle 26: Objektive Ansprechrate (ORR) und Gesamtüberleben (OS) anhand der Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA209057)

Im Nivolumab‑Arm verstarb eine größere Patientenanzahl (59/292; 20,2 %) innerhalb der ersten 3 Monate im Vergleich zum Docetaxel-Arm (44/290; 15,2 %). Die Ergebnisse ei­ner explorativen, multivariaten Post‑hoc‑Analyse zeigten, dass mit Nivolumab behandelte Patienten, die prognostisch ungünstigere Faktoren und/oder einen aggressiven Krankheitsverlauf in Kombination mit ei­ner nied­rigen (z. B. < 50 %) oder fehlenden PD‑L1‑Expression aufweisen, ein höheres Risiko haben können innerhalb der ersten 3 Monate zu versterben.

In Subgruppen‑Analysen zeigte sich bei Patienten, die Nichtraucher waren oder deren Tumoren EGFR aktivierende Mutationen aufwiesen, kein Überlebensvorteil im Vergleich zu Docetaxel. Aufgrund der geringen Patientenanzahl können allerdings keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma, RCC)

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Ipi­li­mu­mab in Kombination mit Nivolumab vs. Sunitinib (CA209214)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg zur Be­handlung des fortgeschrittenen/metastasierten Nierenzellkarzinoms (RCC) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209214) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Komponente eingeschlossen. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit bestand aus Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil mit mindestens 1 oder mehr von 6 prognostischen Risikofak­toren nach den In­ter­na­tio­nal-Meta­static-RCC-Database-Consortium-(IMDC)‑Kriterien (weni­ger als ein Jahr seit dem Zeitpunkt der initialen Nierenzellkarzinom‑Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung, Karnofsky‑Performance‑Status < 80 %, Hämoglobin geringer als die untere Normgrenze, korrigierter Cal­ciumwert größer als 10 mg/dl, Anzahl der Blutplättchen größer als die obere Normgrenze und absolute Anzahl an Neutrophilen größer als die obere Normgrenze). Diese Studie schloss Patienten unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status ein. Patienten mit ei­nem Karnofsky‑Performance‑Status < 70 %, aktiven Gehirnmetastasen oder Gehirnmetastasen in der Vorgeschichte, aktiver Autoimmunerkrankung oder Patienten mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC‑Prognostic‑Score und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 1 096 Patienten in dieser Studie randomisiert, von denen 847 Patienten ein RCC mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil aufwiesen und entweder für 4 Dosiszyklen alle 3 Wochen 3 mg/kg Nivolumab (n = 425) intravenös über 60 Minuten in Kombination mit 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab intravenös über 30 Minuten verabreicht bekamen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen oder über 4 Wochen mit Sunitinib (n = 422) 50 mg täglich peroral behandelt wurden, gefolgt von ei­ner 2‑wöchigen Einnahmepause in jedem Be­handlungszyklus. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Tumorbewertung fand 12 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung statt und wurde im ersten Jahr alle 6 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder dem Be­handlungsende, je nachdem, was später eintrat, wiederholt. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren OS, ORR und PFS bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil, welche durch ein Blinded Independent Central Review (BICR) bestimmt wurden.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Grup­pen et­wa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 21 ‑ 85) mit 38 % ≥ 65 Jahre und 8 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73 %) und kaukasisch (87 %) und 31 % bzw. 69 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Die mediane Zeit von der initialen Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 0,4 Jahre sowohl in der Nivolumab-3 mg/kg-in-Kombination-mit-Ipi­li­mu­mab-1 mg/kg- als auch in der Sunitinib‑Grup­pe. Die mediane Be­handlungszeit betrug 7,9 Monate (Spanne: 1 Tag ‑ 21,4+ Monate) bei mit Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab behandelten Patienten und 7,8 Monate (Spanne: 1 Tag ‑ 20,2+ Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten. 29 % der Patienten wurden mit Nivolumab mit Ipi­li­mu­mab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil sind in Tabelle 27 dargestellt (primäre Analyse mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten und mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten) und in Abbildung 17 (minimale Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten).

Die OS‑Ergebnisse ei­ner zusätzlichen deskriptiven Analyse, mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten, zeigen Resultate, die mit der ursprünglichen primären Analyse übereinstimmen.

Tabelle 27: Wirk­samkeitsergebnisse für Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214)

Abbildung 17: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil (CA209214) – Minimale Nachbeobachtungszeit 60 Monate

Eine deskriptive aktualisierte OS‑Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten erreicht hatten. Zum Zeitpunkt der Analyse betrug das Hazard Ratio 0,66 (99,8 % CI 0,48‑0,91) mit 166/425 Er­eignissen im Kombinations‑Arm und 209/422 Er­eignissen im Sunitinib‑Arm. Bei Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil wurde ein Überlebensvorteil für den Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ipi­li­mu­mab‑Arm im Vergleich zum Sunitinib‑Arm unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression be­ob­ach­tet. Das mediane OS bei Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % wurde für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab nicht erreicht und betrug im Sunitinib‑Arm 19,61 Monate (HR = 0,52; 95 % CI: 0,34; 0,78). Das mediane OS bei Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % betrug 34,7 Monate für Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und betrug 32,2 Monate im Sunitinib‑Arm (HR = 0,70; 95 % CI: 0,54; 0,92).

In CA209214 wurden auch 249 Patienten mit günstigem Risikoprofil nach IMDC‑Kriterien im Nivolumab‑plus‑Ipi­li­mu­mab‑Arm (n = 125) oder Sunitinib‑Arm (n = 124) eingeschlossen. Diese Patienten waren nicht Teil der ausgewerteten primären Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit. Patienten mit günstigem Risikoprofil zeigten bei minimaler Nachbeobachtungszeit von 24 Monaten unter Nivolumab plus Ipi­li­mu­mab im Vergleich zu Sunitinib eine OS‑Hazard‑Ratio von 1,13 (95 % CI: 0,64; 1,99, p = 0,6710). Bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrug die OS‑Hazard‑Ratio 0,94 (95 % CI: 0,65; 1,37).

Es liegen keine Daten zur Erstlinientherapie beim RCC mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei Patienten mit ausschließlich nicht‑klarzelliger Histologie vor.

Der An­teil von Patienten ≥ 75 Jahre stellte 8 % der Patienten mit intermediärem/ungünstigem Risikoprofil in CA209214 dar. Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab zeigte in dieser Subgruppe ge­genüber der Gesamtpopulation numerisch einen geringeren Effekt auf OS (HR 0,97; 95 % CI: 0,48; 1,95) bei ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,5 Monaten. Aufgrund der geringen Größe dieser Subgruppe, lassen sich da­raus keine eindeutigen Schlussfolgerungen ziehen.

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib vs. Sunitinib (CA2099ER)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 240 mg in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib 40 mg zur Erstlinientherapie des fortgeschrittenen/metastasierten RCC wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA2099ER) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC mit klarzelliger Komponente, Karnofsky‑Performance‑Status (KPS) ≥ 70 % und mess­ba­rer Er­krankung gemäß RECIST Version 1.1 eingeschlossen, unabhängig von deren PD‑L1‑Status oder dem Risikoprofil nach IMDC‑Kriterien. Patienten mit ei­ner Autoimmunerkrankung oder mit ei­ner Er­krankung, die eine Be­handlung mit ei­ner systemischen Immunsuppression erfordert, Patienten, die mit ei­ner Anti‑PD‑1‑, Anti‑PD‑L1‑, Anti‑PD‑L2‑, Anti‑CD137‑ oder Anti‑CTLA‑4‑Antikörper‑Therapie vortherapiert waren, mit ei­ner schlecht kontrollierten Hypertonie trotz blutdrucksenkender Therapie, aktiven Hirnmetastasen oder unkontrollierter Nebenniereninsuffizienz waren von der Studie ausgeschlossen. Die Patienten wurden nach IMDC‑Prognostic‑Score, PD‑L1‑Tumorexoression und Region stratifiziert.

Insgesamt wurden 651 Patienten in dieser Studie randomisiert. Sie bekamen entweder Nivolumab 240 mg (n = 323) intravenös alle 2 Wochen in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib 40 mg täglich peroral oder Sunitinib (n = 328) 50 mg täglich peroral für 4 Wochen, gefolgt von ei­ner 2‑wöchigen Einnahmepause. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung oder nicht akzeptabler Toxizität fortgesetzt, wobei Nivolumab bis zu 24 Monate verabreicht wurde. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progession gemäß RECIST Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Die erste Tumorbewertung nach Baseline fand 12 Wochen (± 7 Tage) nach Ran­do­mi­sie­rung statt. Die nachfolgenden Tumorbewertungen wurden bis Woche 60 alle 6 Wochen (± 7 Tage) und dann alle 12 Wochen (± 14 Tage) bis zur radiologischen Progression, bestätigt durch BICR, durchgeführt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war PFS, bestimmt durch ein BICR. Zusätzliche Wirk­samkeitsmessungen umfassten OS und ORR als sekundäre Endpunkte.

Die Ausgangsmerkmale waren in beiden Grup­pen et­wa gleich verteilt. Das mediane Alter war 61 Jahre (Spanne: 28 ‑ 90) mit 38,4 % ≥ 65 Jahre und 9,5 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrheit der Patienten war männlich (73,9 %) und kaukasisch (81,9 %). Der An­teil der asi­atischen Patienten belief sich auf 8 %, und 23,2 % bzw. 76,5 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 70 bis 80 % bzw. 90 bis 100 %. Nach IMDC‑Kriterien hatten 22,6 % der Patienten ein günstiges, 57,6 % ein intermediäres und 19,7 % ein ungünstiges Risikoprofil. Nach der PD‑L1‑Tumorexpression hatten 72,5 % der Patienten eine PD‑L1‑Expression < 1 % oder unbestimmt und 24,9 % der Patienten eine PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Bei 11,5 % der Patienten hatten die Tumore sarkomatoide Merkmale. Die mediane Be­handlungszeit betrug 14,26 Monate (Spanne: 0,2 ‑ 27,3) bei mit Nivolumab mit Ca­bo­zan­ti­nib behandelten Patienten und 9,23 Monate (Spanne: 0,8 ‑ 27,6 Monate) bei mit Sunitinib behandelten Patienten.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS, OS und ORR für Patienten, die in den Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib ge­genüber Sunitinib randomisiert worden waren. Die Wirk­samkeitsergebnisse aus der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 10,6 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 18,1 Monate) sind in Tabelle 28 dargestellt.

Tabelle 28: Wirk­samkeitsergebnisse (CA2099ER)

Die primäre PFS‑Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen (Tabelle 26). PFS‑Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen waren konsistent.

