Sephience^TM 250 mg/ 1000 mg Pulver zum Einnehmen im Beutel

Sephience wird an­ge­wendet für die Be­handlung von Hyperphe­nyl­a­la­ninämie (HPA) bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten mit Phe­nyl­ke­ton­u­rie (PKU).

Die Be­handlung mit Sephience darf nur durch einen Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Er­fahrung in der Be­handlung von PKU verfügt.

Dosierung

Die empfohlene Dosis (mg/kg/Tag) von Sephience für die einmal tägliche orale Ver­ab­rei­chung hängt vom Alter und Körpergewicht ab (siehe Tabelle 1). Die empfohlene Höchstdosis beträgt 60 mg/kg/Tag. Die empfohlene Dosis von Sephience bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren beträgt 60 mg/kg/Tag. Die Dosis kann jedoch auf eine nied­ri­gere Dosis angepasst werden, wenn der behandelnde Arzt dies für notwendig oder ange­mes­sen hält.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf Alter und Körpergewicht des Patienten

Die nachstehenden Tabellen 2 bis 5 enthalten Dosierungsinformationen nach Altersgruppe für Patienten mit ei­nem Gewicht von 16 kg oder weni­ger in ver­schie­de­nen Dosierungen (7,5, 15, 30 und 60 mg/kg/Tag).

Tabelle 2: Empfohlene Dosis von Sephience Pul­ver zum Einnehmen im Beutel nach Körpergewicht bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von weni­ger als 6 Monaten

Tabelle 3: Empfohlene Dosis von Sephience Pul­ver zum Einnehmen im Beutel nach Körpergewicht bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 6 Monaten bis weni­ger als 12 Monaten

Tabelle 4: Empfohlene Dosis von Sephience Pul­ver zum Einnehmen im Beutel nach Körpergewicht bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von 12 Monaten bis unter 2 Jahren

Tabelle 5: Empfohlene Dosis von Sephience Pul­ver zum Einnehmen im Beutel nach Körpergewicht bei pä­di­atrischen Patienten ab 2 Jahren

Empfohlene Dosis von Sephience Pul­ver zum Einnehmen im Beutel nach Körpergewicht für Patienten ab 2 Jahren und mit ei­nem Gewicht von 16 kg oder mehr

Die empfohlene Dosis ist 60 mg/kg/Tag.
Für Erhaltungsdosen von 1 000 mg oder mehr sollte die berechnete Tagesdosis auf das nächste Vielfache von 250 mg bzw. 1 000 mg gerundet werden. Zum Beispiel sollte eine berechnete Dosis von 1 251 bis 1 374 mg auf 1 250 mg abgerundet werden, was 1×250-mg-Beutel und 1×1 000-mg-Beutel ent­spricht. Eine berechnete Dosis von 1 375 bis 1 499 mg sollte auf 1 500 mg aufgerundet werden, was 2×250-mg-Beuteln und 1×1 000-mg-Beutel ent­spricht.

Versäumte Dosis
Eine versäumte Dosis sollte so bald wie möglich eingenommen werden. Das normale Dosierungsschema sollte am folgenden Tag wieder aufgenommen werden.

Abbruch der Be­handlung

In der Phase-III-Pivotstudie galt eine Verringerung der Phenylalanin-Spiegel (Phe) im Blut um mindestens 15 % als Ansprechen.
Es liegen keine kontrollierten Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit bei Patienten vor, bei denen nach 14-tägiger Be­handlung mit Se­piapterin nicht eine Senkung des Phe-Spiegels im Blut um mindestens 15 % erreicht wurde.
Die Bestimmung des Ansprechens für einen Patienten mit PKU und die Beendigung der Anwendung des Arzneimit­tels liegen im Ermessen des behandelnden Arztes.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sephience bei Patienten ab 65 Jahren ist nicht erwiesen. Bei der Verschreibung für Patienten ab 65 Jahren ist Vorsicht geboten.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sephience bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Sephience bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
In den klinischen Phase-III-Studien zu Sephience kam es bei einigen pä­di­atrischen Patienten zu ei­ner Hypo­phe­nyl­ala­nin­ämie, dabei in einigen Fällen auch zu mehr­fach nied­rigen Phe-Werten im Blut (siehe Abschnitt 4.8).

Art der Anwendung

Zum Einnehmen,
Sephience sollte einmal täglich dosiert nach mg/kg zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Sephience Pul­ver zum Einnehmen wird in einzelnen Beuteln mit 250 mg oder 1 000 mg geliefert und sollte mit Was­ser, Ap­felsaft oder ei­ner kleinen Men­ge weicher Nahrung wie Ap­felmus und Marmelade vermischt werden.

