Dimethylfumarat Mylan 120/240 mg magensaftresistente Hartkapseln

Di­me­thyl­fu­ma­rat Mylan wird zur Be­handlung von erwachsenen Patienten sowie Kindern und Jugendlichen ab 13 Jahren mit schubförmig remittierender Multipler Sklerose (RRMS) an­ge­wendet.

Die Be­handlung sollte unter Aufsicht ei­nes Arztes eingeleitet werden, der Er­fahrung in der Be­handlung von Multipler Sklerose besitzt.

Dosierung

Die Anfangsdosis beträgt 120 mg zweimal täglich. Nach 7 Tagen sollte die Dosis auf die empfohlene Erhaltungsdosis von 240 mg zweimal täglich erhöht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Wenn der Patient die Einnahme ei­ner Dosis versäumt hat, darf nicht die doppelte Dosis eingenommen werden. Der Patient darf nur dann die versäumte Dosis nachträglich einnehmen, wenn zwischen den Einnahmen ein zeitlicher Abstand von 4 Stunden liegt. Ansonsten sollte der Patient bis zur nächsten geplanten Dosiseinnahme warten.

Eine vorübergehende Dosisreduktion auf 120 mg zweimal täglich kann das Auftreten von Hitzegefühl und gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen reduzieren. Die empfohlene Erhaltungsdosis von 240 mg zweimal täglich sollte innerhalb ei­nes Monats wiederaufgenommen werden.

Di­me­thyl­fu­ma­rat Mylan sollte zusammen mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Für die Patienten, die unter Hitzegefühl oder gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen leiden, kann die Einnahme von Di­me­thyl­fu­ma­rat Mylan zusammen mit ei­ner Mahlzeit die Verträglichkeit verbessern (siehe Abschnitte 4.4, 4.5 und 4.8).

Besondere Patientengruppen

Ältere Men­schen

Klinische Studien zu Di­me­thyl­fu­ma­rat umfassten eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 55 Jahren und älter und schlossen keine aus­reichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter ein, um feststellen zu kön­nen, ob diese anders als jüngere Patienten auf das Arzneimit­tel re­agieren (siehe Abschnitt 5.2). Aufgrund der Wirkungsweise des Wirk­stoffs gibt es keine theoretische Begründung für eine erforderliche Dosis­an­pas­sung bei älteren Patienten.

Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht. Auf der Grundlage klinischer Pharmakologiestudien sind keine Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Bei der Be­handlung von Patienten mit schweren Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist Vorsicht angezeigt (siehe Abschnitt 4.4).

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung ist bei erwachsenen Patienten sowie bei Kindern und Jugendlichen ab 13 Jahren gleich.

Für Kinder im Alter von 10‑12 Jahren liegen nur begrenzte Daten vor. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei Kindern unter 10 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Die Kapsel muss im Ganzen geschluckt werden. Die Kapsel oder ihr Inhalt darf nicht zerdrückt, geteilt, aufgelöst, gelutscht oder gekaut werden, da der magensaftresistente Über­zug der Pel­lets eine Reizung des Gastroin­tes­ti­naltrakts verhindert.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Vermutete oder bestätigte progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML).

Blut-/Laboruntersuchungen

Nierenfunktion

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelt wurden, Ver­än­de­run­gen der Laborwerte der Niere be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Die klinische Bedeutung dieser Ver­än­de­run­gen ist nicht bekannt. Es wird empfohlen, die Nierenfunktion (z. B. Krea­tinin, Blut-Harnstoff-Stick­stoff und Urintest) vor Be­handlungsbeginn sowie nach ei­ner Be­hand­lungs­dauer von 3 und 6 Monaten, danach alle 6 bis 12 Monate und wenn klinisch indiziert, zu überprüfen.

Le­berfunktion

Die Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat kann zu ei­nem arzneimit­telbedingten Le­berschaden, einschließlich ei­nes Le­ber­enzymanstiegs (auf das ≥ 3‑Fache des oberen Normwerts (ULN)) und ei­nes Anstiegs des Gesamtbilirubinspiegels (≥ 2 × ULN), führen. Die Le­berschädigung kann nach Tagen, nach mehreren Wochen oder später eintreten. Nach Absetzen der Be­handlung wurde ein Rückgang der Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Eine Überprüfung der Amino­trans­fera­sen im Serum (z. B. Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT), As­par­tat­amino­trans­ferase (AST)) und des Gesamtbilirubinspiegels wird vor Be­handlungsbeginn sowie während der Be­handlung, wenn klinisch indiziert, empfohlen.

Lym­pho­zy­ten

Patienten, die mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelt werden, kön­nen eine Lymphopenie entwickeln (siehe Abschnitt 4.8). Vor der Einleitung ei­ner Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat muss ein aktuelles großes Blutbild, einschließlich Lym­pho­zy­ten, bestimmt werden.

Falls die Lym­pho­zy­tenzahl unterhalb der Norm liegt, sollte vor Einleitung ei­ner Therapie eine umfassende Abklärung möglicher Ursachen durchgeführt werden. Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der nied­ri­ger Lym­pho­zy­tenzahl nicht untersucht und bei der Be­handlung dieser Patienten ist Vorsicht geboten. Die Be­handlung darf nicht bei Patienten mit schwerer Lymphopenie (Lym­pho­zy­tenwerte < 0,5 × 109/l) an­ge­wendet werden.

Nach Beginn der Therapie muss alle 3 Monate ein großes Blutbild, einschließlich Lym­pho­zy­ten, bestimmt werden.

Erhöhte Wachsamkeit aufgrund ei­nes erhöhten Risikos für eine PML ist bei Patienten mit Lymphopenie angeraten, und zwar wie folgt:

• Bei Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie (Lym­pho­zy­tenzahl < 0,5 × 109/l) über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte die Be­handlung aufgrund ei­nes erhöhten PML-Risikos abgesetzt werden.

• Bei Patienten mit anhaltender mä­ßi­ger Reduktion der absoluten Lym­pho­zy­tenwerte von ≥ 0,5 × 10⁹/l bis < 0,8 × 10⁹/l über einen Zeitraum von mehr als 6 Monaten sollte das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat erneut überprüft werden.

• Bei Patienten mit Lym­pho­zy­tenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (Lower Limit of Normal; LLN) gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors wird eine regelmäßige Kontrolle der absoluten Lym­pho­zy­tenzahlen empfohlen. Zusätzliche Faktoren, die das individuelle PML-Risiko erhöhen könnten, sollten berücksichtigt werden (siehe Unterabschnitt über PML unten).

Die Lym­pho­zy­tenwerte sollten bis zur Normalisierung be­ob­ach­tet werden (siehe Abschnitt 5.1). Nach Normalisierung, und falls alterna­ti­ve Be­handlungsoptionen nicht zur Verfügung stehen, sollten Entscheidungen bzgl. ei­nes möglichen erneuten Be­handlungsbeginns mit Di­me­thyl­fu­ma­rat nach Absetzen der Therapie nach ei­ner klinischen Beurteilung getroffen werden.

Magnetresonanztomographie (MRT)

Vor Einleitung der Therapie mit Di­me­thyl­fu­ma­rat sollte eine Ausgangs-MRT-Untersuchung (i. d. R. innerhalb von 3 Monaten) als Referenz vorliegen. Die Notwendigkeit wei­te­rer MRT-Untersuchungen sollte gemäß nationaler und lokaler Empfehlungen in Betracht gezogen werden. Im Rahmen ei­ner erhöhten Wachsamkeit kann die MRT-Bildgebung bei Patienten, bei denen ein erhöhtes Risiko in Bezug auf eine PML vermutet wird, in Betracht gezogen werden. Liegt ein klinischer Verdacht auf PML vor, so sollte unverzüglich eine MRT-Untersuchung zu dia­gnos­tisch­en Zwecken durchgeführt werden.

Progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML)

Bei mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten wurden Fälle von PML gemeldet (siehe Abschnitt 4.8). PML ist eine durch das John-Cunningham-Vi­rus (JCV) hervorgerufene opportunistische Infektion, die tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen kann.

Fälle von PML sind unter Di­me­thyl­fu­ma­rat und anderen Fumarat-haltigen Arzneimit­teln im Rahmen ei­ner Lymphopenie (Lym­pho­zy­tenwerte unterhalb der unteren Normgrenze) aufgetreten. Eine anhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko unter Di­me­thyl­fu­ma­rat zu erhöhen, doch auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie kann das Risiko nicht ausgeschlossen werden.

Weitere Faktoren, die im Rahmen ei­ner Lymphopenie möglicherweise zu ei­nem erhöhten PML-Risiko beitragen, sind u. a.:

• Die Dauer der Di­me­thyl­fu­ma­rat-Therapie. Die PML-Fälle traten nach ca. 1 bis 5 Jahren der Be­handlung auf, obwohl der genaue Zusammenhang mit der Be­hand­lungs­dauer unbekannt ist.

• Eine deutliche Abnahme der CD4⁺- und inbesondere der CD8⁺-T-Zellzahlen, die eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielen (siehe Abschnitt 4.8) und

• eine vorherige immunsuppressive oder immunmodulierende Therapie (siehe unten).

Ärzte sollten ihre Patienten beurteilen, um festzustellen, ob die Symptome auf eine neurologische Dysfunktion hinweisen, und wenn ja, ob diese Symptome typisch für eine MS sind oder möglicherweise auf eine PML hindeuten.