Es wurde ein PFS‑Vorteil, unabhängig von der IMDC‑Risikokategorie, im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm ge­genüber Sunitinib be­ob­ach­tet. Für die Grup­pe mit günstigem Risikoprofil wurde bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib das mediane PFS nicht erreicht und betrug im Sunitinib‑Arm 12,81 Monate (HR = 0,60; 95 % CI: 0,37; 0,98). Für die Grup­pe mit intermediärem Risikoprofil war das mediane PFS 17,71 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib und betrug im Sunitinib‑Arm 8,38 Monate (HR = 0,54; 95 % CI: 0,41; 0,73). Für die Grup­pe mit ungünstigem Risikoprofil war das mediane PFS 12,29 Monate bei Nivolumab in Kombination mit Ca­bo­zan­ti­nib und betrug im Sunitinib‑Arm 4,21 Monate (HR = 0,36; 95 % CI: 0,23; 0,58).

Ein PFS‑Vorteil wurde, unabhängig von der Tumor‑PD‑L1‑Expression, im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm vs. Sunitinib be­ob­ach­tet. Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥1 % lag das mediane PFS bei 13,08 Monaten im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm und bei 4,67 Monaten im Sunitinib‑Arm (HR = 0,45; 95 % CI: 0,29; 0,68). Bei ei­ner Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % lag das mediane PFS bei 19,84 Monaten im Nivolumab‑in‑Kombination‑mit‑Ca­bo­zan­ti­nib‑Arm und bei 9,26 Monaten im Sunitinib‑Arm (HR = 0,50; 95 % CI: 0,38; 0,65).

Eine aktualisierte PFS‑ und OS‑Analyse wurde durchgeführt, als alle Patienten eine minimale Nachbeobachtungszeit von 16,0 Monaten und eine mediane Nachbeobachtungszeit von 23,5 Monaten erreicht hatten (siehe Abbildungen 18 und 19). Die PFS‑Hazard‑Ratio war 0,52 (95 % CI: 0,43, 0,64). Die OS‑Hazard‑Ratio war 0,66 (95 % CI: 0,50, 0,87). Aktualisierte Wirk­samkeitsdaten (PFS und OS) in den Subgruppen ent­sprechend den IMDC‑Risikokategorien und PD‑L1‑Expressionslevel bestätigen die ursprünglichen Ergebnisse. Mit der aktualisierten Analyse wurde das mediane PFS für die Grup­pe mit dem günstigen Risikoprofil erreicht.

Abbildung 18: Kaplan‑Meier‑Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA2099ER)

Abbildung 19: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA2099ER)

Subkutane Formulierung

Randomisierte, offene Phase‑III‑Studie vs. intravenös verabreichtes Nivolumab (CA20967T)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der subkutanen Formulierung von Nivolumab wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem klarzelligen RCC untersucht (CA20967T). Patienten ab 18 Jahren mit histologisch bestätigtem fortgeschrittenen oder metastasierten RCC mit klarzelliger Komponente, einschließlich Tumoren mit sarkomatoiden Merkmalen, die nicht mehr als 2 systemische Vortherapien erhalten hatten, wurden randomisiert Nivolumab 1 200 mg alle 4 Wochen subkutan oder Nivolumab 3 mg/kg alle 2 Wochen intravenös zu erhalten. Patienten mit unbehandelten, symptomatischen ZNS-Metastasen, leptomeningealen Metastasen, gleichzeitig aufgetretenen behandlungspflichtigen Malignomen oder ei­nem Malignom innerhalb der letzten 2 Jahre in der Vorgeschichte, ei­ner aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung oder Patienten, die eine vorherige Be­handlung mit ei­nem Checkpoint-In­hi­bi­tor erhalten hatten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit asymptomatischen, stabilen ZNS-Metastasen, die keine sofortige Be­handlung erforderten, konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn es innerhalb von 28 Tagen vor Ver­ab­rei­chung der ersten Dosis der Studienmedikation keine Nachweise für eine Progression gab.

Stratifikationsfak­toren für die Ran­do­mi­sie­rung waren das Körpergewicht (< 80 kg vs. ≥ 80 kg) und die Risikoklassifizierung gemäß dem In­ter­na­tio­nal Meta­static Renal Cell Carcinoma Database Consortium (IMDC) (günstiges vs. intermediäres vs. ungünstiges Risiko).

Das primäre Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit des Nivolumab‑Serumspiegels C_avgd28 und C_minss bei der subkutanen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab (siehe Abschnitt 5.2). Das wichtigste sekundäre Ziel der Studie war der Nachweis der Nichtunterlegenheit der objektiven Ansprechrate bei der subkutanen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab im Vergleich zur intravenösen Ver­ab­rei­chung von Nivolumab, bestimmt von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere sekundäre Ziele beinhalteten die Bewertung der Ansprechdauer (duration of response, DOR), des progressionsfreien Überlebens (progression-free survival, PFS) und des Gesamtüberlebens (overall survival, OS).

Insgesamt wurden 495 Patienten randomisiert entweder subkutan verabreichtes Nivolumab (n = 248) oder intravenös verabreichtes Nivolumab (n = 247) zu erhalten. Das mediane Alter war 65 Jahre (Spanne: 20 ‑ 93), wobei 51 % ≥ 65 und 14 % ≥ 75 Jahre alt waren, 85 % waren weiß, 0,8 % waren asi­atisch, 0,4 % waren schwarz und 68 % waren männlich. Siebenundfünfzig Prozent der Patienten wogen < 80 kg und 43 % ≥ 80 kg. Der Karnofsky‑Performance‑Status bei Einschluss in die Studie war 70 (7 %), 80 (20 %), 90 (34 %) oder 100 (39 %). Nach IMDC‑Risikokategorien hatten 21 % der Patienten ein günstiges, 62 % ein intermediäres und 17 % ein ungünstiges Risikoprofil.

Die Studie zeigte die Nichtunterlegenheit von subkutan verabreichtem Nivolumab 1 200 mg im Vergleich zu intravenös verabreichtem Nivolumab 3 mg/kg (siehe Abschnitt 5.2). Bei der primären Analyse (minimale Nachbeobachtungszeit 8 Monate) betrug die ORR 24,2 % (95 % CI: 19,0; 30,0) für subkutanes Nivolumab und 18,2 % (95 % CI: 13,6; 23,6) für intravenöses Nivolumab. Der Schätzer für das Relative Risiko des objektiven Ansprechens betrug 1,33 (95% CI: 0,94; 1,88). Zum Nachweis der Nichtunterlegenheit musste die untere Konfidenzgrenze des zweiseitigen 95% CI des relativen Risikos des objektiven Ansprechens ≥ 0,60 sein. Die aktualisierten Wirk­samkeitsergebnisse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 14,9 Monaten (Datenschnitt 21. Februar 2024) sind in Tabelle 29 dargestellt.

Tabelle 29: Wirk­samkeitsergebnisse ‑ CA20967T

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Nivolumab‑Mo­notherapie vs. Eve­ro­li­mus (CA209025)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie zur Be­handlung von fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom mit klarzelliger Histologie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209025) untersucht. Die Studie hat Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, bei denen es innerhalb oder nach 1 oder 2 vorangegangenen anti‑angiogenen Therapien und nicht mehr als insgesamt 3 systemischen Vortherapien, zu ei­ner Krankheitsprogression kam. Die Patienten mussten einen Karnofsky‑Performance‑Status (KPS) von ≥ 70 % aufweisen. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status. Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit aktuellen Hirnmetastasen oder Hirnmetastasen in der Vorgeschichte, Patienten mit vorangegangener Be­handlung mit ei­nem mTOR(mammalian target of rapamycin)-In­hi­bi­tor, aktiver Autoimmunerkrankung oder ei­ner Er­krankung, die eine systemische Immunsuppression erfordert.

Insgesamt wurden 821 Patienten randomisiert, um entweder Nivolumab 3 mg/kg (n = 410) intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen oder Eve­ro­li­mus (n = 411) 10 mg täglich peroral zu erhalten. Die Be­handlung wurde fortgesetzt, solange ein klinischer Nutzen be­ob­ach­tet wurde oder die Be­handlung nicht länger vom Patienten vertragen wurde. Die ersten Tumorbeurteilungen wurden 8 Wochen nach der Ran­do­mi­sie­rung durchgeführt. Anschließend wurde die Beurteilung im ersten Jahr alle 8 Wochen und danach alle 12 Wochen bis zum Progress oder bis zum Abbrechen der Be­handlung durchgeführt, je nachdem, was später auftrat. Bei Patienten, die die Be­handlung aus ei­nem anderen Grund als Fortschreiten der Er­krankung abbrechen mussten, wurde die Tumorbeurteilung nach Abbrechen der Be­handlung weiter fortgeführt. Eine Weiterbehandlung nach ei­ner durch den Prüfarzt festgestellten Progression gemäß RECIST, Version 1.1 war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen hatte und die Studienmedikation tolerierte. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (Overall Survival = OS). Die sekundären Endpunkte der Wirk­samkeit beinhalteten die vom Prüfer beurteilte objektive Ansprechrate (Objective Response Rate = ORR) und das progressionsfreie Überleben (Progression‑Free Survival = PFS).

Die grundlegenden Patientenmerkmale waren zu Studienbeginn zwischen beiden Grup­pen aus­ge­glichen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 18 – 88) mit 40 % ≥ 65 Jahre und 9 % ≥ 75 Jahre. Die Mehrzahl der Patienten war männlich (75 %) und kaukasisch (88 %), alle Memorial-Sloan-Kettering-Cancer-Center (MSKCC)-Risikogruppen waren vertreten, 34 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑Karnofsky‑Status (KPS) von 70 bis 80 % und 66 % der Patienten hatten einen Ausgangs‑KPS von 90 bis 100 %. Die Mehrheit der Patienten (72 %) hatte 1 Regime ei­ner anti‑angiogenen Vortherapie erhalten. Die mediane Zeit von der initialen Di­a­gno­se bis zur Ran­do­mi­sie­rung betrug 2,6 Jahre in beiden Grup­pen, Nivolumab und Eve­ro­li­mus. Die durchschnittliche Be­handlungszeit betrug bei den mit Nivolumab behandelten Patienten 5,5 Monate (Spanne: 0 ‑ 29,6+ Monate) und 3,7 Monate (Spanne: 6 Tage ‑ 25,7+ Monate) bei den mit Eve­ro­li­mus behandelten Patienten.

44 % der Patienten wurden mit Nivolumab über eine Progression hinaus weiterbehandelt.

Die Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens sind in Abbildung 20 dargestellt.

Abbildung 20: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209025)

Die Studie zeigte bei der planmäßigen Interimsanalyse nach 398 Er­eignissen (70 % der vorgesehenen Anzahl an Er­eignissen für die Endauswertung) eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens bei den unter Nivolumab ran­do­mi­sier­ten Patienten verglichen mit denen unter Eve­ro­li­mus (Tabelle 30 und Abbildung 20). Die Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsgrad be­ob­ach­tet.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 30 dargestellt.