Sephience ist für die langfristige Anwendung bestimmt.

Für Patienten mit ei­nem Gewicht von weni­ger als 16 kg
Sephience sollte mit Was­ser oder Ap­felsaft (9 ml pro 250-mg-Beutel, 36 ml pro 1 000-mg-Beutel) vermischt werden, und jener Teil dieser Mi­schung, der der benötigten Dosis ent­spricht, sollte oral über eine orale Dosierspritze verabreicht werden. Das Präparat sollte mindestens 30 Sekunden lang gut vermischt werden, bis es homogen und frei von Klumpen ist, bevor es in die Dosierspritze aufgezogen wird. Nach dem Mischen sollte die Dosis sofort verabreicht werden. Wenn die flüs­sige Mi­schung nicht sofort verabreicht wird, kann sie innerhalb von 6 bzw. 24 Stunden verabreicht werden, wenn sie bei Raumtemperatur (unter 25 °C) bzw. im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) aufbewahrt wird. Das Präparat sollte vor der Ver­ab­rei­chung erneut mindestens 30 Sekunden lang gut vermischt werden. Die Spritze mit zusätzlichem Was­ser oder Saft (mindestens 15 ml) spülen, um Reste zu lösen, und den Inhalt sofort schlucken.

Für Patienten mit ei­nem Gewicht von 16 kg oder mehr
Sephience sollte mit Was­ser oder Ap­felsaft (9 ml pro 250-mg-Beutel, 20 ml pro 1 000-mg-Beutel) oder weicher Nahrung (insgesamt 2 Esslöffel) vermischt werden. Das Präparat sollte mindestens 30 Sekunden lang mit Was­ser oder Ap­felsaft und mindestens 60 Sekunden lang mit weicher Nahrung gut vermischt werden, bis es homogen und frei von Klumpen ist. Nach dem Vermischen sollte die Dosis sofort verabreicht werden. Wenn sie nicht sofort verabreicht werden, kön­nen die Mi­schungen mit Flüs­sig­keit oder weicher Nahrung innerhalb von 6 bzw. 24 Stunden verabreicht werden, wenn sie bei Raumtemperatur (unter 25 °C) bzw. im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) aufbewahrt werden. Die Mi­schungen mit Flüs­sig­keit oder weicher Nahrung sollten vor der Ver­ab­rei­chung noch einmal mindestens 30 Sekunden bzw. 60 Sekunden lang vermischt werden. Das Gefäß mit zusätzlichem Was­ser oder Saft (mindestens 15 ml) spülen, um Reste zu lösen, und den Inhalt sofort schlucken.

Ver­ab­rei­chung über eine en­te­ra­le Ernährungssonde
Sephience Pul­ver zum Einnehmen kann nach dem Vermischen mit Was­ser über eine en­te­ra­le Ernährungssonde von 6 Fr oder 8 Fr verabreicht werden. Vor der Ver­ab­rei­chung des Arzneimit­tels sind die Anweisungen des Herstellers der Ernährungssonde einzuhalten. Hinweise zur Zu­be­reitung von Sephience vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Nahrungsaufnahme

Patienten, die mit Sephience behandelt werden, sollten sich regelmäßig klinischen Untersuchungen unterziehen und hinsichtlich ei­ner ange­mes­sene Phe-Zufuhr über die Nahrung beraten lassen (z. B. Überwachung der Phe- und Ty­ro­sinspiegel im Blut und der Aufnahme mit der Nahrung).

Gleichzeitige Anwendung mit Hem­mern der Dihydrofolatreduktase (DHFR)

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Se­piapterin mit DHFR-Hem­mern (z. B. Tri­me­tho­prim, Me­tho­tre­xat, Pe­me­tre­xed, Pralatrexat und Trimetrexat) kann eine häufigere Überwachung der Phe-Spiegel im Blut erfordern (siehe Abschnitt 4.5).

Langzeitsicherheitsdaten

Die Langzeitsicherheitsdaten bei Patienten mit PKU sind begrenzt (siehe Abschnitt 4.8 zu bisher für Se­piapterin untersuchten Nebenwirkungen).

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Beutel, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Iso­maltgehalt
Patienten mit der seltenen hereditären Fruc­to­se-Intoleranz sollten dieses Arzneimit­tel nicht anwenden.

