LOQTORZI 240 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

LOQTORZI wird an­ge­wendet in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit rezidivierendem, für eine Operation oder Strahlentherapie nicht infrage kommendem oder metastasiertem Nasopharynxkarzinom.

LOQTORZI wird an­ge­wendet in Kombination mit Cis­pla­tin und Paclitaxel indiziert für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit inoperablem fortgeschrittenem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom des Ösophagus.

Die Be­handlung ist von Ärzten mit Er­fahrung in der Be­handlung von Krebserkrankungen einzuleiten und zu überwachen.

Dosierung
Das empfohlene Dosierungsschema für LOQTORZI beträgt 240 mg alle 3 Wochen (q3w) als intravenöse Infusion, wobei die erste Infusion über einen Zeitraum von 60 Minuten zu geben ist. Wenn bei der ersten Infusion keine wesentlichen infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind, kön­nen die folgenden Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt werden.

Die Be­handlung sollte bis zum Fortschreiten der Krankheit, bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität oder maximal 24 Monate lang fortgesetzt werden.
Dosis­an­pas­sun­gen
In Tabelle 1 sind empfohlene Anpassungen zum Management von unerwünschten Wirkungen aufgeführt.

Es ist die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels anderer, in Kombination mit LOQTORZI anzuwendender Präparate zu beachten.

Tabelle 1: Empfohlene Be­handlungsanpassungen für LOQTORZI

¹ Basierend auf den Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) des National Cancer Institute (NCI), Version 5.0
² Die Be­handlung mit LOQTORZI bei Patienten mit ei­ner Besserung auf Grad 0–1 nach Ausschleichen der Kor­ti­ko­ste­ro­i­de wieder aufnehmen. Dauerhaft absetzen, wenn innerhalb von 12 Wochen nach Einleitung von Steroiden keine Besserung bis auf unter Grad 1 eintritt oder wenn die Pred­ni­son-Dosis innerhalb von
12 Wochen nach Einleitung von Steroiden nicht auf 10 mg pro Tag oder weni­ger (oder eine ent­sprechende Dosis) re­du­ziert werden kann oder wenn unter ei­ner Hormonersatztherapie keine klinische Stabilisierung der Endokrinopathie eintritt.

Therapiepass
Alle Ärzte, die LOQTORZI verschreiben, sollten ihre Patienten über den Therapiepass informieren und erklären, was zu tun ist, wenn bei ihnen Symptome immunvermit­telter unerwünschter Wirkungen auftreten. Jedem Patienten wird vom Arzt ein Therapiepass ausgehändigt.

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Bei Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Die Datenlage zur Erteilung von Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung ist unzureichend (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Die Datenlage zur Erteilung von Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung ist unzureichend (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von LOQTORZI bei Kindern und Jugendlichen im Alter unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Art der Anwendung
LOQTORZI ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt und muss als Infusion verabreicht werden. Die erste Infusion sollte über einen Zeitraum von 60 Minuten über eine Infusionspumpe durch einen Inline-Filter (0,2 Mikrometer oder 0,22 Mikrometer Porengröße) erfolgen. Wenn bei der ersten Infusion keine infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind, kön­nen anschließende Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten durchgeführt werden.

Bei Gabe am selben Tag wie die Chemotherapie sollte LOQTORZI vor der Chemotherapie über einen anderen intravenösen Zugang infundiert werden.
Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimit­tel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen
Bei Patienten unter Be­handlung mit Antikörpern, die den PD-1/PD-L1-Signalweg (Programmed Cell Death Pro­te­in-1/Programmed Death-Ligand 1) blo­ckieren, einschließlich Toripalimab, kön­nen immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen auftreten, die schwerwiegend sein oder bis zum Tod führen kön­nen. Immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen treten in der Regel während der Be­handlung mit PD-1/PD-L1-blo­ckie­ren­den Antikörpern auf, Symptome kön­nen sich aber auch erst nach dem Absetzen der Be­handlung manifestieren. Immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen kön­nen in jedem Organ oder Ge­we­be auftreten und mehr als ein Körpersystem gleichzeitig betreffen. Die in diesem Abschnitt aufgeführten wichtigen immunvermit­telten unerwünschten Wirkungen umfassen nicht alle möglichen schweren und tödlich verlaufenden immunvermit­telten Wirkungen.
Die frühzeitige Erkennung und Be­handlung immunvermit­telter unerwünschter Wirkungen ist von entscheidender Bedeutung, um die sichere Verwendung von PD-1/PD-L1-blo­ckie­ren­den Antikörpern zu gewährleisten. Die Patienten sind engmaschig auf Symptome und Anzeichen immunvermit­telter unerwünschter Wirkungen zu überwachen. Zur Baseline sowie in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung sollten die klinisch-chemischen Parameter, einschließlich Le­ber­enzyme, Krea­tinin und Schilddrüsenwerte, überprüft werden. Bei Verdacht auf immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen sollte eine ent­sprechende Abklärung erfolgen, um alterna­ti­ve Ursachen, einschließlich ei­ner Infektion, auszuschließen. Es sollte umgehend eine me­di­zinische Be­handlung eingeleitet werden, gegebenenfalls einschließlich ei­ner fachärztlichen Beratung.
Je nach Art und Schwere der unerwünschten Wirkung ist die Be­handlung mit Toripalimab auszusetzen oder dauerhaft zu beenden (siehe Abschnitt 4.2). Wenn die Be­handlung mit Toripalimab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt wird, ist eine systemische Kor­ti­ko­ste­roid­therapie (1 bis 2 mg/kg/Tag

Pred­ni­son oder Äquivalent) anzuwenden, bis eine Besserung auf mindestens Grad 1 eintritt. Bei Verdacht auf Myokarditis hochdosierte Steroide (z. B. Me­thyl­pred­ni­so­lon 1 g/Tag intravenös für 3– 5 Tage) einleiten. Bei Eintreten ei­ner Besserung auf mindestens Grad 1 mit dem Ausschleichen der
Kor­ti­ko­ste­ro­i­de beginnen. Bei Patienten, bei denen immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen durch eine Kor­ti­ko­ste­roid­therapie nicht beherrschbar sind, ist die Anwendung anderer systemischer Immunsuppressiva zu erwägen. Bei Bedarf sollte bei Endokrinopathien eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden.
Die Be­handlung mit Toripalimab kann innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Toripalimab-Dosis wieder aufgenommen werden, wenn die unerwünschte Wirkung bis auf Grad ≤ 1 abgeklungen und die Kor­ti­ko­ste­roiddosis auf ≤ 10 mg Pred­ni­son oder Äquivalent pro Tag re­du­ziert wurde.

Bei erneutem Auftreten ei­ner immunvermit­telten unerwünschten Wirkung Grad 3 oder bei ei­ner immunvermit­telten unerwünschten Wirkung Grad 4 die Be­handlung mit Toripalimab dauerhaft absetzen, ausgenommen bei Endokrinopathien, die mit Ersatzhormonen beherrschbar sind (siehe Abschnitt 4.2 und 4.8).

