Kisunla^® 350 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Donanemab ist angezeigt für die Be­handlung erwachsener Patienten mit ei­ner klinischen Di­a­gno­se ei­ner leichten kognitiven Störung und leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit (frühe symptomatische Alzheimer-Krankheit), die heterozygote Apolipoprotein E-ε4 (ApoE-ε4)-Träger oder ApoE-ε4-Nichtträger sind und bei denen eine Amyloid-Pathologie bestätigt wurde (siehe Abschnitt 4.4).

Die Be­handlung ist von ei­nem Arzt einzuleiten, der Er­fahrung in der Di­a­gno­se und Be­handlung der Alzheimer-Krankheit hat und der zeitnahen Zugang zur Magnetresonanztomographie (MRT) hat. Donanemab ist unter Aufsicht ei­nes interdisziplinären Teams zu verabreichen, das in der Erkennung, Überwachung und Be­handlung von Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien (ARIA - amyloid-related imaging abnormalities) geschult ist und Er­fahrung in der Erkennung und Be­handlung infusionsbedingter Reaktionen (IRR - infusion related reactions) hat.

Patienten, die mit Donanemab behandelt werden, müssen den Patientenpass erhalten und über die Risiken von Donanemab informiert werden (siehe Pa­ckungs­bei­lage).

ApoE-ε4-Testung

Die ApoE-ε4-Genotypisierung muss durch ein CE-gekennzeichnetes In-vitro-Diagnostikum (IVD) mit dem ent­sprechenden Verwendungszweck erfolgen. Falls ein CE-gekennzeichnetes IVD nicht verfügbar ist, muss ein alterna­ti­ves, validiertes Testverfahren verwendet werden (siehe Abschnitt 5.1).

Die Testung des ApoE-ε4-Status muss vor Beginn der Be­handlung mit Donanemab durchgeführt werden, um das Risiko der Entwicklung von ARIA zu ermitteln (siehe Abschnitte 4.1 und 4.4). Vor der Testung sind die Patienten ent­sprechend den nationalen oder lokalen Richtlinien ange­mes­sen zu beraten und müssen dieser zugestimmt haben.

Dosierung

Der Nachweis von Beta-Amyloid, übereinstimmend mit der Alzheimer-Krankheit, muss mit ei­nem validierten Test (z. B. Positronen-Emissions-Tomographie [PET]-Scan, Untersuchung der Zerebrospi­nalflüssigkeit [CSF - cerebrospi­nal fluid] oder ei­nem anderen ange­mes­senen Test) erbracht werden.

Donanemab ist alle 4 Wochen zu verabreichen. Die empfohlene Do­sis von Donanemab beträgt 350 mg für die erste Do­sis, 700 mg für die zweite Do­sis und 1 050 mg für die dritte Do­sis, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen. Die Be­handlung sollte so lange fortgesetzt werden, bis die Amyloid-Plaques entfernt sind (z. B. bis zu 6 oder 12 Monate, siehe Abschnitt 5.1). Die Entfernung der Amyloid-Plaques sollte durch einen validierten Test bestätigt werden. Die maximale Be­hand­lungs­dauer beträgt 18 Monate und sollte nicht überschritten werden, auch wenn die Plaques-Entfernung nicht bestätigt wird.

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis der Be­handlung sollte in regelmäßigen Abständen individuell und unter Berücksichtigung des Ausmaßes der Krankheitsprogression neu bewertet werden.

Es ist in Erwägung zu ziehen, die Be­handlung vor Ablauf der maximalen Be­hand­lungs­dauer von 18 Monaten abzubrechen, wenn Patienten zu ei­ner mit­tel­schwe­ren Alzheimer-Demenz fortschreiten.

Versäumte Do­sis

Wenn eine Infusion versäumt wurde, ist die Ver­ab­rei­chung der versäumten Do­sis so schnell wie möglich nachzuholen und die Be­handlung im 4 Wochen-Rhythmus fortzusetzen.

Überwachung, Unterbrechung und Abbruch der Therapie bei Amyloid-bedingten Bildgebungsanomalien

Donanemab kann ARIA verursachen, charakterisiert als ARIA mit Ödemen (ARIA-E), was im MRT als Hirnödeme oder sulcale Ergüsse identifiziert werden kann, sowie ARIA mit Hämosiderinablagerung (ARIA-H), was Mikrohämorrhagien und superfizielle Siderose umfasst. Zusätzlich zu ARIA traten bei Patienten, die mit Donanemab behandelt wurden, intraze­re­brale Hämorrhagien größer als 1 cm Durchmesser auf.