Tabelle 30: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209025)

Nach Beginn der Nivolumab‑Be­handlung betrug die mediane Zeit bis zum Beginn des objektiven Ansprechens 3,5 Monate (Spanne: 1,4 ‑ 24,8 Monate). 49 Responder (47,6 %) zeigten ein anhaltendes Ansprechen über eine Dauer von 0,0‑27,6⁺ Monaten.

Das Gesamtüberleben konnte mit ei­ner Verbesserung der krankheitsbedingten Symptome und nicht‑krankheitsspezifischer Lebensqualität (quality of life = QoL) im Verlauf in Verbindung gebracht werden. Diese wurden durch den Gebrauch der validierten und zuverlässigen Fragebögen des Functional Assessment of Cancer Therapy ‑ Kidney Symptom Index ‑ Disease Related Symptoms (FKSI‑DRS) und des EuroQoL EQ‑5D beurteilt. Die offensichtlich aussagekräftige Verbesserung der Symptome (MID = 2 Punkte Unterschied im FKSI‑DRS-Status; p < 0,001) und Zeit zur Verbesserung (HR = 1,66 (1,33; 2,08) p < 0,001) waren bei Patienten im Nivolumab‑Arm signifikant besser. Obwohl beide Studienarme eine aktive Therapie erhalten haben, sollten die QoL‑Daten im Kontext ei­nes offenen Studiendesigns interpretiert und daher mit Vorsicht betrachtet werden.

Intravenöse Formulierung

Phase‑IIIb/IV‑Sicherheitsstudie (CA209374)
Zusätzliche Sicherheitsdaten und deskriptive Wirk­samkeitsdaten sind aus der Studie CA209374 verfügbar. Dabei handelt es sich um eine offene Phase IIIb/IV Sicherheitsstudie mit Nivolumab‑Mo­notherapie (240 mg alle 2 Wochen) zur Be­handlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RCC (n = 142), einschließlich 44 Patienten mit nicht‑klarzelliger Histologie.

Bei Patienten mit nicht‑klarzelliger Histologie betrugen die ORR und die mediane Dauer des Ansprechens 13,6 % bzw. 10,2 Monate nach ei­nem minimalen Nachbeobachtungszeitraum von et­wa 16,7 Monaten. Die klinische Aktivität wurde unabhängig vom PD‑L1‑Expressionsstatus des Tumors be­ob­ach­tet.

Plattenepithelkarzinom des Kopf‑Hals‑Bereichs

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie zur Be­handlung des metastasierten oder rezidivierten SCCHN wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209141) untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem rezidiviertem oder metastasiertem SCCHN (Mundhöhle, Rachenraum, Kehlkopf) des Stadiums III/IV und nicht zugänglich für eine lokale kurative Be­handlung (Operation oder Strahlentherapie mit oder ohne Chemotherapie) eingeschlossen, bei denen es während oder innerhalb von 6 Monaten nach Erhalt ei­ner platinbasierten Therapie zu ei­ner Progression kam, und die einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 hatten. Die platinbasierte Vortherapie wurde in der adjuvanten, neo‑adjuvanten, primären, rezidivierten oder metastasierten Situation gegeben. Der Einschluss von Patienten erfolgte unabhängig von ihrem Tumor‑PD‑L1‑Status oder ihrem hu­manen Papilloma‑Vi­rus (HPV)‑Status. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, mit Er­krankungen, die eine immunsuppressive Therapie erforderten, mit rezidivierten oder metastasierten Karzinomen des Nasopharynx, mit plat­ten­e­pi­the­li­alen Karzinomen mit unbekanntem Primarius, mit Karzinomen der Speicheldrüse oder mit Karzinomen nicht‑plat­ten­e­pi­the­li­aler Histologie (z. B. Schleimhautmelanomen) oder aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit behandelten Hirnmetastasen konnten in die Studie eingeschlossen werden, wenn sich die neurologische Symptomatik mindestens 2 Wochen vor Einschluss in die Studie auf den Ausgangsbefund zurückgebildet hatte und die Patienten entweder keine Cor­ti­co­ste­roide erhielten oder eine stabile oder abnehmende Dosierung von < 10 mg Pred­ni­son‑Äquivalent pro Tag.

Insgesamt wurden 361 Patienten entweder auf Nivolumab 3 mg/kg, intravenös verabreicht alle 2 Wochen über 60 Minuten (n = 240), oder auf eine Be­handlung nach Wahl des Prüfarztes randomisiert. Die Be­handlung nach Wahl des Prüfarztes war entweder Ce­tu­xi­mab (n = 15) mit ei­ner Anfangsdosis von 400 mg/m² gefolgt von ei­ner wöchentlichen Dosis von 250 mg/m² oder Me­tho­tre­xat (n = 52) in ei­ner wöchentlichen Dosierung von 40 bis 60 mg/m² oder Docetaxel (n = 54) in ei­ner wöchentlichen Dosierung von 30 bis 40 mg/m². Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Vorbehandlung mit Ce­tu­xi­mab stratifiziert. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen be­ob­ach­tet werden konnte oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST, Version 1.1, 9 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung und anschließend alle 6 Wochen durchgeführt. Eine Be­handlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, festgestellten Progression hinaus war für Patienten, die Nivolumab erhielten, erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte und die Therapie vertragen wurde. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben. Wichtige sekundäre Endpunkte der Wirk­samkeit waren vom Prüfarzt beurteiltes progressionsfreies Überleben und Ansprechrate. Zusätzliche vorspezifizierte Untergruppen‑Analysen wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit nach Tumor‑PD‑L1‑Expression bei den vordefinierten Grenzwerten von 1 %, 5 % und 10 % zu untersuchen.

Tumorgewebeproben vor Studienbeginn wurden systematisch vor Ran­do­mi­sie­rung gesammelt, um im Voraus geplante Wirk­samkeitsanalysen nach Tumor‑PD‑L1‑Expression durchzuführen. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mithilfe des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Tests bestimmt.

Die Ausgangsmerkmale der beiden Grup­pen waren im Allgemeinen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 60 Jahre (Spanne: 28 ‑ 83), wobei 31 % ≥ 65 Jahre und 5 % ≥ 75 Jahre waren; 83 % waren Männer und 83 % waren weiß. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (20 %) oder 1 (78 %), 77 % waren früher oder derzeit Raucher, 90 % hatten eine Stadium‑IV‑Er­krankung, 66 % hatten zwei oder mehr Läsionen; 45 % hatten eine, 34 % hatten 2 und 20 % hatten 3 oder mehr Vortherapien erhalten; 25 % waren HPV‑16‑positiv.

Mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 11,4 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die auf Nivolumab randomisiert waren, im Vergleich zu Patienten, die auf Therapie nach Wahl des Prüfarztes randomisiert waren. Die Kaplan‑Meier‑Kurven für das Gesamtüberleben sind in Abbildung 21 dargestellt. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 31 dargestellt.

Abbildung 21: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209141)

Tabelle 31: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209141)

Eine quantifizierbare Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde bei 67 % der Patienten in der Nivolumab‑Grup­pe und bei 82 % der Patienten in der Grup­pe Therapie nach Wahl des Prüfarztes ge­mes­sen. Der Grad der Tumor‑PD‑L1‑Expression war zwischen den beiden Be­handlungsarmen (Nivolumab vs. Therapie nach Wahl des Prüfarztes) in allen vordefinierten Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgraden von ≥ 1 % (55 % vs. 62 %), ≥ 5 % (34 % vs. 43 %), oder ≥ 10 % (27 % vs. 34 %) aus­ge­glichen.

In der Nivolumab‑Grup­pe zeigten Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression bei allen vordefinierten Expressionsgraden eine größere Wahrscheinlichkeit für eine Verbesserung des Überlebens verglichen mit der Grup­pe Therapie nach Wahl des Prüfarztes. Das Ausmaß der Verbesserung des Gesamtüberlebens war konsistent für die Tumor‑PD‑L1‑Expressionsgrade ≥ 1 %, ≥ 5 % oder ≥ 10 % (siehe Tabelle 32).

Tabelle 32: Gesamtüberleben in Abhängigkeit der Tumor‑PD‑L1‑Expression (CA209141)

In ei­ner explorativen Post‑hoc‑Analyse wurde die PD‑L1‑Expression auf Tumorzellen und auf Tumor‑assoziierten Immunzellen (Tumor‑Associated Immune Cells = TAICs) mithilfe ei­nes nicht‑validierten Tests in Bezug auf das Ausmaß des Be­handlungseffektes von Nivolumab im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes untersucht. Die Analyse zeigte, dass nicht nur die PD‑L1‑Expression auf Tumorzellen, sondern auch die PD‑L1-Expression auf TAICs mit ei­nem Nutzen der Nivolumab‑Therapie im Vergleich zur Therapie nach Wahl des Prüfarztes verbunden zu sein scheint (siehe Tabelle 33). Aufgrund der geringen Patientenzahlen in den Subgruppen und des explorativen Charakters der Analyse können keine definitiven Schlussfolgerungen aus diesen Daten gezogen werden.

Tabelle 33: Wirk­samkeit anhand der Tumorzell‑ und TAIC‑PD‑L1‑Expression (CA209141)

Patienten, bei denen, nach Beurteilung des Prüfarztes, die primäre Lo­ka­li­sa­tion des Tumors im Bereich des Oropharynx lag, wurden auf HPV untersucht (bestimmt über p16‑Immunhistochemie [IHC]). Eine Verbesserung des Gesamtüberlebens wurde unabhängig vom HPV-Status be­ob­ach­tet (HPV‑positiv: HR = 0,63; 95 % CI: 0,38, 1,04, HPV‑negativ: HR = 0,64; 95 % CI: 0,40; 1,03 und HPV‑unbekannt: HR = 0,78; 95 % CI: 0,55, 1,10).

Die Patienten‑bezogenen Endpunkte (Patient‑reported Outcomes [PROs]) wurden mithilfe des EORTC QLQ‑C30, EORTC QLQ‑H&N35 und des 3‑stufigen EQ‑5D beurteilt. Mit Nivolumab behandelte Patienten zeigten über einen Zeitraum von 15 Wochen stabile PROs, während Patienten, die mit ei­ner Therapie nach Wahl des Prüfarztes behandelt wurden, deutliche Verschlechterungen in Bezug auf Funktionen (z. B. physische, soziale, Rollen‑Funktion) und Gesundheitsstatus zeigten sowie eine erhöhte Symptomatik (z. B. Ermüdung/Fatigue, Dyspnoe, Appetitverlust, Schmerz, sensorische Probleme, soziale Kontaktprobleme) aufwiesen. Die PRO‑Daten sollten im Kontext des offenen Studiendesigns gesehen und deswegen mit Vorsicht bewertet werden.