Nachfolgend sind Empfehlungen zur Be­handlung unerwünschter Wirkungen aufgeführt, die nicht zwingend systemische Steroide erfordern (z. B. Endokrinopathien und Hautreaktionen).
Immunvermit­telte Pneumonitis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte Pneumonitis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Pneumonitis zu überwachen. Bei Verdacht auf Pneumonitis sollte die Di­a­gno­se durch Röntgenaufnahmen und unter Ausschluss anderer Ursachen bestätigt werden. Bei den Patienten sollte je nach klinischer Indikation eine Anpassung der Be­handlung mit Toripalimab und die Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erfolgen (siehe Abschnitt 4.2 und die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben).

Immunvermit­telte Kolitis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte Kolitis verursachen, die mit Diarrhö einhergehen kann (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Kolitis zu überwachen. Die Be­handlung sollte je nach klinischer Indikation eine Anpassung der Toripalimab-Gabe, die Gabe von Antidiarrhoika und die Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den umfassen (siehe Abschnitt 4.2 und die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben). Bei kortikosteroidrefraktärer Kolitis sollte eine Wiederholung der Infektionsdiagnostik in Betracht gezogen werden, um alterna­ti­ve Ursachen auszuschließen. Bei Patienten mit kortikosteroidrefraktärer immunvermit­telter Kolitis, die andere PD-1/PD-L1-blo­ckierende Antikörper erhielten, wurde über eine Infektion mit dem bwz. Reaktivierung des Zytome­galievirus (CMV) berichtet.

Hepatotoxizität und immunvermit­telte He­pa­ti­tis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind regelmäßig und je nach Indikation auf der Grundlage ei­ner klinischen Bewertung auf Ver­än­de­run­gen der Le­berfunktion zu überwachen. Bei den Patienten sollte je nach klinischer Indikation eine Anpassung der Be­handlung mit Toripalimab (siehe Abschnitt 4.2) und die Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erfolgen (siehe die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben).
Immunvermit­telte Endokrinopathien

Nebenniereninsuffizienz
Toripalimab kann eine primäre oder sekundäre Nebenniereninsuffizienz verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Nebenniereninsuffizienz zu überwachen. Bei ei­ner Nebenniereninsuffizienz Grad 2–4 sollte Toripalimab ausgesetzt werden, bis der Patient unter ei­ner physiologischen Hormonersatztherapie klinisch stabil ist (siehe Abschnitt 4.2).

Hypophysitis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte Hypophysitis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Eine Hypophysitis kann sich mit aku­ten Symptomen im Zusammenhang mit Masseneffekten wie Kopf­schmerzen, Photophobie oder Gesichtsfeldausfällen äußern. Eine Hypophysitis kann Hypopi­tuitarismus verursachen. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Hypophysitis zu überwachen. Bei ei­ner Hypophysitis Grad 2–4 sollte Toripalimab ausgesetzt werden, bis der Patient unter ei­ner physiologischen Hormonersatztherapie klinisch stabil ist (siehe Abschnitt 4.2).

Schilddrüsenerkrankungen
Toripalimab kann immunvermit­telte Schilddrüsenerkrankungen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind vor der Be­handlung, in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung und wenn es nach klinischer Beurteilung angezeigt ist, auf Anzeichen und Symptome ei­ner Schilddrüsenerkrankung zu überwachen.

Eine Hypothyreose kann mit ei­ner Ersatztherapie ohne Unterbrechung der Toripalimab-Gabe und ohne Kor­ti­ko­ste­ro­i­de behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2). Eine Thyreoiditis kann mit oder ohne be­glei­ten­de Schilddrüsenfunktionsstörung auftreten. Thyreoiditis und Hyperthyreose kön­nen symptomatisch behandelt werden, gegebenenfalls mit Schilddrüsensuppression und/oder ei­ner Kor­ti­ko­ste­roid­therapie bei aku­ter Thyreoiditis. Bei ei­ner Thyreoiditis oder Hyperthyreose Grad ≥ 3 ist die Anwendung von Toripalimab auszusetzen, bis die Er­krankung me­di­zinisch beherrscht und der Patient klinisch stabil ist. Die Patienten sind auf eine Hypothyreose als Folge ei­ner Hyperthyreose oder Thyreoiditis zu überwachen. Zur Sicherstellung ei­ner ange­mes­senen Hormonsubstitution sind die Schilddrüsenfunktion und die Hormonwerte zu überwachen.

Diabetes mellitus Typ 1, gegebenenfalls einhergehend mit diabetischer Ke­to­azi­do­se
Toripalimab kann einen immunvermit­telten Diabetes mellitus Typ 1 verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Hyper­gly­kä­mie oder andere Anzeichen und Symptome von Diabetes zu überwachen. Bei Diabetes mellitus Typ I sollte je nach klinischer Indikation eine In­su­linbehandlung eingeleitet werden und bei Patienten mit Hyper­gly­kä­mie Grad ≥ 3 sollte die
Be­handlung mit Toripalimab ausgesetzt werden. Die Be­handlung mit Toripalimab kann fortgesetzt werden, wenn der Diabetes durch me­di­zinische Be­handlung, einschließlich In­su­lintherapie, beherrscht und der Patient klinisch stabil ist (siehe Abschnitt 4.2).
Immunvermit­telte Nephritis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte Nephritis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Ver­än­de­run­gen der Nierenfunktion zu überwachen, und andere Ursachen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sind auszuschließen. Je nach klinischer Indikation sollten eine Anpassung der Be­handlung mit Toripalimab (siehe Abschnitt 4.2) und die Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erfolgen (siehe die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben).

Immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen auf die Haut
Toripalimab kann einen immunvermit­telten Haut­aus­schlag oder eine Dermatitis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Bei Patienten, die PD-1/PD-L1-blo­ckierende Antikörper erhielten, wurde über exfoliative Dermatitis, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom, Arz­nei­mit­tel­ex­an­them mit Eosinophilie und systemischen Symptomen sowie toxische epidermale Nekrolyse, berichtet.
Die Patienten sind auf unerwünschte Wirkungen auf die Haut zu überwachen und je nach klinischer Indikation unter Anpassung von Toripalimab (siehe Abschnitt 4.2) und mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den zu behandeln (siehe die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben).

Immunvermit­telte Myokarditis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte Myokarditis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Myokarditis zu überwachen. Bei Verdacht auf eine Myokarditis sollte umgehend mit der Gabe hochdosierter Steroide begonnen werden und umgehend eine kardiologische Konsultation mit dia­gnos­tischer Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien erfolgen. Bei den Patienten sollte je nach klinischer Indikation eine Anpassung der Be­handlung mit Toripalimab (siehe Abschnitt 4.2) und die Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erfolgen (siehe die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben). Wenn sich das Er­eignis nicht

innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Kor­ti­ko­ste­roid­therapie bessert, die zusätzliche Gabe von Immunsuppressiva erwägen.
Immunvermit­telte Myositis
Toripalimab kann eine immunvermit­telte Myositis verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome ei­ner Myositis zu überwachen. Bei Verdacht auf Myositis eine serielle Überwachung der Aldolase und Krea­tinkinase durchführen und eine dia­gnos­tische Abklärung gemäß den aktuellen klinischen Leitlinien erwägen. Bei den Patienten sollte je nach klinischer Indikation eine Anpassung der Be­handlung mit Toripalimab (siehe Abschnitt 4.2) und die Gabe von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den erfolgen (siehe die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben).

