Zonisamid Desitin® 20 mg/ml Suspension zum Einnehmen

Zo­ni­sa­mid Desitin wird an­ge­wendet als:

• Mo­notherapie für die Be­handlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung, bei Erwachsenen mit neu diagnostizierter Epilepsie (siehe Abschnitt 5.1);

• Zusatztherapie für die Be­handlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 6 Jahren.

Dosierung

Erwachsene

Do­sissteigerung und Erhaltungsdosis
Bei Erwachsenen kann Zo­ni­sa­mid Desitin als Mo­notherapie eingesetzt oder zu ei­ner be­ste­henden Therapie hinzugefügt werden. Die Do­sis sollte auf der Ba­sis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Die empfohlenen Do­sissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 1 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Absetzen
Muss die Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid Desitin beendet werden, sollte dies schrittweise geschehen (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an erwachsenen Patienten wurden Do­sisreduktionen von 100 mg in wöchentlichen Abständen bei gleichzeitiger Anpassung der Dosierungen anderer Antiepileptika vorgenommen (sofern dies erforderlich war).

Tabelle 1 Erwachsene – empfohlenes Do­sissteigerungs- und Erhaltungsregime

Allgemeine Dosierungsempfehlungen für Zo­ni­sa­mid Desitin bei speziellen Patientengruppen

Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren)

Do­sissteigerung und Erhaltungsdosis
Zo­ni­sa­mid Desitin muss zu ei­ner be­ste­henden Therapie für Kinder ab 6 Jahren hinzugefügt werden. Die Do­sis sollte auf der Ba­sis der klinischen Wirkung auftitriert werden. Die empfohlenen Do­sissteigerungen und Erhaltungsdosen sind in Tabelle 2 aufgelistet. Einige Patienten, insbesondere diejenigen, die keine CYP3A4-Induktoren einnehmen, können bereits auf geringere Dosierungen ansprechen.

Behandelnde Ärzte sollen Kinder und deren Eltern/Betreuer auf die in ei­nem Kasten speziell hervorge­ho­be­nen Hinweise für Patienten zur Hitzschlagvermeidung in der Gebrauchsinformation aufmerksam machen (siehe Abschnitt 4.4: Kinder und Jugendliche).

Tabelle 2 Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) - empfohlenes Do­sissteigerungs- und
Erhaltungsregime

Hinweis:
a. Damit eine Aufrechterhaltung der therapeutischen Do­sis gewährleistet ist, sollte das Gewicht des Kindes regelmäßig kontrolliert und die Do­sis an et­waige Gewichtsveränderungen bis zu ei­nem Körpergewicht von 55 kg angepasst werden. Das Do­sisschema beträgt 6 - 8 mg/kg/Tag bis zu ei­ner Höchstdosis von 500 mg/Tag.

Tabelle 3 Dosis­emp­fehlung für Kinder ab ei­nem Alter von 6 Jahren mit ei­nem Körpergewicht zwischen 20 und 55 kg

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Zo­ni­sa­mid Desitin bei Kindern unter 6 Jahren oder ei­nem Körpergewicht unter 20 kg ist bisher noch nicht erwiesen.

Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Be­handlung von Kindern ab 6 Jahren mit ei­nem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten.

Absetzen
Muss die Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid Desitin beendet werden, sollte dies schrittweise geschehen (siehe Abschnitt 4.4). In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen wurden Do­sisreduktionen in Schritten von ca. 2 mg/kg in wöchentlichen Abständen vorgenommen (in Übereinstimmung mit dem in Tabelle 4 angegebenen Be­handlungsplan).

Tabelle 4 Kinder und Jugendliche (ab 6 Jahren) - empfohlenes Do­sisreduktionsschema

Hinweis:
* Alle Dosen sind einmal täglich einzunehmen.

Ältere Patienten

Vorsicht ist geboten bei Therapieeinleitung bei älteren Patienten, da zur Anwendung von Zo­ni­sa­mid Desitin bei diesen Patienten nur begrenzte Informationen verfügbar sind. Ve­rordnende Ärzte sollten auch das Sicherheitsprofil von Zo­ni­sa­mid Desitin bedenken (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Die Be­handlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollte mit Vorsicht erfolgen, da zur Anwendung bei diesen Patienten nur eingeschränkte Informationen verfügbar sind und eine langsamere Auftitrierung von Zo­ni­sa­mid Desitin erforderlich sein kann. Da Zo­ni­sa­mid und seine Metaboliten über die Nieren ausgeschieden werden, muss das Arzneimittel bei Patienten abgesetzt werden, die ein aku­tes Nie­ren­ver­sa­gen entwickeln oder bei denen eine klinisch signifikante, anhaltende Erhöhung des Serumkreatinins be­ob­ach­tet wird.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach ei­ner Einzeldosis von Zo­ni­sa­mid positiv mit der Krea­tinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zo­ni­sa­mid war bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 20 ml/min um 35 % erhöht.

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion

Die Anwendung bei Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion wurde nicht untersucht. Daher wird eine Anwendung bei Patienten mit schwerwiegender Le­berfunktionsstörung nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei der Therapie von Patienten mit geringfügiger bis mäßiger Le­berfunktionsstörung. Eine langsamere Auftitrierung von Zo­ni­sa­mid Desitin kann erforderlich sein.

Art der Anwendung

Zo­ni­sa­mid Desitin ist zum Einnehmen bestimmt.

Vor der Einnahme von Zo­ni­sa­mid Desitin muss die Flasche sehr gut geschüttelt (mindestens 30 Sekunden lang) und die Do­sis unmittelbar anschließend vorbereitet werden (um eine Ablagerung zu vermeiden). Die Suspension zum Einnehmen kann direkt von der Ap­pli­kationsspritze oder verdünnt in ei­nem Glas Was­ser oder Oran­gen­saft eingenommen werden. Die Suspension sollte nicht mit kohlensäurehaltigen Getränken wie beispielsweise Mineralwasser eingenommen werden.
Zusammen mit Zo­ni­sa­mid Desitin wird eine skalierte 10 ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit ei­nem ent­sprechenden Adapter und ei­ner Gebrauchsanweisung in der Pa­ckungs­bei­lage geliefert.

Zo­ni­sa­mid Desitin kann auch über eine Ernährungssonde zugeführt werden, die unmittelbar nach der Gabe dreimal mit je­weils mindestens 5 ml Was­ser gespült werden muss. Bei dieser Art der Anwendung sollte die Suspension wie oben für die Einnahme beschrieben unmittelbar vor der Anwendung vorbereitet werden.

Auswirkung von Nahrungsmitteln

Zo­ni­sa­mid Desitin kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Zo­ni­sa­mid Desitin kann mit Joghurt vermischt werden, um den Geschmack zu überdecken.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le oder ge­gen Sul­fon­amide.

Haut­aus­schläge unbekannter Ursache

Bei Patienten, die einen anderweitig nicht erklärbaren Haut­aus­schlag entwickeln, muss das Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin erwogen werden. Alle Patienten, die unter Einnahme von Zo­ni­sa­mid Desitin einen Haut­aus­schlag entwickeln, müssen engmaschig überwacht werden. Zusätzliche Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig andere Antiepileptika erhalten, die unabhängig davon Haut­aus­schläge verursachen können.

Anfallsaktivität bei Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin
In Übereinstimmung mit der ge­genwärtigen klinischen Praxis muss ein Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin bei Patienten mit Epilepsie mit ei­ner schrittweisen Reduktion der Do­sis erfolgen, um die Wahrscheinlichkeit ei­ner durch das Absetzen bedingten Anfallsaktivität zu verringern.
Es existieren nur unzureichende Daten zum Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit dem Ziel ei­ner Mo­notherapie mit Zo­ni­sa­mid Desitin, sobald mit Zo­ni­sa­mid Desitin als Zusatztherapie eine Anfallskontrolle erreicht wurde. Daher muss ein Absetzen gleichzeitig verabreichter Antiepileptika mit Vorsicht erfolgen.