Bei den ersten Anzeichen oder Symptomen, die auf eine PML hindeuten, ist Di­me­thyl­fu­ma­rat abzusetzen und ent­sprechende dia­gnos­tische Untersuchungen sind durchzuführen, einschließlich Nachweis von JCV-DNA in der Cerebrospi­nalflüs­sigkeit (CSF) mit­tels quantitativer Poly­merase-Kettenreaktion (PCR). Die Symptome ei­ner PML kön­nen denen ei­nes MS-Schubs ähneln. Die typischen mit ei­ner PML assoziierten Symptome sind vielfältig, schreiten im Laufe von Tagen bis Wochen fort und umfassen eine progrediente Schwäche ei­ner Körperhälfte oder Schwerfälligkeit von Gliedmaßen, Seh­stö­run­gen, Ver­än­de­run­gen des Denkens, des Gedächtnisses und der Orientierung, die zu Verwirrtheit und Per­sön­lich­keits­ver­änderungen führen. Ärzte sollten besonders auf Symptome achten, die auf eine PML hindeuten und vom Patienten eventuell nicht wahrgenommen werden. Außerdem sollten die Patienten angehalten werden, ihre Partner oder Betreuungspersonen über ihre Be­handlung zu informieren, da diese Symptome wahrnehmen könnten, die vom Patienten nicht bemerkt werden.

PML kann nur bei Vorliegen ei­ner JCV-Infektion auftreten. Es ist zu berücksichtigen, dass der Einfluss ei­ner Lymphopenie auf die Genauigkeit von anti-JCV-Antikörpertests vom Serum bei mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten nicht untersucht wurde. Außerdem muss auch beachtet werden, dass ein negativer anti-JCV-Antikörpertest (bei normalen Lym­pho­zy­tenzahlen) die Möglichkeit ei­ner späteren JCV-Infektion nicht ausschließt.

Wenn ein Patient eine PML entwickelt, muss Di­me­thyl­fu­ma­rat dauerhaft abgesetzt werden.

Vorherige Be­handlung mit immunsuppressiven oder immunmodulierenden Therapien

Es wurden keine Studien mit Di­me­thyl­fu­ma­rat durchgeführt, die die Wirk­samkeit und Sicherheit bei der Umstellung von Patienten von ei­ner anderen immunmodulierenden Therapie auf Di­me­thyl­fu­ma­rat untersucht haben. Eine vorherige immunsuppressive Therapie kann zur Entwicklung ei­ner PML bei mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten beitragen.

PML-Fälle wurden bei Patienten berichtet, die zuvor mit Na­ta­li­zu­mab behandelt wurden, bei dem PML ein bekanntes Risiko ist. Ärzte sollten sich bewusst sein, dass Fälle von PML, die kurz nach dem Absetzen von Na­ta­li­zu­mab auftreten, möglicherweise keine Lymphopenie aufweisen.

Des Weiteren trat ein Großteil der bestätigten PML-Fälle bei mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten mit ei­ner vorherigen immunmodulierenden Be­handlung auf.

Bei der Umstellung von Patienten von ei­ner anderen immunmodulierenden Therapie auf Di­me­thyl­fu­ma­rat sollte die ent­sprechende Halbwertszeit und der Wirkmechanismus der vorherigen Therapie berücksichtigt werden, um eine additive immunologische Wirkung bei gleichzeitiger Verminderung des Risikos ei­ner MS-Reaktivierung zu vermeiden. Ein großes Blutbild wird vor Einleitung der Di­me­thyl­fu­ma­rat-Therapie und regelmäßig im wei­te­ren Be­handlungsverlauf empfohlen (siehe Blut-/Laboruntersuchungen weiter oben).

Schwere Nieren- oder Le­berfunktionsstörung

Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde bei Patienten mit schwerer Nieren- oder schwerer Le­berfunktionsstörung nicht untersucht, daher ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.2).

Schwere aktive Magen-Darm-Er­krankung

Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde bei Patienten mit schwerer aktiver Magen-Darm-Er­krankung nicht untersucht, daher ist bei der Be­handlung dieser Patienten Vorsicht geboten.

Hitzegefühl

In klinischen Studien berichteten 34 % der Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat über Hitzegefühl. Bei dem Großteil der Patienten war das Hitzegefühl leicht oder mäßiggradig ausgeprägt. Daten aus Studien an gesunden freiwilligen Probanden weisen darauf hin, dass ein mit Di­me­thyl­fu­ma­rat-assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Pros­ta­glan­din vermit­telt wird. Eine kurzfristige Be­handlung mit 75 mg Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ohne magensaftresistenten Über­zug kann bei Patienten von Nutzen sein, die von ei­nem nicht to­le­rier­ba­ren Hitzegefühl betroffen sind (siehe Abschnitt 4.5). In zwei Studien an gesunden freiwilligen Probanden waren das Auftreten und der Schweregrad des Hitzegefühls während der Einnahmedauer verringert.

In klinischen Studien berichteten 3 von insgesamt 2 560 Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat schwerwiegende Hitzegefühlsymptome, bei denen es sich wahrscheinlich um Über­emp­find­lich­keits- oder ana­phy­laktische Reaktionen handelte. Diese Nebenwirkungen waren nicht lebensbedrohlich, führten aber zu ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung. Ve­rordnende Personen und Patienten sollten sich bei schwerwiegenden Hitzegefühlsymptomen dieser Möglichkeit bewusst sein (siehe Abschnitte 4.2, 4.5 und 4.8).

Anaphylaktische Reaktionen

Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/ana­phy­laktoider Reaktion nach Einnahme von Di­me­thyl­fu­ma­rat berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Symptome kön­nen Dyspnoe, Hypoxie, Hypotonie, Angioödem, Ausschlag oder Urtikaria umfassen. Der Mechanismus der Di­me­thyl­fu­ma­rat-induzierten Anaphylaxie ist unbekannt. In der Regel treten diese Reaktionen nach der ersten Einnahme auf, kön­nen aber auch jederzeit während der Be­handlung auftreten und schwerwiegend und lebensbedrohlich sein. Die Patienten sollten angewiesen werden, die Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat zu beenden und sofort me­di­zinische Hil­fe in Anspruch zu nehmen, wenn sie Anzeichen oder Symptome ei­ner Anaphylaxie haben. Die Be­handlung sollte nicht wiederaufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Infektionen

In placebokontrollierten Studien der Phase 3 war die Häufigkeit von Infektionen (60 % versus 58 %) und schwerwiegenden Infektionen (2 % versus 2 %) bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat bzw. Placebo vergleichbar. Aufgrund der immunmodulierenden Eigenschaften von Di­me­thyl­fu­ma­rat (siehe Abschnitt 5.1) sollte jedoch, falls der Patient eine schwerwiegende Infektion entwickelt, ein Aussetzen der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat in Erwägung gezogen werden. Vor Wiederaufnahme der Therapie sollten Nutzen und Risiken erneut überprüft werden. Patienten, die Di­me­thyl­fu­ma­rat erhalten, sind anzuweisen, Symptome ei­ner Infektion ei­nem Arzt mitzuteilen. Patienten mit schwerwiegenden Infektionen dürfen die Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat erst nach Abklingen der Infektion(en) beginnen.

Bei Patienten mit Lym­pho­zy­tenwerten < 0,8 x 10⁹/l oder < 0,5 x 10⁹/l (siehe Abschnitt 4.8) wurde keine erhöhte Inzidenz von schwerwiegenden Infektionen be­ob­ach­tet. Falls die Therapie trotz Bestehens ei­ner anhaltenden mäßigen bis schweren Lymphopenie fortgesetzt wird, kann das Risiko ei­ner opportunistischen Infektion, einschließlich ei­ner PML, nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 4.4 Unterabschnitt PML).

Herpes zoster-Infektionen

Im Zusammenhang mit Di­me­thyl­fu­ma­rat wurden Fälle von Herpes zoster berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Mehrzahl der Fälle war nicht schwerwiegend. Es wurden jedoch auch schwerwiegende Fälle, darunter disseminierte Herpes zoster-Infektion, Herpes zoster ophthalmicus, Herpes zoster oticus, neurologische Herpes zoster-Infektion, Herpes-zoster-Meningoenzephalitis und Herpes-zoster-Meningomyelitis, berichtet. Diese Nebenwirkungen kön­nen jederzeit während der Be­handlung auftreten. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome von Herpes zoster zu überwachen, insbesondere wenn gleichzeitig eine Lymphopenie be­steht. Beim Auftreten von Herpes zoster sollte eine geeignete Be­handlung dafür verabreicht werden. Bei Patienten mit schwerwiegenden Infektionen ist es ratsam, bis zum Abklingen der Infektion auf eine Be­handlung zu verzichten (siehe Abschnitt 4.8).

Einleitung der Be­handlung

Die Be­handlung muss schrittweise begonnen werden, um das Auftreten von Hitzegefühl und gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen zu verringern (siehe Abschnitt 4.2).

Fanconi-Syn­drom

Es wurde über Fälle von Fanconi-Syn­drom bei ei­nem Arzneimit­tel berichtet, das Di­me­thyl­fu­ma­rat in Kombination mit anderen Fu­mar­säu­reestern enthält. Eine frühzeitige Di­a­gno­se des Fanconi-Syn­droms und der Abbruch der Di­me­thyl­fu­ma­rat-Be­handlung sind wichtig, um das Entstehen ei­ner Niereninsuffizienz und Osteomalazie zu verhindern, denn das Syn­drom ist in der Regel reversibel. Die wichtigsten Anzeichen sind: Pro­te­in­urie, Glukosurie (bei nor­ma­lem Blutzuckerspiegel), Hyperaminoazidurie und Phos­phaturie (möglicherweise bei gleichzeitiger Hypo­phos­phat­ämie). Eine Progression kann mit Symptomen wie Polyurie, Polydipsie und proximaler Muskelschwäche einhergehen. In seltenen Fällen kön­nen eine hypophos­phatämische Osteomalazie mit nicht lokalisierten Knochenschmerzen, erhöhte alkalische Phos­phatase im Serum und Belastungsbrüche auftreten. Es ist wichtig anzumerken, dass das Fanconi-Syn­drom auch ohne erhöhte Krea­tininwerte oder eine nied­rige glomeruläre Filtrationsrate auftreten kann. Im Falle unklarer Symptome sollte das Fanconi-Syn­drom in Betracht gezogen und ent­sprechende Untersuchungen durchgeführt werden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Kapsel, d. h., es ist nahezu „natri­umfrei“.