Urothelkarzinom

Adjuvante Be­handlung des Urothelkarzinoms

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie von adjuvantem Nivolumab vs. Placebo (CA209274)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit der Nivolumab‑Mo­notherapie bei der adjuvanten Be­handlung des Urothelkarzinoms wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, Placebo‑kontrollierten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie untersucht (CA209274). In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, die sich ei­ner vollständigen Resektion ei­nes muskelinvasiven Urothelkarzinoms (MIUC) unterzogen hatten, das in der Harnblase oder im oberen Urogenitaltrakt (Nierenbecken oder Harnleiter) angesiedelt war und bei denen ein hohes Re­zi­divrisiko bestand. Die pathologischen MIUC‑Einstufungskriterien zur Definition der Hochrisikopatienten waren ypT2‑ypT4a oder ypN⁺ bei erwachsenen Patienten, die neoadjuvante Cis­pla­tin‑Chemotherapie erhalten hatten, und pT3‑pT4a oder pN⁺ bei erwachsenen Patienten, die keine neoadjuvante Cis­pla­tin‑Chemotherapie erhalten hatten und für die eine adjuvante Cis­pla­tin‑Chemotherapie nicht geeignet war oder die diese ablehnten. In die Studie wurden Patienten, unabhängig von ihrem Tumorzell‑PD‑L1‑Status, mit ei­nem ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1 eingeschlossen (ein ECOG‑Performance‑Status 2 war bei Patienten erlaubt, die für eine neoadjuvante Cis­pla­tin‑Chemotherapie nicht geeignet waren). Die Tumorzell‑PD‑L1‑Expression wurde unter Verwendung des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt. Von der Studie ausgeschlossen waren Patienten mit aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankungen und Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Be­handlungsbeginn mit der Studienmedikation eine Chemotherapie, Radiotherapie, biologische Krebstherapie, intravesikale Therapie oder investigative Be­handlung erhalten hatten.

Insgesamt wurden 709 Patienten entweder für eine Be­handlung mit Nivolumab 240 mg (n = 353) alle 2 Wochen oder Placebo (n = 356) alle 2 Wochen randomisiert. Die Be­handlung wurde bis zum Wiederauftreten oder bis zu nicht akzeptabler Toxizität für eine Maximaldauer von 1 Jahr durchgeführt. Darunter befanden sich 282 Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %; 140 im Nivolumab‑Arm und 142 im Placebo‑Arm. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde stratifiziert anhand des pathologischen Nodalstatus (N+ vs. N0/x mit < 10 Knoten entfernt vs. N0 mit ≥ 10 Knoten entfernt), des Tumorzell‑PD‑L1‑Expressionsstatus (≥ 1 % vs. < 1 %/unbestimmt) und der Anwendung von neoadjuvanter Cis­pla­tin‑Chemotherapie. Tumorbeurteilungen anhand von bildgebenden Verfahren wurden nach Anwendung der ersten Dosis bis Woche 96 alle 12 Wochen durchgeführt, von Woche 96 bis Woche 160 alle 16 Wochen und danach alle 24 Wochen bis zum Wiederauftreten ei­nes Re­zi­divs außerhalb des ableitenden Harntrakts oder Be­handlungsabbruch (je nachdem, was später eintrat) für maximal 5 Jahre. Die primären Wirk­samkeitsendpunkte waren das krankheitsfreie Überleben (disease‑free survival = DFS) bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten und DFS bei ran­do­mi­sier­ten Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. DFS wurde definiert als der Zeitraum zwischen dem Datum der Ran­do­mi­sie­rung und dem Datum des ersten dokumentierten Wie­der­auf­tre­tens nach Einschätzung des Prüfarztes (Lokalrezidiv innerhalb des ableitenden Harntrakts, Re­zi­div außerhalb des ableitenden Harntrakts oder Fernmetastase) oder des Todes (jeglicher Ursache), je nachdem, was zuerst eintrat. Sekundäre Wirk­samkeitsendpunkte beinhalteten das Gesamtüberleben (overall survival = OS).

Die Ausgangsmerkmale waren im Allgemeinen über die Be­handlungsgruppen hinweg aus­ge­glichen. Bei den Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % war das mediane Alter 66 Jahre (Spanne: 34 ‑ 92 Jahre), 76 % waren Männer und 76 % waren Weiße. 82 % hatten ein muskelinvasives Harnblasenkarzinom (MIBC), 18 % hatten ein Urothelkarzinom des oberen Harntrakts (upper tract urothelial carcinoma, UTUC) (Nierenbecken und Harnleiter), 42 % der Patienten hatten vorher Cis­pla­tin im neoadjuvanten Setting erhalten, 45 % der Patienten hatten positive Lymphknoten (N+) nach vollständiger Tumorresektion. Der ECOG‑Performance‑Status der Patienten war 0 (61 %), 1 (37 %) oder 2 (2 %) und 7 % der Patienten hatten einen Hämoglobinwert < 10 g/dl.

Bei der primären präspe­zi­fi­zier­ten Zwischenauswertung von Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeobachtungszeit 6,3 Monate und mediane Nachbeobachtungszeit 22,1 Monate im Nivolumab‑Arm), wurde eine signifikante Verbesserung des DFS bei den zu Nivolumab ran­do­mi­sier­ten Patienten im Vergleich zu Placebo gezeigt. Das mediane und vom Prüfarzt bestimmte DFS wurde für Nivolumab nicht erreicht (95 % CI: 21,19; NR) versus 8,41 Monate (95 % CI: 5,59; 21,19) für Placebo, HR 0,55 (98,72 % CI: 0,35; 0,85), p‑Wert = 0,0005. Die primäre Analyse des DFS beinhaltete die Zensierung für eine neue Krebstherapie. Die Ergebnisse für DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie waren konsistent.

In ei­ner aktualisierten deskriptiven DFS‑Analyse bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % (minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate und mediane Nachbeobachtungszeit 25,5 Monate im Nivolumab‑Arm) wurde die Verbesserung des DFS bestätigt.

Die Wirk­samkeitsergebnisse dieser deskriptiven aktualisierten Analyse sind in Tabelle 34 und Abbildung 22 dargestellt.

Tabelle 34: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1 ≥ 1 % (CA209274)

Abbildung 22: Kaplan‑Meier‑Kurven des DFS bei Patienten mit Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % (CA209274)

Minimale Nachbeobachtungszeit 11,4 Monate

Es wurden explorative, präspezifizierte, deskriptive Subgruppenanalysen durchgeführt, basierend auf Patienten, die im neoadjuvanten Setting zuvor mit Cis­pla­tin behandelt wurden.

In der Subgruppe von Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %, die zuvor mit Cis­pla­tin im neoadjuvanten Setting behandelt wurden (n = 118), betrug die DFS‑HR 0,37 (95 % CI: 0,22; 0,64) mit nicht erreichtem medianen DFS für den Nivolumab‑ und 8,41 Monate für den Placebo‑Arm. In der Patienten‑Subgruppe mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %, die zuvor kein Cis­pla­tin im neoadjuvanten Setting erhalten hatten (n = 164), betrug die DFS‑HR 0,69 (95 % CI: 0,44; 1,08) mit medianem DFS 29,67 Monate für den Nivolumab‑ und 11,37 Monate für den Placebo‑Arm.

Be­handlung des fortgeschrittenen Urothelkarzinoms

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie von Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie (CA209901)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie wurden in der ran­do­mi­sier­ten offenen Studie CA209901 mit Cis­pla­tin‑geeigneten Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Urothelkarzinom untersucht. In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit histologischem oder zytologischem Nachweis ei­nes metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms (transitional cell carcinoma, TCC) in Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase oder Harnröhre eingeschlossen, die für Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin geeignet sind. Geringe histologische Abweichungen (< 50 % insgesamt) waren akzeptabel (TCC musste die dominante Histologie sein). Alle Patienten mussten laut Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) eine mess­ba­re Er­krankung gemäß RECIST-1.1-Kriterien haben. Eine vorherige systemische Therapie zur Be­handlung ei­nes metastasierten oder chirurgisch nicht resezierbaren Urothelkarzinoms war nicht erlaubt. Eine vorherige neoadjuvante Chemotherapie oder eine vorherige adjuvante platinbasierte Chemotherapie nach ei­ner radikalen Zystektomie waren erlaubt, solange das Re­zi­div der Er­krankung ≥ 12 Monate nach Abschluss der Therapie auftrat. Eine vorherige intravesikale Therapie war erlaubt, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen war. Eine kurative Strahlentherapie (mit oder ohne Chemotherapie) war erlaubt, wenn die Be­handlung ≥ 12 Monate vor der Aufnahme abgeschlossen war. Eine palliative Strahlentherapie war erlaubt, solange sie mindestens 2 Wochen vor der Be­handlung abgeschlossen war.

Insgesamt wurden 608 Patienten entweder für Nivolumab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin (n = 304) oder für Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin (n = 304) randomisiert. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumor‑PD‑L1‑Status (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) und Le­bermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 32 ‑ 86); 51 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 12 % waren ≥ 75 Jahre, 23 % der Patienten waren Asiaten, 72 % waren Kaukasier, 0,3 % waren Schwar­ze; 77 % waren männlich, 23 % waren weiblich. Der ECOG‑Performance‑Status bei Einschluss in die Studie war 0 (53 %) oder 1 (46 %). Patienten im Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin wurden mit Nivolumab 360 mg alle drei Wochen, in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin für bis zu 6 Zyklen behandelt. Danach erhielten die Patienten eine Mo­notherapie mit Nivolumab 480 mg alle 4 Wochen für insgesamt bis zu 24 Monate. Die Patienten erhielten Gem­ci­ta­bin in ei­ner Dosis von 1 000 mg/m² i.v. über 30 Minuten an den Tagen 1 und 8 des 3‑wöchigen Be­handlungszyklus und Cis­pla­tin in ei­ner Dosis von 70 mg/m² i.v. über 30 bis 120 Minuten an Tag 1 des 3‑wöchigen Be­handlungszyklus. Insgesamt 92 Patienten (49 im Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin und 43 im Be­handlungsarm Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin) wurden nach mindestens ei­nem Cis­pla­tin‑Zyklus von Cis­pla­tin auf Car­bo­pla­tin umgestellt.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten, die in den Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin randomisiert worden waren im Vergleich zu Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin allein. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 35 und Abbildungen 23 und 24 dargestellt.