Sulfonamid-Reaktionen
Zo­ni­sa­mid Desitin ist ein Benzisoxazol-Derivat, das eine Sul­fon­amid­gruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sul­fon­amid­gruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Haut­aus­schlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplas­ti­scher Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann.

Über Fälle von Agra­nu­lo­zy­to­se, Throm­bo­zyto­pe­nie, Leukopenie, aplas­ti­scher Anämie, Panzytopenie und Leukozytose wurde berichtet. Die verfügbaren Informationen reichen nicht aus, um einen et­waigen Zusammenhang zwischen Do­sis und Therapiedauer und diesen Er­eignissen herzustellen.

Akute Myopie und sekundäres Eng­win­kel­glau­kom
Unter der Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid wurde über das Auftreten ei­nes aus aku­ter Myopie und sekundärem Eng­win­kel­glau­kom be­ste­henden Syn­droms bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten berichtet. Die Symptome sind eine plötzlich einsetzende Abnahme der Sehschärfe und/oder Au­gen­schmerzen. Als ophthalmologische Befunde können Myopie, eine Abflachung der vorderen Augenkammer und okuläre Hyperämie (Rötung) sowie angestiegener in­tra­o­kulärer Druck festgestellt werden. Dieses Syn­drom kann mit ei­nem supraziliären Ödem und Vorverlagerung von Linse und Iris einhergehen und zu ei­nem sekundären Eng­win­kel­glau­kom führen. Die Symptome können innerhalb von wenigen Stunden bis einigen Wochen nach Einleitung der Therapie auftreten. Die Be­handlung be­steht im schnellstmöglichen Absetzen von Zo­ni­sa­mid ent­sprechend dem Urteil des behandelnden Arztes und geeigneten Maßnahmen zur Senkung des Augeninnendrucks. Ein erhöhter Augeninnendruck jeder Ätiologie kann, wenn er unbehandelt bleibt, schwerwiegende Folgen, einschließlich des endgültigen Verlusts des Sehvermögens, haben. Bei der Anwendung von Zo­ni­sa­mid bei Patienten mit anamnestisch bekannten Augenerkrankungen ist daher Vorsicht geboten.

Suizidale Gedanken und suizidales Verhalten
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in ver­schie­de­nen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse ran­do­mi­sier­ter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkungen ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schließen die Möglichkeit ei­nes erhöhten Risikos bei der Einnahme von Zo­ni­sa­mid Desitin nicht aus.

Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Be­handlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden, me­di­zinische Hil­fe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.

Nierensteine
Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit ei­ner Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und be­glei­ten­de Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen be­stehen. Nephrolithiasis kann zu ei­nem chronischen Nierenschaden führen. Risikofak­toren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Kei­ner dieser Risikofak­toren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage ei­ner Nierensteinbildung während der Zo­ni­sa­mid Desitin-Therapie. Außerdem können Patienten, die andere potenziell eine Nephrolithiasis begünstigende Arzneimittel einnehmen, ein erhöhtes Risiko aufweisen. Eine ver­mehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urin­aus­scheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofak­toren dazu beitragen, das Risiko ei­ner Steinbildung zu mindern.

Metabolische Azidose
Metabolische Azidose mit Hyperchlo­ridämie und non-Anionlücke (verringerter Serum-Bicar­bo­natspiegel unterhalb des Referenzberei­ches ohne gleichzeitige chronisch respiratorische Alkalose) können im Zusammenhang mit ei­ner Zo­ni­sa­mid Be­handlung auftreten. Metabolische Azidose kann durch die ver­mehrte Ausscheidung von Bicar­bo­nat-Io­nen über die Niere infolge der Hemmung der Car­boanhydrase durch Zo­ni­sa­mid verursacht werden. Ein solches Ungleichgewicht im Elek­tro­lyt­haus­halt wurde in Placebo-kontrollierten klinischen Studien mit Zo­ni­sa­mid sowie nach der Markteinführung be­ob­ach­tet. In der Regel tritt eine durch Zo­ni­sa­mid induzierte metabolische Azidose frühzeitig während der Zo­ni­sa­mid-Be­handlung auf, wenngleich auch ein späteres Auftreten im Laufe der Be­handlung nicht ausgeschlossen ist. Der Umfang der Absenkung des Bicar­bo­natspiegels ist zumeist leicht bis moderat (durchschnittlich ca. 3,5 mEq/l bei ei­ner Dosierung von 300 mg täglich für Erwachsene); seltener treten stärkere Absenkungen auf. Begleiterkrankungen oder Be­handlungen, die das Auftreten ei­ner Azidose begünstigen (Nierenerkrankungen, schwerwiegende respiratorische Er­krankungen, Status epilepticus, Diarrhoe, Operationen, ketogene Diät oder Arzneimittel), können die durch Zo­ni­sa­mid hervorgerufene Absenkung des Bicar­bo­natspiegels noch weiter verstärken.

Das Risiko für das Auftreten ei­ner durch Zo­ni­sa­mid induzierten metabolischen Azidose scheint bei jüngeren Patienten höher und ihr Verlauf kann schwerer sein. Eine ange­mes­sene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicar­bo­natspiegels ist erforderlich, wenn neben der Zo­ni­sa­mid Desitin-Therapie das Azidoserisiko durch Begleiterkrankungen erhöht ist, bei Patienten mit ei­nem gesteigerten Risiko für das Auftreten von nach­tei­li­gen Folgen ei­ner metabolischen Azidose sowie bei Patienten mit Symptomen, die auf eine Azidose hindeuten. Bei Auftreten und Fortbe­stehen ei­ner metabolischen Azidose ist eine Do­sisreduktion oder ein Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin (durch Ausschleichen oder Reduktion ei­ner therapeutischen Do­sis) zu erwägen, da sich eine Osteopenie entwickeln kann.
Insofern die Zo­ni­sa­mid Desitin-Be­handlung trotz be­ste­hen­der Azidose fortgesetzt werden soll, sollte eine alkalisierende Be­handlung in Betracht gezogen werden.

Die metabolische Azidose hat das Potenzial, zu ei­ner Hyperammonämie zu führen. Hyperammonämie mit oder ohne Enzephalopathie wurde während der Zo­ni­sa­mid-Be­handlung berichtet. Das Risiko für eine Hyperammonämie kann bei Patienten erhöht sein, die gleichzeitig andere Arzneimittel einnehmen, die eine Hyperammonämie verursachen können (z. B. Valproat), oder die eine zugrunde liegenden Störung des Harnstoffzyklus oder eine re­du­zierte mitochondriale Aktivität der Le­ber aufweisen. Bei Patienten, die während der Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid eine ungeklärte Lethargie oder mentale Veränderungen entwickeln, wird empfohlen, eine hyperammonämische Enzephalopathie in Betracht zu ziehen und den Am­mo­ni­akspiegel zu messen.

Zo­ni­sa­mid Desitin ist bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig Car­boanhydraseinhibitoren wie To­pi­ra­mat oder Ace­ta­zo­la­mid erhalten, mit Vorsicht anzuwenden, da die verfügbaren Daten nicht aus­reichen, um eine pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche, und Abschnitt 4.5).

Hitzschlag
Fälle verminderten Schwitzens und ei­ner erhöhten Körpertemperatur wurden hauptsächlich bei Kindern und Jugendlichen gemeldet (ausführliche Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche). Vorsicht ist bei Erwachsenen geboten, wenn Zo­ni­sa­mid Desitin in Kombination mit anderen Arzneimitteln verordnet wird, die die Patienten für hitzebedingte Er­krankungen prädisponieren; hierunter fallen Car­boanhydraseinhibitoren und Arzneimittel mit anticho­linerger Wirkung (siehe auch Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Pan­krea­ti­tis
Es wird empfohlen, bei Patienten, die Zo­ni­sa­mid Desitin einnehmen und klinische Anzeichen und Symptome ei­ner Pan­krea­ti­tis entwickeln, die Spiegel von Pan­kre­aslipase und -amylase zu überwachen. Liegt eine Pan­krea­ti­tis vor, für die keine anderen Ursachen erkennbar sind, wird empfohlen, ein Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Rhabdomyolyse
Für Patienten, die Zo­ni­sa­mid Desitin einnehmen und bei denen sich starke Muskelschmerzen und/oder eine Muskelschwäche mit oder ohne Fieber entwickeln, wird empfohlen, die Marker für eine Muskelschädigung wie Krea­tin­phos­pho­ki­na­se und Aldolase im Serum zu untersuchen. Sind diese erhöht und gibt es hierfür keine anderen ersichtlichen Ursachen wie Trauma oder Grand-mal-Anfall, wird empfohlen, ein Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin zu erwägen und eine geeignete Therapie einzuleiten.