Antineoplastische, immunsuppressive oder Kor­ti­ko­ste­roid-Therapien

Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde nicht in Kombination mit antineoplastischen oder immunsuppressiven Therapien untersucht, daher ist bei der gleichzeitigen Anwendung Vorsicht geboten. In klinischen Studien zur Multiplen Sklerose wurde die gleichzeitige Be­handlung von Schüben mit ei­ner kurzzeitigen intravenösen Anwendung von Kor­ti­ko­ste­ro­i­den nicht mit ei­ner klinisch relevanten Zunahme der Infektion assoziiert.

Impf­stoffe

Die gleichzeitige Anwendung von Tot­impf­stoffen gemäß den nationalen Impf­emp­feh­lun­gen kann während der Di­me­thyl­fu­ma­rat-Therapie in Betracht gezogen werden. In ei­ner klinischen Studie mit insgesamt 71 Patienten mit RRMS entwickelten Patienten, die für mindestens 6 Monate mit 240 mg Di­me­thyl­fu­ma­rat zweimal täglich behandelt wurden (n = 38) oder nicht-pegyliertes In­ter­fe­ron für mindestens 3 Monate erhielten (n = 33), eine vergleichbare Im­mun­ant­wort (definiert als einen ≥ 2‑fachen Anstieg des vor der Impfung vorhandenen Titers infolge der Impfung) ge­gen Te­ta­nus­toxo­id (Recall-Anti­gen) und einen konjugierten Me­nin­go­kok­ken‑C-Poly­sac­cha­rid-Impfstoff (Neoantigen), während die Im­mun­ant­wort auf verschiedene Se­ro­typen ei­nes unkonjugierten 23-valenten Pneu­mo­kok­ken-Poly­sac­cha­rid-Impf­stof­fes (T-Zell-unabhängiges Anti­gen) in beiden Be­handlungsgruppen variierte. Eine positive Im­mun­ant­wort, definiert als eine ≥ 4‑fache Zunahme des Antikörper-Titers ge­genüber den drei Impf­stoffen, wurde von weni­ger Probanden in beiden Be­handlungsgruppen erreicht. Es wurden zahlenmäßig geringe Unterschiede in der Antwort auf das Te­ta­nus­toxo­id und das Pneu­mo­kok­ken-Serotyp‑3-Poly­sac­cha­rid zugunsten von nicht-pegyliertem In­ter­fe­ron festgestellt.

Es liegen keine klinischen Daten zur Wirk­samkeit und Sicherheit von atte­nu­ierten Le­bend­impf­stof­fen bei Patienten, die Di­me­thyl­fu­ma­rat einnehmen, vor. Lebendimpfstoffe kön­nen ein erhöhtes Risiko ei­ner klinischen Infektion mit sich bringen und sollten Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat nicht verabreicht werden, außer wenn in Ausnahmefällen dieses potentielle Risiko von dem Risiko ei­ner Nichtimpfung der Patienten überwogen wird.

Andere Fu­mar­säu­rederivate

Während der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat sollte die gleichzeitige Anwendung von Fu­mar­säu­rederivaten (topisch oder systemisch) vermieden werden.

Beim Men­schen wird Di­me­thyl­fu­ma­rat überwiegend durch Es­te­ra­sen verstoffwechselt, bevor es den großen Blutkreislauf erreicht. Eine wei­te­re Verstoffwechselung erfolgt durch den Zi­tro­nen­säu­rezyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Mögliche Wechselwirkungsrisiken wurden in In-vitro-CYP-Inhibitions- und Induktionsstudien, ei­ner p-Gly­co­pro­teinstudie oder Studien zur Pro­te­inbindung von Di­me­thyl­fu­ma­rat und Mo­nome­thylfu­ma­rat (der Primärmetabolit des Di­me­thyl­fu­ma­rats) nicht festgestellt.

Wirkung anderer Sub­stan­zen auf Di­me­thyl­fu­ma­rat

Bei Patienten mit Multipler Sklerose häufig an­ge­wendete Arzneimit­tel, intramuskuläres In­ter­fe­ron beta‑1a und Gla­ti­ra­mer­ace­tat, wurden klinisch auf potentielle Wechselwirkungen mit Di­me­thyl­fu­ma­rat untersucht und veränderten das pharmakokinetische Profil von Di­me­thyl­fu­ma­rat nicht.

Ergebnisse von Studien an gesunden freiwilligen Probanden deuten darauf hin, dass ein mit Di­me­thyl­fu­ma­rat-assoziiertes Hitzegefühl wahrscheinlich durch Pros­ta­glan­din vermit­telt wird. In zwei Studien an gesunden freiwilligen Probanden veränderte die Einnahme von 325 mg (oder äquivalenter) Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re ohne magensaftresistenten Über­zug 30 Minuten vor Di­me­thyl­fu­ma­rat über eine Einnahmedauer von 4 Tagen bzw. von 4 Wochen das pharmakokinetische Profil von Di­me­thyl­fu­ma­rat nicht. Mögliche Risiken im Zusammenhang mit ei­ner Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re-Therapie sollten vor der gleichzeitigen Gabe von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei Patienten mit RRMS in Betracht gezogen werden. Eine langfristige (> 4 Wochen) kontinuierliche Anwendung von Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re wurde nicht untersucht (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Eine gleichzeitige Be­handlung mit nephrotoxischen Arzneimit­teln (wie z. B. Ami­noglycosiden, Diuretika, nicht-steroidalen Antiphlogistika/Antirheumatika oder Li­thi­um) kann das Risiko renaler Nebenwirkungen (z. B. Pro­te­in­urie, siehe Abschnitt 4.8) bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat erhöhen (siehe Abschnitt 4.4, Blut-/Laboruntersuchungen).

Der Konsum von mäßigen Men­gen Al­ko­hol veränderte die Exposition ge­genüber Di­me­thyl­fu­ma­rat nicht und war nicht mit ver­mehrten Nebenwirkungen verbunden. Der Konsum größerer Men­gen hochprozentiger alkoholischer Getränke (über 30 % Vol. Al­ko­hol) sollte innerhalb ei­ner Stunde nach Einnahme von Di­me­thyl­fu­ma­rat vermieden werden, da Al­ko­hol die Häufigkeit gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen erhöhen kann.

Wirkungen von Di­me­thyl­fu­ma­rat auf andere Sub­stan­zen

In-vitro-CYP-Induktionsstudien zeigten keine Wechselwirkungen zwischen Di­me­thyl­fu­ma­rat und oralen Kon­tra­zep­ti­va. In ei­ner In-vivo-Studie führte die gleichzeitige Gabe von Di­me­thyl­fu­ma­rat und ei­nem kombinierten oralen Kon­tra­zeptivum (Norgestimat und Ethinyl­es­tra­diol) zu kei­ner relevanten Veränderung der Exposition des oralen Kon­tra­zeptivums. Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit oralen Kon­tra­zep­ti­va, die andere Progestogene enthalten, durchgeführt, jedoch ist ein Effekt von Di­me­thyl­fu­ma­rat auf die Exposition dieser Kon­tra­zep­ti­va nicht zu erwarten.

Kinder und Jugendliche

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft

Es liegen weitergehende Er­fahrungen zu schwangeren Frauen (zwischen 300-1 000 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge) vor, die auf ei­nem Schwangerschaftsregister und auf Spontanmeldungen nach der Markteinführung beruhen.
Im Di­me­thyl­fu­ma­rat-Schwangerschaftsregister wurden 289 prospektiv erfasste Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge bei MS-Patientinnen dokumentiert, die Di­me­thyl­fu­ma­rat ausgesetzt waren. Die mediane Dauer der Exposition ge­genüber Di­me­thyl­fu­ma­rat betrug 4,6 Schwangerschaftswochen, wobei die Exposition nach der sechsten Schwangerschaftswoche begrenzt war (44 Schwan­ger­schafts­aus­gän­ge). Die Exposition ge­genüber Di­me­thyl­fu­ma­rat in diesem frühen Schwangerschaftsstadium deutet nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fötale/neonatale Toxizität im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung hin. Das Risiko ei­ner längeren Exposition ge­genüber Di­me­thyl­fu­ma­rat oder ei­ner Exposition in ei­nem späteren Stadium der Schwangerschaft ist nicht bekannt.

Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Di­me­thyl­fu­ma­rat während der Schwangerschaft vermieden werden. Di­me­thyl­fu­ma­rat sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewandt werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Di­me­thyl­fu­ma­rat oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat verzichtet werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Bisher liegen keine Er­fahrungen zu den Auswirkungen von Di­me­thyl­fu­ma­rat auf die Fertilität des Men­schen vor. Daten aus präklinischen Studien weisen nicht darauf hin, dass Di­me­thyl­fu­ma­rat mit ei­nem erhöhten Risiko verminderter Fertilität verbunden sein könnte (siehe Abschnitt 5.3).

Di­me­thyl­fu­ma­rat hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Hitzegefühl (35 %) und gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse (z. B. Diarrhoe [14 %], Übelkeit [12 %], Abdominalschmerz [10 %], Schmerzen im Oberbauch [10 %]). Hitzegefühl und gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse beginnen tendenziell im frühen Be­handlungsverlauf (haupt­säch­lich während des ersten Monats) und diese Er­eignisse kön­nen bei Patienten mit Hitzegefühl und gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignissen während der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat weiterhin periodisch auftreten. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die zu ei­nem Abbruch der Be­handlung führten, sind Hitzegefühl (3 %) und gas­tro­in­tes­ti­nale Er­eignisse (4 %).