Andere immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen
In Anbetracht des Wirkmechanismus von Toripalimab kön­nen andere po­ten­zielle immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen auftreten, einschließlich potenziell schwerwiegender Er­eignisse (z. B. En­ze­pha­li­tis, demyelinisierende Neu­ropathie [einschließlich Guillain-Barré-Syn­drom], myasthenes Syn­drom, Sarkoidose, Vaskulitis, Rhabdomyolyse). Zu den klinisch signifikanten immunvermit­telten unerwünschten Wirkungen, die bei weni­ger als 1 % der in den klinischen Studien mit Toripalimab behandelten Patienten berichtet wurden, gehören Pan­krea­ti­tis, Iritis, Uveitis, immunvermit­telte entzündliche Ar­thri­tis und immunvermit­telte Zystitis. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome unerwünschter immunvermit­telter Wirkungen zu überwachen und je nach klinischer Indikation unter Anpassung von Toripalimab (siehe Abschnitt 4.2) und mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den zu behandeln (siehe die Empfehlungen zur Kor­ti­ko­ste­ro­id­be­hand­lung in Abschnitt 4.4 oben).

Transplantationsbedingte unerwünschte Wirkungen
Nach der Markteinführung wurde bei Patienten, die mit PD-1-In­hi­bi­toren behandelt wurden, über eine Abstoßung so­lider Or­gan­trans­plan­tate berichtet. Die Be­handlung mit Toripalimab kann das Risiko ei­ner Abstoßung bei Empfängern so­lider Or­gan­trans­plan­tate erhöhen. Bei diesen Patienten ist der Nutzen ei­ner Be­handlung mit Toripalimab ge­genüber dem Risiko ei­ner möglichen Organabstoßung abzuwägen.

Bei Patienten, die vor oder nach der Be­handlung mit ei­nem PD-1/PD-L1-blo­ckie­ren­den Antikörper eine allogene hämatopoetische Stamm­zell­trans­plan­tation (HSCT) erhalten haben, kön­nen tödliche und andere schwerwiegende Kom­plikationen auftreten. Transplantationsbedingte Kom­plikationen umfassen hyperaku­te Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD), aku­te GvHD, chronische GvHD, Le­bervenenverschlusskrankheit nach Konditionierung mit re­du­zierter Intensität und steroidpflichtiges Fiebersyndrom ohne identifizierte infektiöse Ursache. Diese Kom­plikationen kön­nen trotz ei­ner intervenierenden Therapie zwischen der PD-1/PD-L1-Blockade und der allogenen HSCT auftreten.
Die Patienten sind engmaschig und unter sofortiger Intervention auf Anzeichen transplantationsbedingter Kom­plikationen zu überwachen. Es ist eine Abwägung des Nutzens ge­genüber den Risiken ei­ner Be­handlung mit ei­nem PD-1/PD-L1-blo­ckie­ren­den Antikörper vor oder nach ei­ner allogenen HSCT vorzunehmen.
Infusionsbedingte Reaktionen
Toripalimab kann schwere und potenziell lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen verursachen (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome infusionsbedingter Reaktionen zu überwachen. Die Patienten sind je nach klinischer Indikation mit ei­ner Anpassung von Toripalimab und ei­ner un­ter­stüt­zen­den Therapie zu behandeln (siehe Abschnitt 4.2). Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika in Betracht gezogen werden, um das Risiko nachfol­gen­der Infusionsreaktionen zu verringern.
Aus klinischen Studien ausgeschlossene Patienten
Patienten mit aktiver Infektion (aktive Tu­berkulose oder He­pa­ti­tis B oder C oder HIV-Infektion), Immunschwächestatus (systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de > 10 mg Pred­ni­sonäquivalent pro Tag innerhalb von 2 Wochen nach Ran­do­mi­sie­rung), aktiver, systemischer Autoimmunerkrankung (ausgenommen adäquat ein­ge­stel­lte/r Hypothyreose oder Diabetes mellitus), aktiven oder unbehandelten Metastasen im Zentralnervensystem, ei­nem Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Leistungsstatus (Performance Status, PS) ≥ 2 oder interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese kamen für die Teilnahme an klinischen Studien mit Toripalimab nicht infrage. Über Patienten mit schwerer Nieren- oder mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung liegen nur begrenzte Informationen vor (siehe Abschnitt 5.2).

Da keine Daten vorliegen, sollte Toripalimab bei diesen Patienten nach sorgfältiger Abwägung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses mit Vorsicht an­ge­wendet werden.
Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Dosierungseinheit, d.h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da Toripalimab durch katabolische Vorgänge aus dem Kreislauf ausgeschieden wird, sind keine metabolischen Arzneimit­telwechselwirkungen zu erwarten. Toripalimab ist kein Substrat von Cytochrom P450 oder Wirkstofftransportern. Toripalimab ist kein Zytokin und wahrscheinlich kein Zytokinmodulator. Darüber hinaus ist keine pharmakokinetische (PK) Wechselwirkung von Toripalimab mit niedermolekularen Wirk­stof­fen zu erwarten. Es gibt keine Hinweise auf Wechselwirkungen, die durch eine unspezifische Clearance durch Antikörperabbau in Lysosomen vermit­telt wird.
Die Anwendung von systemischen Kor­ti­ko­ste­ro­i­den oder Immunsuppressiva vor Beginn der Be­handlung mit Toripalimab ist zu vermeiden, da diese möglicherweise die pharmakodynamische Ak­ti­vi­tät und Wirk­samkeit von Toripalimab beeinträchtigen. Allerdings kön­nen zur Be­handlung immunvermit­telter unerwünschte Wirkungen nach Beginn der Be­handlung mit Toripalimab systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de oder andere Immunsuppressiva eingesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Kor­ti­ko­ste­ro­i­de kön­nen auch als Prämedikation eingesetzt werden, wenn Toripalimab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie an­ge­wendet wird, als antiemetische Prophylaxe und/oder zur Linderung chemotherapiebedingter unerwünschter Wirkungen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Toripalimab und für mindestens 4 Monate nach der letzten Toripalimab-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Daten zur Anwendung von Toripalimab bei schwangeren Frauen vor. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Toripalimab durchgeführt. In tierexperimentellen Studien zeigte sich jedoch, dass die Hemmung des PD-1/PD-L1-Signalwegs zu ei­nem erhöhten Risiko ei­ner immunbedingten Abstoßung des sich entwickelnden Fötus und zum Tod des Fötus führen kann (siehe Abschnitt 5.3). Es ist bekannt, dass menschliches Im­mun­glo­bu­lin G4 (IgG4) die Plazentaschranke passiert. Daher kann Toripalimab möglicherweise von der Mutter an den sich entwickelnden Fötus übertragen werden. Toripalimab sollte nicht während der Schwangerschaft oder bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter an­ge­wendet werden, die keine zuverlässige Empfängnisverhütung anwenden, es sei denn, der klinische Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Toripalimab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass Antikörper (einschließlich IgG4) in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Toripalimab verzichtet werden soll

bzw. die Be­handlung mit Toripalimab zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.
Wenn sich eine Frau für eine Be­handlung mit Toripalimab entscheidet, ist sie anzuweisen, während der Be­handlung mit Toripalimab und für mindestens 4 Monate nach der letzten Toripalimab-Dosis nicht zu stillen.

Fertilität
Es wurden keine Studien zur Beurteilung der Wirkung von Toripalimab auf die Fertilität durchgeführt (siehe Abschnitt 5.3).