Vor Beginn der Be­handlung mit Donanemab muss ein aktuelles (maximal 6 Monate altes) MRT des Gehirns verfügbar sein, um einzuschätzen, ob bereits ARIA vorbe­stehen. Ein MRT ist vor der zweiten Infusion (im 1. Monat), vor der dritten Infusion (im 2. Monat), vor der vierten Infusion (im 3. Monat) und vor der siebten Infusion (im 6. Monat) durchzuführen. Bei Patienten mit ARIA-Risikofak­toren, wie ApoE-ε4-Heterozygotie und/oder Patienten mit früheren ARIA-Er­eignissen während der Be­handlung, sollte ein zusätzliches MRT nach einjähriger Be­handlung (vor der zwölften Infusion) durchgeführt werden. Wenn ein Patient zu irgendei­nem Zeitpunkt während der Be­handlung Symptome zeigt, die auf ARIA hindeuten, ist eine klinische Beurteilung einschließlich ei­nes MRT durchzuführen (siehe Abschnitt 4.4).

Die Empfehlungen für Therapieunterbrechungen oder Therapieabbruch bei Patienten mit ARIA-E und ARIA-H sind in Tabelle 1 aufgeführt.

Tabelle 1: Therapieempfehlungen für Patienten mit ARIA-E und ARIA-H

Im Falle von asymptomatischen leichten ARIA ist das Unterbrechen der Therapie auf Grundlage der radiographischen Merkmale der ARIA, der Anzahl an ARIA-Episoden und des klinischen Zustandes zu erwägen.

Im Falle von asymptomatischen moderaten ARIA und symptomatischen leichten/moderaten ARIA ist die Therapie zu unterbrechen bis das MRT radiographisch eine Auflösung (ARIA-E) oder Stabilisierung (ARIA-H) zeigt und Symptome, falls vorhanden, verschwunden sind. 2 bis 4 Monate nach initialer Identifizierung sollte ein wei­te­res MRT durchgeführt werden, um die Auflösung (ARIA-E) oder Stabilisierung (ARIA-H) zu beurteilen. Die Wiederaufnahme der Therapie oder das dauerhafte Absetzen nach Auflösung von ARIA-E und Stabilisierung von ARIA-H sollte sich an der klinischen Beurteilung einschließlich ei­ner erneuten Bewertung von Risikofak­toren (siehe Abschnitt 4.4) orientieren. Eine unterstützende Be­handlung, einschließlich Cor­ti­co­ste­roide, könnte im Falle von ARIA-E in Betracht gezogen werden (siehe Abschnitt 4.8).

Im Falle von radiographisch oder symptomatisch schweren ARIA-E oder ARIA-H ist die Therapie mit Donanemab dauerhaft abzubrechen.

Donanemab muss auch nach klinisch schweren ARIA-E, schweren ARIA-H oder intraze­re­bra­ler Hämorrhagie größer als 1 cm dauerhaft abgesetzt werden.

Bei Patienten mit wiederkehrenden ARIA ist nach klinischem Ermessen zu entscheiden, ob die Therapie fortgesetzt werden soll. Die Be­handlung mit Donanemab sollte nach wiederkehrenden symptomatischen oder radiographisch moderaten oder schweren ARIA-Er­eignissen dauerhaft abgesetzt werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörung / Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Le­berfunktion ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Für Kinder und Jugendliche gibt es keine relevante Anwendung von Donanemab zur Be­handlung der Alzheimer-Krankheit.

Art der Anwendung

Donanemab ist ausschließlich zur intravenösen Anwendung bestimmt. Jede Durchstechflasche ist ausschließlich zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Die verdünnte Lösung ist über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten zu verabreichen. Die Patienten sind nach der Infusion mindestens 30 Minuten zu beobachten. Hinweise zur Verdünnung des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Rückverfolgbarkeit

Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Kontrolliertes Zugangsprogramm (Controlled Access Programme)

Um die sichere und wirksame Anwendung von Donanemab zu fördern, hat der Beginn der Be­handlung bei allen Patienten über ein zen­tra­les Registrierungssystem zu erfolgen, das Teil ei­nes kontrollierten Zugangsprogramms ist.