Frauen im gebärfähigen Alter
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Zo­ni­sa­mid Desitin-Be­handlung und bis zu einen Monat nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Zo­ni­sa­mid Desitin darf bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der po­ten­zielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Zo­ni­sa­mid behandelt werden, sollten fachärztlichen Rat einholen.
Vor Beginn der Be­handlung sollten Frauen über die möglichen Auswirkungen von Zo­ni­sa­mid Desitin auf den Fötus umfassend informiert werden und diese verstehen. Die Risiken sollten im Gespräch mit der Patientin ge­gen den Nutzen abgewogen werden. Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid Desitin sollte bei ei­ner Frau im gebärfähigen Alter ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.

Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten Ihren Facharzt aufsuchen, um die Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid Desitin erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen, bevor sie schwanger werden und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird. Frauen im gebärfähigen Alter, die Zo­ni­sa­mid Desitin einnehmen, sollten darauf hingewiesen werden, dass sie sich unverzüglich an ihren Arzt wenden sollten, wenn sie schwanger werden oder glauben schwanger zu sein. Ärzte, die Patientinnen mit Zo­ni­sa­mid Desitin behandeln, sollten sicherstellen, dass die Patientinnen ausführlich über die Notwendigkeit der Anwendung geeigneter wirksamer kon­tra­zep­ti­ver Maßnahmen informiert sind und sollten auf der Ba­sis der individuellen klinischen Situation der Patientin beurteilen, ob orale Kon­tra­zep­ti­va beziehungsweise die Dosierung der Be­stand­tei­le oraler Kon­tra­zep­ti­va geeignet sind.

Körpergewicht
Zo­ni­sa­mid Desitin kann zu Gewichtsverlust führen. Eine Nahrungsergänzung oder eine ver­mehrte Nahrungsaufnahme können erwogen werden, wenn der Patient unter der Therapie an Gewicht verliert oder untergewichtig ist. Tritt ein erheblicher unerwünschter Gewichtsverlust auf, sollte ein Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin erwogen werden. Ein Gewichtsverlust ist bei Kindern potenziell schwerwiegender (siehe Abschnitt 4.4, Kinder und Jugendliche).

Kinder und Jugendliche
Die oben genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen gelten auch für Jugendliche und Kinder. Die nachfolgend genannten Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen treffen speziell auf Kinder und Jugendliche zu.

Hitzschlag und De­hy­dra­ta­tion

Überwiegend bei Kindern und Jugendlichen wurde über Fälle von vermindertem Schwitzen und erhöhter Körpertemperatur berichtet. Es wurden einige Fälle von Hitzschlag mit Bedarf für eine stationäre Be­handlung diagnostiziert. Es liegen Berichte über Fälle von Hitzschlag vor, die eine stationäre Be­handlung erforderten und tödlich verliefen. Die meisten Meldungen erfolgten in Phasen warmen Wetters. Die Ärzte sollten mit den Patienten und deren Betreuern über die möglichen schwerwiegenden Folgen ei­nes Hitzschlags, über die Situationen, in denen ein Hitzschlag auftreten kann, und über die zu ergreifenden Maßnahmen im Fall von Anzeichen und Symptomen ei­nes Hitzschlags sprechen. Die Patienten und deren Betreuer müssen gewarnt werden, damit sie auf eine aus­reichende Flüssigkeitszufuhr achten und die Exposition ge­genüber ex­tre­men Temperaturen sowie anstrengende körperliche Aktivitäten je nach Zustand des Patienten vermeiden. Behandelnde Ärzte sollten Kinder, Jugendliche und deren Eltern/Betreuer auf die Hinweise zur Vorbeugung vor Hitzschlag und Überwärmung bei Kindern in der Gebrauchsinformation aufmerksam machen. Bei Anzeichen oder Symptomen von De­hy­dra­ta­tion, Oligohydrose oder erhöhter Körpertemperatur sollte ein Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin in Erwägung gezogen werden.

Zo­ni­sa­mid Desitin sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Arzneimitteln an­ge­wendet werden, die zu ei­ner Anfälligkeit für hitzebedingte Er­krankungen führen können. Dazu gehören Car­boanhydrasehemmer und Arzneimittel mit anticho­linerger Wirkung.

Körpergewicht
Eine Gewichtsabnahme mit da­raus resultierender Verschlechterung des Allgemeinzustandes und die versäumte Einnahme der Antiepileptika-Me­di­kation waren mit ei­nem tödlichen Verlauf assoziiert (siehe Abschnitt 4.8). Zo­ni­sa­mid Desitin wird bei Kindern und Jugendlichen mit Untergewicht (gemäß den altersangepassten BMI-Kategorien der WHO) oder Appetitlosigkeit nicht empfohlen.

Die Inzidenz von zu nied­rigem Körpergewicht ist quer durch alle Altersgruppen einheitlich (siehe Abschnitt 4.8); jedoch sollte angesichts der potenziell schwerwiegenden Auswirkungen ei­nes Gewichtsverlusts bei Kindern das Körpergewicht bei dieser Patientengruppe regelmäßig kontrolliert werden. Bei Patienten, deren Gewichtszunahme nicht der in Wachstumstabellen angegebenen ent­spricht, sollte eine Nahrungsergänzung oder eine Steigerung der Nahrungsaufnahme in Erwägung gezogen werden, andernfalls sollte Zo­ni­sa­mid Desitin abgesetzt werden.

Für Patienten mit ei­nem Körpergewicht unter 20 kg liegen nur eingeschränkte Daten aus klinischen Studien vor. Daher ist bei der Be­handlung von Kindern ab 6 Jahren mit ei­nem Körpergewicht unter 20 kg Vorsicht geboten. Die Langzeitauswirkungen ei­nes Gewichtsverlusts auf das Wachstum und die Entwicklung von Kindern und Jugendlichen sind nicht bekannt.

Metabolische Azidose
Das Risiko für das Auftreten ei­ner durch Zo­ni­sa­mid induzierten metabolischen Azidose scheint bei Kindern und Jugendlichen höher, und ihr Verlauf kann schwerer sein. Bei dieser Patientengruppe sollte daher eine ange­mes­sene Untersuchung und Überwachung des Serum-Bicar­bo­natspiegels erfolgen (vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Metabolische Azidose; zur Inzidenz von ernied­rigten Bicar­bo­natspiegeln siehe Abschnitt 4.8). Die Langzeitfolgen von ernied­rigten Bicar­bo­natspiegeln auf Wachstum und Entwicklung sind nicht bekannt.

Zo­ni­sa­mid Desitin sollte bei Kindern und Jugendlichen nicht als Begleitmedikation zu anderen Car­boanhydrase-Hem­mern wie To­pi­ra­mat und Ace­ta­zo­la­mid an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.5).