Tabelle 35: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209901)

Abbildung 23: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (CA209901)

Basierend auf Datenschnitt: 09. Mai 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten

Abbildung 24: Kaplan‑Meier‑Kurven des progressionsfreien Überlebens (CA209901)

Basierend auf Datenschnitt: 09. Mai 2023, minimale Nachbeobachtungszeit von 7,4 Monaten

Die primäre PFS‑Analyse beinhaltete eine Zensierung für neue Krebsbehandlungen vor Krankheitsprogression (Tabelle 33). PFS‑Ergebnisse mit und ohne Zensierung für neue Krebsbehandlungen vor Krankheitsprogression waren konsistent.

Intravenöse Formulierung

Offene Phase‑II‑Studie (CA209275)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg als Mo­notherapie zur Be­handlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom wurde in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase‑II‑Studie untersucht (CA209275).

In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) eingeschlossen, die einen Progress während oder nach ei­ner platinbasierten Chemotherapie bei fortgeschrittener oder metastasierter Er­krankung oder eine Progression innerhalb von 12 Monaten nach ei­ner neoadjuvanten oder adjuvanten Be­handlung mit ei­ner platinbasierten Chemotherapie hatten. Die Patienten wiesen einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine immunsuppressive Therapie erforderten, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit Le­bermetastasen, die mehr als 2 vorausgehende Chemotherapien erhalten hatten, waren ausgeschlossen.

Insgesamt waren 270 Patienten, die Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten alle 2 Wochen erhielten, für die Beurteilung der Wirk­samkeit mit ei­ner minimalen Beobachtungszeit von 8,3 Monaten verfügbar. Die Be­handlung wurde so lange fortgesetzt, wie ein klinischer Nutzen be­ob­ach­tet wurde oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Die erste Beurteilung des Tumors wurde 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung und danach alle 8 Wochen für bis zu 48 Wochen durchgeführt, danach alle 12 Wochen bis zum Progress der Er­krankung oder der Beendigung der Therapie, je nachdem, was später erfolgte. Die Beurteilung des Tumors wurde bei Patienten, die die Therapie nicht aufgrund ei­ner Progression beendet hatten, nach Beendigung der Therapie fortgeführt. Eine Be­handlung über die anfänglich vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte, keine schnell fortschreitende Progression hatte und die Therapie vertrug. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war die objektive Ansprechrate (ORR), bestimmt von ei­nem unabhängigen zen­tra­len Komitee (Blinded Independent Central Review, BICR). Weitere Wirk­samkeitsparameter waren die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS) (siehe Tabelle 36).

Das mediane Alter war 66 Jahre (Spanne: 38 bis 90), wobei 55 % ≥65 Jahre und 14 % ≥75 Jahre alt waren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (86 %) und männlich (78 %). Der ECOG-Performance-Status war zu Beginn 0 (54 %) oder 1 (46 %).

Tabelle 36: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209275)^a

“⁺” stellt eine zensierte Beobachtung dar
^a mediane Nachbeobachtung von 11,5 Monaten.
^b Daten instabil wegen begrenzter Dauer des Ansprechens.
^c beinhaltete 4 Todesfälle in Zusammenhang mit der Therapie: 1 Pneumonitis, 1 aku­ter Atemstillstand, 1 Atemstillstand und 1 Herzversagen.
NE: nicht abschätzbar (non‑estimable)

Ergebnisse ei­ner explorativen Post‑hoc‑Analyse zeigen, dass bei Patienten mit ei­ner nied­rigen (z. B. < 1 %) oder fehlender Tumor‑PD‑L1‑Expression andere Patienten‑Charakteristika (z. B. Le­bermetastasen, viszerale Metastasen, anfängliches Hämoglobin < 10 g/dl und ECOG‑Performance‑Status = 1) das klinische Ergebnis beeinflussen können.

Intravenöse Formulierung

Offene Phase‑I/II‑Studie (CA209032)
CA209032 war eine offene Phase‑I/II‑Multi‑Kohorten‑Studie mit ei­ner Kohorte von 78 Patienten mit Urothelkarzinom, die, nach ähnlichen Einschlusskriterien wie in der Studie CA209275 mit Nivolumab‑Mo­notherapie 3 mg/kg behandelt wurden (18 Patienten wechselten ent­sprechend des Prüfplans zu ei­ner Therapie mit Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg über). Nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 9 Monaten betrug die vom Prüfarzt festgestellte ORR 24,4 % (95 % CI: 15,3; 35,4). Die mediane Dauer des Ansprechens wurde nicht erreicht (Spanne: 4,4 ‑ 16,6⁺ Monate). Das mediane OS betrug 9,7 Monate (95 % CI: 7,26; 16,16) und die geschätzten OS‑Raten waren 69,2 % (CI: 57,7; 78,2) nach 6 Monaten und 45,6 % (CI: 34,2; 56,3) nach 12 Monaten.

dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom

Intravenöse Formulierung

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab vs. Chemotherapie bei Patienten mit dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom, die im metastasierten Setting nicht vorbehandelt worden sind
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von 240 mg Nivolumab in Kombination mit 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder metastasierten Kolorektalkarzinoms mit bekanntem MSI‑H‑ oder dMMR‑Status wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, mehrarmigen, offenen Phase‑III‑Studie (CA2098HW) untersucht. Die Studienbehandlungsarme umfassten eine Nivolumab‑Mo­notherapie, Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab oder eine Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Der MSI‑H‑ bzw. dMMR‑Tumorstatus wurde gemäß lokalem Be­handlungsstandard mit­tels PCR, NGS bzw. IHC‑Assays bestimmt. Die zen­tra­le Beurteilung des MSI‑H‑Status mit­tels PCR (Idylla MSI)‑Test und des dMMR‑Status mit­tels IHC (Omnis MMR)‑Test wurde retrospektiv an Tumorproben der Patienten durchgeführt, die für die Bestimmung des lokalen MSI‑H‑/dMMR‑Status verwendet worden waren. Die primäre Population zur Untersuchung der Wirk­samkeit bestand aus Patienten mit durch zen­tra­le Testung bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Status. Patienten mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Cor­ti­co­ste­roide oder Immunsuppressiva einnahmen oder mit Checkpoint‑In­hi­bi­toren vorbehandelt worden waren, waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Lage des Tumors (rechts vs. links) stratifiziert. Die auf den Chemotherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten konnten bei Krankheitsprogression nach BICR-Beurteilung eine Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipi­li­mu­mab erhalten.

Insgesamt wurden 303 nicht vorbehandelte Patienten im metastasierten Setting in der Studie randomisiert, wobei 202 Patienten der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipi­li­mu­mab und 101 Patienten der Chemotherapie‑Grup­pe zugewiesen wurden. Hiervon hatten 255 Patienten einen durch zen­tra­le Beurteilung bestätigten MSI‑H‑/dMMR‑Status, 171 im Nivolumab-plus-Ipi­li­mu­mab-Kombinations-Arm und 84 im Chemotherapie-Arm. Die Patienten im Nivolumab-plus-Ipi­li­mu­mab-Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit 1 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab-Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen. Die Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten: mFOLFOX6 (Oxa­lipla­tin, Leucovorin und Flu­oro­ura­cil) mit oder ohne entweder Be­va­ci­zu­mab oder Ce­tu­xi­mab: Bo­lus-Regime mit Oxa­lipla­tin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 400 mg/m², gefolgt von Flu­oro­ura­cil 2 400 mg/m² über 46 Stunden alle 2 Wochen. Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg oder Ce­tu­xi­mab 500 mg/m², verabreicht vor mFOLFOX6 alle 2 Wochen; oder FOLFIRI (Iri­no­te­can, Leucovorin und Flu­oro­ura­cil) mit oder ohne entweder Be­va­ci­zu­mab oder Ce­tu­xi­mab: Bo­lus-Regime mit Iri­no­te­can 180 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 2 400 mg/m² über 46 Stunden alle 2 Wochen. Be­va­ci­zu­mab 5 mg/kg oder Ce­tu­xi­mab 500 mg/m², verabreicht vor FOLFIRI alle 2 Wochen. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bei der Kombinationstherapie mit Nivolumab plus Ipi­li­mu­mab bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Mo­notherapie weiterbehandelt werden. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 während der ersten 24 Wochen alle 6 Wochen, dann alle 8 Wochen bis Woche 96, anschließend alle 16 Wochen bis Woche 146 und danach alle 24 Wochen durchgeführt.

Die Ausgangsmerkmale aller ran­do­mi­sier­ten, zuvor nicht aufgrund ei­ner metastasierten Er­krankung behandelten Patienten waren wie folgt: Das mediane Alter betrug 63 Jahre (Spanne: 21 bis 87) mit 46 % ≥ 65 Jahre und 18 % ≥ 75 Jahre; 46 % der Patienten waren männlich und 86 % waren Kaukasier. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (54 %) oder ≥ 1 (46 %); die Lage des Tumors war bei 68 % der Patienten rechts- und bei 32 % linksseitig; und 39 Patienten der 223 Patienten mit bekanntem Status hatten ein bestätigtes Lynch‑Syn­drom. Die Ausgangsmerkmale der zuvor nicht aufgrund ei­ner metastasierten Er­krankung behandelten Patienten mit zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Status waren konsistent mit denen aller ran­do­mi­sier­ten, nicht vorbehandelten Patienten. Von den 101 auf den Chemotherapie‑Arm ran­do­mi­sier­ten Patienten erhielten 88 eine Chemotherapie gemäß Protokoll, einschließlich Oxa­lipla­tin‑basierter (58 %) und Iri­no­te­can‑basierter (42 %) Be­handlungsschemata. Darüber hinaus erhielten 66 Patienten entweder Be­va­ci­zu­mab (64 %) oder Ce­tu­xi­mab (11 %) als zielgerichtete Therapie.

Ein primärer Wirk­samkeitsendpunkt der Studie war das durch ein BICR gemäß RECIST 1.1‑Kriterien bestätigte progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Wirk­samkeitsendpunkte umfassten objektive Ansprechrate (ORR) nach BICR, Gesamtüberleben (OS) und Dauer des Ansprechens.

Die Studie erreichte den primären Endpunkt bei der geplanten Zwischenanalyse und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS nach BICR bei Patienten mit zen­tral bestätigtem MSI-H-/dMMR-Status im Nivolumab-plus-Ipi­li­mu­mab-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm. Die Ergebnisse bezüglich des progressionsfreien Überlebens, basierend auf der BICR‑Beurteilung, sind in Tabelle 37 und Abbildung 25 dargestellt. Zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse waren die anderen Endpunkte, einschließlich der Daten aus dem Nivolumab‑Mo­notherapie‑Arm, aufgrund der Testhierarchie noch nicht getestet.