Schulungsmaterialien

Verschreibende Ärzte müssen mit dem Schulungsmaterial vertraut sein, das für die Erkennung und Be­handlung von ARIA erstellt wurde und Nutzen und Risiken der Donanemab-Therapie sind mit dem Patienten bzw. ei­ner Begleitperson zu besprechen. MRT-Scans, Anzeichen oder Symptome von unerwünschten Reaktionen und der Zeitpunkt, wann Hil­fe von me­di­zi­ni­schem Fachpersonal in Anspruch genommen werden soll, sind mit dem Patienten zu besprechen. Dem Patienten wird der Patientenpass ausgehändigt und er wird angewiesen, den Pass jederzeit bei sich zu tragen.

Amyloid-Beta-Pathologie

Das Vorhandensein ei­ner Amyloid-Beta-Pathologie muss vor Beginn der Be­handlung durch einen geeigneten Test bestätigt werden.

Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA)

ARIA-H treten in der Regel gemeinsam mit ARIA-E auf.

ARIA wurden in klinischen Studien mit Donanemab sehr häufig be­ob­ach­tet. ARIA treten in der Regel früh in der Be­handlung auf und sind üblicherweise asymptomatisch. Zu den berichteten Symptomen im Zusammenhang mit ARIA können Kopf­schmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion, Be­wusst­seinsveränderungen und Krampfanfälle gehören. Symptome, die in Zusammenhang mit ARIA auftreten, klingen üblicherweise im Laufe der Zeit wieder ab (siehe Abschnitt 4.8). Nach ei­nem initialen Auftreten von ARIA ist die Rate des Wie­der­auf­tre­tens bei Wiederaufnahme der Be­handlung mit Donanemab sehr häufig: 24,3 % bei Patienten mit ARIA-E und 35,9 % bei Patienten mit ARIA-H (siehe Abschnitt 4.8). Es wurden schwerwiegende Fälle von ARIA be­ob­ach­tet, wenige mit tödlichem Ausgang (siehe Abschnitt 4.8). ARIA können mit­tels MRT nachgewiesen werden, und während sich ARIA-E typischerweise in der Bildgebung auflösen, können ARIA-H be­stehen bleiben und sich stabilisieren.

Die meisten ARIA-Er­eignisse wurden erstmals innerhalb von 24 Wochen nach Beginn der Be­handlung be­ob­ach­tet. Die meisten schweren ARIA-Er­eignisse traten innerhalb von 12 Wochen nach Beginn der Be­handlung auf. Zugang zu MRT muss während des Be­handlungszeitraumes mit Donanemab vorhanden sein. Bei vorhandenen Risikofak­toren be­steht bei Patienten, die für Amyloid-Be­handlungstherapien geeignet sind, auch ein Risiko für spontane ARIA. ARIA sind als mögliche Ursache für neurologische Symptome in Betracht zu ziehen.

Vor Beginn ei­ner Donanemab-Therapie für die Alzheimer-Krankheit ist der Nutzen und das po­ten­zielle Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen im Zusammenhang mit ARIA abzuwägen (siehe Abschnitt 4.8).

MRT-Kontrolle für ARIA
Ein Ausgangs-MRT des Gehirns und regelmäßige Überwachung mit­tels MRTs werden empfohlen (siehe Abschnitt 4.2). Während der ersten 24 Wochen der Be­handlung mit Donanemab wird eine erhöhte klinische Wachsamkeit hinsichtlich ARIA empfohlen.

Wenn bei ei­nem Patienten Symptome auftreten, die auf ARIA hindeuten (siehe Abschnitt 4.8), sollte eine klinische Beurteilung erfolgen, einschließlich ei­ner zusätzlichen MRT-Untersuchung (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4 „Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien (ARIA)“).

Empfehlungen für Therapieunterbrechungen und Therapieabbrüche bei Patienten mit ARIA
Wenn Symptome von ARIA-H auftreten, geschieht dies häufig in Gegenwart von ARIA-E und wird wie ARIA-E behandelt.
Die Empfehlungen für Therapieunterbrechungen und Therapieabbrüche bei Patienten mit ARIA-E und ARIA-H sind in Tabelle 1 aufgeführt (siehe Abschnitt 4.2).

Donanemab muss nach schweren ARIA-E, schweren ARIA-H, intraze­re­bra­ler Hämorrhagie größer als 1 cm oder wiederkehrenden symptomatischen oder radiographisch moderaten oder schweren ARIA-Er­eignissen dauerhaft abgesetzt werden.