Nierensteine
Bei Kindern und Jugendlichen sind Nierensteine aufgetreten (vollständige Warnhinweise siehe Abschnitt 4.4, Nierensteine). Bei manchen Patienten, insbesondere denjenigen mit ei­ner Prädisposition für Nephrolithiasis, kann ein erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und be­glei­ten­de Anzeichen und Symptome wie Nierenkolik, Nierenschmerzen oder Flankenschmerzen be­stehen. Nephrolithiasis kann zu ei­nem chronischen Nierenschaden führen. Risikofak­toren für Nephrolithiasis sind eine vorausgegangene Nierensteinbildung, eine Familienanamnese mit Nephrolithiasis und Hyperkalziurie. Kei­ner dieser Risikofak­toren erlaubt eine zuverlässige Vorhersage ei­ner Nierensteinbildung während der Zo­ni­sa­mid Desitin-Therapie.
Eine ver­mehrte Flüssigkeitsaufnahme und Urin­aus­scheidung können insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Risikofak­toren dazu beitragen, das Risiko ei­ner Steinbildung zu mindern. Wenn der Arzt befürwortet, sollten Nierenkontrollen mit­tels Ultraschall durchgeführt werden. Falls Nierensteine entdeckt werden, sollte Zo­ni­sa­mid Desitin abgesetzt werden.

Le­berfunktionsstörungen
Bei Kindern und Jugendlichen wurden erhöhte Werte bei hepatobiliären Parametern wie Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT), As­par­tat­amino­trans­ferase (AST), Gam­ma-Glu­ta­myl­trans­fe­ra­se (GGT) und Bilirubin festgestellt, wobei für die über dem oberen Normalwert liegenden Werte kein einheitliches Muster be­ob­ach­tet werden konnte. Besteht allerdings Verdacht auf ein Le­berereignis, sollte die Le­berfunktion untersucht und das Absetzen von Zo­ni­sa­mid Desitin in Erwägung gezogen werden.

Kognition
Eine bei Epileptikern aufgetretene Beeinträchtigung der Kognition war mit der Grund­erkrankung und/oder der Gabe von Antiepileptika assoziiert. In ei­ner an Kindern und Jugendlichen durchgeführten placebo-kontrollierten Studie mit Zo­ni­sa­mid war der An­teil von Patienten mit beeinträchtigter Kognition in der Zo­ni­sa­mid-Grup­pe zahlenmäßig höher als in der Placebo-Grup­pe.

Informationen über sonstige Be­stand­tei­le
Zo­ni­sa­mid Desitin enthält Na­tri­um­me­thyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at und Na­tri­um­pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at, welche
Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Spätreaktionen, hervorrufen können.
Zo­ni­sa­mid Desitin enthält Schwe­fel­dio­xid (E 220), was in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen kann.
Das Arzneimittel enthält Glu­co­se und Sac­cha­ro­se. Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-/Ga­lac­to­se-Intoleranz, ei­ner Glu­co­se-Ga­lac­to­se-Mal­ab­sorp­tion oder Saccharase-Iso­maltase-Mangel sollten dieses Arzneimittel nichteinnehmen. Glu­co­se und Sac­cha­ro­se können schädlich für die Zähne sein.
Das Arzneimittel enthält Fruc­to­se. Die additive Wirkung gleichzeitig an­ge­wendeter Fruc­to­se (oder Sor­bi­tol) –haltiger Arzneimittel und die Einnahme von Fruc­to­se (oder Sor­bi­tol) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Fruc­to­se kann die Zähne schädigen.
Dieses Arzneimittel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ap­pli­kationsspritze (10 ml), d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.
Dieses Arzneimittel enthält 1,7 mmol (oder 67 mg) Ka­li­um pro 25 ml. Dies sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder ei­ner Ka­li­um-Diät (Diät mit nied­rigem Ka­li­umgehalt) berücksichtigt werden.

Auswirkungen von Zo­ni­sa­mid Desitin auf Cytochrom-P450-En­zy­me

In-vitro-Studien mit hu­manen Le­bermikrosomen zeigen keine oder nur eine geringfügige (< 25 %) Inhibition der Cytochrom-P450-Isoenzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A4 bei Zo­ni­sa­mid-Spiegeln, die die klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen unge­bun­denen Zo­ni­sa­mids im Serum et­wa um das Doppelte oder mehr übersteigen. Daher ist nicht zu erwarten, dass Zo­ni­sa­mid Desitin die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel über Mechanismen beeinflusst, die über Cytochrom P450 vermittelt werden. In vivo wurde dies für Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Ethinyl­es­tra­diol und Desipramin gezeigt.

Potenzielle Beeinflussung anderer Arzneimittel durch Zo­ni­sa­mid Desitin

Antiepileptika
Bei Patienten mit Epilepsie führte eine Steady-state-Dosierung von Zo­ni­sa­mid zu keinen klinisch relevanten pharmakokinetischen Auswirkungen auf Car­bama­ze­pin, La­mo­tri­gin, Phe­ny­toin oder Na­tri­um­val­pro­at.

Orale Kon­tra­zep­ti­va
In klinischen Studien mit gesunden Probandinnen beeinflusste eine Steady-state-Dosierung von Zo­ni­sa­mid Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Ethinyl­es­tra­diol oder Nor­ethi­ste­ron in ei­nem Kombinationspräparat nicht.

Car­boanhydraseinhibitoren
Zo­ni­sa­mid Desitin darf bei erwachsenen Patienten, die gleichzeitig mit Car­boanhydraseinhibitoren wie To­pi­ra­mat und Ace­ta­zo­la­mid behandelt werden, nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da die verfügbaren Daten nicht aus­reichen, um eine mögliche pharmakodynamische Wechselwirkung auszuschließen (siehe Abschnitt 4.4).

Zo­ni­sa­mid Desitin darf nicht bei Kindern und Jugendlichen als Begleitmedikation an­ge­wendet werden, die andere Car­boanhydraseinhibitoren wie To­pi­ra­mat und Ace­ta­zo­la­mid erhalten (siehe Abschnitt 4.4).

P-gp-Substrat
In ei­ner in-vitro-Studie zeigt sich, dass Zo­ni­sa­mid ein schwacher In­hi­bi­tor von P-gp (MDR1) mit ei­ner IC₅₀ von 267 μmol/l ist und dass Zo­ni­sa­mid theoretisch die Pharmakokinetik von Sub­stan­zen, die P-gp-Substrate sind, beeinflussen könnte. Bei Beginn oder Absetzen ei­ner Zo­ni­sa­mid-Therapie oder ei­ner Änderung der Zo­ni­sa­mid-Do­sis ist bei Patienten Vorsicht geboten, die auch Arzneimittel erhalten, die P-gp-Substrate sind (z.B. Di­go­xin, Chinidin).

Potenzielle Beeinflussung von Zo­ni­sa­mid Desitin durch andere Arzneimittel

In klinischen Studien hatte eine gleichzeitige Anwendung von La­mo­tri­gin keine offensichtlichen Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zo­ni­sa­mid. Eine Kombination von Zo­ni­sa­mid Desitin mit anderen Arzneimitteln, die eine Urolithiasis verursachen kön­nen, kann das Risiko der Entwicklung von Nierensteinen erhöhen. Daher sollte die gleichzeitige Gabe der­ar­ti­ger Arzneimittel vermieden werden.

Zo­ni­sa­mid wird teil­weise über CYP3A4 (reduktive Spaltung) sowie über N-Ace­tyl-Trans­fe­ra­sen und Konjugation mit Glukuronsäure metabolisiert. Daher kön­nen Sub­stan­zen, die diese En­zy­me induzieren oder inhibieren kön­nen, die Pharmakokinetik von Zo­ni­sa­mid beeinflussen:

• En­zym­in­duk­tion: Bei Patienten mit Epilepsie, die CYP3A4-Induktoren wie Phe­ny­toin, Car­bama­ze­pin und Phe­no­bar­bi­tal erhalten, ist die Exposition mit Zo­ni­sa­mid geringer. Diese Effekte sind aller Wahrscheinlichkeit nach nicht von klinischer Bedeutung, wenn Zo­ni­sa­mid Desitin zu ei­ner vorbe­ste­henden Therapie hinzugefügt wird. Ver­än­de­run­gen der Zo­ni­sa­mid-Kon­zen­tra­tion kön­nen jedoch auftreten, wenn gleichzeitig CYP3A4-induzierende Antiepileptika oder andere Arzneimittel abgesetzt, neu eingesetzt oder in ihrer Dosierung verändert werden. In der­ar­ti­gen Fällen kann eine Anpassung der Zo­ni­sa­mid Desitin-Do­sis erforderlich sein. Rifam­pi­cin ist ein potenter CYP3A4-Induktor. Ist eine gleichzeitige Anwendung erforderlich, sind die Patienten engmaschig zu überwachen, und die Dosierungen von Zo­ni­sa­mid Desitin und anderen CYP3A4-Substraten sind nach Bedarf anzupassen.