Hem­mer der Se­piapterinreduktase (SR)

Oral verabreichtes Se­piapterin wird schnell resorbiert und durch SR und Car­bonyl-Reduktase schnell und umfassend in 7,8-Dihydrobiopterin (BH2) umgewandelt, das dann durch DHFR unidirektional in BH4 umgewandelt wird. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­nes SR-Hem­mers dürfte aufgrund der kompensatorischen Wirkung der Car­bonyl-Reduktase nur minimale Auswirkungen auf die Biotransformation von Se­piapterin haben. Bei Patienten mit SR-Mangel wurden normale Phe-Werte im Blut festgestellt. Dennoch wird Vorsicht und eine häufigere Überwachung des Phe-Spiegels im Blut empfohlen, wenn Sephience zusammen mit SR-Hem­mern wie Sulphasalazin oder Sulphamethoxazol verabreicht wird.

DHFR-In­hi­bi­toren

DHFR vermit­telt die Konversion von BH2 in BH4, so dass die DHFR-Hemmung möglicherweise zu ei­ner nied­ri­geren BH4-Kon­zen­tra­tion führen kann. Die Auswirkung auf die Se­piapterin-Kon­zen­tra­tion dürfte jedoch minimal sein, da es mehrere Wege für die Eliminierung gibt. Wenn Se­piapterin zusammen mit ei­nem DHFR-Hem­mer wie Tri­me­tho­prim, Me­tho­tre­xat, Pe­me­tre­xed, Pralatrexat und Trimetrexat verabreicht wird, ist Vorsicht geboten und eine häufigere Überwachung von Phe im Blut der Patienten erforderlich (siehe Abschnitt 4.4).

Vasodilatatorische Arzneimit­tel

Vorsicht ist geboten bei der gleichzeitigen Anwendung von Sephience mit Arzneimit­teln, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stick­stoffmon­oxid (NO)-Stoffwechsels oder der Stick­stoffmon­oxidwirkung bewirken, einschließlich klassischer NO-Donatoren (z. B. Glyceryltrini­trat [GTN], Iso­sor­bid­di­ni­trat [ISDN], Na­tri­umnitroprussid [SNP] und Molsidomin), Hem­mern der Phosphodiesterase Typ 5 (PDE-5) (z. B. Sil­de­na­fil, Var­de­na­fil oder Ta­da­la­fil) und Mi­no­xi­dil. In tierexperimentellen Studien hatte oral verabreichtes BH4 in Kombination mit ei­nem PDE-5-Hem­mer keine Auswirkungen auf den Blutdruck.

Le­vo­do­pa

Bei der Verschreibung von Sephience an Patienten, die mit Le­vo­do­pa behandelt werden, ist Vorsicht geboten, um neurologische Störungen wie Verschlimmerung von Krämpfen, erhöhte Erregbarkeit und Reizbarkeit, Krampfanfälle und Verschlimmerung von Krampfanfällen zu vermeiden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Se­piapterin bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3). Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien mit Se­piapterin an schwangeren Frauen.
Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Sephience während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Se­piapterin / Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für Neugeborene / Kinder kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Sephience verzichtet werden soll / die Be­handlung mit Sephience zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Für Se­piapterin wurden keine klinischen Studien zur Wirkung auf die menschliche Fertilität durchgeführt. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte schädliche Wirkungen in Bezug auf die Fertilität (siehe Abschnitt 5.3).

Sephience hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Wie in der nachfolgenden Tabelle dargestellt, waren die häufig berichteten Nebenwirkungen Infektionen der oberen Atemwege (19,8 %), Kopf­schmerzen (15,3 %), Diarrhö (14,9 %), gefolgt von Abdominalschmerz (12,2 %), Stuhlverfärbung (4,5 %) und Hypo­phe­nyl­ala­nin­ämie (2,7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Auswahl der Nebenwirkungen auf Se­piapterin basierte auf der Evidenz von klinischen Studien. Die Häufigkeit der Nebenwirkungen, wie unten in der tabellarischen Liste dargestellt, wurde auf der Grundlage von gepoolten Daten aus den 2 klinischen Pivotstudien bei Patienten mit PKU (Studie PTC923-MD-003-PKU und Studie PTC923‐MD‐004‐PKU) berechnet. Diese Daten umfassten 222 Patienten, die Se­piapterin bis zu 60 mg/kg/Tag ausgesetzt waren: 15 (6,8 %) waren < 2 Jahre alt, 25 (11,3 %) waren 2 bis < 6 Jahre alt, 46 (20,7 %) waren 6 bis < 12 Jahre alt, 55 (24,8 %) waren 12 bis < 18 alt und 81 (36,5 %) waren ≥ 18 Jahre alt, und die die mediane Be­hand­lungs­dauer (in Wochen) betrug 34,286.