In placebokontrollierten und un­kon­trol­lier­ten klinischen Studien der Phase 2 und 3 erhielten insgesamt 2 513 Patienten Di­me­thyl­fu­ma­rat für eine Dauer von bis zu 12 Jahren, mit ei­nem Gesamtexpositionsäquivalent von 11 318 Personenjahren. Insgesamt 1 169 Patienten erhielten mindestens 5 Jahre lang eine Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat und 426 Patienten erhielten mindestens 10 Jahre lang eine Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat.. Die in un­kon­trol­lier­ten klinischen Studien gewonnenen Er­fahrungen ent­sprechen den Er­fahrungen aus placebokontrollierten klinischen Studien.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In der nachstehenden Tabelle sind Nebenwirkungen aufgeführt, die aus klinischen Studien, Sicherheitsstudien nach der Zulassung und Spontanmeldungen stammen.

Die Nebenwirkungen werden gemäß MedDRA als „bevorzugte Be­zeichnung“ den MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen zugeordnet. Die Häufigkeitsangaben der unten aufgeführten Nebenwirkungen werden folgenden Kategorien zugeordnet:
- Sehr häufig (≥ 1/10)
- Häufig (≥ 1/100, < 1/10)
- Gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100)
- Selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000)
- Sehr selten (< 1/10 000)
- Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hitzegefühl

In den placebokontrollierten Studien war bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten die Häufigkeit von Hitzegefühl (34 % versus 4 %) und Hit­ze­wal­lun­gen (7 % versus 2 %) erhöht. Als Hitzegefühl (Flushing) werden üblicherweise Rötung oder Hitzewallung beschrieben, kann aber auch andere Er­eignisse umfassen (z. B. Wärme, Rötung, Juckreiz und Brennen). Er­eignisse mit Hitzegefühl beginnen tendenziell im frühen Be­handlungsverlauf (haupt­säch­lich während des ersten Monats) und bei Patienten mit Hitzegefühl kön­nen diese Er­eignisse weiterhin periodisch im gesamten Be­handlungsverlauf mit Di­me­thyl­fu­ma­rat auftreten. Bei Patienten mit Hitzegefühl wies der Großteil Hitzegefühl auf, das leicht oder mäßiggradig war. Insgesamt brachen 3 % der Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat die Be­handlung aufgrund von Hitzegefühl ab. Die Häufigkeit schwerwiegender Hitzegefühle, die als ge­ne­ra­li­sier­tes Ery­them, Haut­aus­schlag und/oder Pruritus beschrieben werden kön­nen, lag bei 1 % der Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat (siehe Abschnitte 4.2, 4.4 und 4.5).

Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen

Die Häufigkeit gas­tro­in­tes­ti­naler Er­eignisse (z. B. Diarrhoe [14 % versus 10 %], Übelkeit [12 % versus 9 %], Schmerzen im Oberbauch [10 % versus 6 %], Abdominalschmerz [9 % versus 4 %], Erbrechen [8 % versus 5 %] und Dyspepsie [5 % versus 3 %]) war bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat im Vergleich zu mit Placebo behandelten Patienten erhöht. Gastroin­tes­ti­nale Nebenwirkungen beginnen tendenziell im frühen Be­handlungsverlauf (haupt­säch­lich während des ersten Monats) und bei Patienten mit gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignissen kön­nen diese Er­eignisse weiterhin periodisch im gesamten Be­handlungsverlauf mit Di­me­thyl­fu­ma­rat auftreten. Der Großteil der gas­tro­in­tes­ti­na­len Er­eignisse war leicht oder mäßiggradig. Vier Prozent (4 %) der Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat brachen die Be­handlung aufgrund von gas­tro­in­tes­ti­na­len Nebenwirkungen ab. Die Häufigkeit schwerwiegender gas­tro­in­tes­ti­naler Er­eignisse, einschließlich Gas­tro­en­te­ri­tis und Gas­tri­tis, wurde bei unter 1 % der Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktion

Basierend auf Daten aus placebokontrollierten Studien wies die Mehrzahl der Patienten mit erhöhten Werten hepatische Transaminase-Werte auf, die < dem 3‑Fachen des ULN lagen. Die ver­mehrte Inzidenz der erhöhten Werte für hepatische Transaminasen bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat im Vergleich zu Placebo wurde haupt­säch­lich in den ersten 6 Be­handlungsmonaten be­ob­ach­tet. Erhöhte Werte der Ala­nin­amino­trans­fer­ase und As­par­tat­amino­trans­ferase auf das ≥ 3‑Fache des ULN wurden je­weils bei 5 % bzw. 2 % der Patienten unter Placebo und 6 % bzw. 2 % der Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat be­ob­ach­tet. Be­handlungsabbrüche aufgrund erhöhter Werte der hepatischen Transaminasen lagen bei < 1 % und waren bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat oder Placebo vergleichbar. In placebokontrollierten Studien wurden keine Erhöhungen der Transaminasen auf das ≥ 3‑Fache des ULN mit gleichzeitigem Anstieg des Gesamtbilirubins auf das > 2‑Fache des ULN be­ob­ach­tet.

Le­ber­enzymerhöhungen und Fälle von arzneimit­telbedingten Le­berschäden (Erhöhungen der Transaminasen auf das ≥ 3‑Fache des ULN mit gleichzeitiger Erhöhung des Gesamtbilirubins auf das > 2‑Fache des ULN) wurden nach der Zulassung während der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat berichtet. Die Werte nor­ma­li­sierten sich wieder nach dem Absetzen der Be­handlung.

Lymphopenie

In den placebokontrollierten Studien wiesen die meisten Patienten (> 98 %) normale Lym­pho­zy­tenzahlen vor Beginn der Be­handlung auf. Bei Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat verringerte sich die durchschnittliche Lym­pho­zy­tenzahl im Verlauf des ersten Jahres mit ei­nem nachfolgenden Plateau. Im Durchschnitt verminderte sich die Lym­pho­zy­tenzahl um ungefähr 30 % des Ausgangswerts. Die durchschnittlichen und mittleren Lym­pho­zy­tenzahlen blieben innerhalb normaler Grenzen. Lym­pho­zy­tenzahlen < 0,5 × 10⁹/l wurden bei < 1 % der mit Placebo behandelten Patienten und 6 % der mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Lym­pho­zy­tenzahlen < 0,2 × 10⁹/l wurden bei 1 Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat und bei kei­nem Patienten unter Placebo be­ob­ach­tet.

In (kontrollierten und nicht-kontrollierten) klinischen Studien wiesen 41 % der mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten eine Lymphopenie auf (in diesen Studien definiert als Werte < 0,91 × 109/l). Eine leichte Lymphopenie (Werte ≥ 0,8 × 109/l bis < 0,91 × 109/l) wurde bei 28 % der Patienten be­ob­ach­tet; eine mäßige Lymphopenie (Werte ≥ 0,5 × 109/l bis < 0,8 × 109/l), die über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten anhielt, wurde bei 11 % der Patienten be­ob­ach­tet; eine schwere Lymphopenie (Werte < 0,5 × 109/l), die über einen Zeitraum von mindestens sechs Monaten anhielt, wurde bei 2 % der Patienten be­ob­ach­tet. In der Grup­pe mit schwerer Lymphopenie blieb die Mehrheit der Lym­pho­zy­tenwerte bei fortgesetzter Be­handlung bei < 0,5 × 109/l.

Darüber hinaus war in ei­ner un­kon­trol­lier­ten, prospektiven Studie nach Markteinführung in Woche 48 der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat (n = 185) die Anzahl der CD4⁺-T-Zel­len bei bis zu 37 % bzw. 6 % der Patienten mäßig (≥ 0,2 × 10⁹/l bis < 0,4 × 10⁹/l) bzw. stark (< 0,2 × 10⁹/l) zurückgegangen, während die CD8⁺-T-Zel­len bei bis zu 59 % der Patienten häufiger um Werte < 0,2 × 10⁹/l und bei 25 % der Patienten um Werte < 0,1 × 10⁹/l verringert wurden. In kontrollierten und nicht-kontrollierten klinischen Studien wurden Patienten, die die Di­me­thyl­fu­ma­rat-Therapie mit Lym­pho­zy­tenwerten unterhalb der unteren Normgrenze (LLN) abbrachen, auf eine Erholung der Lym­pho­zy­tenwerte bis zur LLN überwacht (siehe Abschnitt 5.1).

Progressive multifokale Leu­ken­ze­pha­lo­pa­thie (PML)

Bei der Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat wurden Fälle von Infektionen mit dem John-Cunningham-Vi­rus (JCV), die eine PML verursachten, berichtet (siehe Abschnitt 4.4). Eine PML kann tödlich verlaufen oder zu schwerer Behinderung führen. In ei­ner der klinischen Studien entwickelte 1 Patient unter der Einnahme von Di­me­thyl­fu­ma­rat eine PML im Rahmen ei­ner anhaltenden schweren Lymphopenie (Lym­pho­zy­tenzahlen überwiegend < 0,5 × 109/l über 3,5 Jahre) mit töd­li­chem Ausgang. Nach Markteinführung traten PML-Fälle auch bei mäßigen und leichten Lymphopenien (> 0,5 × 109/l bis < LLN gemäß dem Referenzbereich des untersuchenden Labors) auf.