• CYP3A4-Inhibition: Auf der Ba­sis klinischer Daten scheinen bekannte spezifische und unspezifische CYP3A4-In­hi­bi­toren keine klinisch relevante Auswirkung auf die pharmakokinetischen Expositionsparameter von Zo­ni­sa­mid auszuüben. Steady-state- Dosierungen von Ke­to­con­azol (400 mg/Tag) oder von Ci­me­ti­din (1200 mg/Tag) hatten keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Zo­ni­sa­mid nach Gabe ei­ner Einzeldosis an gesunde Probanden. Daher sollte eine Veränderung der Zo­ni­sa­mid Desitin-Do­sis nicht erforderlich sein, wenn gleichzeitig bekannte CYP3A4-In­hi­bi­toren an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Zo­ni­sa­mid Desitin-Be­handlung und bis zu ei­nem Monat nach der Be­handlung eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Zo­ni­sa­mid Desitin darf bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die keine wirksame Verhütungsmethode anwenden, nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, es ist eindeutig erforderlich, und nur dann, wenn davon ausgegangen wird, dass der po­ten­zielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die mit Zo­ni­sa­mid behandelt werden, sollten fachärztlich beraten werden. Vor Beginn der Be­handlung sollten Frauen umfassend über die möglichen Auswirkungen von Zo­ni­sa­mid Desitin auf den Fötus informiert werden und diese verstehen. Die Risiken sollten im Verhältnis zum Nutzen abgewogen und mit der Patientin besprochen werden. Vor Beginn ei­ner Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid sollte bei ei­ner Frau im gebärfä­hi­gen Alter ein Schwangerschaftstest in Betracht gezogen werden.
Frauen, die eine Schwangerschaft planen, sollten Ihren Facharzt aufsuchen, um die Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid erneut beurteilen zu lassen und andere therapeutische Optionen in Erwägung zu ziehen, bevor sie schwanger werden und bevor die Empfängnisverhütung abgesetzt wird.

Wie bei allen Antiepileptika sollte ein plötzliches Absetzen von Zo­ni­sa­mid vermieden werden, da dies zu Durchbruchanfällen führen kann, die ernst­haf­te Folgen für die Frau und das ungeborene Kind haben kön­nen. Das Risiko für angeborene Fehlbildungen ist bei Kindern von Müttern, die mit Antiepileptika behandelt wurden, um den Faktor 2 - 3 erhöht. Die am häufigsten berichteten Fehlbildungen sind Lippenspalte, kardiovaskuläre Fehlbildungen und Neuralrohrdefekte. Eine Kombinationsbehandlung mit mehreren Antiepileptika kann mit ei­nem hö­he­ren Risiko für angeborene Fehlbildungen verbunden sein als eine Mo­notherapie.

Schwangerschaft
Bisher liegen nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Zo­ni­sa­mid Desitin bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Beim Men­schen ist das po­ten­zielle Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen und neurologischer Ent­wick­lungs­stö­run­gen nicht bekannt.

Daten aus ei­ner Register-Studie weisen auf einen Anstieg des An­teils an Säuglingen hin, die mit nied­rigem Geburtsgewicht (engl. low birth weight; kurz LBW), zu früh oder zu klein für das Gestationsalter (engl. small for gestational age; kurz SGA) geboren wurden. Diese Anstiege liegen zwischen ca. 5 % und 8 % für LBW, zwischen ca. 8 % und 10 % für Frühgeborene und zwischen
ca. 7 % und 12 % für SGA, je­weils verglichen mit Müttern, die mit ei­ner La­mo­tri­gin-Mo­notherapie behandelt wurden.

Zo­ni­sa­mid Desitin darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich, und nur, wenn davon ausgegangen wird, dass der po­ten­zielle Nutzen das Risiko für den Fötus rechtfertigt. Wird Zo­ni­sa­mid Desitin während der Schwangerschaft verordnet, sollten die Patientinnen
ausführlich über den po­ten­ziellen Schaden für den Fötus informiert werden, und es wird die Anwendung der minimalen wirksamen Do­sis zusammen mit ei­ner sorgfältigen Überwachung empfohlen.

Stillzeit
Zo­ni­sa­mid wird in die Muttermilch ausgeschieden; die Kon­zen­tra­tion in der Muttermilch ist mit der im mütterlichen Plasma vergleichbar. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid Desitin verzichtet werden soll/die Be­handlung mit Zo­ni­sa­mid Desitin zu unterbrechen ist. Aufgrund der langen Retentionszeit von Zo­ni­sa­mid im Körper darf das Stillen erst einen Monat nach Beendigung der Therapie mit Zo­ni­sa­mid Desitin wieder aufgenommen werden.

Fertilität
Über die Wirkungen von Zo­ni­sa­mid auf die menschliche Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. Studien an Tieren haben Ver­än­de­run­gen der Fer­ti­li­täts­pa­ra­me­ter gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Da es aber bei einigen Patienten insbesondere zu Therapiebeginn oder nach ei­ner Do­sissteigerung zu Be­nom­men­heit oder Kon­zen­tra­tionsstörungen kommen kann, muss den Patienten geraten werden, bei Tätigkeiten, die ein hohes Maß an Aufmerksamkeit erfordern, wie beim Führen ei­nes Fahrzeugs und Bedienen von Maschinen, vorsichtig zu sein.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Zo­ni­sa­mid wurde in klinischen Studien bei über 1200 Patienten an­ge­wendet, über 400 dieser Patienten erhielten Zo­ni­sa­mid mindestens ein Jahr lang. Außerdem liegen in Japan seit 1989 und in den USA seit dem Jahr 2000 weitreichende Post-Marketing-Er­fahrungen mit Zo­ni­sa­mid vor.

Es sollte bedacht werden, dass Zo­ni­sa­mid Desitin ein Benzisoxazol-Derivat ist, das eine Sul­fon­amid­gruppe enthält. Schwerwiegende über das Immunsystem vermittelte Nebenwirkungen, die mit Arzneimitteln, welche eine Sul­fon­amid­gruppe enthalten, im Zusammenhang stehen, umfassen: Haut­aus­schlag, allergische Reaktion und schwerwiegende hämatologische Störungen einschließlich aplas­ti­scher Anämie, die in äußerst seltenen Fällen tödlich sein kann (siehe Abschnitt 4.4).

Die häufigsten Nebenwirkungen in kontrollierten Studien mit Zo­ni­sa­mid als Zusatztherapie waren Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und An­orexie. In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, kontrollierten Studie zur Mo­notherapie, in der Zo­ni­sa­mid mit ei­ner Car­bama­ze­pin Retard-Formulierung verglichen wurde, waren die häufigsten Nebenwirkungen Absinken der Bicar­bo­natserumspiegel, Appetitverlust und Gewichtsabnahme. Die Inzidenz von stark ernied­rigten Bicar­bo­natspiegeln im Serum (mit Abnahmen auf unter 17 mEq/l und um mehr als 5 mEq/l) lag bei 3,8 %. Die Inzidenz von deutlichen Gewichtsabnahmen von 20 % oder mehr lag bei 0,7 %.

Tabellarische Zusammenstellung der Nebenwirkungen

Mit Zo­ni­sa­mid im Zusammenhang stehende Nebenwirkungen, die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Überwachung aufgetreten sind, sind nachfolgend tabellarisch aufgeführt. Die Häufigkeiten sind gemäß folgendem Schema angegeben:

sehr häufig ≥ 1/10
häufig ≥ 1/100 bis < 1/10
ge­le­gentlich ≥ 1/1 000 bis < 1/100
selten ≥ 1/10 000 bis < 1/1.000
sehr selten < 1/10 000
nicht bekannt Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar

Tabelle 5 Nebenwirkungen im Zusammenhang mit Zo­ni­sa­mid aus klinischen Studien als
Zusatztherapie und aus der Post-Marketing-Überwachung

Außerdem gab es Einzelfälle ei­nes plötzlichen unerwarteten Todes bei Patienten mit Epilepsie (Sudden Unexplained Death in Epilepsy Patients [SUDEP]), die Zo­ni­sa­mid erhielten.