Die Nebenwirkungen sind nachfolgend (Tabelle 6) nach MedDRA-Systemor­ganklasse (SOC) klassifiziert. Innerhalb jeder SOC sind die Nebenwirkungen in abnehmender Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten des Auftretens sind wie folgt definiert: „sehr häufig“ (≥ 1/10); „häufig“ (≥ 1/100, < 1/10); „ge­le­gentlich“ (≥ 1/1 000, < 1/100); „selten“ (≥ 1/10 000, < 1/1 000); „sehr selten“ (< 1/10 000) und „nicht bekannt“ (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 6: Nebenwirkungen

Kinder und Jugendliche

Insgesamt wurde Se­piapterin in klinischen PKU-Studien von pä­di­atrischen Patienten gut vertragen. Häufigkeit, Art und Schweregrad der Nebenwirkungen stimmten in allen Altersgruppen der pä­di­atrischen Patienten mit denjenigen bei Erwachsenen überein. Zur Langzeitsicherheit liegen nur begrenzte Daten vor.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über anzuzeigen:

Belgien
Föderalagentur für Arzneimit­tel und Gesundheitspro­dukte
www.afmps.be
Abteilung Vigilanz:
Website: www.notifieruneffetindesirable.be
e-mail: adr@fagg-afmps.be

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Luxembourg/Luxemburg
Centre Régional de Pharmacovigilance de Nancy oder Abteilung Pharmazie und Medikamente (Division de la pharmacie et des médicaments) der Gesundheitsbehörde in Luxemburg
Website : www.guichet.lu/pharmakovigilanz

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im Gesundheitswesen
Traisengasse 5
1200 WIEN
ÖSTERREICH
Fax: + 43 (0) 50 555 36207
Website: http://www.basg.gv.at/

Für eine Überdosierung mit Sephience steht kein spezifisches Antidot zur Verfügung. Die Be­handlung ei­ner Überdosierung mit Sephience sollte aus un­ter­stüt­zen­der me­di­zinischer Versorgung be­stehen, einschließlich der Überwachung der Vitalzeichen und der Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, sonstige Mittel für das alimentäre System und den Stoffwechsel, ATC-Code: A16AX28

Wirkmechanismus

Se­piapterin ist ein na­tür­li­cher Vorläufer des enzymatischen Kofak­tors BH₄, ei­nem kritischen Kofak­tor für Phenylalaninhydroxylase (PAH). Se­piapterin wirkt als duales pharmakologisches Chaperon (Se­piapterin und BH₄ je­weils mit eigener Bindungsaffinität zu ei­ner PAH-Variante), auch bei PAH-Varianten, die häufig bei PKU vorkommen und bekanntermaßen unempfindlich ge­genüber BH₄ sind, das die Ak­ti­vi­tät des defekten PAH-Enzyms verbessert und eine hohe in­tra­zelluläre Kon­zen­tra­tion von BH₄ bewirkt. Durch die Verbesserung der Konformationsstabilität des fehlgefalteten PAH-Enzyms und die Erhöhung der in­tra­zellulären Kon­zen­tra­tio­nen von BH₄ kann Se­piapterin die Phe-Spiegel im Blut effektiv senken.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Se­piapterin wurde in drei klinischen Studien bei Patienten mit PKU untersucht.

Studie 1 (PTC923-MD-003-PKU) war eine zweiteilige, globale, dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, placebokontrollierte klinische Studie mit 157 Patienten aller Altersgruppen mit PKU.

In Teil 1 der Studie wurde das Ansprechen auf Se­piapterin untersucht, mit 14 Tagen ei­ner offenen Be­handlung mit Se­piapterin, gefolgt von mindestens 14 Tagen Se­piapterin-Washout. Darüber hinaus zeigten 73,1 % (114/156) der Studienteilnehmer eine Reduktion der Phe-Spiegel im Blut um ≥ 15 % als Reaktion auf Se­piapterin. Die Se­piapterin-Dosis bei Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren betrug 60 mg/kg/Tag.