In einigen PML-Fällen, bei denen die T-Zell-Subpopulation zum Zeitpunkt der PML-Di­a­gno­se bestimmt wurde, waren die CD8⁺-T-Zellzahlen auf < 0,1 × 10⁹/l gesunken, wobei die Abnahme bei den CD4⁺-T-Zellzahlen variierte (im Bereich von < 0,05 bis 0,5 × 10⁹/l) und eher der Gesamtschwere der Lymphopenie-Er­krankung ent­sprach (< 0,5 x 10⁹/l bis < LLN). Demnach war der CD4⁺/CD8⁺-Quotient bei diesen Patienten erhöht.

Eine anhaltende mäßige bis schwere Lymphopenie scheint das PML-Risiko bei Di­me­thyl­fu­ma­rat zu erhöhen. Allerdings traten auch bei Patienten mit leichter Lymphopenie Fälle von PML auf. Zudem trat die Mehrheit der PML-Fälle nach Markteinführung bei Patienten > 50 Jahren auf.

Herpes-zoster-Infektionen

Unter Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde über Fälle von Herpes-zoster-Infektionen berichtet. In der Langzeit-Verlängerungsstudie, in der 1 736 MS-Patienten behandelt wurden, zeigten ca. 5 % der Patienten ein oder mehrere Herpes-zoster-Er­eignisse, von denen 42 % leicht, 55 % mit­telschwer und 3 % schwer verliefen. Die Zeit bis zum Auftreten der Infektion nach der ersten Di­me­thyl­fu­ma­rat-Dosis reichte von ca. 3 Monaten bis zu 10 Jahren. Bei vier Patienten kam es zu schwerwiegenden Er­eignissen, die jedoch alle wieder abklangen. Die meisten Patienten, darunter auch diejenigen, die eine schwerwiegende Herpes zoster-Infektion durchmachten, wiesen Lym­pho­zy­tenwerte oberhalb der unteren Normgrenze auf. Bei ei­ner Mehrheit der Patienten mit Lym­pho­zy­tenwerten unter der unteren Normgrenze wurde die Lymphopenie als mäßig oder schwer eingestuft. Die meisten der nach Markteinführung gemeldeten Herpes zoster-Infektionen verliefen nicht schwerwiegend und sprachen gut auf die Be­handlung an. Es liegen nur begrenzte Daten zur absoluten Lym­pho­zy­tenzahl (ALC) bei Patienten mit Herpes-zoster-Infektionen nach Markteinführung vor. In den Fällen, in denen Werte berichtet wurden, lag jedoch bei den meisten Patienten eine mäßige (≥ 0,5 × 10⁹/l bis < 0,8 × 10⁹/l) oder schwere Lymphopenie (< 0,5 × 109/l bis 0,2 × 109/l) vor (siehe Abschnitt 4.4).

Laboranomalien

In den placebokontrollierten Studien waren die Werte der Ketone im Urin (1+ oder größer) bei Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat (45 %) höher verglichen mit Placebo-Patienten (10 %). In den klinischen Studien wurden keine unerwünschten klinischen Folgen be­ob­ach­tet.

Die Spiegel von 1,25-Dihydroxyvitamin D sanken bei mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Rückgang ab Ausgangswert im Jahr 2 von 25 % versus 15 %) und die Spiegel des Pa­rat­hor­mons (PTH) stiegen bei mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo (mittlerer prozentualer Anstieg ab Ausgangswert im Jahr 2 von 29 % versus 15 %). Die durchschnittlichen Werte für beide Parameter blieben innerhalb normaler Grenzen.

Eine vorübergehende Erhöhung der mittleren Eosinophilenzahlen wurde in den ersten 2 Be­handlungsmonaten be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

In ei­ner 96‑wöchigen, offenen, ran­do­mi­sier­ten, aktiv kontrollierten klinischen Studie wurden Kinder und Jugendliche mit RRMS (n = 7 im Alter von 10 bis unter 13 Jahren und n = 71 im Alter von 13 bis unter 18 Jahren) mit 120 mg zweimal täglich für 7 Tage, gefolgt von 240 mg zweimal täglich für die restliche Be­hand­lungs­dauer, behandelt. Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen schien ähnlich zu sein wie das, welches zuvor bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurde.

Das Design der klinischen Studie bei Kindern und Jugendlichen unterschied sich von den placebokontrollierten, klinischen Studien bei Erwachsenen. Daher kann ein Einfluss des klinischen Studiendesigns auf die zahlenmäßigen Unterschiede bei den unerwünschten Er­eignissen zwischen Kindern und Jugendlichen und der Erwachsenenpopulation nicht ausgeschlossen werden. Gastroin­tes­ti­nale Er­krankungen und auch Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums sowie Kopf­schmerzen und Dysmenorrhoe wurden bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet (≥ 10 %) als bei der Erwachsenenpopulation.

Diese unerwünschten Er­eignisse wurden mit den folgenden Prozentangaben bei Kindern und Jugendlichen häufiger berichtet:

• Kopf­schmerzen wurden bei 28 % der mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten bzw. bei 36 % der mit In­ter­fe­ron beta‑1a behandelten Patienten berichtet.

• Er­krankungen des Gastroin­tes­ti­naltrakts wurden bei 74 % der mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten bzw. bei 31 % der mit In­ter­fe­ron beta‑1a behandelten Patienten berichtet. Davon wurden Abdominalschmerz und Erbrechen unter der Di­me­thyl­fu­ma­rat-Be­handlung am häufigsten berichtet.

• Er­krankungen der Atemwege, des Brust­raums und Mediastinums wurden bei 32 % der mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten bzw. bei 11 % der mit In­ter­fe­ron beta‑1a behandelten Patienten berichtet. Davon wurden oropharyngeale Schmerzen und Husten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat am häufigsten berichtet.

• Dysmenorrhoe wurde bei 17 % der mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patientinnen bzw. bei 7 % der mit In­ter­fe­ron beta‑1a behandelten Patientinnen berichtet.

In ei­ner kleinen 24‑wöchigen, offenen, nicht-kontrollierten, klinischen Studie an Kindern und Jugendlichen mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (120 mg zweimal täglich für 7 Tage, gefolgt von 240 mg zweimal täglich für die restliche Be­hand­lungs­dauer; n = 22) mit ei­ner anschließenden 96‑wöchigen Verlängerungsstudie (240 mg zweimal täglich; n = 20) erschien das Sicherheitsprofil ähnlich wie das, welches bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurde.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden Fälle von Überdosierung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat berichtet. Die in diesen Fällen beschriebenen Symptome stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Di­me­thyl­fu­ma­rat überein. Es gibt weder bekannte therapeutische Interventionen, um die Elimination von Di­me­thyl­fu­ma­rat zu erhöhen, noch ist ein Gegenmit­tel bekannt. Im Falle ei­ner Überdosierung wird empfohlen, eine unterstützende symptomatische Be­handlung, wie klinisch indiziert, einzuleiten.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Immunsuppressiva, andere Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AX07

Wirkmechanismus

Der Mechanismus, durch den Di­me­thyl­fu­ma­rat die therapeutischen Wirkungen bei Multipler Sklerose ausübt, ist nicht vollständig bekannt. Präklinische Studien weisen darauf hin, dass pharmakodynamische Di­me­thyl­fu­ma­rat-Reaktionen anscheinend primär durch die Aktivierung des Nuclear factor (ery­throid-derived 2)-like 2 (Nrf2)-Transkriptionswegs vermit­telt werden. Es wurde nachgewiesen, dass Di­me­thyl­fu­ma­rat Nrf2-abhängige antioxidative Gene bei Patienten hochreguliert (z. B. NAD(P)H-Dehy­dro­genase, Quinon 1; [NQO1]).

Pharmakodynamische Wirkungen

Wirkungen auf das Immunsystem

In präklinischen und klinischen Studien zeigte Di­me­thyl­fu­ma­rat entzündungshemmende und immunmodulatorische Eigenschaften. Di­me­thyl­fu­ma­rat und Mo­nome­thylfu­ma­rat, der Hauptmetabolit von Di­me­thyl­fu­ma­rat, re­du­zierten in präklinischen Modellen signifikant die Immunzellaktivierung und die nachfolgende Freisetzung von entzündungsfördernden Zytokinen als Reaktion auf Entzündungsstimuli. In klinischen Studien mit Psoriasis-Patienten beeinflusste Di­me­thyl­fu­ma­rat die Lym­pho­zy­tenphänotypen, indem die Profile der entzündungsfördernden Zytokine (T_H1, T_H17) runterreguliert wurden und eine entzündungshemmende Produktion (T_H2) begünstigten. Di­me­thyl­fu­ma­rat zeigte eine therapeutische Wirkung auf mehrere Modelle entzündlicher und neuroentzündlicher Schädigungen. In Studien der Phase III an MS-Patienten (DEFINE, CONFIRM und ENDORSE) verringerte sich bei Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat die durchschnittliche Lym­pho­zy­tenzahl im Durchschnitt um ungefähr 30 % des Ausgangswerts im Verlauf des ersten Jahres mit nachfolgendem Plateau. In diesen Studien wurden Patienten, welche die Be­handlung mit Lym­pho­zy­tenzahlen unterhalb der LLN (0,9 × 10⁹/l) abbrachen, auf eine Erholung der Lym­pho­zy­tenzahlen bis zur LLN be­ob­ach­tet.