Radiographischer Schweregrad
Der radiographische Schweregrad von ARIA im Zusammenhang mit Donanemab wurde nach den Kriterien in Tabelle 2 klassifiziert.

Tabelle 2: ARIA-MRT-Klassifikationskriterien

ApoE-ε4-Trägerstatus und Risiko von ARIA
ApoE-ε4-Träger haben im Vergleich zu Nichtträgern eine höhere Häufigkeit (Homozygote > Heterozygote) von ARIA-E und ARIA-H, einschließlich schwerer und symptomatischer ARIA. Donanemab ist bei Patienten, die homozygote ApoE-ε4-Träger sind, nicht indiziert (siehe Abschnitt 4.1). Die Testung auf den ApoE-ε4-Trägerstatus muss vor Beginn der Be­handlung durchgeführt werden, um das Risiko der Entwicklung von ARIA einzuschätzen (siehe Abschnitt 4.2). Vor der Testung haben verschreibende Ärzte mit den Patienten die Risiken von ARIA bezüglich der Genotypen zu besprechen.

Erhöhtes Risiko für intraze­re­brale Hämorrhagien
Vorsicht ist geboten, wenn eine Donanemab-Be­handlung bei Patienten erwogen wird, bei denen ein erhöhtes Risiko für intraze­re­brale Hämorrhagien be­steht.
Intraze­re­brale Hämorrhagien mit ei­nem Durchmesser größer als 1 cm, einschließlich tödlicher Er­eignisse, traten bei Patienten auf, die mit Donanemab behandelt wurden (siehe Abschnitt 4.8).

Gleichzeitige antithrombotische Be­handlung

Die Anwendung von Antithrombotika (Ace­tylsalicylsäure, andere Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer oder Antikoagulanzien) zu Beginn der Therapie war in klinischen Studien mit Donanemab erlaubt. In der Mehrzahl der Fälle kam Ace­tylsalicylsäure als Antithrombotikum zum Einsatz.

Patienten, die Donanemab und ein Antithrombotikum (Ace­tylsalicylsäure, andere Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mer oder Antikoagulanzien) erhielten, wiesen keine ver­mehrte Häufigkeit von ARIA auf. Die Anzahl der Er­eignisse und die begrenzte Exposition mit nicht-acetylsalicylsäurehaltigen Antithrombotika, schränkt endgültige Schlussfolgerungen bezüglich des Risikos von ARIA oder ei­ner intraze­re­bralen Hämorrhagie bei Patienten ein, die Antithrombotika einnehmen.

Bei Patienten, die Donanemab erhalten haben, sowie bei Patienten, die Antithrombotika während der Be­handlung mit Donanemab erhalten haben, wurden intraze­re­brale Hämorrhagien mit ei­nem Durchmesser größer als 1 cm be­ob­ach­tet. Daher ist bei Erwägung der Ver­ab­rei­chung von Antithrombotika oder ei­nem Thrombolytikum (z. B. Ge­we­beplasminogenaktivator) bei ei­nem Patienten, der bereits mit Donanemab behandelt wird, zusätzliche Vorsicht geboten:

ARIA können fokale neurologische Defizite verursachen, ähnlich denen, die bei ei­nem ischämischen Schlaganfall be­ob­ach­tet werden. Klinikärzte, die einen ischämischen Schlaganfall behandeln, sollten bei ei­nem Patienten, der mit Donanemab behandelt wird, vor der thrombolytischen Therapie prüfen, ob die Symptome auf ARIA zurückzuführen sein könnten. Ein MRT oder die Identifizierung ei­nes Gefäßverschlusses können dabei helfen, festzustellen, ob die Ursache eher ein ischämischer Schlaganfall oder ARIA ist und gegebenenfalls eine Thrombolytika-Be­handlung oder eine Thrombektomie angezeigt ist.

Eine Be­handlung mit Donanemab darf bei Patienten, die eine laufende Therapie mit Antikoagulanzien erhalten, nicht begonnen werden (siehe Abschnitt 4.3).