Die Teilnehmer wurden angewiesen, ihre übliche Ernährung unverändert beizubehalten.
Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren, bei denen eine Reduktion der Phe-Spiegel im Blut um ≥ 15 % eintrat, wurden als Responder eingestuft und fuhren mit Teil 2 (n = 110) fort. Nach dem Washout-Zeitraum aus Teil 1 wurden die Patienten zu glei­chen Tei­len entweder zu Se­piapterin 20 mg/kg/Tag für Woche 1 und 2, 40 mg/kg/Tag für Woche 3 und 4, 60 mg/kg/Tag für Woche 5 und 6 (n = 56) oder Placebo (n = 54) für 6 Wochen randomisiert. Die primäre Wirk­samkeit wurde anhand der mittleren Veränderung der Phe-Spiegel im Blut von Baseline bis Woche 5 und 6 in der mit Se­piapterin behandelten Grup­pe im Vergleich zur mittleren Veränderung in der Placebogruppe bei Patienten beurteilt, die in Teil 1 eine ≥ 30%ige Reduktion des Phe-Spiegels im Blut aufwiesen. In Teil 2 waren die demografischen Merkmale in den 2 Be­handlungsarmen gut ausgewogen (Tabelle 7). Das mediane Alter zum Zeitpunkt der Einwilligungserklärung betrug 14 Jahre (Bereich: 2–54), und die Teilnehmer waren in Bezug auf ihre ethnische Zugehörigkeit überwiegend weiß (91,8 %). Bei mehr als der Hälfte (65,5 %) der 110 Teilnehmer wurde PKU bei der Geburt diagnostiziert, und die Mehrheit (82,7 %) hatte eine „biochemisch definierte“ nicht-klassische PKU.

Tabelle 7: Demografische und Baseline-Merkmale

Der Unterschied zwischen den 2 Be­handlungsgruppen war statistisch signifikant (p < 0,0001) (Tabelle 8).

Tabelle 8: Mittlere Veränderung der Phe-Spiegel im Blut von Baseline bis Woche 5 und Woche 6 in Teil 2 (primäres Analyseset mit Phe-Reduktion ge­genüber Baseline ≥ 30 % in Teil 1)

Ähnliches Ansprechen wurde in der Population von Patienten mit klassischer PKU (cPKU) be­ob­ach­tet, mit ei­ner 69%igen Reduktion des Phe im Blut in Woche 6 bei Patienten, die Se­piapterin erhielten (n = 6), ge­genüber ei­nem Anstieg von 3 % nach Placebo (n = 9).

Die Studie 2 (PKU-002) war eine ran­do­mi­sier­te, offene, wirkstoffkontrollierte Zweifach-Crossover-, klinische Proof-of-Concept-Studie der Phase II zu Se­piapterin bei Patienten mit PKU.
Die Studie bestand aus 6 Sequenzgruppen mit 4 Patienten pro Grup­pe, insgesamt 24 Patienten. Jede Sequenzgruppe wurde randomisiert und erhielt 7-tägige Be­handlungen mit Se­piapterin 60 mg/kg/Tag, Se­piapterin 20 mg/kg/Tag und Sa­prop­te­rindihy­dro­chlorid 20 mg/kg/Tag in zufälliger Reihenfolge, gefolgt von ei­nem 7-tägigen Washout nach jeder Be­handlung. Die vorläufige Wirk­samkeit wurde anhand der Verringerung der Phe-Kon­zen­tra­tio­nen im Blut beurteilt. Die Ergebnisse der primären Analyse des wöchentlichen Mittelwerts der Wirk­samkeit zeigten, dass die Be­handlung mit Se­piapterin zu ei­ner Abnahme der Phe-Kon­zen­tra­tio­nen im Blut ge­genüber Baseline führte, die für alle Be­handlungen statistisch signifikant war (N = 24). Bei ei­nem größeren An­teil der Patienten, die eine Se­piapterin-Be­handlung erhielten, kam es unabhängig von der Dosis zu Phe-Reduktionen im Plasma von mindestens 10 %, 20 % und 30 % im Vergleich zu Patienten, die Sa­prop­te­rin 20 mg/kg/Tag erhielten. Im Vergleich zu Sa­prop­te­rin 20 mg/kg/Tag erreichten mehr Patienten, die Se­piapterin 60 mg/kg/Tag erhielten, nor­ma­li­sierte Phe-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma (< 120 μmol/l) und Phe-Werte innerhalb des Zielbereichs (≤ 360 μmol/l). Bei Patienten mit cPKU führte die Be­handlung mit Se­piapterin (60 mg/kg/Tag) zu ei­ner signifikanten Abnahme der Phe-Kon­zen­tra­tion im Blut ge­genüber Baseline.