Toripalimab hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Bei einigen Patienten wurde nach der Gabe von Toripalimab über Schwindel und Fatigue berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Toripalimab in Kombination mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie (siehe Abschnitt 4.2)
Die Sicherheit von Toripalimab in Kombination mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie wurde in den Studien JUPITER-02 bzw. JUPITER-06 bei 403 Patienten mit NPC oder ösophagealem Plattenepithelkarzinom (OSCC) untersucht, die alle 3 Wochen 240 mg Toripalimab erhielten. Die mediane Be­hand­lungs­dauer bei diesen Patienten betrug 6,5 Monate (Bereich: 1 Tag bis 2,1 Jahre). Die nachstehend und in Tabelle 2 aufgeführten Häufigkeiten basieren auf allen gemeldeten unerwünschten Arzneimit­telwirkungen, unabhängig von der prüfärztlichen Beurteilung der Kausalität. Bei dieser Patientenpopulation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen An­ämie (44,9 %), Leukopenie (41,7 %), Neu­tro­pe­nie (39,0 %), Throm­bo­zyto­pe­nie (30,3 %), Übelkeit (29,8 %), Erbrechen (27,3 %), Appetitlosigkeit (23,8 %), Haut­aus­schlag (23,8 %), Fatigue (23,6 %), abnormale Le­berfunktionstests (22,3 %), Hypothyreose (18,4 %), Obstipation (16,6 %), Neu­ropathie (15,1 %), Kolitis (14,1 %), Pyrexie (13,6 %), Husten (11,4 %), Pruritus (11,4 %), verminderte renale Krea­tinin-Clearance (11,2 %) und Hypo­na­tri­ämie (10,2 %). Die Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen Grad 3–5 betrug bei Patienten mit NPC 81,5 % unter Kombinationstherapie mit Toripalimab und 83,9 % bei alleini­ger Anwendung ei­ner Chemotherapie und bei Patienten mit OSCC 24,9 % unter Kombinationstherapie mit Toripalimab und 13,6 % bei alleini­ger Anwendung ei­ner Chemotherapie.
Tabellarische Liste unerwünschter Wirkungen
Die in klinischen Studien mit Toripalimab als Mo­notherapie oder in Kombination mit Chemotherapie be­ob­ach­teten unerwünschten Wirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt. Unerwünschte Wirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die unerwünschten Wirkungen in der Reihenfolge abnehmender Schwere angegeben.

Tabelle 2 enthält nur behandlungsbedingte unerwünschte Arzneimit­telwirkungen. Die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen aus klinischen Studien basiert auf der Häufigkeit unerwünschter Er­eignisse aller Ursachen, wobei ein Teil der Er­eignisse für eine unerwünschte Wirkung andere Ursachen als das Arzneimit­tel haben kann, z. B. die Krankheit, andere Arzneimit­tel oder nicht verwandte Ursachen. In klinischen Studien berichtete unerwünschte Wirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit angegeben.
Die Sicherheitsdaten basieren auf 1 514 Patienten unter Toripalimab-Exposition (davon wurden 1 100 Patienten mit Toripalimab als Mo­notherapie und 514 Patienten mit Toripalimab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie behandelt) mit ei­ner mittleren (Bereich 0,03 Monate bis 35,9 Monate) Toripalimab-Expositionsdauer von 7,0 Monaten und ei­ner medianen Expositionsdauer von
3,7 Monaten (Interquartilbereich 8,7 Monate) in 15 klinischen Studien der Phase I, II oder III. Abschnitt 5.1 enthält Informationen zu den demografischen Daten und Baseline-Merkmalen der Teilnehmenden der wichtigsten klinischen Studien.
Bei Anwendung von Toripalimab in Kombination mit ei­ner Chemotherapie ist vor Beginn der Be­handlung die Fachinformationen für die jeweilige Kombinationstherapiekomponente zu beachten.

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Be­handlung mit Toripalimab

Die folgenden Begriffe stellen eine Grup­pe zusammengehöriger Er­eignisse dar, die einen me­di­zi­ni­schen Zustand und nicht ein einzelnes Er­eignis beschreiben.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Die Daten zu den folgenden immunvermit­telten unerwünschten Wirkungen basieren auf 403 Patienten unter Be­handlung mit Toripalimab in ei­ner Dosis von 240 mg alle 3 Wochen in Kombination mit ei­ner Platin- und Gem­ci­ta­bin-Chemotherapie (n = 146) oder in Kombination mit Cis­pla­tin und Paclitaxel (n = 257). Die Empfehlungen zur Be­handlung dieser unerwünschten Wirkungen sind in den Abschnitten 4.2 und 4.4 beschrieben.

Immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen (siehe Abschnitt 4.4).

Immunvermit­telte Pneumonitis
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine immunvermit­telte Pneumonitis bei 3,2 % (13/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 2 unerwünschter Wirkungen Grad 3 (0,5 %) und 7 unerwünschter Wirkungen Grad 2 (1,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Pneumonitis betrug 5,4 Monate (Bereich 1,3 bis 16,6 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Monate (Bereich 0,8 bis 20,9 Monate). 69,2 % (9/13) der Patienten erhielten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Bei 3 Patienten (0,7 %) wurde Toripalimab dauerhaft abgesetzt und bei 5 Patienten (1,2 %) ausgesetzt. Bei 31,0 % (4/13) der Patienten heilte die immunvermit­telte Pneumonitis aus.

Immunvermit­telte Kolitis
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine immunvermit­telte Kolitis bei 0,7 % (3/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 2 unerwünschter Wirkungen Grad 3 (0,5 %) und 1 unerwünschten Wirkung Grad 2 (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Kolitis betrug 3,7 Monate (Bereich 1,5 bis 5,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Bereich 1,3 bis 1,3 Monate). 66,7 % (2/3) dieser Patienten erhielten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Bei 2 Patienten (0,5 %) wurde Toripalimab dauerhaft abgesetzt und bei 1 Patienten (0,2 %) ausgesetzt. Bei 33 % (1/3) dieser Patienten heilte die immunvermit­telte Kolitis aus.

Hepatotoxizität und immunvermit­telte He­pa­ti­tis
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine immunvermit­telte He­pa­ti­tis bei 2,0 % (8/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 2 unerwünschter Wirkungen Grad 4 (0,5 %), 5 unerwünschter Wirkungen Grad 3 (1,2 %) und 1 unerwünschten Wirkung Grad 2 (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der He­pa­ti­tis betrug 4,0 Monate (Bereich 0,7 bis 22,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,6 Monate (Bereich 0,4 bis 3,2 Monate). Von den 8 Patienten erhielten 7 (87,5 %) Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Bei 5 Patienten (1,2 %) wurde Toripalimab dauerhaft abgesetzt und bei 2 Patienten (0,5 %) ausgesetzt. Bei 87,5 % (7/8) dieser Patienten heilte die immunvermit­telte He­pa­ti­tis aus.