Tabelle 37: Wirk­samkeitsergebnisse der Erstlinienbehandlung bei zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Kolorektalkarzinom (CA2098HW)^a

Abbildung 25: Kaplan‑Meier‑Kurven des PFS in der Erstlinie bei Patienten mit zen­tral bestätigtem MSI‑H‑/dMMR‑Kolorektalkarzinom (CA2098HW)

Offene Studie zu Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab bei Patienten mit bestätigtem dMMR‑ oder MSI‑H‑Kolorektalkarzinom, die zuvor eine flu­oropyrimidinbasierte Kombinationschemotherapie erhalten hatten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 3 mg/kg in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg zur Be­handlung des metastasierten Kolorektalkarzinoms mit Mismatch‑Reparatur‑Defizienz (dMMR) oder hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI‑H) wurden in ei­ner multizentrischen, offenen, einarmigen Phase‑II‑Studie untersucht (CA209142).

In die Studie wurden Patienten (ab 18 Jahren) mit lokal bestimmtem dMMR‑ oder MSI‑H‑Status eingeschlossen, die einen Progress während oder nach ei­ner Therapie mit Fluoropyrimidin und Oxa­lipla­tin oder Iri­no­te­can hatten, oder die ge­gen eine dieser Therapien intolerant waren. Patienten, deren letzte Vortherapie im adjuvanten Setting durchgeführt wurde, sollten mit oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Chemotherapie progredient geworden sein. Die Patienten wiesen einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 auf und wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Status eingeschlossen. Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 119 Patienten behandelt und erhielten Nivolumab 3 mg/kg intravenös über 60 Minuten in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg intravenös über 90 Minuten alle 3 Wochen für 4 Dosen gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 3 mg/kg alle 2 Wochen. Die Be­handlung wurde fortgeführt, solange ein klinischer Nutzen bestand oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde. Untersuchungen des Tumors nach RECIST Version 1.1 wurden alle 6 Wochen für die ersten 24 Wochen und dann alle 12 Wochen durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war das von den Prüfärzten bewertete ORR. Sekundäre Wirk­samkeitskriterien waren ORR, bestätigt durch BICR, und die Krankheitskontrollrate. Die ORR‑Analyse beinhaltete die Ansprechdauer und die Zeit bis zum Ansprechen. Explorative Wirk­samkeitskriterien schlossen PFS und OS mit ein.

Das mediane Alter war 58 Jahre (Spanne: 21 ‑ 88) wobei 32 % ≥ 65 und 9 % ≥ 75 Jahre alt waren, 59 % waren männlich und 92 % waren weiß. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status betrug 0 (45 %) oder 1 (55 %), 25 % der Patienten hatten BRAF‑Mutationen, 37 % hatten KRAS‑Mutationen und bei 12 % war der Mutationsstatus unbekannt. Von den 119 behandelten Patienten, hatten 109 vorher eine flu­oropyrimidinbasierte Chemotherapie im metastasierten und 9 im adjuvanten Setting erhalten. Vor Einschluss in die Studie hatten von den 119 behandelten Patienten bereits 118 (99 %) Flu­oro­ura­cil, 111 (93 %) Oxa­lipla­tin und 87 (73 %) Iri­no­te­can als Be­stand­teil von vorherigen Therapieregimen erhalten; 82 Patienten (69 %) hatten eine Vortherapie mit Fluoropyrimidin, Oxa­lipla­tin und Iri­no­te­can erhalten. 23 %, 36 %, 24 % und 16 % haben 1, 2, 3 bzw. 4 oder mehr Vortherapien erhalten und 29 % der Patienten hatten einen EGFR‑In­hi­bi­tor erhalten.

Die Wirk­samkeitsergebnisse (minimale Nachbeobachtungszeit 46,9 Monate; mediane Nachbeobachtungszeit 51,1 Monate) sind in Tabelle 38 dargestellt.

Tabelle 38: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209142)*

Das ORR, bestätigt durch BICR, war 61,3 % (95 % CI: 52,0; 70,1), einschließlich ei­ner CR‑Rate von 20,2 % (95 % CI: 13,4; 28,5), PR‑Rate von 41,2 % (95 % CI: 32,2; 50,6) und mit ei­ner stabilen Krankheit, die bei 22,7 % berichtet wurde. Die Beurteilung nach BICR war im Allgemeinen konsistent mit der Beurteilung durch die Prüfärzte. Ein bestätigtes Ansprechen wurde unabhängig vom BRAF‑ oder KRAS‑Mutationsstatus und des Tumor‑PD‑L1‑Expressionslevels be­ob­ach­tet.

Von den 119 Patienten waren 11 (9,2 %) Patienten ≥ 75 Jahre. Das durch die Prüfärzte beurteilte ORR betrug bei den Patienten ≥ 75 Jahren 45,5 % (95 % CI: 16,7; 76,6).

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab vs. Chemotherapie und Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie als Erstlinientherapie (CA209648)
Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab und Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv‑kontrollierten, offenen Studie untersucht (CA209648). In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit nicht vorbehandeltem, nicht resezierbarem fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinom des Ösophagus (ESCC) eingeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Status eingeschlossen und die Tumorzell‑PD‑L1‑Expression wurde mithilfe des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt. Die Patienten mussten ein Plattenepithelkarzinom oder ein adenosquamöses Karzinom des Ösophagus aufweisen und nicht geeignet sein für eine Chemo‑Strahlentherapie und/oder Operation. Vorangegangene adjuvante, neoadjuvante oder definitive Chemo‑, Strahlen‑ oder Chemoradiotherapie war zulässig, wenn sie als Teil ei­ner kurativen Be­handlung vor Beginn der Studie gegeben wurde. Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, mit symptomatischen Hirnmetastasen, mit aktiver Autoimmunerkrankung, Patienten, die systemische Cor­ti­co­ste­roide oder Immunsuppressiva einnahmen, oder Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für Blutungen und Fisteln aufgrund von offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des ösophagealen Tumors waren von der klinischen Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumorzell‑PD‑L1‑Status (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), Region (Ostasien vs. übriges Asien vs. Rest der Welt), ECOG‑Performance‑Status (0 vs. 1) und Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) stratifiziert.

Insgesamt wurden 970 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (n = 325), Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie (n = 321) oder Chemotherapie (n = 324). Davon hatten 473 Patienten eine Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %, 158 im Nivolumab‑plus‑Ipi­li­mu­mab‑Arm, 158 im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und 157 im Chemotherapie‑Arm. Patienten im Nivolumab‑plus‑Ipi­li­mu­mab‑Arm erhielten 3 mg/kg Nivolumab alle 2 Wochen in Kombination mit Ipi­li­mu­mab 1 mg/kg alle 6 Wochen und Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm erhielten 240 mg Nivolumab alle 2 Wochen an den Tagen 1 und 15, Flu­oro­ura­cil 800 mg/m²/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cis­pla­tin 80 mg/m² intravenös an Tag 1 (ei­nes vierwöchigen Zyklus). Patienten im Chemotherapie‑Arm erhielten Flu­oro­ura­cil 800 mg/m²/Tag intravenös von Tag 1 bis Tag 5 (für 5 Tage) und Cis­pla­tin 80 mg/m² intravenös an Tag 1 (ei­nes vierwöchigen Zyklus). Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten im Nivolumab‑plus‑Ipi­li­mu­mab‑Arm, welche die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit der Nivolumab‑Mo­notherapie weiter behandelt werden. Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm, bei welchen entweder die Flu­oro­ura­cil‑ und/oder Cis­pla­tinbehandlung abgebrochen wurde, konnten mit anderen Komponenten des Therapieregimes weiter behandelt werden.

Die Ba­sischarakteristika der Be­handlungsgruppen waren im Allgemeinen ausgewogen. Bei Patienten mit ei­ner Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 26 ‑ 85), 8,2 % waren ≥ 75 Jahre, 81,8 % waren männlich, 73,1 % waren Asiaten und 23,3 % waren weiß. Patienten hatten histologisch bestätigte Plattenepithelkarzinome (98,9 %) oder adenosquamöse Karzinome (1,1 %) des Ösophagus. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (45,2 %) oder 1 (54,8 %).

Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. Chemotherapie
Die primären Wirk­samkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung enthielten OS, PFS (durch BICR) und ORR (durch BICR) bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten. Tumorbeurteilungen wurden gemäß RECIST Version 1.1 alle 6 Wochen bis zu und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen durchgeführt.

Bei der primären, präspe­zi­fi­zier­ten Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 12,9 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und PFS für Patienten mit ei­ner Tumorzell‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 %. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 39 dargestellt.

Tabelle 39: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Bei ei­ner aktualisierten deskriptiven Auswertung mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Analyse. Das mediane OS betrug 15,05 Monate (95 % CI: 11,93; 18,63) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 9,07 Monate (95 % CI: 7,69; 10,02) für Chemotherapie (HR = 0,59; 95 % CI: 0,46; 0,76). Das mediane PFS betrug 6,93 Monate (95 % CI: 5,68; 8,35) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 4,44 Monate (95 % CI: 2,89; 5,82) für Chemotherapie (HR = 0,66; 95 % CI: 0,50; 0,87). Die ORR betrug 53,2 % (95 % CI: 45,1; 61,1) für Nivolumab plus Chemotherapie vs. 19,7 % (95 % CI: 13,8; 26,8) für Chemotherapie.

Die Kaplan‑Meier-Kurven für OS und PFS mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten sind in den Abbildungen 26 und 27 dargestellt.