Tabelle 6 Nebenwirkungen aus ei­ner ran­do­mi­sier­ten kontrollierten Studie zur Mo­notherapie, in der Zo­ni­sa­mid mit ei­ner Car­bama­ze­pin Retard-Formulierung verglichen wurde

Zusätzliche Informationen zu speziellen Patientengruppen

Ältere Patienten
Eine gepoolte Auswertung von Sicherheitsdaten bei 95 älteren Patienten hat eine im Vergleich zur Erwachsenenpopulation relativ höhere Meldehäufigkeit von peripheren Ödemen und Pruritus ergeben.

Eine Überprüfung der Post-Marketing-Daten lässt vermuten, dass Patienten ab 65 Jahren häufiger als die Allgemeinbevölkerung folgende Er­eignisse melden: Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS) und arz­nei­mit­tel­in­du­zier­tes Überempfindlichkeitssyndrom (drug induced hypersensitivity syndrome, DIHS).

Kinder und Jugendliche
In Placebo-kontrollierten klinischen Studien ent­sprach das Nebenwirkungsprofil von Zo­ni­sa­mid bei Kindern und Jugendlichen von 6 bis 17 Jahren dem von Erwachsenen. Unter den 465 Patienten in der pädiatrischen Sicherheitsdatenbank (einschließlich wei­te­rer 67 Patienten aus der Verlängerungsphase der kontrollierten klinischen Studie) waren 7 Todesfälle (1,5 %; 14,6/1.000 Patientenjahre): 2 Fälle von Status epilepticus, von denen ei­ner mit ei­nem schweren Gewichtsverlust (10 % innerhalb von 3 Monaten) bei ei­nem untergewichtigen Patienten verbunden war, der die Me­di­kation danach nicht mehr einnahm; 1 Fall mit Kopfverletzung/Hämatom und 4 Todesfälle bei Patienten mit vorbe­ste­henden funktionellen neurologischen Defiziten unterschiedlicher Ursache (2 Fälle von Pneunomie-induzierter Sepsis/Organversagen, 1 plötzlicher unerwarteter Todesfall bei ei­nem Epilepsie-Patienten und 1 Kopfverletzung). Bei insgesamt 70,4 % der Kinder und Jugendlichen, die Zo­ni­sa­mid in der kontrollierten Studie oder in der offenen Verlängerungsphase dieser Studie erhielten, wurde mindestens einmal ein behandlungsbedingter Bicar­bo­natwert unter 22 mmol/l ge­mes­sen. Die ernied­rigten Bicar­bo­natwerte waren ebenfalls über einen langen Zeitraum messbar (Median 188 Tage). Eine gepoolte Analyse der Sicherheitsdaten von 420 pädiatrischen Patienten (183 Patienten im Alter von 6 bis 11 Jahren und 237 Patienten im Alter von 12 bis 16 Jahren mit ei­ner mittleren Expositionsdauer von ungefähr 12 Monaten) zeigte eine relativ höhere Meldehäufigkeit von Pneumonie, De­hy­dra­ta­tion, re­du­ziertem Schwitzen, abnormen Le­ber­funk­tions­wer­ten, Otitis media, Pharyngitis, Sinusitis und Infektionen der oberen Atemwege, Husten, Epistaxis und Rhinitis, Bauchschmerzen, Erbrechen, Haut­aus­schlag, Ek­zem und Fieber als die Erwachsenenpopulation (dies galt insbesondere für Patienten unter 12 Jahren) sowie eine nied­rige Inzidenz von Amnesie, Krea­tininanstieg, Lymph­ade­no­pa­thie und Throm­bo­zyto­pe­nie. Die Inzidenz ei­ner Körpergewichtsabnahme von 10 % oder mehr lag bei 10,7 % (siehe Abschnitt 4.4). In manchen Fällen von Gewichtsabnahme kam es zu ei­ner Verzögerung beim Übergang in das nächste Tan­ner-Stadium und bei der Knochenreife.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es gab Fälle von versehentlicher und absichtlicher Überdosierung bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen. In einigen Fällen blieb die Überdosierung asymptomatisch, insbesondere, wenn sofort ein Erbrechen induziert oder eine Lavage vorgenommen wurde. In anderen Fällen ging die Überdosierung mit Symptomen wie Schläfrigkeit, Übelkeit, Gas­tri­tis, Nystagmus, Myoklonien, Koma, Bradykardien, re­du­zierter Nierenfunktion, Hypotonie und Atem­de­pression einher. Eine sehr hohe Plasmakon­zentration von Zo­ni­sa­mid von 100,1 μg/ml wurde et­wa 31 Std. nach Einnahme ei­ner Überdosis von Zo­ni­sa­mid und Clo­na­ze­pam bei ei­nem Patienten festgestellt. Der Patient wurde komatös und hatte eine Atem­de­pression, kam jedoch fünf Tage später wieder zu Bewusstsein und hatte keine Folgeerscheinungen.

Therapie

Es stehen keine spezifischen Antidote für eine Überdosierung mit Zo­ni­sa­mid Desitin zur Verfügung. Bei Verdacht auf eine kürzlich zurückliegende Überdosierung kön­nen eine Magenspülung oder die Induktion von Erbrechen indiziert sein; hierbei müssen die üblichen Vorsichtsmaßnahmen zur Sicherung der Atemwege getroffen werden. Allgemeine unterstützende Maßnahmen sowie eine häufige Kontrolle der Vitalzeichen und engmaschige Überwachung sind indiziert. Zo­ni­sa­mid hat eine lange Eliminations-Halbwertszeit, daher kön­nen seine Wirkungen anhalten. Durch Hämodialyse wurde, obgleich dies nicht formell zur Therapie ei­ner Überdosierung untersucht wurde, die Plasmakon­zentration von Zo­ni­sa­mid bei ei­nem Patienten mit verminderter Nierenfunktion verringert; sie kann daher bei klinischer Indikation als Therapie ei­ner Überdosierung erwogen werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antiepileptika, andere Antiepileptika
ATC-Code: N03AX15

Zo­ni­sa­mid ist ein Benzisoxazol-Derivat. Es ist ein Antiepileptikum mit schwacher Car­boanhydraseaktivität in vitro. Es ist chemisch nicht mit anderen Antiepileptika verwandt.

Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Zo­ni­sa­mid ist nicht vollständig geklärt. Es scheint jedoch auf spannungsabhängige Na­tri­um- und Kalziumkanäle zu wirken und unterbricht so die synchronisierte neuronale Entladung, wodurch die Ausbreitung von epileptiformen Entladungen re­du­ziert und eine da­raus folgende epileptische Aktivität unterbunden wird. Zo­ni­sa­mid übt zusätzlich eine modulatorische Wirkung auf die GABA-vermittelte neuronale Inhibition aus.