Studie 3 (PTC923-MD-004-PKU) ist eine laufende, multizentrische, offene klinische Phase-III-Studie zur Beurteilung der Sicherheit und Phe-Toleranz während der Langzeitbehandlung mit Se­piapterin bei Patienten mit PKU. Einhundertneunundsechzig (169) Patienten erhielten eine Be­handlung mit Se­piapterin 7,5 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von 0 bis < 6 Monaten, 15 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von 6 bis < 12 Monaten, 30 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von 12 Monaten bis < 2 Jahren oder 60 mg/kg/Tag bei Teilnehmern im Alter von ≥ 2 Jahren. Vorläufige Daten deuten darauf hin, dass die tägliche Ver­ab­rei­chung von Se­piapterin mit ei­ner et­wa 2,3‑fachen Erhöhung der mittleren täglichen Phe-Aufnahme assoziiert ist (27,6 mg/kg/Tag bei Baseline ge­genüber 62,5 mg/kg/Tag in Woche 26) und dennoch Phe-Spiegel von < 360 μmol/l erhalten bleiben. Die Mehrzahl der Teilnehmer erreichte eine Reduktion der Phe-Werte im Blut von mindestens 15 % (76,7 % der Teilnehmer) oder 30 % (67,4 % der Teilnehmer) (Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere (SD) Phe-Zufuhr über die Ernährung im Zeitverlauf während der Beurteilung der Phe-Toleranz (Phe-Toleranz-Analyseset)

Phe, Phenylalanin; PKU, Phe­nyl­ke­ton­u­rie; RDA, empfohlene Tagesdosis; SD, Standardabweichung; W, Woche
Hinweis: Baseline ist definiert als der Durchschnitt der täglichen Phe-Zufuhr über die Nahrung (mg/kg/Tag) in Monat 1. Die RDA beträgt 0,8 g Pro­te­in/kg, das ent­spricht et­wa 40 mg/kg/Tag Phe. Die Baseline der Phe-Werte im Blut ist der Mittelwert des Zeitraums vor der Bewertung in Woche 1-2. 1 g Pro­te­in ent­spricht et­wa 50 mg Phe.

Diese Daten deuten darauf hin, dass die Se­piapterin-Be­handlung eine Lockerung der sehr res­trik­ti­ven Ernährungsweise ermöglichen kann, die Patienten mit PKU einhalten müssen.

Patienten mit Allergien oder unerwünschten Reaktionen auf syn­the­ti­sches BH₄ in der Vorgeschichte wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen.

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Sephience eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen zu HPA gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Ver­ab­rei­chung wird Se­piapterin schnell resorbiert, und die Plasmaspitzenkon­zentrationen treten innerhalb von et­wa 1 bis 3 Stunden auf und fallen schnell (im Allgemeinen nach 12 Stunden) unter die Quantifizierungsgrenze (0,75 ng/ml) ab. Die maximale Se­piapterinkon­zentration im Plasma (C_max) betrug nach der einmal täglichen Dosis von 60 mg/kg/Tag über 7 Tage bei ei­ner fettreichen, kalorienreichen Ernährung et­wa 2,80 ng/ml. Nach wiederholter Gabe wurde keine Akkumulation von Se­piapterin be­ob­ach­tet.

Se­piapterin im Plasma wird weitgehend zu dem pharmakologisch aktiven Metaboliten BH₄ metabolisiert. Die scheinbare ter­mi­na­le Halbwertszeit für BH₄ beträgt et­wa 5 Stunden. Sowohl BH₄ C_max als auch die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis 24 Stunden nach der Dosis (AUC_0-24h) stiegen mit der Dosis an, allerdings war die Erhöhung bei ei­ner Se­piapterin-Dosis über 20 mg/kg geringer als dosisproportional. Nach wiederholter Gabe von Se­piapterin bis zu 60 mg/kg über 7 Tage kommt es zu kei­ner Akkumulation von BH₄.

Wirkung von Nahrungsmit­teln
Wenn Se­piapterin zusammen mit ei­ner fettarmen, kalorienarmen Mahlzeit im Dosisbereich von 20 bis 60 mg/kg verabreicht wurde, war die BH₄-Exposition 1,69- bis 1,72-mal höher für C_max und 1,62- bis 1,73-mal höher für AUC_0‐24h als bei Ver­ab­rei­chung im Nüchternzustand. Wenn Se­piapterin mit ei­ner fett- und kalorienreichen Mahlzeit verabreicht wurde, war die BH₄-Exposition 2,21- bis 2,26-mal höher für C_max und 2,51- bis 2,84-mal höher für AUC_0‐24h als bei Ver­ab­rei­chung im Nüchternzustand.

Se­piapterin kann mit ei­ner beliebigen Mahlzeit zu jeder beliebigen Tageszeit, aber jeden Tag zur glei­chen Zeit eingenommen werden.