Abbildung 26: Kaplan‑Meier‑Kurven des OS bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Basierend auf Datenschnitt: 23‑Aug‑2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Abbildung 27: Kaplan‑Meier‑Kurven des PFS bei Patienten mit Tumorzell‑PD‑L1 ≥ 1 % (CA209648)

Basierend auf Datenschnitt: 23‑Aug‑2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 20 Monaten

Intravenöse Formulierung

Randomisierte Phase‑III‑Studie mit Nivolumab‑Mo­notherapie in vorbehandelten Patienten (ONO‑4538‑24/ CA209473)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 240 mg als Mo­notherapie zur Be­handlung des nicht‑resezierbaren fortgeschrittenen, rezidivierten oder metastasierten Plattenepithelkarzinoms des Ösophagus (ESCC) wurde in ei­ner aktiv kontrollierten, offenen Phase‑III‑Studie untersucht (ONO‑4538‑24/CA209473). In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 20 Jahren) eingeschlossen, die ge­genüber mindestens ei­nem flu­oropyrimidin‑ und platinbasierten Kombinationsregime refraktär oder intolerant waren. Patienten wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Expressionslevel eingeschlossen. Patienten, die ge­genüber ei­ner Taxan‑Therapie refraktär oder intolerant waren, Patienten mit symptomatischen oder behandlungsbedürftigen Hirnmetastasen, Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung oder mit Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erforderten, und Patienten mit offensichtlicher Tumorinvasion in angrenzende Organe des Ösophagus (z. B. in die Aorta oder den Respirationstrakt) waren von der Studie ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 419 Patienten 1:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen (n = 210) oder eine Taxan‑haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes: entweder Docetaxel (n = 65) 75 mg/m² intravenös alle 3 Wochen oder Paclitaxel (n = 144) 100 mg/m² intravenös einmal wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von 1 Woche Pause. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Region (Japan vs. Rest der Welt), Anzahl der Organe mit Metastasen (≤ 1 vs. ≥ 2) und Tumor‑PD‑L1‑Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt) stratifiziert. Die Be­handlung wurde bis zum Progress der Er­krankung, beurteilt vom Prüfarzt gemäß Definition nach RECIST, Version 1.1, oder bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde fortgeführt. Untersuchungen des Tumors wurden alle 6 Wochen für 1 Jahr und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Eine Be­handlung über die anfänglich vom Prüfarzt festgestellte Progression hinaus war erlaubt, wenn der Patient, der Nivolumab bekam, keine schnell fortschreitende Progression aufwies, nach Einschätzung des Prüfarztes einen klinischen Nutzen von der Be­handlung hatte, die Therapie vertrug, einen stabilen Performance‑Status aufwies und wenn die Be­handlung über den Progress hinaus nicht zu ei­ner Verzögerung ei­ner dringenden Intervention zur Verhinderung von schweren Kom­plikationen im Zusammenhang mit dem Fortschreiten der Er­krankung führte (z. B. Hirnmetastasen). Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das Gesamtüberleben (OS). Wichtige sekundäre Endpunkte für die Wirk­samkeit waren die objektive Ansprechrate (ORR) und das progressionsfreie Überleben (PFS), beurteilt vom Prüfarzt. Zusätzliche, präspezifizierte Subgruppen‑Analysen wurden durchgeführt, um die Wirk­samkeit in Abhängigkeit der Tumor‑PD‑L1‑Expression mit der zuvor festgelegten Schwelle von 1 % zu evaluieren. Die Tumor‑PD‑L1‑Expression wurde mithilfe des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen den zwei Grup­pen. Das mediane Alter betrug 65 Jahre (Spanne: 33 ‑ 87), 53 % waren ≥ 65 Jahre, 10 % waren ≥ 75 Jahre, 87 % waren männlich, 96 % waren Asiaten und 4 % waren Kaukasier. Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (50 %) oder 1 (50 %).

Nach ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 17,6 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens für Patienten, die für Nivolumab randomisiert wurden, verglichen mit ei­ner Taxan‑haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 40 und Abbildung 28 dargestellt.

In den ersten 2,5 Monaten traten bei ei­nem höheren An­teil von Patienten im Nivolumab‑Arm Todesfälle auf (32/210; 15,2 %) verglichen mit Patienten im Chemotherapie‑Arm (15/209; 7,2 %). Es konnten keine spezifischen Faktoren im Zusammenhang mit den frühen Todesfällen identifiziert werden.

Tabelle 40: Wirk­samkeitsergebnisse (ONO‑4538‑24/CA209473)

Abbildung 28: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (ONO‑4538‑24/CA209473)

Eine Tumor‑PD‑L1‑Expression ≥ 1 % wurde bei 48 % der 419 Patienten ge­mes­sen. Die restlichen 52 % der Patienten wiesen eine Tumor‑PD‑L1‑Expression < 1 % auf. Die Hazard Ratio (HR) für OS in der Tumor‑PD‑L1‑positiven Subgruppe war 0,69 (95 % CI: 0,51; 0,94) mit ei­nem medianen Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 8,1 Monaten für Nivolumab bzw. Taxan‑haltige Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes. In der Tumor‑PD‑L1‑negativen ESCC‑Subgruppe lag die HR für OS bei 0,84 (95 % CI: 0,62; 1,14) mit ei­nem medianen Gesamtüberleben von 10,9 bzw. 9,3 Monaten für Nivolumab bzw. Chemotherapie.

Adjuvante Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs

Intravenöse Formulierung
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab als Mo­notherapie zur adjuvanten Be­handlung der Karzinome des Ösophagus oder des gastroösophagealen Übergangs wurden in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, Placebo‑kontrollierten, dop­pel­blinden Phase‑III‑Studie untersucht (CA209577). In die Studie wurden erwachsene Patienten eingeschlossen, die eine CRT, gefolgt von ei­ner operativen Komplettresektion des Karzinoms innerhalb von 16 Wochen vor Ran­do­mi­sie­rung erhalten hatten, und die, nach Beurteilung des Prüfarztes, eine pathologische Resterkrankung mit mindestens ypN1 oder ypT1 aufwiesen. Patienten mit ei­nem anfänglichen ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, Patienten, die keine gleichzeitige CRT vor der Operation erhalten hatten, Patienten mit Stadium IV resezierbarer Er­krankung, aktiver Autoimmunerkrankung oder Er­krankungen, die eine systemische immunsuppressive Therapie erfordern, waren von der Studie ausgeschlossen. Patienten wurden unabhängig vom Tumor‑PD‑L1‑Expressionslevel eingeschlossen.

Insgesamt wurden 794 Patienten 2:1 randomisiert und erhielten entweder Nivolumab 240 mg (n = 532) oder Placebo (n = 262). Die Patienten erhielten Nivolumab intravenös über 30 Minuten alle 2 Wochen für 16 Wochen, gefolgt von 480 mg infundiert über 30 Minuten alle 4 Wochen, beginnend in Woche 17. Patienten erhielten Placebo über 30 Minuten nach dem glei­chen Dosierungsschema wie Nivolumab. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Tumor‑PD‑L1‑Expression (≥ 1 % vs. < 1 % oder unbestimmt oder nicht bewertbar), pathologischem Lymphknotenstatus (positiv ≥ ypN1 vs. negativ ypN0) und Histologie (Plattenepithel‑ vs. Adenokarzinom) stratifiziert. Die Be­handlung wurde bis zum Wiederauftreten der Er­krankung, bis die Be­handlung nicht mehr vertragen wurde oder bis zu ei­ner Gesamtdauer von 1 Jahr fortgeführt. Der primäre Endpunkt für die Wirk­samkeit war das krankheitsfreie Überleben (disease free survival, DFS), beurteilt vom Prüfarzt, definiert als die Zeit zwischen dem Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung und dem Zeitpunkt des ersten Wie­der­auf­tre­tens (lokal, regional oder entfernt von der primär resezierten Lo­ka­li­sa­tion) oder Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die behandelten Patienten wurden mithilfe von Bildgebung bezüglich ei­nes Wie­der­auf­tre­tens des Tumors in den ersten 2 Jahren alle 12 Wochen und in den Jahren 3 bis 5 mindestens einmal alle 6 bis 12 Monate untersucht.

Die Patientencharakteristika zu Beginn der Studie waren im Allgemeinen ausgewogen zwischen den zwei Grup­pen. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Spanne: 26 bis 86 Jahre), wobei 36 % ≥ 65 Jahre und 5 % ≥ 75 Jahre waren. Die Mehrheit der Patienten war weiß (82 %) und männlich (85 %). Der ECOG‑Performance‑Status zu Studienbeginn war 0 (58 %) oder 1 (42 %).

Bei der primären, präspe­zi­fi­zier­ten Interimsanalyse (minimale Nachbeobachtung 6,2 Monate und mediane Nachbeobachtung 24,4 Monate), zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung des DFS für Patienten, die in den Nivolumab‑Arm randomisiert wurden im Vergleich zu Placebo. Das mediane DFS, beurteilt vom Prüfarzt, war 22,41 Monate (95 % CI: 16,62; 34,00) für Nivolumab versus 11,04 Monate (95 % CI: 8,34; 14,32) für Placebo, HR 0,69 (96,4 % CI: 0,56; 0,86), p‑Wert < 0,0003. Die primäre Analyse des DFS beinhaltete die Zensierung für eine neue Krebstherapie. Die Ergebnisse für DFS mit und ohne Zensierung für eine neue Krebstherapie waren konsistent. In ei­ner aktualisierten, deskriptiven DFS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten und ei­ner medianen Nachbeobachtungszeit von 32,2 Monaten wurde die Verbesserung des DFS bestätigt. Die Wirk­samkeitsergebnisse dieser deskriptiven zweiten Analyse sind in Tabelle 41 und Abbildung 29 dargestellt.

Tabelle 41: Wirk­samkeitsergebnisse (CA209577)

Abbildung 29: Kaplan‑Meier‑Kurven des krankheitsfreien Überlebens (DFS) (CA209577)

Basierend auf Datenschnitt: 18. Februar 2021, minimale Nachbeobachtungszeit von 14 Monaten

Bei der finalen OS‑Analyse mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten betrug die HR für OS 0,85 (95,87 % CI: 0,70; 1,04), p‑Wert = 0,1064. Das mediane OS war 51,71 (95 % CI: 41,03; 61,63) Monate im Nivolumab‑Arm ge­genüber 35,25 (95 % CI: 30,72; 48,76) Monate im Placebo‑Arm. Die Kaplan‑Meier‑Kurven für das OS mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten sind in Abbildung 30 dargestellt.

Abbildung 30: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens (OS) (CA209577)

Basierend auf Datenschnitt: 17. Dez. 2024, minimale Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten

Adenokarzinome des Magens, des gastroösophagealen Übergangs oder des Ösophagus

Intravenöse Formulierung
Sicherheit und Wirk­samkeit von Nivolumab 240 mg alle 2 Wochen oder 360 mg alle 3 Wochen in Kombination mit Chemotherapie (Dosierung und Be­handlungsschema von Nivolumab wurden in Abhängigkeit vom verwendeten Chemotherapieregime ausgewählt, siehe unten) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III‑Studie (CA209649) untersucht. In die Studie wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit bis dahin unbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten Adenokarzinomen des Magens, des gastroösophagealen Übergangs (gastro‑esophageal junction, GEJ) oder des Ösophagus eingeschlossen, die keine vorherige systemische Be­handlung (einschließlich HER2‑In­hi­bi­toren) erhalten hatten und einen ECOG‑Performance‑Status von 0 oder 1 aufwiesen. Patienten wurden unabhängig ihres PD‑L1‑Expressions Status auf Tumorzellen eingeschlossen und die PD‑L1‑Expression der Tumorzellen wurde unter Verwendung des PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDx‑Assays bestimmt. Eine retrospektive Neubewertung des Tumor‑PD‑L1‑Status ei­nes Patienten unter Verwendung des CPS‑Status wurde anhand der PD‑L1‑gefärbten Tumorproben durchgeführt, die zur Ran­do­mi­sie­rung verwendet worden waren. Patienten mit bekannten HER2‑positiven Tumoren, mit ei­nem Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status ≥ 2, mit unbehandelten Metastasen im zen­tra­len Nervensystem, oder mit ei­ner aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung, oder deren Zustand eine systemische Immunsuppression erforderte, waren von der Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurden 643 Patienten mit ei­nem unbekannten HER2‑Status (40,3 % der Studienpopulation) in die Studie eingeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde anhand des PD‑L1‑Expressionsstatus der Tumorzellen stratifiziert (≥1 % vs. < 1 % oder unbestimmt), anhand der Region (Asien vs. US vs. Rest der Welt), des ECOG‑Performance‑Status (0 vs. 1) und des Chemotherapieregimes. Die Chemotherapie war FOLFOX (Flu­oro­ura­cil, Leucovorin und Oxa­lipla­tin) oder CapeOX (Ca­pe­cit­a­bin und Oxa­lipla­tin).