Pharmakodynamische Wirkungen
Die antikonvulsive Wirkung von Zo­ni­sa­mid wurde in mehreren Modellen bei ver­schie­de­nen Spezies mit induzierten oder spontanen Anfällen untersucht. Zo­ni­sa­mid scheint in diesen Modellen als Breitspektrum-Antiepileptikum wirksam zu sein. Zo­ni­sa­mid verhindert Anfälle nach maximalem Elektroschock, hemmt die Anfallsausbreitung, einschließlich der Verbreitung von Anfällen vom Kortex auf subkortikale Strukturen, und unterdrückt die Aktivität ei­nes epileptischen Fokus. Im Gegensatz zu Phe­ny­toin und Car­bama­ze­pin ist Zo­ni­sa­mid jedoch vorwiegend bei Anfällen wirksam, die ihren Ursprung im Kortex haben.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Mo­notherapie bei fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung

Die Wirk­samkeit von Zo­ni­sa­mid als Mo­notherapie wurde in ei­nem dop­pel­blinden Parallelgruppen-Vergleich zur Nichtunterlegenheit mit ei­ner Car­bama­ze­pin Retard-Formulierung an 583 erwachsenen Patienten mit neu diagnostizierten fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre ge­ne­ra­li­sierte tonisch-klonische Anfälle nachgewiesen. Die Patienten wurden auf eine Be­handlung mit Car­bama­ze­pin und Zo­ni­sa­mid randomisiert und erhielten je nach Ansprechen die Be­handlung für eine Dauer von bis zu 24 Monaten. Die Patienten wurden auf eine anfängliche Zieldosis von 600 mg Car­bama­ze­pin bzw. 300 mg Zo­ni­sa­mid titriert. Patienten, bei denen ein epileptischer Anfall auftrat, wurden auf die nächste Zieldosis, d. h. 800 mg Car­bama­ze­pin bzw. 400 mg Zo­ni­sa­mid, titriert. Patienten, die einen wei­te­ren epileptischen Anfall erlitten, wurden auf die maximale Zieldosis von 1200 mg Car­bama­ze­pin bzw. 500 mg Zo­ni­sa­mid titriert. Patienten, die unter der Be­handlung mit ei­ner Zieldosis 26 Wochen lang keinen epileptischen Anfall erlitten, wurden wei­te­re 26 Wochen lang mit dieser Do­sis weiterbehandelt. Die Hauptergebnisse in dieser Studie sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst:

Tabelle 7 Wirk­samkeitsergebnisse für die Mo­notherapie-Studie

PP = Per-Protocol-Population; ITT = Intent-To-Treat-Population
*Primärer Endpunkt

Zusatztherapie für die Be­handlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Erwachsenen

Bei Erwachsenen wurde die Wirk­samkeit von Zo­ni­sa­mid in 4 Placebo-kontrollierten, dop­pel­blinden Studien von bis zu 24 Wochen Dauer mit ein- oder zweimaliger täglicher Gabe belegt. Diese Studien zeigen, dass die mediane Reduktion der Häufigkeit fokaler Anfälle mit der Dosierung von Zo­ni­sa­mid im Zusammenhang steht, mit ei­ner anhaltenden Wirk­samkeit bei Dosierungen von 300 bis 500 mg/Tag.

Kinder und Jugendliche

Zusatztherapie für die Be­handlung von fokalen Anfällen mit oder ohne sekundäre Generalisierung bei Jugendlichen und Kindern (ab 6 Jahren)

Bei Jugendlichen und Kindern (ab 6 Jahren) wurde die Wirk­samkeit von Zo­ni­sa­mid in ei­ner Placebo-kontrollierten Doppelblindstudie an 207 Patienten bei ei­ner Be­hand­lungs­dauer von bis zu 24 Wochen nachgewiesen. Bei 50 % der mit Zo­ni­sa­mid behandelten Patienten und 31 % der Patienten unter Placebo wurde eine Reduktion der Anfallshäufigkeit ge­genüber der Ausgangssituation von mindestens 50 % während der 12-wöchigen stabilen Do­sisphase be­ob­ach­tet.

Spezielle Sicherheitsprobleme, die in den Studien an Kindern und Jugendlichen angetroffen wurden, waren: Appetitverlust und Gewichtsverlust, ernied­rigte Bicar­bo­natspiegel, erhöhtes Risiko für Nierensteinbildung und De­hy­dra­ta­tion. Alle diese Wirkungen und speziell der Gewichtsverlust können nachteilige Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung haben und zu ei­ner allgemeinen Verschlechterung des Gesundheitszustandes führen. Die Daten über die langfristigen Auswirkungen auf Wachstum und Entwicklung sind insgesamt begrenzt.

Resorption

Zo­ni­sa­mid wird nach Einnahme nahezu vollständig resorbiert. Maximale Kon­zen­tra­tio­nen in Plasma oder Serum werden im Allgemeinen innerhalb von 2 bis 5 Stunden nach der Einnahme erreicht. Der First-pass-Metabolismus ist vermutlich vernachlässigbar. Die absolute Bioverfügbarkeit wird auf et­wa 100 % geschätzt. Die orale Bioverfügbarkeit wird durch Nahrung nicht beeinflusst, maximale Kon­zen­tra­tio­nen in Plasma oder Serum können jedoch verzögert eintreten.

Die AUC- und C_max-Werte von Zo­ni­sa­mid erhöhten sich nach einmaliger Anwendung im Do­sisbereich von 100 - 800 mg und nach mehreren Anwendungen im Do­sisbereich von einmal täglich 100 - 400 mg nahezu linear. Der Anstieg im Steady-state war geringfügig höher als aufgrund der Do­sis zu erwarten, möglicherweise aufgrund der sättigbaren Bindung von Zo­ni­sa­mid an Ery­thro­zy­ten. Der Steady-state wurde innerhalb von 13 Tagen erreicht. Die Akkumulation erscheint leicht höher, als Einzeldosierungen erwarten ließen.

Verteilung

Zo­ni­sa­mid wird zu 40 - 50 % an hu­mane Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den. In-vitro-Studien zeigen, dass dies durch die Anwesenheit verschiedener Antiepileptika nicht beeinflusst wird (z.B. Phe­ny­toin, Phe­no­bar­bi­tal, Car­bama­ze­pin und Na­tri­um­val­pro­at). Das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt bei Erwachsenen et­wa 1,1 - 1,7 l/kg, was darauf hinweist, dass Zo­ni­sa­mid ausgiebig in die Ge­we­be verteilt wird. Das Verhältnis von Ery­thro­zy­ten zu Plasma beträgt bei geringen Kon­zen­tra­tio­nen et­wa 15, bei höheren Kon­zen­tra­tio­nen et­wa 3.

Biotransformation

Zo­ni­sa­mid wird primär durch reduktive Spaltung des Benzisoxazolrings der Muttersubstanz durch CYP3A4 zu 2-Sulfamoylacetylphenol (SMAP), aber auch über N-Ace­tylierung abgebaut. Die Muttersubstanz und SMAP können zusätzlich glukuronidiert werden. Die Metaboliten, die im Plasma nicht nachgewiesen werden konnten, haben keine antikonvulsive Aktivität. Es gibt keinen Hinweis darauf, dass Zo­ni­sa­mid seinen eigenen Metabolismus induziert.

Elimination

Die ersichtliche Clearance von Zo­ni­sa­mid im Steady-state nach oraler Gabe beträgt et­wa 0,70 l/Std., die ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit beträgt bei Abwesenheit von CYP3A4-Induktoren et­wa 60 Stunden. Die Eliminationshalbwertszeit war unabhängig von der Dosierung und wurde durch wiederholte Gabe nicht beeinflusst. Die Fluktuation der Kon­zen­tra­tio­nen in Plasma oder Serum über ein Dosierungsintervall ist gering (< 30 %). Der Hauptausscheidungsweg von Zo­ni­sa­mid-Metaboliten und unveränderter Substanz läuft über den Urin. Die renale Clearance von unverändertem Zo­ni­sa­mid ist relativ gering (et­wa 3,5 ml/min); et­wa 15 - 30 % der Do­sis werden unverändert ausgeschieden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Zo­ni­sa­mid-Exposition steigt im Zeitverlauf an, bis nach et­wa 8 Wochen ein Steady-state erreicht ist. Bei ei­nem Vergleich gleicher Do­sisbereiche scheinen Patienten mit ei­nem höheren Körpergesamtgewicht geringere Se­rum­kon­zen­tra­tionen im Steady-state zu haben. Dieser Effekt scheint jedoch relativ moderat zu sein. Nach Korrektur hinsichtlich der Einflussgröße Körpergewicht haben Alter (≥ 12 Jahre) und Geschlecht keinen erkennbaren Effekt auf die Zo­ni­sa­mid-Exposition bei Patienten mit Epilepsie bei Steady-state-Dosierung. Es ist keine Dosis­an­pas­sung bei Antiepileptika, einschließlich CYP3A4-Induktoren, erforderlich.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Zo­ni­sa­mid senkt die durchschnittliche Anfallshäufigkeit im Zeitraum von 28 Tagen, und die Abnahme ist proportional (log-linear) zur Durchschnittskon­zentration von Zo­ni­sa­mid.