Andere Risikofak­toren für ARIA und intraze­re­brale Hämorrhagien
In klinischen Studien mit Donanemab wurde die Unbedenklichkeit von Donanemab bei Patienten, deren MRT vor Be­handlungsbeginn folgende Er­eignisse anzeigte, nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.3): ARIA-E, mehr als 4 Mikrohämorrhagien, mehr als 1 Areal mit superfizieller Siderose, eine schwere Er­krankung der weißen Substanz oder intraze­re­brale Hämorrhagien größer als 1 cm.
Eine höhere Häufigkeit von ARIA wurde bei Patienten, die vor der Be­handlung ze­re­brale Mikrohämorrhagien und/oder superfizielle Siderosen hatten, be­ob­ach­tet. Die Be­handlung mit Donanemab ist bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der, superfizieller Siderose oder > 4 vorbe­ste­henden Mikrohämorrhagien kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3).
Das Vorhandensein ei­nes ApoE-ε4-Allels ist mit ei­ner ze­re­bralen Amyloid-Angiopathie assoziiert, mit der ein erhöhtes Risiko für intraze­re­brale Hämorrhagien einhergeht.

Abschätzung des individuellen Nutzen - Risiko - Verhältnisses anhand der Tau-Pathologie

Das Nutzen-Risiko-Verhältnis kann von der Höhe der vorbe­ste­henden Tau-Last abhängen. Bei Patienten mit geringer bis mittlerer Tau-Last wurde eine numerisch höhere Wirk­samkeit im Vergleich zu Patienten mit hoher Tau-Last be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.1). Die klinische Wirk­samkeit bei Patienten ohne oder mit sehr geringer Tau-Last ist nicht untersucht. Die Ergebnisse von Tests zur Untersuchung der Tau-Pathologie sind, falls durchgeführt, in individuellen Nutzen-Risiko-Gesprächen zu berücksichtigen.

Infusionsbedingte Reaktionen

Infusionsbedingte Reaktionen wurden häufig bei der Ver­ab­rei­chung von Donanemab be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Diese Reaktionen können ge­le­gentlich schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein und/oder eine Anaphylaxie einschließen. Sie treten typischerweise während der Infusion oder innerhalb von 30 Minuten nach der Infusion auf. Anzeichen und Symptome von infusionsbedingten Reaktionen können Ery­theme, Schüttelfrost, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Kopf­schmerzen, Engegefühl im Brustkorb, Dyspnoe und Blutdruckveränderungen umfassen.

Die Ver­ab­rei­chung von Donanemab ist sofort abzubrechen und eine geeignete Be­handlung einzuleiten, falls schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen auftreten oder es klinisch indiziert ist.

Immunogenität

In placebokontrollierten, klinischen Studien entwickelten 88,1 % der mit Donanemab behandelten Patienten Anti-Wirkstoff-Antikörper (ADA - anti-drug antibodies) und alle Patienten mit ADA hatten neu­tralisierende Antikörper. Alle Patienten, die über infusionsbedingte Reaktionen berichteten, hatten ADA. Ein höherer ADA-Titer war mit ei­ner erhöhten Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen/unmittelbaren Überempfindlichkeitsereignissen verbunden.

Von klinischen Studien ausgeschlossene Patienten (siehe auch Abschnitt 5.1)

Patienten mit Down-Syn­drom können mit ei­ner höheren Rate an ze­re­bralen Amyloid-Angiopathien und ARIA-Er­eignissen in Verbindung gebracht werden. Patienten mit Down-Syn­drom wurden in klinischen Studien mit Donanemab nicht untersucht. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Donanemab ist bei diesen Patienten nicht bekannt.

Na­tri­um

Dieses Arzneimittel enthält 46 mg Na­tri­um pro 1 400 mg Do­sis, ent­sprechend 2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Na­tri­umaufnahme von 2 g.

Wenn die Zu­be­reitung mit ei­ner 0,9 %-igen (9 mg/ml) Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung erfolgt, wird durch diese eine Na­tri­ummenge im Bereich von 53 mg (bei ei­ner Do­sis von 350 mg, verdünnt auf 10 mg/ml) bis 956 mg (bei ei­ner Do­sis von 1 400 mg, verdünnt auf 4 mg/ml) verabreicht, ent­sprechend 3 % - 48 % der von der WHO empfohlenen maximalen Tagesdosis. Diese Men­ge addiert sich zu der durch das Arzneimittel ohnehin aufgenommenen Men­ge.

Poly­sor­bat 80

Dieses Arzneimittel enthält 16 mg Poly­sor­bat 80 pro 1 400 mg Do­sis des Arzneimit­tels, was circa 0,23 mg/kg ent­spricht. Poly­sor­bate können allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Aufgrund der Eigenschaften von Donanemab sind keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu erwarten.