Abbildung 1 zeigt den An­teil der Patienten, die nach der Kaplan-Meier-Methode schätzungsweise die LLN ohne anhaltende schwere Lymphopenie erreichen. Der Ausgangswert für die Erholung (RBL, recovery baseline) war definiert als der letzte absolute Lym­pho­zy­tenwert (ALC) während der Be­handlung vor dem Absetzen der Therapie. Die geschätzten An­teile der Patienten, die eine Erholung auf LLN (absoluter Lym­pho­zy­tenwert ≥ 0,9 × 10⁹/l) bis Woche 12 und Woche 24 und beim Ausgangswert für die Erholung (RBL) eine leichte, mäßige oder schwere Lymphopenie hatten, sind in Tabelle 1, Tabelle 2 und Tabelle 3 mit 95 % Konfidenzintervallen dargestellt. Der Standardfehler des Kaplan-Meier-Schätzers zur Schätzung der Überlebensfunktion wurde anhand der Greenwood-Formel berechnet.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Methode; An­teil der Patienten mit ei­ner Erholung auf ≥ 910 Zel­len/mm³ (0,9 × 10⁹/l) LLN vom Ausgangswert für die Erholung (RBL)

Hinweis: 500 Zel­len/mm³, 800 Zel­len/mm³, 910 Zel­len/mm³ ent­sprechen 0,5 × 10⁹/l, 0,8 × 10⁹/l bzw. 0,9 × 10⁹/l.

Tabelle 1: Kaplan-Meier-Methode; An­teil der Patienten mit leichter Lymphopenie bei Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

^a Patienten mit ALC < 0,9 × 10⁹/l und ≥ 0,8 × 10⁹/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie.

Tabelle 2: Kaplan-Meier-Methode; An­teil der Patienten mit mä­ßi­ger Lymphopenie bei der Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

^a Patienten mit ALC < 0,8 × 10⁹/l und ≥ 0,5 × 10⁹/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie.

Tabelle 3: Kaplan-Meier-Methode; An­teil der Patienten mit schwerer Lymphopenie bei der Ermittlung des RBL, die schätzungsweise die LLN erreichen werden, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie

^a Patienten mit ALC < 0,5 × 10⁹/l bei RBL, unter Ausschluss von Patienten mit anhaltender schwerer Lymphopenie.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Es wurden 2 ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, placebokontrollierte Studien über 2 Jahre (DEFINE mit 1 234 Patienten und CONFIRM mit 1 417 Patienten) mit Patienten mit RRMS durchgeführt. Patienten mit progressiven MS-Verlaufsformen waren nicht in diesen Studien eingeschlossen.

Wirk­samkeit (siehe Tabelle 4) und Sicherheit wurden bei den Patienten anhand der Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Grade 0 bis einschließlich 5 nachgewiesen, die im Jahr vor der Ran­do­mi­sie­rung mindestens 1 Schub hatten, oder in den 6 Wochen vor der Ran­do­mi­sie­rung ei­ner MRT des Gehirns unterzogen wurden, die mindestens eine Gadolinium (Gd+)-aufnehmende Läsion aufzeigte. Die CONFIRM-Studie umfasste einen Auswerter-verblindeten (d. h., der Studienarzt/Prüfarzt, der das Ansprechen auf die Studienbehandlung beurteilt, war verblindet) Gla­ti­ra­mer­ace­tat-Referenzkomparator.

In der DEFINE-Studie wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter 39 Jahre, Krankheitsdauer 7,0 Jahre, EDSS-Grad 2,0. Darüber hinaus zeigten 16 % der Patienten einen EDSS-Grad > 3,5, 28 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 42 % hatten vorher schon andere zugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 36 % der Patienten, die der Studie beitraten, Gd+-Läsionen bei Baseline (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 1,4).

In der CONFIRM-Studie wiesen die Patienten folgende mediane Baseline-Charakteristiken auf: Alter 37 Jahre, Krankheitsdauer 6,0 Jahre, EDSS-Grad 2,5. Darüber hinaus zeigten 17 % der Patienten einen EDSS-Grad > 3,5, 32 % hatten ≥ 2 Schübe im Vorjahr und 30 % hatten vorher schon andere zugelassene MS-Therapien erhalten. In der MRT-Kohorte hatten 45 % der Patienten, die der Studie beitraten, Gd+-Läsionen bei Baseline (Durchschnitt der Gd+-Läsionen: 2,4).

Im Vergleich zu Placebo wiesen Patienten unter Di­me­thyl­fu­ma­rat eine klinisch bedeutsame und statistisch signifikante Verminderung auf hinsichtlich: des primären Endpunkts in der DEFINE-Studie, des An­teils der Patienten mit Schüben nach 2 Jahren; und des primären Endpunkts der CONFIRM-Studie, der jährlichen Schubrate (ARR, annualised relapse rate) über 2 Jahre.

Tabelle 4: Klinische und MRT-Endpunkte der DEFINE- und CONFIRM-Studie

^aAlle Analysen der klinischen Endpunkte waren Intention-to-treat-Analysen; ^bMRT-Analyse in MRT-Kohorte
*P-Wert < 0,05; **P-Wert < 0,01; ***P-Wert < 0,0001; #nicht statistisch signifikant

In eine offene, nicht-kontrollierte Verlängerungsstudie über 8 Jahre (ENDORSE) wurden 1 736 geeignete RRMS-Patienten aus den Zulassungsstudien (DEFINE und CONFIRM) aufgenommen. Das primäre Ziel der Studie war die Bewertung der Langzeitsicherheit von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei Patienten mit RRMS. Von den 1 736 Patienten wurde et­wa die Hälfte (909, 52 %) 6 Jahre oder länger behandelt. 501 Patienten wurden in allen 3 Studien kontinuierlich mit Di­me­thyl­fu­ma­rat 240 mg zweimal täglich behandelt, und 249 Patienten, die in der DEFINE- und CONFIRM-Studie zuvor mit Placebo behandelt worden waren, erhielten in der ENDORSE-Studie eine Therapie mit 240 mg zweimal täglich. Patienten, die eine kontinuierliche Be­handlung mit zweimal täglicher Gabe erhielten, wurden bis zu 12 Jahre lang behandelt.

In der ENDORSE-Studie hatte mehr als die Hälfte aller Patienten, die mit Di­me­thyl­fu­ma­rat 240 mg zweimal täglich behandelt wurden, keinen Rückfall. Bei Patienten, die in allen 3 Studien kontinuierlich zweimal täglich behandelt wurden, betrug die bereinigte ARR in der DEFINE- und CONFIRM-Studie 0,187 (95 %-KI: 0,156; 0,224) und in der ENDORSE-Studie 0,141 (95 %-KI: 0,119; 0,167). Bei Patienten, die zuvor mit Placebo behandelt wurden, sank die bereinigte ARR von 0,330 (95 %-KI: 0,266; 0,408) in der DEFINE- und CONFIRM-Studie auf 0,149 (95 %-KI: 0,116; 0,190) in der ENDORSE-Studie.

In der ENDORSE-Studie hatte die Mehrheit der Patienten (> 75 %) keine bestätigte Behinderungsprogression (ge­mes­sen als andauernde Behinderungsprogression über 6 Monate). Die gepoolten Ergebnisse aus den drei Studien zeigten, dass die mit Di­me­thyl­fu­ma­rat behandelten Patienten konsistente und nied­rige Raten ei­ner bestätigten Behinderungsprogression mit ei­nem leichten Anstieg der mittleren EDSS-Werte in der ENDORSE-Studie aufwiesen. MRT-Untersuchungen (bis Jahr 6, einschließlich 752 Patienten, die zuvor in die MRT-Kohorte der DEFINE- und CONFIRM-Studie aufgenommen worden waren) zeigten, dass die Mehrheit der Patienten (et­wa 90 %) keine Gd-aufnehmenden Läsionen aufwies. Die jährliche bereinigte durchschnittliche Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder T2- und neuer T1-Läsionen blieb über die 6 Jahre hinweg nied­rig.

Wirk­samkeit bei Patienten mit hoher Krankheitsaktivität:

In der DEFINE- und CONFIRM-Studie wurde in ei­ner Patientensubgruppe mit hoher Krankheitsaktivität ein konstanter Be­handlungseinfluss auf Schübe be­ob­ach­tet, während die Auswirkung auf die Zeit bei 3‑monatiger anhaltender Behinderungsprogression nicht eindeutig nachgewiesen wurde. Aufgrund des Studiendesigns wurde eine hohe Krankheitsaktivität definiert als:

• Patienten mit 2 oder mehr Schüben in ei­nem Jahr und mit ei­ner oder mehreren Gd-aufnehmenden Läsionen im MRT des Gehirns (n = 42 bei DEFINE; n = 51 bei CONFIRM), oder

• Patienten, die nicht auf eine vollständige und ange­mes­sene Beta-In­ter­fe­ron-Ver­ab­rei­chung ansprachen (mindestens ein Be­handlungsjahr), mit mindestens 1 Schub im Vorjahr unter Therapie und mindestens 9 T2-hyperintensen Läsionen im MRT des Gehirns oder mindestens 1 Gd-aufnehmenden Läsion, oder Patienten mit ei­ner unveränderten bzw. erhöhten Schubrate im Vorjahr im Vergleich zu den vor­her­ge­hen­den 2 Jahren (n = 177 bei DEFINE; n = 141 bei CONFIRM).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei Kindern und Jugendlichen mit RRMS wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen, aktiv kontrollierten (In­ter­fe­ron beta‑1a) Parallelgruppen-Studie bei Patienten mit RRMS im Alter von 10 bis unter 18 Jahren untersucht. 150 Patienten wurden randomisiert ei­ner Be­handlung mit Di­me­thyl­fu­ma­rat (240 mg zweimal täglich oral) oder mit In­ter­fe­ron beta‑1a (30 µg i.m. einmal wöchentlich) über 96 Wochen zugewiesen. Der primäre Endpunkt war der An­teil von Patienten ohne neue oder sich neu vergrößernde T2-hyperintense Läsionen auf MRT-Aufnahmen des Gehirns in Woche 96. Der wichtigste sekundäre Enpunkt war die Anzahl von neuen oder sich neu vergrößernden T2-hyperintensen Läsionen auf MRT-Aufnahmen des Gehirns in Woche 96. Es wurden deskriptive Statistiken erstellt, da für den primären Endpunkt keine Bestätigungshypothese vorgesehen war.