Immunvermit­telte Endokrinopathien
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine Nebenniereninsuffizienz bei 0,2 % (1/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 1 unerwünschten Wirkung Grad 3 (0,2 %). Die Zeit bis zum Auftreten der unerwünschten Wirkung betrug 2,0 Monate. Dieser Patient wurde mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den behandelt. Toripalimab wurde dauerhaft abgesetzt.
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine Thyreoiditis bei 2,0 % (8/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 4 unerwünschter Wirkungen Grad 2 (1,0 %) und 4 unerwünschter Wirkungen Grad 1 (1,0 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Thyreoiditis betrug 5,9 Monate (Bereich 0,7 bis 13,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 11,7 Monate (Bereich 7,4 bis 17,8 Monate). Kor­ti­ko­ste­ro­i­de waren bei 1/8 Patienten (12,5 %) und eine Hormonersatztherapie war bei 5/8 Patienten (62,5 %) erforderlich. Bei 1/403 Patienten (0,2 %) wurde Toripalimab dauerhaft abgesetzt und bei 1/403 Patienten (0,2 %) unterbrochen. Bei 12,5 % (1/8) dieser Patienten heilte die Thyreoiditis aus.

In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine Hyperthyreose bei 2,0 % (8/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, wobei es sich je­weils um unerwünschte Wirkungen Grad 1 handelte. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hyperthyreose betrug 6,5 Monate (Bereich 1,5 bis 12,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,4 Monate (Bereich 0,7 bis 3,7 Monate).

In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine Hypothyreose bei 17,1 % (69/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 46 unerwünschter Wirkungen Grad 2 (11,4 %) und 23 unerwünschter Wirkungen Grad 1 (5,7 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypothyreose betrug 5,9 Monate (Bereich 1,2 bis 20,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,2 Monate (Bereich 0,4 bis 30,6 Monate). Bei 72,5 % (50/69) der Patienten war eine Schilddrüsenhormonersatztherapie erforderlich. 1/69 Patienten (1,4 %) erhielt Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Toripalimab wurde bei kei­nem Patienten dauerhaft abgesetzt und bei 1,2 % (5/403) unterbrochen.
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat Diabetes mellitus bei 0,2 % (1/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 1 unerwünschten Wirkung Grad 3 (0,2 %) und kei­ner unerwünschten Wirkung Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus betrug 0,7 Monate. Der Patient erhielt keine Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, wurde aber mit In­su­lin behandelt. Bei dem Patienten wurde Toripalimab weder dauerhaft abgesetzt noch unterbrochen.

In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine Hypophysitis bei 0,2 % (1/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 1 unerwünschten Wirkung Grad 2 (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Hypophysitis betrug 23,7 Monate. Es wurden Kor­ti­ko­ste­ro­i­de gegeben, und bei dem Patienten wurde Toripalimab weder dauerhaft abgesetzt noch unterbrochen.
Immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen auf die Haut
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 traten immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen auf die Haut bei 9,4 % (38/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 12 unerwünschter Wirkungen Grad 3 (3,0 %) und 8 unerwünschter Wirkungen Grad 2 (2,0 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten immunvermit­telter unerwünschter Wirkungen auf die Haut betrug 1,0 Monate (Bereich 0,1 bis 23,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Bereich 0,1 bis 13,1 Monate). Die Gabe systemischer Kor­ti­ko­ste­ro­i­de war bei 18,4 % (7/38) der Patienten mit immunvermit­telten unerwünschten Wirkungen auf die Haut erforderlich. Bei 1,5 % (6) der Patienten führten immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen auf die Haut zum dauerhaften Absetzen oder zur Unterbrechung von Toripalimab. Bei 73,7 % (28/38) dieser Patienten klangen die immunvermit­telten unerwünschten Wirkungen auf die Haut ab.

Immunvermit­telte Myokarditis
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine immunvermit­telte Myokarditis bei 0,7 % (3/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 2 unerwünschter Wirkungen Grad 4 (0,5 %) und 1 unerwünschten Wirkung Grad 3 (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Myokarditis betrug 1,7 Monate (Bereich 1,4 bis 4,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,3 Monate (Bereich 1,0 bis 1,6 Monate). Alle drei Patienten mit immunvermit­telter Myokarditis erhielten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de. Zwei Patienten setzten Toripalimab dauerhaft ab, und kein Patient unterbrach die Dosierung. Bei 33,3 % (1/3) dieser Patienten heilte die immunvermit­telte Myokarditis aus.

Immunvermit­telte Myositis
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine immunvermit­telte Myositis bei 0,5 % (2/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten, einschließlich 2 unerwünschter Wirkungen Grad 3 (0,5 %) und kei­ner unerwünschten Wirkung Grad 2. Die mediane Zeit bis zum Auftreten ei­ner immunvermit­telten Myositis betrug 2,5 Monate (Bereich 1,2 bis 3,9 Monate). Die zwei Patienten mit immunvermit­telter Myokarditis erhielten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, und bei beiden wurde Toripalimab dauerhaft abgesetzt.

Immunvermit­telte Nephritis
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat eine immunvermit­telte Nephritis bei 0,2 % (1/403) der Patienten auf, die Toripalimab erhielten. Die Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Nephritis betrug 18,2 Monate und die Dauer betrug 3,3 Monate. Der Patient mit immunvermit­telter Nephritis (Grad 4) benötigte systemische Kor­ti­ko­ste­ro­i­de und die Nephritis führte zum Absetzen von Toripalimab. Die Nephritis bei diesem Patienten heilte aus.
Andere immunvermit­telte unerwünschte Wirkungen
In den Studien JUPITER-02 und JUPITER-06 trat bei 0,5 % (2/403) der Patienten, die Toripalimab erhielten, eine immunvermit­telte Zystitis auf, einschließlich 1 unerwünschten Wirkung Grad 3 (0,2 %) und 1 unerwünschten Wirkung Grad 1 (0,2 %). Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermit­telten Zystitis betrug 5,0 Monate (Bereich 3,4 bis 6,6 Monate). Der eine Patient mit Zystitis Grad 3 benötigte eine Kor­ti­ko­ste­roid­therapie und setzte Toripalimab außerdem dauerhaft ab. Der andere Patient unterbrach die Dosierung nicht. Bei dem einen Patienten mit Zystitis Grad 3, der eine Kor­ti­ko­ste­roid­therapie erhielt, heilte die immunvermit­telte Zystitis aus.
Infusionsbedingte Reaktionen
Von den 403 Patienten in den Studien JUPITER-02 oder JUPITER-06, die Toripalimab in Kombination mit ei­ner platinhaltigen Chemotherapie erhielten, traten bei 11 Patienten (2,7 %) infusionsbedingte Reaktionen auf, einschließlich unerwünschter Wirkungen Grad 4 (0,2 %), Grad 3 (0,2 %) und Grad 2 (0,5 %).
Insgesamt traten bei 28 (1,8 %) von 1 514 Patienten unter Be­handlung mit Toripalimab infusionsbedingte Reaktionen auf, einschließlich von Reaktionen Grad 4 (0,07 %) und Grad 3 (0,13 %). Bei 3 Patienten (0,2 %) führten infusionsbedingte Reaktionen zum dauerhaften Absetzen von Toripalimab. Häufige Symptome ei­ner infusionsbedingten Reaktion sind Fieber, Schüttelfrost, Haut­aus­schlag, Juckreiz, Übelkeit und Hypotonie.
Immunogenität
Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität. Bei Patienten, die Toripalimab erhielten, wurden bei 8,7 % (128/1 479) der auswertbaren getesteten Patienten behandlungsbedingte Antikörper ge­gen Toripalimab nachgewiesen. Es gab keine Hinweise auf einen klinisch relevanten Effekt der Entwicklung von Antikörpern ge­gen Toripalimab auf dessen Pharmakokinetik. In allen Studien betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten der Anti-Drug- Antikörper (ADA) 46 Tage (Bereich 14 bis 506 Tage). Die Anzahl der Patienten ist nicht aus­reichend, um die Wirkung von ADA auf die Wirk­samkeit ange­mes­sen beurteilen zu kön­nen.