Spezielle Patientengruppen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion korrelierte die renale Clearance nach ei­ner Einzeldosis von Zo­ni­sa­mid positiv mit der Krea­tinin-Clearance. Die Plasma-AUC von Zo­ni­sa­mid war bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance von < 20 ml/min um 35 % erhöht (siehe auch Abschnitt 4.2).

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion: Die Pharmakokinetik von Zo­ni­sa­mid bei Patienten mit gestörter Le­berfunktion wurde nicht hinreichend untersucht.

Ältere Patienten: Zwischen jungen (21-40 Jahre) und älteren Patienten (65-75 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Abweichungen der Pharmakokinetik be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche (5-18 Jahre): Begrenzte Daten geben Hinweis darauf, dass die Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen, die mit 1, 7 oder 12 mg/kg täglich in mehreren Gaben bis zum Steady-state aufdosiert wurden, nach Angleichung bezüglich des Körpergewichts gleich der bei Erwachsenen ist.

Bioäquivalenz

Für Zo­ni­sa­mid Desitin Suspension zum Einnehmen wurde eine Bioäquivalenz-Studie im Vergleich mit dem Referenzprodukt Zonegran an 23 gesunden Probanden unter Nüchternbedingungen durchgeführt. Aufgrund der Do­sislinearität sind die Ergebnisse auf andere Do­sisstärken übertragbar. Basierend auf den pharmakokinetischen Parametern von Zo­ni­sa­mid im Plasma nach oraler Ver­ab­rei­chung wurde die Bioäquivalenz im Vergleich zum Referenzprodukt belegt (Tabelle 8).

Der Zeitverlauf der Plasmakon­zentration beider getesteter Produkte war fast deckungsgleich (Abbildung 1). In Bezug auf die maximale Plasmakon­zentration (C_max) und die Fläche unter der Kurve (AUC) war Zo­ni­sa­mid Desitin im Vergleich zum Referenzprodukt bioäquivalent. Für C_max betrug der mittlere Quotient 98,6 % mit ei­nem 90%igen Konfidenzintervall von 94,5 % bis 102,8 %. Der mittlere Quotient für AUC_(0-72) war 98,7 % mit ei­nem 90%igen Konfidenzintervall von 96,1 % bis 101,4 %.

Tabelle 8: Mittelwerte der pharmakokinetischen Parameter von Zo­ni­sa­mid nach oralen Einzeldosen von 100 mg Zo­ni­sa­mid Desitin im Vergleich zum Referenzprodukt

Legende: Geometrisches Mittel von C_max und AUC_(0-72), Median von t _max

Abbildung 1: Zeitverlauf des geometrischen Mittels der Plasmakon­zentration von Zo­ni­sa­mid nach oralen Einzeldosen von 100 mg Zo­ni­sa­mid Desitin im Vergleich zum Referenzprodukt

Befunde, die nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden, jedoch beim Hund unter ähnlichen Expositionsspiegeln wie in der klinischen Anwendung festgestellt wurden, waren: Le­berveränderungen (Vergrößerung, dunkelbraune Verfärbung, leichte Vergrößerung der Hepatozyten mit kon­zentrischen lamellären Körpern im Zytoplasma und zytoplasmatischer Vakuolisierung). Diese standen im Zusammenhang mit ei­nem erhöhten Metabolismus.

Zo­ni­sa­mid war nicht gentoxisch und hat kein kanzerogenes Potenzial.

Zo­ni­sa­mid verursachte Entwicklungsanomalien bei Mäusen, Ratten und Hunden und war für Affenem­bryos tödlich, wenn es während der Organogenese in Dosierungen verabreicht wurde, die zu mütterlichen Plasmaspiegeln führten, welche vergleichbar oder nied­ri­ger als hu­mantherapeutische Spiegel waren.

In ei­ner Studie zur oralen Toxizität nach wiederholter Gabe bei juvenilen Ratten mit ähnlichen Expositionsniveaus, wie sie bei pä­di­atrischen Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis be­ob­ach­tet wurden, waren eine Gewichtsabnahme, histopathologische Ver­än­de­run­gen der Nieren sowie Ver­än­de­run­gen der klinisch-pathologischen Parameter und Verhaltensveränderungen festzustellen. Die histopathologischen Nierenveränderungen und die Ver­än­de­run­gen der klinisch-pathologischen Parameter wurden auf die Car­boanhydrase-Hemmung durch Zo­ni­sa­mid zurückgeführt. Die Wirkungen auf dieser Do­sisebene waren während des Erholungszeitraums reversibel. Auf ei­ner hö­he­ren Do­sisebene (der 2- bis 3‑fachen systemischen Exposition im Vergleich zur therapeutischen Exposition) waren die histopathologischen Wirkungen in der Niere stärker ausgeprägt und nur teil­weise reversibel. Die meisten bei juvenilen Ratten be­ob­ach­teten unerwünschten Wirkungen waren mit denen vergleichbar, die in Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe von Zo­ni­sa­mid bei erwachsenen Ratten festgestellt wurden, jedoch wurden Hyalintropfen in den Nierentubuli und eine transitorische Hyperplasie nur in der Studie an juvenilen Ratten be­ob­ach­tet. Auf dieser hö­he­ren Do­sisebene zeigten die juvenilen Ratten eine Abnahme des Wachstums, der Lernfähigkeit und der Entwicklungsparameter. Es wurde als wahrscheinlich erachtet, dass diese Wirkungen mit der Körpergewichtsabnahme und den übersteigerten pharmakologischen Wirkungen von Zo­ni­sa­mid in der verträglichen Höchstdosis zusammenhingen.

Bei Ratten wurden nach Expositionsniveaus, die der höchsten therapeutischen Do­sis beim Men­schen ent­sprechen, eine geringere Zahl von Corpora lu­tea und Implantationsstellen be­ob­ach­tet. Bei Expositionsniveaus, die um das Dreifache höher waren, wurden unregelmäßige Östruszyklen und eine Abnahme der Zahl von le­ben­den Feten festgestellt.

Phos­phor­säu­re 85 %
Xan­than­gum­mi
Na­tri­um­di­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Ka­li­um­mo­no­hy­dro­gen­phos­phat (Ph.Eur.)
Do­cu­sat-Na­tri­um
Suc­ra­lo­se
Na­tri­um­me­thyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 219)
Na­tri­um­pro­pyl-4-hy­dro­xy­ben­zo­at (Ph.Eur.) (E 218)
Erd­beer-Aro­ma, na­tür­lich, Pul­ver (enthält Spu­ren von Na­tri­um)
Süßeverfei­nerungs-Aro­ma, Pul­ver, na­tür­lich (enthält Spu­ren von Fruc­to­se, Glu­co­se, Sacharose, Schwe­fel­dio­xid (E 220) und Na­tri­um)
Aro­ma zur Mas­kie­rung, na­tür­lich, Pul­ver (enthält Spu­ren von Na­tri­um)
Ge­rei­nig­tes Was­ser

Nicht zutreffend.

3 Jahre
Nach Anbruch: 3 Monate

Für dieses Arzneimittel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Eine Braunglasflasche mit 250 ml Suspension und ei­nem wei­ßen, kindersicheren Verschluss (Polypropylen) in ei­ner Schachtel, die außerdem eine 10 ml-Ap­pli­kationsspritze für Zu­be­reitungen zum Einnehmen mit Markierungen alle 0,25 ml und einen Poly­ethy­len-Adapter für die Ap­pli­kationsspritze enthält.

Pa­ckungs­grö­ßen: 1 oder 2 Flaschen.
Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.