Verteilung

Die Bindung von Se­piapterin oder BH₄ an das Plas­ma­pro­tein ist gering, und der Großteil von Se­piapterin und BH₄ kann im Plasma frei pharmakologische Wirkungen entfalten. In-vitro-Studien zeigen, dass Se­piapterin in Gegenwart von 0,1 % Dithiothreitol im Kon­zen­tra­tionsbereich von 0,1 bis 10 μM an Plas­ma­pro­tein ge­bun­den ist (Mittelwert 15,4 %). BH₄ war in Gegenwart von 0,5 % β-Mercaptoethanol zu 41,3 % (bei 2 μM), 33,0 % (bei 5 μM) und 24,1 % (bei 15 μM) an Pro­te­in in menschlichem Plasma ge­bun­den.

Bei gesunden Probanden wurde nach wiederholter oraler Gabe von Se­piapterin eine erhöhte BH₄-Kon­zen­tra­tion im Liquor be­ob­ach­tet.

Biotransformation

Se­piapterin wird durch SR/Car­bonylreduktase und DHFR in ei­nem zweistufigen unidirektionalen Prozess zu BH₄ metabolisiert. Es wird angenommen, dass der Metabolismus von BH₄ dem glei­chen Stoffwechselweg folgt wie endogenes BH₄, das oxidiert wird, während es als Coenzym für aromatische Ami­no­säu­rehydroxylasen, wie PAH, Ty­ro­sinhydroxylase, Tryptophanhydroxylase und Al­kylglycerolmonoxygenase, und Stick­stoffmon­oxidsynthase sowie einige Metaboliten, wie 4α-Hy­dro­xy-Tetrahydrobiopterin und Quinonoid-Dihydrobiopterin, fungiert, und zur Regeneration von BH₄, vermit­telt durch Pterin-4α-Carbinolamin-Dehydratase und Dihydropteridin-Reduktase, wiederaufbereitet werden könnte.

Nach ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C‐Se­piapterin wurde beim Men­schen ein umfangreicher Metabolismus von Se­piapterin be­ob­ach­tet. Der wichtigste Stoffwechselweg umfasste Oxidation/Dehydrierung, Reduktion/Oxidation, oxidative Desaminierung, Dehydrierung, Seitenkettenspaltung und Methylierung usw., allein oder in Kombination.

Elimination

Nach oraler Ver­ab­rei­chung bei gesunden menschlichen Teilnehmern wurde Se­piapterin weitgehend metabolisiert und die Metaboliten wurden haupt­säch­lich im Stuhl ausgeschieden. Plasma-Se­piapterin sank nach C_max rasch unter die Quantifizierungsgrenze, im Allgemeinen 12 Stunden nach Dosisgabe. Plasma-BH₄ sank mono-exponentiell nach C_max. Die ter­mi­na­le Halbwertszeit betrug et­wa 5 Stunden.

Nach ei­ner oralen Einzeldosis von ¹⁴C-Se­piapterin an erwachsene gesunde Probanden wurden im Durchschnitt 6,71 % der aufgenommenen Radioaktivität im Urin und 26,18 % im Stuhl gefunden, mit ei­ner kombinierten gesamten Gesamtwiederfindung von 32,9 % nach 240 Stunden. Der Großteil dieser Radioaktivität wurde innerhalb der ersten 48 Stunden nach Dosisgabe wiedergefunden (28,2 %). Die gesamte renale Clearance der Radioaktivität aus ¹⁴C-Se­piapterin betrug 1,54 l/h (25,6 ml/min). Die Bildung von flüchtigen Metaboliten aus Se­piapterin im Magen-Darm-Trakt wurde in ei­ner In-vitro-Untersuchung hu­maner in­tes­ti­naler Mikrobiota bestätigt.

Besondere Patientengruppen

Alter
PKU-Patienten aller Altersgruppen waren in die klinischen Phase-III-Studien eingeschlossen. Mit Ausnahme der allometrischen Wirkung auf die Clearance und das Verteilungsvolumen wurde in der Populations-PK-Studie kein wei­te­rer Alterseffekt festgestellt.

Ethnie und Abstammung
Bei asi­atischen Teilnehmern wurden hö­he­re BH₄-Expositionen be­ob­ach­tet. In der japanischen Ethno-Bridging-Studie wurden bei Japanern im Vergleich zu nicht-japanischen Patienten im Se­piapterin-Dosisbereich von 20 bis 60 mg/kg 10 % bis 24 % hö­he­re AUC_0-last und 14 % bis 29 % hö­he­re C_max von BH₄ be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die PK und Sicherheit von Se­piapterin wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung nicht untersucht.

Le­berfunktionsstörung
Die PK und Sicherheit von Se­piapterin wurde bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung nicht untersucht.