Bei Donanemab-Patienten wurden ARIA‑H und intraze­re­brale Hämorrhagien mit ei­nem Durchmesser größer als 1 cm be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn die Ver­ab­rei­chung von Antithrombotika in Erwägung gezogen wird, da das Risiko für intraze­re­brale Hämorrhagien mit Donanemab erhöht sein kann (siehe Abschnitte 4.3 und 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Donanemab bei Schwangeren vor. Ein evidenzbasierter Ansatz ergab keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Donanemab während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Donanemab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass hu­manes Im­mun­glo­bu­lin G (IgG) in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch übergeht, welches kurze Zeit später auf nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen abfällt. Folglich kann ein Risiko für gestillte Säuglinge während dieses kurzen Zeitraums nicht ausgeschlossen werden. Anschließend könnte die Anwendung von Donanemab während der Stillzeit nur in Betracht gezogen werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Donanemab auf die menschliche Fertilität vor. Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um Donanemab auf mögliche Beeinträchtigungen der Fertilität zu testen.

Donanemab hat einen großen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen falls neurologische Defizite auftreten, zum Beispiel Seh­stö­run­gen, Be­wusst­seinsveränderungen und Krampfanfälle (siehe Abschnitt 4.4).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In ei­ner placebokontrollierten, pivotalen Studie, die Patienten mit ei­ner leichten kognitiven Störung infolge der Alzheimer-Krankheit oder ei­ner leichten Alzheimer-Demenz eingeschlossen hat (siehe Abschnitt 5.1), erhielten insgesamt 853 erwachsene Probanden mindestens eine Do­sis von Donanemab. Davon gehörten 710 Teilnehmer zur indizierten Population (heterozygote ApoE-ε4-Träger und ApoE-ε4-Nichtträger).

Basierend auf dem ApoE-ε4-Trägerstatus waren von den mit Donanemab behandelten Patienten 29,9 % (255 / 853) Nichtträger, 53,0 % (452 / 853) heterozygote und 16,8 % (143 / 853) homozygote ApoE-ε4-Träger. Mit Ausnahme der ARIA-Er­eignisse war das Sicherheitsprofil über die Genotypen hinweg vergleichbar.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren ARIA-E (20,6 %), ARIA-H (27,6 %) und Kopf­schmerzen (14,6 %). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren: Schwerwiegende ARIA-E (1,3 %), schwerwiegende ARIA-H (0,3 %) und schwerwiegende Überempfindlichkeit, einschließlich infusionsbedingter Reaktionen (0,4 %). Anaphylaktische Reaktionen wurden ge­le­gentlich berichtet (0,4 %) (siehe Abschnitt 4.4).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen aus klinischen Studien mit Donanemab (Tabelle 3) sind nach MedDRA-Sys­tem­or­gan­klas­sen aufgelistet. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten Reaktionen an erster Stelle stehen. Darüber hinaus basiert die ent­sprechende Häufigkeitskategorie für jede Nebenwirkung auf der folgenden Häufigkeitsdefinition: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 3. Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien bei der indizierten Population

In der pivotalen, placebokontrollierten Studie, in der Donanemab in ei­nem Dosierungsschema von 700 mg alle 4 Wochen für die ersten 3 Dosen und dann 1 400 mg alle 4 Wochen verabreicht wurde, wurden ARIA (ARIA-E oder ARIA-H) bei 33 % (234 / 710) der mit Donanemab behandelten ApoE-ε4-Heterozygoten-Patienten und -Nichtträger-Patienten be­ob­ach­tet, verglichen mit 13,5 % (98 / 728) der Heterozygoten-Placebo-Patienten und Nichtträger-Placebo-Patienten. Schwerwiegende ARIA-Er­eignisse wurden bei 1,4 % (10 / 710) der mit Donanemab behandelten Patienten berichtet. ARIA-bedingte Todesfälle im Zusammenhang mit Donanemab traten in der pivotalen Studie ge­le­gentlich auf (0,4 %, drei Patienten). Die mit ARIA-E assoziierten klinischen Symptome verschwanden bei et­wa 80 % der Patienten. Zu den ARIA-E-Symptomen können Kopf­schmerzen, Verwirrtheit, Übelkeit, Erbrechen, Gang-/Standunsicherheit, Schwindelgefühl, Tremor, Sehstörungen, Sprachstörungen, Verschlechterung der kognitiven Funktion, Be­wusst­seinsveränderungen und Krampfanfälle gehören.