Ältere Patienten
Von den 403 Patienten, die in klinischen Studien mit Toripalimab in Kombination mit ei­ner platinbasierten Chemotherapie behandelt wurden, waren 73,2 % (295/403) jünger als 65 Jahre und 26,8 % (108/403) 65 Jahre oder älter.

Insgesamt wurden zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten, die Toripalimab erhielten, keine Unterschiede im Hinblick auf die Sicherheit festgestellt.
Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem

Paul-Ehrlich-Institut
Paul-Ehrlich-Straße 51–59
63225 Langen
Website: www.pei.de
E-Mail: pharmakovigilanz@pei.de

anzuzeigen.

Im Falle ei­ner Überdosierung sollten die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Wirkungen überwacht und eine ange­mes­sene symptomatische Be­handlung eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01FF13 Wirkmechanismus
Toripalimab ist ein hu­manisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor bindet und dessen Wechselwirkung mit PD-L1 und PD-L2 blo­ckiert. Dadurch wird die über den PD-1- Signalweg vermit­telte Hemmung der Im­mun­ant­wort, einschließlich der Antitumor-Im­mun­ant­wort, aufgehoben. Die Bindung der PD-1-Liganden PD-L1 und PD-L2 an den PD-1-Rezeptor auf T-Zel­len hemmt die Proliferation, die Zytokinpro­duktion und die zytotoxische Ak­ti­vi­tät der T-Zelle.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit
Nasopharynxkarzinom
Die Wirk­samkeit von Toripalimab in Kombination mit Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin wurde in der Studie JUPITER-02 untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie mit 289 Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem Nasopharynxkarzinom (NPC), bei dem eine kurative Therapie nicht infrage kam und die zuvor keine systemische Chemotherapie wegen rezidivierender oder metastasierender Er­krankung erhalten hatten. Bei Patienten mit rezidivierendem NPC nach ei­ner Be­handlung mit kurativer Intention musste zwischen der letzten Dosis der Strahlentherapie oder Chemotherapie und dem Rezidiv ein zeitlicher Abstand von mindestens 6 Monaten liegen. Patienten mit Autoimmunerkrankung, ausgenommen eine stabile Hypothyreose oder Typ-I-Diabetes, und Patienten, die eine systemische Immunsuppression benötigten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.

Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach ECOG-PS (0 vs. 1) und Krankheitsstadium (rezidivierend vs. metastasiert) zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um eine der folgenden Be­handlungen zu erhalten:

• 240 mg Toripalimab intravenös an Tag 1 in Kombination mit Cis­pla­tin 80 mg/m² an Tag 1 und Gem­ci­ta­bin 1 000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von 240 mg Toripalimab einmal alle 3 Wochen, oder

• Placebo intravenös an Tag 1 in Kombination mit Cis­pla­tin 80 mg/m² an Tag 1 und Gem­ci­ta­bin 1 000 mg/m² an den Tagen 1 und 8 alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen, gefolgt von Placebo einmal alle 3 Wochen.

Die Be­handlung mit Toripalimab oder Placebo wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit gemäß den Kriterien zur Bewertung des Ansprechens bei so­liden Tumoren (RECIST) Version 1.1 (mit der nachstehend genannten Ausnahme), dem Auftreten inakzeptabler Toxizität oder maximal 2 Jahre lang fortgesetzt. Die Gabe von Toripalimab war über die radiologische Progression hinaus zulässig, wenn der Patient nach Einschätzung des Prüfarztes davon profitierte. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Der wichtigste Wirk­samkeitsindikator war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß RECIST Version 1.1 per Beurteilung durch einen verblindeten unabhängigen Prüfausschuss (Blinded Independent Review Committee, BIRC).

Die Merkmale des Studienkollektivs waren: medianes Alter 48 Jahre (Bereich: 19 bis 72 Jahre), 4,8 % im Alter von 65 Jahren oder älter, 83 % männlich, 100 % Asiaten und ECOG-PS von 0 (57 %) oder 1 (43 %). Bei ungefähr 86 % des Studienkollektivs lag zum Zeitpunkt der Ran­do­mi­sie­rung eine metastasierende Er­krankung vor, darunter bei 98 % ein nicht-keratinisierendes Plattenepithelkarzinom und bei 1 % ein keratinisierendes Plattenepithelkarzinom als histologische Unterformen ei­nes NPC und bei 1 % ein nicht klassifiziertes NPC/andere. Die meisten Patienten (63 %) hatten einen Epstein- Barr-Vi­rus(EBV)-Serumtiter ≥ 2 000 E/ml.
Die Studie zeigte bei Patienten, die randomisiert Toripalimab in Kombination mit Cis­pla­tin/Gem­ci­ta­bin erhielten, im Vergleich zu Cis­pla­tin und Gem­ci­ta­bin mit Placebo statistisch signifikante Verbesserungen des PFS per BIRC-Beurteilung und des OS.

Die Wirk­samkeitsergebnisse sind nachstehend in Tabelle 3, Abbildung 1 und Abbildung 2 zusammengefasst.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse in der Studie JUPITER-02

¹Die PFS-Abschlussanalyse beruhte auf den Daten mit ei­nem Cutoff-Datum zum 08. Juni 2021 und die OS-Abschlussanalyse beruhte auf den Daten mit ei­nem Cutoff-Datum zum 18. November 2022.
²Die Hazard Ratio und ihr Konfidenzintervall wurden mithilfe ei­nes geschichteten Cox-Proportional-Hazards-Modells berechnet.
³Zweiseitiger p-Wert, basierend auf ei­nem stratifizierten Log-Rank-Test.
BIRC = verblindeter unabhängiger Prüfausschuss (Blinded Independent Review Committee); KI = Konfidenzintervall;
n. a. = nicht abschätzbar

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven für PFS per BIRC-Beurteilung in der Studie JUPITER-02

Datum des Daten-Cutoffs: 08. Juni 2021

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-02

Datum des Daten-Cutoffs: 18. November 2022

In explorativen PFS- und OFS-Subgruppenanalysen schien das Ausmaß der Therapieeffekte in den Patientenuntergruppen auf der Grundlage der PD-L1-Expression oder der EBV-Titer ähnlich zu sein.