Arzneimit­telwechselwirkungen

In-vitro-Studien
In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass Se­piapterin und BH₄ wahrscheinlich keine Verursacher des CYP450-vermit­telten Metabolismus sind.

In vitro bewirkte Se­piapterin keine Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A4 oder Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4.

In-vivo-Studien
Bei gesunden Probanden erhöhte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von Se­piapterin (20 mg/kg) mit ei­ner Einzeldosis des Breast-Cancer-Resistance-Pro­te­in (BCRP)-In­hi­bi­tors Cur­cu­min (2 g) die BH4-Exposition leicht. Die geschätzten Geometric Mean Ratios (GMR) (90-%-KI) für BH4 Cmax und die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve vom Zeitpunkt Null bis zum Zeitpunkt der letzten quantifizierbaren Messung (AUC_0-last) bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Se­piapterin und Cur­cu­min im Vergleich zu Se­piapterin allein betrugen 1, 24 (1,15–1,33) bzw. 1,20 (1,13–1,28). Dieser moderate Anstieg wird als klinisch nicht relevant angesehen.

Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Se­piapterin in der maximalen therapeutischen Dosis von 60 mg/kg mit dem BCRP-Substrat Ro­su­va­sta­tin (10 mg) hatte keine Wirkung auf die PK von Ro­su­va­sta­tin. Die geschätzten Gesamt-GMRs (90-%-KI) für Ro­su­va­sta­tin C_max und AUC_0-last bei gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Ro­su­va­sta­tin mit Se­piapterin im Vergleich zu Ro­su­va­sta­tin allein betrugen 1,13 (1,00–1,28) bzw. 1,02 (0,93–1,13).

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität, zum kanzerogenen Potential und zur Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Bei Ratten wurden nach wiederholter oraler Gabe durch Se­piapterin bedingte renale Tubulusdegeneration/-regeneration, interstitielle Entzündung und Fibrose als Ergebnis ei­ner Kristallablagerung in den papillären Sammelrohren festgestellt. Diese Befunde waren nach ei­nem 4-wöchigen Erholungszeitraum teil­weise reversibel und es trat keine Nierentoxizität bei BH₄-Expositionswerten auf, die das 2‑fache der klinischen BH₄-Expositionswerte bei der maximal empfohlenen hu­manen Dosis (MRHD) betrugen.

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Iso­maltitol (E953)
Man­ni­tol (E421)
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um (E468)
Xan­than­gum­mi (E415)
Kolloidales was­ser­freies Si­li­ci­um­di­oxid oder kol­loi­da­les Si­li­ci­um­di­oxid (E551)
Suc­ra­lo­se (E955)
Ma­gne­si­um­stea­rat (E470)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach Rekonstitution

Jede Dosis sollte sofort nach der Rekonstitution verabreicht werden. Die rekonstituierte Lö­sung ist zu entsorgen, wenn sie bei Aufbewahrung im Kühlschrank (2 °C – 8 °C) nicht innerhalb von 24 Stunden oder bei Aufbewahrung unter 25 °C nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach der Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Beutel aus hitzeversiegelter, laminierter Alu­mi­ni­umfolie:
Poly­ethy­len­te­re­phtha­lat, wei­ßes extrudiertes Poly­ethy­len (Poly­es­ter/Fo­lienbindung), Alu­mi­ni­umfolie (Feuch­tigkeitsbarriere) und hitzeversiegeltes Ionomerharz (Kleb­stoff).

Jeder Karton enthält 30 Einzeldosis-Beutel.

Keine besonderen Anforderungen für die Beseitigung.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

Anweisungen für die Ver­ab­rei­chung über eine en­te­ra­le Ernährungssonde

1) Vor der Ver­ab­rei­chung sicherstellen, dass die en­te­ra­le Ernährungssonde (Größe 6 Fr oder 8 Fr) nicht blo­ckiert ist.
2) Die en­te­ra­le Ernährungssonde mit 10 ml Was­ser spülen.
3) Die erforderliche Dosis von Sephience Pul­ver zum Einnehmen innerhalb von 30 Minuten nach dem Vermischen verabreichen (siehe Abschnitt 4.2).
4) Die en­te­ra­le Ernährungssonde mit mindestens 5 ml (6-Fr-Sonde) oder 15 ml (8-Fr-Sonde) Was­ser spülen und das Spülvolumen verabreichen.

Dieses Arzneimit­tel ist für die Verwendung mit ei­ner en­te­ra­len Si­li­kon- und Poly­ur­ethan-Ernährungssonde geeignet.