Der An­teil von Patienten im Intention-to-treat (ITT)-Kollektiv ohne neue oder sich neu vergrößernde T2-Läsionen im MRT in Woche 96 im Vergleich zu Baseline betrug 12,8 % für Di­me­thyl­fu­ma­rat bzw. 2,8 % in der In­ter­fe­ron-beta-1a-Grup­pe. Die mittlere Anzahl neuer oder sich neu vergrößernder T2-Läsionen in Woche 96 im Vergleich zu Baseline, bereinigt um die Anzahl der T2-Läsionen und das Lebensalter bei Baseline (ITT-Kollektiv unter Ausschluss von Patienten ohne MRT-Daten), betrug 12,4 für Di­me­thyl­fu­ma­rat und 32,6 für In­ter­fe­ron beta‑1a.

Die Wahrscheinlichkeit ei­nes klinischen Schubs lag am Ende des 96‑wöchigen offenen Studienzeitraums bei 34 % in der Di­me­thyl­fu­ma­rat-Grup­pe und bei 48 % in der In­ter­fe­ron-beta-1a-Grup­pe.

Das Sicherheitsprofil bei Kindern und Jugendlichen (im Alter von 13 bis unter 18 Jahren), die Di­me­thyl­fu­ma­rat erhielten, ent­sprach qualitativ dem, das zuvor bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet wurde (siehe Abschnitt 4.8).

Oral an­ge­wendetes Di­me­thyl­fu­ma­rat wird durch Es­te­ra­sen schnell präsystemisch hy­dro­ly­siert und wird in seinen aktiven Primärmetaboliten, Mo­nome­thylfu­ma­rat, umgewandelt. Di­me­thyl­fu­ma­rat ist nach der oralen Gabe von Di­me­thyl­fu­ma­rat im Plasma nicht quantifizierbar. Daher wurden alle pharmakokinetischen Analysen bezüglich Di­me­thyl­fu­ma­rat mit Mo­nome­thylfu­ma­rat-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma durchgeführt. Pharmakokinetische Daten wurden an Patienten mit Multipler Sklerose und gesunden Probanden erhoben.

Resorption

T_max von Mo­nome­thylfu­ma­rat beträgt 2 bis 2,5 Stunden. Da die Di­me­thyl­fu­ma­rat magensaftresistenten Hartkapseln magensaftresistente Pel­lets enthalten, die mit ei­nem magensaftresistenten Über­zug geschützt sind, erfolgt die Resorption erst dann, wenn diese den Magen verlassen haben (im Allgemeinen unter 1 Stunde). Nach ei­ner oralen Gabe von 240 mg zweimal täglich mit ei­ner Mahlzeit betrug bei Patienten mit Multipler Sklerose der mittlere Spitzenwert (C_max) 1,72 mg/l und die Gesamtexposition (Fläche unter der Kon­zen­tra­tions-Zeit-Kurve, AUC) 8,02 h x mg/l. Insgesamt stiegen C_max und AUC ungefähr dosisproportional in den untersuchten Dosisbereichen (120 mg bis 360 mg). In Studien mit gesunden Probanden wurden als Teil ei­nes Dosierungsschemas dreimal täglich zwei 240‑mg-Dosen im Abstand von 4 Stunden verabreicht. Dies führte zu ei­ner minimalen Expositionsakkumulation mit ei­nem Anstieg des mittleren C_max von 12 % im Vergleich zur zweimal täglichen Dosierung (1,72 mg/l bei zweimal täglich ge­genüber 1,93 mg/l bei dreimal täglich), ohne Auswirkung auf die Sicherheit.

Nahrung hat keinen klinischen signifikanten Effekt auf die Exposition von Di­me­thyl­fu­ma­rat. Aufgrund der besseren Verträglichkeit hinsichtlich Hitzegefühl oder gas­tro­in­tes­ti­naler Nebenwirkungen sollte Di­me­thyl­fu­ma­rat jedoch mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen nach oraler Gabe von 240 mg Di­me­thyl­fu­ma­rat variiert zwischen 60 l und 90 l. Die hu­mane Plas­ma­pro­teinbindung von Mo­nome­thylfu­ma­rat schwankt üblicherweise zwischen 27 % und 40 %.

Biotransformation

Beim Men­schen wird Di­me­thyl­fu­ma­rat weitgehend verstoffwechselt, wobei unter 0,1 % der Dosis als unverändertes Di­me­thyl­fu­ma­rat im Urin ausgeschieden wird. Es wird anfänglich durch Es­te­ra­sen verstoffwechselt, die im Gastroin­tes­ti­naltrakt, im Blut und in Ge­we­ben allge­genwärtig sind, bevor es den großen Blutkreislauf erreicht. Eine wei­te­re Verstoffwechselung erfolgt durch den Zi­tro­nen­säu­rezyklus ohne Beteiligung des Cytochrom-P450 (CYP)-Systems. Eine Einzeldosis-Studie mit 240 mg ¹⁴C-Di­me­thyl­fu­ma­rat identifizierte im menschlichen Plasma Glu­co­se als prädominanten Metaboliten. Weitere zirkulierende Metaboliten waren Fu­mar­säu­re, Zi­tro­nen­säu­re und Mo­nome­thylfu­ma­rat. Die nachgeschaltete Verstoffwechselung der Fu­mar­säu­re erfolgt durch den Zi­tro­nen­säu­rezyklus mit Exhalation von CO₂ als primärem Eliminationsweg.

Elimination

Das Ausatmen von CO₂ stellt den Primärweg der Di­me­thyl­fu­ma­ratelimination dar, der 60 % der Dosis ausmacht. Elimination über die Nieren und den Stuhl stellen sekundäre Eliminationswege dar und machen 15,5 % bzw. 0,9 % der Dosis aus.

Die ter­mi­na­le Halbwertszeit von Mo­nome­thylfu­ma­rat ist kurz (ungefähr 1 Stunde) und bei der Mehrzahl der Patienten ist nach 24 Stunden kein zirkulierendes Mo­nome­thylfu­ma­rat mehr vorhanden. Bei mehreren Dosen von Di­me­thyl­fu­ma­rat nach dem Be­handlungsschema entstand keine Akkumulation von Di­me­thyl­fu­ma­rat oder von Mo­nome­thylfu­ma­rat.

Linearität

Die Di­me­thyl­fu­ma­rat-Exposition steigt bei Einmal- und Mehrfachdosen im untersuchten Dosisbereich von 120 mg bis 360 mg ungefähr dosisproportional.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

Basierend auf den Analysis of Variance (ANOVA)-Ergebnissen ist das Körpergewicht bei Patienten mit RRMS die Hauptkovariate der Exposition (nach C_max und AUC), wirkte sich aber nicht auf die Sicherheits- und Wirk­samkeitsparameter aus, die in klinischen Studien beurteilt wurden.

Geschlecht und Alter hatten keine klinische signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Di­me­thyl­fu­ma­rat. Die Pharmakokinetik bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter wurde nicht untersucht.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Da der Weg über die Nieren ein sekundärer Eliminationsweg für Di­me­thyl­fu­ma­rat ist, über den weni­ger als 16 % der verabreichten Dosis ausgeschieden wird, wurde keine Untersuchung der Pharmakokinetik bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Da Di­me­thyl­fu­ma­rat und Mo­nome­thylfu­ma­rat durch Es­te­ra­sen ohne Beteiligung des CYP450-Systems verstoffwechselt werden, wurde eine Beurteilung der Pharmakokinetik bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht durchgeführt.

Kinder und Jugendliche

Das pharmakokinetische Profil von 240 mg Di­me­thyl­fu­ma­rat zweimal täglich wurde in ei­ner kleinen, offenen, nicht-kontrollierten Studie an Patienten mit RRMS im Alter von 13 bis 17 Jahren (n = 21) untersucht. Die Pharmakokinetik von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei diesen Jugendlichen stimmte mit der zuvor bei erwachsenen Patienten be­ob­ach­teten überein (C_max: 2,00 ± 1,29 mg/l; AUC_0‑12h: 3,62 ± 1,16 h x mg/l, was ei­ner täglichen Gesamt-AUC von 7,24 h x mg/l ent­spricht).

Die in den Abschnitten zu Toxikologie und Repro­duktionstoxizität unten beschriebenen Nebenwirkungen wurden nicht in klinischen Studien be­ob­ach­tet, traten aber bei Tieren nach Expositionen vergleichbar den klinischen Expositionen auf.

Genotoxizität

Di­me­thyl­fu­ma­rat und Mo­nome­thylfu­ma­rat waren in ei­ner Reihe von in‑vitro-Untersuchungen negativ (Ames, Chromosomenaberration in Säugerzellen). Di­me­thyl­fu­ma­rat war im in‑vivo-Mikronukleusassay bei Ratten negativ.

Karzinogenese

Studien zur Karzinogenität von Di­me­thyl­fu­ma­rat wurden an Mäusen und Ratten über einen Zeitraum bis zu 2 Jahren durchgeführt. Di­me­thyl­fu­ma­rat wurde oral mit Dosen von 25, 75, 200 und 400 mg/kg/Tag bei Mäusen und mit Dosen von 25, 50, 100 und 150 mg/kg/Tag bei Ratten verabreicht.

Bei Mäusen stieg die Häufigkeit von Nierentubuluskarzinomen bei 75 mg/kg/Tag bei ei­ner Exposition (AUC) äquivalent zur für den Men­schen empfohlenen Dosis. Bei Ratten stieg die Häufigkeit von Nierentubuluskarzinomen und Leydig-Zell-Adenomen der Hoden bei 100 mg/kg/Tag bei ei­ner Exposition, die ungefähr der doppelten für den Men­schen empfohlenen Dosis ent­sprach. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für das Risiko für den Men­schen nicht bekannt.