Ältere Patienten
Eine Minderheit der Patienten (4,8 %; 14/289) war ≥ 65 Jahre alt. Die Daten sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen zu dieser Patientengruppe zu ziehen.
Ösophageales Plattenepithelkarzinom
Die Wirk­samkeit von Toripalimab in Kombination mit Paclitaxel and Cis­pla­tin wurde in der Studie JUPITER-06 untersucht, ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie in ei­ner einzelnen Region mit 514 Patienten mit metastasiertem oder rezidivierendem, lokal fortgeschrittenem ösophagealem Plattenepithelkarzinom (OSCC), die zuvor keine systemische Chemotherapie wegen rezidivierender oder metastasierender Er­krankung erhalten hatten. Bei Patienten mit rezidivierendem OSCC nach ei­ner Be­handlung mit kurativer Intention musste zwischen der letzten Dosis der adjuvanten, neoadjuvanten Chemotherapie, Strahlentherapie oder Radiochemotherapie und dem Rezidiv ein zeitlicher Abstand von mindestens 6 Monaten oder zwischen der letzten Dosis ei­ner adjuvanten Chemotherapie/Radiochemotherapie mit Paclitaxel und Cis­pla­tin ein zeitlicher Abstand von mindestens 12 Monaten liegen. Patienten mit Autoimmunerkrankung, ausgenommen eine stabile Hypothyreose oder Typ-I-Diabetes, und Patienten, die eine systemische Immunsuppression benötigten, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach ECOG-PS (0 vs. 1) und vorheriger Strahlentherapie (ja vs. nein). Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um eine der folgenden Be­handlungen zu erhalten:

• 240 mg Toripalimab intravenös in Kombination mit Paclitaxel 175 mg/m² intravenös und Cis­pla­tin 75 mg/m² intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen für 4 bis 6 Zyklen, gefolgt von 240 mg Toripalimab einmal alle 3 Wochen, oder

• Placebo intravenös in Kombination mit Paclitaxel 175 mg/m² intravenös und Cis­pla­tin 75 mg/m² intravenös an Tag 1 alle 3 Wochen für 4 bis 6 Zyklen, gefolgt von Placebo einmal alle 3 Wochen.

Die Be­handlung mit Toripalimab oder Placebo wurde bis zum Fortschreiten der Krankheit gemäß RECIST Version 1.1, dem Auftreten inakzeptabler Toxizität oder maximal 2 Jahre lang fortgesetzt. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 12 Monaten alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt. Die co-primären Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäß RECIST Version 1.1 per Beurteilung durch einen verblindeten unabhängigen Prüfausschuss (Blinded Independent Review Committee, BIRC) und das OS.
Die Merkmale des Studienkollektivs waren: medianes Alter 63 Jahre (Bereich: 20 bis 75 Jahre), 38 % im Alter von 65 Jahren oder älter, 85 % männlich, 100 % Asiaten und ECOG-PS von 0 (26 %) oder 1 (74 %). Bei neunundsiebzig Prozent der Patienten war die Er­krankung zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie metastasiert.

Die Ergebnisse der Abschlussanalyse des vom BIRC festgestellten PFS zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS. Bei der Abschlussanalyse des OS (Daten-Cutoff 23. Februar 2023) ergab die Studie eine konsistente Verbesserung des OS (HR 0,72; 95 %-KI 0,58-0,88).

In Tabelle 4, Abbildung 3 und Abbildung 4 nachstehend sind die Wirk­samkeitsergebnisse in Bezug auf das OS und das PFS per BIRC-Beurteilung zusammengefasst.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsergebnisse in der Studie JUPITER-06

¹Der Daten-Cutoff für die Abschlussanalyse des OS war der 23. Februar 2021.
²Die Hazard Ratio und ihr Konfidenzintervall wurden mithilfe des geschichteten Cox-Proportional-Hazards-Modells berechnet.
³Zweiseitiger p-Wert, basierend auf dem stratifizierten Log-Rank-Test.
⁴Der Daten-Cutoff für die Abschlussanalyse des PFS war der 22. März 2021.
BIRC = verblindeter unabhängiger Prüfausschuss (Blinded Independent Review Committee); KI = Konfidenzintervall

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven für Gesamtüberleben in der Studie JUPITER-06

Datum des Daten-Cutoffs: 23. Feb. 2023

Abbildung 4: Kaplan-Meier-Kurven für PFS per BIRC-Beurteilung in der Studie JUPITER-06

Datum des Daten-Cutoffs: 22. März 2021

Wirk­samkeit und PD-L1-Status
In explorativen SPFS- und OS-Subgruppenanalysen schien die Größenordnung der Be­handlungswirkungen in allen Patientenuntergruppen auf der Grundlage der PD-L1-Expression ähnlich zu sein.

Ältere Patienten
Es gab 195 Patienten (38 %), die 65 Jahre oder älter waren. Insgesamt wurden zwischen Patienten ≥ 65 Jahren und jüngeren Patienten, die Toripalimab in Kombination mit Paclitaxel/Cis­pla­tin erhielten, keine Unterschiede im Hinblick auf die Wirk­samkeit festgestellt.
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für LOQTORZI eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen aus Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen zur Be­handlung aller Er­krankungen in der Kategorie maligne Neo­pla­sien (mit Ausnahme von Neo­pla­sien im ZNS, hämatopoietischen Neo­pla­sien, Neo­pla­sien in lymphoidem Ge­we­be und Melanom) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Toripalimab wurde mithilfe von Populations-PK-Analysen charakterisiert, die Daten von 574 Patienten aus 5 klinischen Studien zu ver­schie­de­nen so­liden Tumoren umfassten, die eine feste (80 bis 480 mg q2w oder q3w) oder gewichtsbasierte (Bereich: 1 bis 10 mg/kg q2w) Dosierung erhielten, darunter 92 Patienten mit NPC und 236 Patienten mit OSCC, die in der Studie JUPITER-02 bzw. JUPITER-06 Toripalimab alle 3 Wochen in ei­ner Dosis von 240 mg erhielten.
Sofern nicht anders angegeben, sind die pharmakokinetischen Parameter von Toripalimab als geometrischer Mittelwert (Variationskoeffizient [VK] %) angegeben.

Resorption
Toripalimab wird intravenös gegeben, daher ist es vollständig bioverfügbar. Verteilung
Toripalimab verteilt sich haupt­säch­lich im Plasma mit ei­nem geometrischen mittleren Verteilungsvolumen im Steady-State von et­wa 3,8 l (VK = 27,4 %).
Biotransformation
Es wurden keine dedizierten Studien zur Metabolisierung durchgeführt. Da es sich bei Toripalimab um einen monoklonalen Antikörper handelt, wird es voraussichtlich katabolisch oder durch rezeptorvermit­telte Endozytose zu kleinen Peptiden, Ami­no­säu­ren und kleinen Koh­len­hy­draten metabolisiert. Die Abbaupro­dukte werden renal ausgeschieden oder ohne biologische Wirkung in den Nährstoffpool zurückgeführt.

Elimination
Die Pharmakokinetik von Toripalimab folgte ei­nem 2-Kompartiment-Modell mit zeitlich variierender Clearance (CL). Die mittlere CL betrug 12,01 ml/h (VK = 27 %) nach der ersten Dosis und 8,49 ml/h (VK = 24,4 %) im Steady-State. Der geometrische Mittelwert (VK%) der ter­mi­na­len Halbwertszeit beträgt 14 Tage (32,5 %) im Steady-State, wenn Toripalimab in ei­ner Dosierung von 240 mg alle 3 Wochen an­ge­wendet wird.