ARIA-E wurden bei 20,6 % (146 / 710) der mit Donanemab behandelten ApoE-ε4-Heterozygoten-Patienten und -Nichtträger-Patienten be­ob­ach­tet, verglichen mit 1,8 % (13 / 728) der Placebo-Patienten. Der maximale radiographische Schweregrad von ARIA-E war bei 6,2 % (44 / 710) der Patienten leicht, bei 12,7 % (90 / 710) der Patienten moderat und bei 1,4 % (10 / 710) der Patienten schwer. Symptomatische ARIA-E wurden bei 5,6 % (40 / 710) der mit Donanemab behandelten Patienten in der pivotalen Studie berichtet. Die mediane Zeit bis zum Abklingen von ARIA-E betrug circa 8,3 Wochen. Von den mit Donanemab behandelten Patienten mit ARIA-E erfuhren et­wa 24,3 % (35 / 144) mehrere Episoden von ARIA-E.

ARIA-H wurden bei 27,6 % (196 / 710) der mit Donanemab behandelten ApoE-ε4-Heterozygoten-Patienten und Nichtträger-Patienten be­ob­ach­tet, verglichen mit 12,2 % (89 / 728) der Placebo-Patienten. Der maximale radiographische Schweregrad der ARIA-H war bei 14,4 % (102 / 710) der Patienten leicht, bei 5,5 % (39 / 710) der Patienten moderat und bei 7,6 % (54 / 710) der Patienten schwer. Symptomatische ARIA-H wurden bei 1,1 % (8 / 710) der mit Donanemab behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0,3 % (2 / 728) der Placebo-Patienten. Isolierte ARIA-H (d. h. ARIA-H bei Patienten, bei denen ARIA-E nicht auch auftraten) wurden bei 12,4 % (88 / 710) der mit Donanemab behandelten Patienten be­ob­ach­tet, verglichen mit 11,5 % (84 / 728) unter Placebo. Von den mit Donanemab behandelten Patienten mit ARIA-H erfuhren et­wa 35,9 % (70 / 195) der Teilnehmer mehrere Episoden von ARIA-H.

Die Mehrzahl der erstmals radiographisch festgestellten ARIA-Er­eignisse traten in den placebokontrollierten Studien früh in der Be­handlung auf (innerhalb von 24 Wochen nach Beginn der Be­handlung), obwohl ARIA jederzeit auftreten können und die Patienten mehr als ein solches Er­eignis erfahren können.

Eine unterstützende Be­handlung, einschließlich Cor­ti­co­ste­roide, kann im Falle von ARIA-E in Betracht gezogen werden, die Wirk­samkeit der Be­handlung ist jedoch nicht erwiesen.

Intrakranielle Hämorrhagien bei der indizierten Population
Bei 1,4 % (10 / 710) der ApoE-ε4-Heterozygoten-Patienten und -Nichtträger-Patienten wurde über in­tra­kra­ni­el­le Hämorrhagien nach der Be­handlung mit Donanemab berichtet, verglichen mit 0,8 % (6 / 728) der Patienten unter Placebo. Bei diesen wurden intraze­re­brale Hämorrhagien größer als 1 cm bei 0,4 % (3 / 710) der mit Donanemab behandelten Patienten und bei 0,3 % (2 / 728) der mit Placebo behandelten Patienten be­ob­ach­tet. Zusätzlich wurde bei ei­nem Teilnehmer mit vorbe­ste­hen­der superfizieller Siderose, der in der pivotalen Studie mit Donanemab behandelt wurde, tödliche ARIA-H mit gleichzeitiger, intraze­re­bra­ler Hämorrhagie berichtet.

ApoE-ε4-Trägerstatus und das Risiko von ARIA
In der pivotalen Studie war die Gesamtinzidenz von ARIA bei Nichtträgern (24,7 % Donanemab vs. 12,0 % Placebo) und heterozygoten Trägern (37,6 % Donanemab vs. 14,1 % Placebo) nied­ri­ger als bei homozygoten Trägern (55,9 % Donanemab vs. 21,9 % Placebo). Bei Patienten, die Donanemab erhielten, traten ARIA-E bei 15,7 % der Nichtträger und bei 23,2 % der Heterozygoten auf, verglichen mit 41,3 % bei Homozygoten. Symptomatische ARIA-E traten bei 3,9 % der Nichtträger und bei 6,6 % der Heterozygoten auf, verglichen mit 8,4 % bei Homozygoten. ARIA-H traten bei 18,8 % der Nichtträger und bei 32,5 % der Heterozygoten auf, verglichen mit 50,3 % bei Homozygoten. Symptomatische ARIA-H traten bei 0,4 % der Nichtträger auf, bei 1,5 % der Heterozygoten und bei 1,4 % der Homozygoten. Schwerwiegende ARIA traten bei 0,8 % der Nichtträger und bei 1,8 % der Heterozygoten auf, verglichen mit 2,8 % bei Homozygoten.