Insgesamt wurden 1 581 Patienten randomisiert und erhielten entweder Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie oder Chemotherapie. Darunter befanden sich 955 Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5; 473 davon im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm und 482 im Chemotherapie‑Arm. Patienten im Nivolumab‑plus‑Chemotherapie‑Arm erhielten entweder Nivolumab 240 mg durch intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit FOLFOX (Oxa­lipla­tin 85 mg/m², Leucovorin 400 mg/m² und Flu­oro­ura­cil 400 mg/m² intravenös am Tag 1 und Flu­oro­ura­cil 1 200 mg/m² intravenös durch eine Dauerinfusion über 24 Stunden täglich oder per lokalem Standard am Tag 1 und 2) alle 2 Wochen, oder Nivolumab 360 mg durch intravenöse Infusion über 30 Minuten in Kombination mit CapeOX (Oxa­lipla­tin 130 mg/m² intravenös am Tag 1 und Ca­pe­cit­a­bin 1 000 mg/m² oral zweimal täglich an den Tagen 1‑14) alle 3 Wochen. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Krankheit, bis zum Auftreten nicht‑akzeptabler Toxizitäten oder, nur bei Nivolumab, 24 Monate lang fortgeführt. Den Patienten, die Nivolumab plus Chemotherapie erhielten und bei denen die Chemotherapie beendet wurde, war es erlaubt, Nivolumab‑Mo­notherapie mit 240 mg alle 2 Wochen, 360 mg alle 3 Wochen oder 480 mg alle 4 Wochen bis zu 24 Monate lang nach Be­handlungsbeginn zu erhalten. Tumorbeurteilungen erfolgten alle 6 Wochen bis zur und einschließlich Woche 48, danach alle 12 Wochen.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Be­handlungsgruppen hinweg gleich verteilt. Bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5 war das mediane Alter 62 Jahre (Bereich: 18‑90), 11 % waren ≥ 75 Jahre, 71 % waren Männer, 25 % waren Asiaten und 69 % waren Weiße. Der Ausgangs‑ECOG‑Performance‑Status war 0 (42 %) oder 1 (58 %). Die Verteilung der Lage des Tumors war Magen (70 %), GEJ (18 %) und Ösophagus (12 %).

Die primären Wirk­samkeitskriterien waren PFS (durch BICR) und OS, beurteilt bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5 basierend auf dem PD‑L1‑IHC‑28‑8‑pharmDX‑Test. Sekundäre Endpunkte gemäß der vordefinierten hierarchischen Testung waren OS bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 1 und bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten; wei­te­re Endpunkte beinhalteten ORR (BICR) bei PD‑L1-CPS ≥ 5 und bei allen ran­do­mi­sier­ten Patienten. Bei der primären vordefinierten Auswertung mit minimaler Nachbeobachtungszeit von 12,1 Monaten zeigte die Studie eine statistisch signifikante Verbesserung von OS und PFS bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5. Das mediane OS war 14,4 Monate (95 % CI: 13,1; 16,2) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 11,1 Monate (95 % CI: 10,0; 12,1) für Chemotherapie (HR = 0,71; 98,4 % CI: 0,59; 0,86; p‑Wert < 0,0001). Das mediane PFS war 7,69 Monate (95 % CI: 7,03; 9,17) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 6,05 Monate (95 % CI: 5,55; 6,90) für Chemotherapie (HR = 0,68; 98 % CI: 0,56; 0,81; p‑Wert < 0,0001). Das ORR war 60 % (95 % CI: 55; 65) für Nivolumab in Kombination mit Chemotherapie vs. 45 % (95 % CI: 40; 50) für Chemotherapie.

Bei der aktualisierten deskriptiven Auswertung mit ei­ner minimalen Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten, waren die Verbesserungen des OS konsistent mit der primären Auswertung. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 42 und Abbildungen 31 und 32 dargestellt.

Tabelle 42: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Abbildung 31: Kaplan‑Meier‑Kurven des Gesamtüberlebens bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Minimale Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Abbildung 32: Kaplan‑Meier‑Kurven des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit PD‑L1-CPS ≥ 5 (CA209649)

Minimale Nachbeobachtungszeit von 19,4 Monaten

Hepatozelluläres Karzinom

Intravenöse Formulierung

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von 1 mg/kg Nivolumab in Kombination mit 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen für maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen für die Erstlinienbehandlung des nicht resezierbaren oder fortgeschrittenen hepatozellulären Karzinoms (HCC) wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten, offenen Phase‑III‑Studie (CA2099DW) untersucht. In die Studie eingeschlossen wurden erwachsene Patienten (ab 18 Jahren) mit histologisch bestätigtem HCC, Child‑Pugh‑Klassifikation A, ECOG‑Performance‑Status 0 oder 1, die keine vorherige systemische Therapie für die fortgeschrittene Er­krankung erhalten hatten. Eine Ösophagogastroduodenoskopie war vor der Aufnahme in die Studie nicht vorgeschrieben. In die Studie wurden Erwachsene eingeschlossen, deren Er­krankung nicht durch einen operativen Eingriff und/oder lokoregionäre Therapien behandelt werden konnte oder danach fortgeschritten ist. Eine vorausgegangene neoadjuvante oder adjuvante systemische Therapie war zulässig. Patienten mit aktiver Autoimmunerkrankung, Hirnmetastasen oder leptomeningealen Metastasen, vorheriger Le­ber­trans­plan­tation, ei­ner Vorgeschichte von hepatischer Enzephalopathie (innerhalb von 12 Monaten vor der Ran­do­mi­sie­rung), klinisch signifikantem Aszites, Er­krankungen, die eine systemische Immunsuppression erfordern, ei­ner HIV-Infektion oder aktiver Koinfektion mit He­pa­ti­tis-B-Vi­rus (HBV) und He­pa­ti­tis-C-Vi­rus (HCV) oder HBV und He­pa­ti­tis-D-Vi­rus (HDV) waren von der Studie ausgeschlossen. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Ätiologie (HBV vs. HCV vs. nicht‑viral), makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Manifestation (vorhanden oder nicht vorhanden) und Alpha-Fetoprotein-Werten (≥ 400 oder < 400 ng/ml) stratifiziert.

Insgesamt wurden 668 Patienten randomisiert und erhielten Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab (n = 335) oder eine Be­handlung mit Lenvatinib oder So­ra­fe­nib nach Wahl des Prüfarztes (n = 333). In dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Be­handlung vorsah, erhielten 85 % der behandelten Patienten Lenvatinib und 15 % So­ra­fe­nib. Die Patienten im Nivolumab‑plus‑Ipi­li­mu­mab‑Arm erhielten 1 mg/kg Nivolumab alle 3 Wochen in Kombination mit 3 mg/kg Ipi­li­mu­mab alle 3 Wochen für bis zu maximal 4 Dosen, gefolgt von ei­ner Nivolumab‑Mo­notherapie mit 480 mg alle 4 Wochen. Patienten in dem Arm, der eine durch den Prüfarzt ausgewählte Be­handlung vorsah, erhielten entweder 8 mg Lenvatinib täglich peroral (bei ei­nem Körpergewicht von < 60 kg) oder 12 mg täglich peroral (bei ei­nem Körpergewicht von ≥ 60 kg) oder So­ra­fe­nib 400 mg zweimal täglich peroral. Die Be­handlung wurde bis zur Progression der Er­krankung, nicht akzeptabler Toxizität oder bis zu 24 Monate fortgesetzt. Patienten, die die Kombinationstherapie aufgrund ei­ner Nebenwirkung, die Ipi­li­mu­mab zugeordnet wurde, abbrechen mussten, konnten mit Nivolumab als Mo­notherapie weiterbehandelt werden. Tumorbeurteilungen wurden bei Studienbeginn, nach Ran­do­mi­sie­rung in Woche 9 und Woche 16, dann alle 8 Wochen bis zu 48 Wochen und anschließend alle 12 Wochen bis zum Progress der Er­krankung, dem Abbruch der Be­handlung oder Einleitung der nachfolgenden Therapie durchgeführt.

Die bei Studieneintritt vorliegenden Merkmale der Patienten waren im Allgemeinen über die Be­handlungsgruppen hinweg gleichmäßig verteilt. Das mediane Alter betrug 66 Jahre (Spanne: 20 bis 89); 53 % der Patienten waren ≥ 65 Jahre und 16 % waren ≥ 75 Jahre, 53 % der Patienten waren Kaukasier, 44 % waren Asiaten, 2,2 % waren Schwar­ze und 82 % waren männlich. Der ECOG‑Performance‑Status bei Einschluss in die Studie war 0 (71 %) oder 1 (29 %). Vierunddreißig Prozent (34 %) der Patienten hatten eine HBV‑Infektion, 28 % eine HCV‑Infektion und bei 36 % gab es keine Nachweise für eine HBV- oder HCV‑Infektion. Neunzehn Prozent (19 %) der Patienten hatten eine alkoholbedingte Le­bererkrankung und 11 % eine nichtalkoholische Fettlebererkrankung. Die Mehrheit der Patienten wies bei Studieneintritt BCLC‑Stadium C (73 %) auf, 19 % Stadium B und 6 % Stadium A. Der An­teil der Patienten mit Child‑Pugh‑Scores von 5, 6 und ≥ 7 betrug 77 %, 20 % bzw. 3 %. Bei insgesamt 54 % der Patienten lag eine extrahepatische Ausbreitung vor, 25 % hatten eine makrovaskuläre Invasion und 33 % wiesen AFP‑Werte ≥ 400 µg/l auf.

Die Studie zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS und der ORR für Patienten, die in den Be­handlungsarm Nivolumab in Kombination mit Ipi­li­mu­mab randomisiert worden waren, im Vergleich zu Lenvatinib oder So­ra­fe­nib nach Wahl des Prüfarztes. Die Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 43 und Abbildung 33 dargestellt.

Tabelle 43: Wirk­samkeitsergebnisse bei HCC in der Erstlinie (CA2099DW)^a