Die Häufigkeit von Plattenepithelkarzinomen und Karzinomen im nichtglandulären Magen (Vormagen) war bei Mäusen bei äquivalenter Exposition zur für den Men­schen empfohlenen Dosis und bei Ratten bei Exposition unter der für den Men­schen empfohlenen Dosis erhöht (basierend auf AUC). Der Vormagen von Nagetieren hat kein Pendant beim Men­schen.

Toxikologie

Es wurden nichtklinische Studien an Nagetieren, Ka­nin­chen und Affen durchgeführt, denen eine Di­me­thyl­fu­ma­ratsuspension (Di­me­thyl­fu­ma­rat in 0,8 % Hy­dro­xy­pro­pylme­thylzellulose) mit­tels ei­ner Sonde oral verabreicht wurde. In der Studie zur chronischen Toxizität bei Hunden wurde Di­me­thyl­fu­ma­rat oral als Kapsel verabreicht.

Nach wiederholter oraler Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat wurden bei Mäusen, Ratten, Hunden und Affen Nierenveränderungen be­ob­ach­tet. Bei allen Spezies wurde eine Regeneration der Nierentubuli-Epi­the­li­en be­ob­ach­tet, was auf eine Schädigung hinweist. Bei Ratten mit ei­ner lebenslangen Dosierung (2‑Jahres-Studie) wurde eine Hyperplasie der Nierentubuli be­ob­ach­tet. Bei Hunden, die 11 Monate lang eine tägliche orale Dosis von Di­me­thyl­fu­ma­rat erhielten, betrug der für kortikale Atrophie berechnete Abstand das 3‑Fache der empfohlenen Dosis auf der Grundlage von AUC. Bei Affen, die 12 Monate lang eine tägliche orale Dosis von Di­me­thyl­fu­ma­rat erhielten, wurde Einzelzellnekrose beim 2‑Fachen der empfohlenen Dosis auf der Grundlage von AUC be­ob­ach­tet. Interstitielle Fibrose und kortikale Atrophie wurden beim 6‑Fachen der empfohlenen Dosis auf der Grundlage von AUC be­ob­ach­tet. Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den Men­schen nicht bekannt.

Bei Ratten und Hunden wurde in den Hoden eine Degeneration des Sa­menepithels festgestellt. Diese Ergebnisse wurden bei Ratten bei ungefähr der empfohlenen Dosis und bei Hunden bei der 3‑fachen empfohlenen Dosis festgestellt (AUC-Grundlage). Die Relevanz dieser Ergebnisse ist für den Men­schen nicht bekannt.

In Studien mit ei­ner Dauer von 3 Monaten oder länger wurden im Vormagen von Mäusen und Ratten Plattenepithelhyperplasie und Hyper­ke­ra­to­se, Entzündung, Plattenepithelpapillome und -karzinome gefunden. Der Vormagen von Mäusen und Ratten hat kein Pendant beim Men­schen.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Eine orale Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei männlichen Ratten von 75, 250 und 375 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit hatte bis zur höchsten getesteten Dosis (mindestens das Zweifache der empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage) keine Auswirkungen auf die männliche Fruchtbarkeit. Eine orale Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei weib­li­chen Ratten von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag vor und während der Paarungszeit und bis zum Tag 7 der Gestation führte zu ei­ner Verminderung der Anzahl der Brunstzyklen per 14 Tage und Erhöhung der Anzahl der Tiere mit verlängertem Diöstrus bei der höchsten getesteten Dosis (das Elffache der empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage). Diese Ver­än­de­run­gen wirkten sich jedoch nicht auf die Fertilität oder die Anzahl der erzeugten le­bens­fä­hi­gen Föten aus.

Es wurde nachgewiesen, dass Di­me­thyl­fu­ma­rat über die Plazentamembran in das fe­tale Blut von Ratten und Ka­nin­chen gelangt, mit ei­nem Verhältnis der Fötus- zu Mutterplasmakon­zentration von 0,48 bis 0,64 bzw. 0,1. Bei Ratten oder Ka­nin­chen wurden bei kei­ner Di­me­thyl­fu­ma­rat-Dosis Fehlbildungen be­ob­ach­tet. Die orale Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat mit Dosen von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag bei trächtigen Ratten während der Organogenese führte zu Nebenwirkungen beim Muttertier bei der 4‑fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage und zu ei­nem nied­rigen Fötusgewicht und verzögerter Ossifikation (Mittelfußknochen und Phalangen der Hintergliedmaßen) bei der 11‑fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage. Das nied­ri­gere Fötusgewicht und die verzögerte Ossifikation wurden als sekundäre Auswirkung der Toxizität des Muttertiers erachtet (vermindertes Körpergewicht und verminderte Nahrungsaufnahme).

Eine orale Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei trächtigen Ka­nin­chen während der Organogenese mit Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag wirkten sich nicht auf die Entwicklung des Embryos/Fötus aus und führten zu ei­nem verminderten Körpergewicht des Muttertiers bei der 7‑fachen empfohlenen Dosis und zu ei­ner erhöhten Fehlgeburtenrate bei der 16‑fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage.

Eine orale Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat bei Ratten während der Trag- und Laktationszeit von 25, 100 und 250 mg/kg/Tag führte zu ei­nem nied­ri­geren Körpergewicht der F₁-Nachkommen und zu ei­ner Verzögerung der sexuellen Reife bei männlichen F₁-Ratten bei der 11‑fachen empfohlenen Dosis auf AUC-Grundlage. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilität der F₁-Nachkommen. Das nied­ri­gere Körpergewicht der Nachkommen wurde als sekundäre Auswirkung der Toxizität des Muttertiers erachtet.

Toxizität bei juvenilen Tieren

Zwei Toxizitätsstudien an juvenilen Ratten mit täglicher oraler Ver­ab­rei­chung von Di­me­thyl­fu­ma­rat ab dem postnatalen Tag 28 (PND 28) bis einschließlich zum PND 90‑93 (dies ent­spricht ei­nem Alter von ungefähr 3 Jahren oder älter beim Men­schen) zeigten ähnliche Zielor­gantoxizitäten in Niere und Vormagen wie bei adulten Tieren. In der ersten Studie zeigte Di­me­thyl­fu­ma­rat bis zur höchsten Dosis von 140 mg/kg/Tag (et­wa das 4,6‑Fache der für den Men­schen empfohlenen Dosis auf der Grundlage begrenzter AUC‑Daten bei Kindern und Jugendlichen) keinen Einfluss auf die Entwicklung, das neurologische Verhalten oder die Fertilität von männlichen oder weib­li­chen Tieren. Ebenso wurden in der zweiten Studie an juvenilen männlichen Ratten bis zur höchsten Dosis Di­me­thyl­fu­ma­rat von 375 mg/kg/Tag (et­wa das 15‑Fache der mutmaßlichen AUC bei der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosis) keine Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsor­gane und deren Nebenor­gane be­ob­ach­tet. Allerdings wurden bei juvenilen männlichen Ratten ein verminderter Knochenmineralgehalt sowie eine verringerte Knochendichte des Femurs und der Lendenwirbel festgestellt. Bei juvenilen Ratten wurden außerdem nach oraler Ver­ab­rei­chung von Diroximelfu­ma­rat, ei­nem anderen Fu­mar­säu­reester, der in vivo zum selben aktiven Metaboliten Mo­nome­thylfu­ma­rat verstoffwechselt wird, im Rahmen ei­ner Osteodensitometrie Ver­än­de­run­gen festgestellt. Die Dosis ohne be­ob­ach­tete schädliche Wirkung (NOAEL) für die bei der Osteodensitometrie festgestellten Ver­än­de­run­gen bei juvenilen Ratten beträgt das ungefähr 1,5‑Fache der vermutlichen AUC bei der für Kinder und Jugendliche empfohlenen Dosis. Ein Zusammenhang der Wirkungen auf die Knochen und ei­nem geringeren Körpergewicht ist möglich, die Beteiligung ei­ner direkten Wirkung kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Die Knochenbefunde sind für erwachsene Patienten nur von begrenzter Relevanz. Die Relevanz für Kinder und Jugendliche ist nicht bekannt.

Kap­sel­in­halt (magensaftresistente Pel­lets)

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.)
Meth­acryl­säu­re-Me­thyl­me­tha­cry­lat-Co­po­ly­mer (1:1) (Ph. Eur.)
Meth­acryl­säu­re-Ethyl­acry­lat-Co­po­ly­mer-(1:1)-Dis­per­sion 30 % (Ph. Eur.)
Tri­ethyl­ci­trat
Tal­kum

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min (E132)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)
Ge­rei­nig­tes Was­ser (nur in 240 mg Kapseln)

Schwar­ze Druck­tin­te

Schel­lack
Pro­py­len­gly­col
Am­mo­ni­ak-Lö­sung 28 %
Ei­sen(II,III)-oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre

Nicht über 30 °C lagern.

120 mg magensaftresistente Hartkapseln

14 magensaftresistente Hartkapseln in PVC/PE/PVDC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen und Einzeldosis-Blisterpackungen und wei­ße Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem opak-wei­ßen, Polypropylen-Schraubdeckel mit induktionsversiegelter Alu­mi­ni­umschutzfolie, die 14 oder 60 magensaftresistente Hartkapseln enthalten.

240 mg magensaftresistente Hartkapseln

56 oder 168 magensaftresistente Hartkapseln in PVC/PE/PVDC/Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen und Einzeldosis-Blisterpackungen und wei­ße Flaschen aus Poly­ethy­len hoher Dich­te (HDPE) mit ei­nem opak-wei­ßen Polypropylen-Schraubdeckel mit induktionsversiegelter Alu­mi­ni­umschutzfolie, die 56 oder 168 magensaftresistente Hartkapseln enthalten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.