Linearität/Nichtlinearität
Die Toripalimab-Exposition, ausgedrückt durch Spitzenkon­zentrationen (C_max), erhöhte sich dosisproportional über den Dosisbereich von 80 bis 480 mg q2w. Der geometrische Mittelwert der Talkon­zentrationen (C_min) im Steady-State wurde anhand des Populations-PK-Modells bei Patienten, die alle 3 Wochen 240 mg erhielten, auf 26,3 μg/ml geschätzt. Die mittlere Akkumulation der C_min im Steady-State ist im Vergleich zur C_min nach der ersten Dosis um das 2,7-Fache erhöht.
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Die Kurven der Expositions-Wirkungs-Be­ziehungen bei Toripalimab sind in Bezug auf die Wirk­samkeit im Bereich der Expositionen, die bei Nasopharynxkarzinom in der Studie JUPITER-02 und bei OSCC in der Studie JUPITER-06 erreicht wurden, im Wesentlichen flach. Die Expositions- Wirkungs-Be­ziehungen bei Toripalimab in Bezug auf die Sicherheit zeigten negative (umgekehrte) Be­ziehungen über den gesamten Bereich der erreichten Expositionen. Dabei handelt es sich jedoch wahrscheinlich um ein Artefakt infolge ei­ner Akkumulation von Toripalimab.

Die antizipierte vollständige Rezeptorbelegung von PD-1 in Immunzellen wurde bei Expositionen unterhalb der mittleren Talkon­zentrationen nach der ersten Dosis und im Steady-State bei ei­ner Dosis von 240 mg q3w erreicht.

Besondere Patientengruppen
Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Toripalimab basierend auf dem Alter (Bereich: 19 bis 85 Jahre), dem Körpergewicht (Bereich: 39 bis 164 kg), dem Geschlecht, der be­glei­ten­den Chemotherapie, leichter oder mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung, leichter Le­berfunktionsstörung, Tumorlast und der primären Krebserkrankung be­ob­ach­tet.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Auswirkungen ei­ner Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung basierend auf der geschätzten Krea­tinin-Clearance auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Toripalimab wurden anhand von populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Es wurden keine Unterschiede in der Clearance oder im Verteilungsvolumen zwischen Patienten mit leichter (Cl_Kr 60 bis 89 ml/min; n = 483) oder mit­tel­schwe­rer (Cl_Kr 30 bis 59 ml/min; n = 114) Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. Die Auswirkung ei­ner schweren Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Cl_Kr 15 bis 29 ml/min) auf die Pharmakokinetik von Toripalimab wurde nicht untersucht.
Le­berfunktionsstörung
Die Auswirkungen ei­ner Le­berfunktionsstörung nach dem National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Bewertungssystem für Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Clearance und das Verteilungsvolumen von Toripalimab wurden anhand von populationspharmakokinetischen Analysen untersucht. Es wurden keine Unterschiede in der Clearance oder im Verteilungsvolumen zwischen Patienten mit leichter (Grad 1, n = 166) Le­berfunktionsstörung (Gesamtbilirubin bis zum 1,5-Fachen der Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Gesamtbilirubin innerhalb normaler Grenzen und Aspartattransaminase (AST) oder Ala­nintransaminase (ALT) > 1 x und ≤ 3 x ULN) im Vergleich zu Patienten mit normaler Le­berfunktion festgestellt. In den klinischen Studien mit Toripalimab gab es eine begrenzte Anzahl von Patienten mit mit­tel­schwe­rer (Grad 2, n = 1; Gesamtbilirubin > 1,5 x bis 3 x ULN und jeglicher AST-Wert) Le­berfunktionsstörung und keine Patienten mit schwerer (Grad 3; Gesamtbilirubin > 3 x ULN und jeglicher AST-Wert) Le­berfunktionsstörung.

Es wurden keine Studien zur Überprüfung des Potenzials von Toripalimab hinsichtlich Karzinogenität oder Genotoxizität durchgeführt.
Es wurden keine tierexperimentellen Repro­duktionsstudien mit Toripalimab durchgeführt, um dessen Wirkung auf die Repro­duktion und die fötale Entwicklung zu untersuchen. Eine zen­tra­le Funktion des PD-1/PD-L1-Signalwegs be­steht darin, die Schwangerschaft aufrechtzuerhalten, indem die Immuntoleranz der Mutter ge­genüber dem Fötus gewahrt wird. In murinen Schwangerschaftsmodellen wurde gezeigt, dass die Blockade des PD-L1-Signals die Toleranz ge­genüber dem Fötus stört und zu ei­nem erhöhten fötalen Verlust führt.

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Toripalimab durchgeführt. In 4- und 26-wöchigen toxikologischen Studien bei Cynomolgus-Affen mit wiederholter Gabe wurden keine unerwünschten oder nennenswerten Wirkungen auf die männlichen und weib­li­chen Fortpflanzungsor­gane festgestellt. Diese Tiere waren aber wahrscheinlich noch nicht geschlechtsreif.

Zi­tro­nen­säu­re-Mo­no­hy­drat Man­ni­tol
Poly­sor­bat 80 Na­tri­um­chlo­rid Na­tri­um­ci­trat-Di­hy­drat Was­ser für In­jektionszwe­cke

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

Unge­öff­nete Durchstechflasche 3 Jahre.
Nach dem Verdünnen
Die chemische und physikalische Haltbarkeit nach Anbruch und Verdünnung des Arzneimit­tels wurde für 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C oder bei 20 °C bis 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Arzneimit­tel sofort verwendet werden, es sei denn, die Verdünnungsmethode schließt das Risiko ei­ner mikrobiellen Kontamination aus. Wenn es nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen während des Gebrauchs in der Ve­rantwortung des Anwenders.

Im Kühlschrank lagern (2° C - 8° C). Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aufbewahrungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

Durchstechflasche aus neu­tralem Borosilikatglas Typ 1, verschlossen mit ei­nem Chlorbu­tyl- Gum­mistopfen und ei­ner 20 mm-Flip-off-Kappe (Alu­mi­ni­um), mit 6 ml Konzentrat zur Herstellung ei­ner Infusionslösung.

Jeder Karton enthält eine Durchstechflasche.

Vorbereitung

• Die Lö­sung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüfen. Die Lö­sung ist klar bis leicht opaleszierend, farblos bis gelblich. Die Durchstechflasche verwerfen, wenn sichtbare Partikel vorhanden sind.

• LOQTORZI muss vor der intravenösen Gabe ver­dünnt werden.

• Das erforderliche Volumen LOQTORZI entnehmen und langsam in einen 100-ml- oder 250-ml- Infusionsbeutel mit 9 mg/ml (0,9 %) Na­tri­um­chlo­ridlösung zur In­jektion injizieren. Die ver­dünnte Lö­sung durch vorsichtiges Umdrehen mischen. Nicht schüt­teln. Die Endkon­zentration der ver­dünnten Lö­sung sollte zwischen 1 mg/ml und 3 mg/ml liegen.

Anwendung

• Die ver­dünnte Lö­sung intravenös über eine Infusionspumpe unter Verwendung ei­nes ste­rilen Inline-Filters (0,2 Mikrometer oder 0,22 Mikrometer Porengröße) infundieren.

• Erste Infusion: Über mindestens 60 Minuten durchführen.

• Nachfolgende Infusionen: Wenn bei der ersten Infusion keine infusionsbedingten Reaktionen aufgetreten sind, kön­nen nachfolgende Infusionen über einen Zeitraum von 30 Minuten erfolgen.

• Keine anderen Arzneimit­tel gleichzeitig über denselben intravenösen Zugang infundieren.

• Bei Gabe am selben Tag wie die Chemotherapie sollte LOQTORZI vor der Chemotherapie infundiert werden.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den lokalen Anforderungen zu beseitigen.