Infusionsbedingte Reaktionen bei der indizierten Population
In der pivotalen placebokontrollierten Studie wurden Infusionsreaktionen bei 8,3 % der mit Donanemab behandelten Patienten be­ob­ach­tet, verglichen mit 0,4 % unter Placebo. Anaphylaktische Reaktionen wurden ge­le­gentlich berichtet (0,4 %). Schwerwiegende Infusionsreaktionen oder Überempfindlichkeiten traten bei 0,4 % der mit Donanemab behandelten Patienten auf, verglichen mit 0,1 % unter Placebo.

Alle Patienten, die über infusionsbedingte Reaktionen berichteten, hatten ADA. Ein höherer ADA-Titer war mit ei­ner erhöhten Inzidenz von infusionsbedingten Reaktionen/unmittelbaren Überempfindlichkeitsreaktionen verbunden.

Die meisten Infusions- und Überempfindlichkeitsreaktionen traten innerhalb der ersten 4 Dosen von Donanemab auf, obwohl sie jederzeit auftreten können. Zu Therapieabbrüchen bei mit Donanemab behandelten Patienten kam es durch infusionsbedingte Reaktionen (3,5 %), durch Überempfindlichkeit (0,6 %) und durch ana­phy­laktische Reaktion (0,4 %), wobei in der Placebogruppe keine Abbrüche aufgrund dieser Er­eignisse stattfanden.

Eine erneute Ver­ab­rei­chung führte bei et­wa 46,9 % der Patienten zu wei­te­ren infusionsbedingten Reaktionen/Überempfindlichkeitsreaktionen, wobei Schweregrad und Art der Symptome in der Regel ähnlich zu den initialen Er­eignissen waren.

Der Einsatz pro­phy­laktischer Arzneimittel vor wei­te­ren Infusionen verhinderte das Wiederauftreten der infusionsbedingten Reaktionen nicht.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das nationale Meldesystem anzuzeigen:
 
Bundesinstitut für Impf­stoffe und
biome­di­zinische Arzneimittel
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Es wurden Einzeldosen von bis zu 40 mg/kg (circa 2 800 mg bei ei­ner 70 kg schweren Person) verabreicht. ARIA-E traten bei 2 von 4 Patienten auf, denen diese Do­sis verabreicht wurde und diese bildeten sich wieder zurück. Im Falle ei­ner Überdosierung kann bei Bedarf eine MRT-Überwachung und eine unterstützende Therapie eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Psychoanaleptika, Antidementiva, ATC-Code: N06DX05

Wirkmechanismus

Donanemab ist ein monoklonaler Im­mun­glo­bu­lin-gamma 1 (IgG1) - Antikörper mit ei­ner hohen Affinität für die mo­di­fi­zierte, N-terminal verkürzte Form des Beta-Amyloids (N3pE-Aβ). N3pE-Aβ ist in geringen Men­gen in Amyloid-Plaques im Gehirn vorhanden und wurde im Plasma und im Liquor nicht nachgewiesen. Donanemab bindet an N3pE-Aβ und unterstützt die Plaques-Entfernung durch Mikroglia-vermittelte Phagozytose.

Pharmakodynamische Wirkungen

Der Prozentsatz, der mit Donanemab behandelten Patienten in der Studie TRAILBLAZER-ALZ 2, die eine Amyloid-Entfernung erreichten (das heißt, weni­ger als 24,1 Centiloids), lag in der indizierten Population bei 32,5 % in Woche 24, 69,5 % in Woche 52 und 80,8 % in Woche 76.

In der Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 war die Differenz zwischen Donanemab und Placebo in der Veränderung des Amyloid-Ausgangswertes in Woche 76 in der indizierten Population statistisch signifikant (- 89,24 Centiloids).

In der Studie TRAILBLAZER-ALZ 6 wurde eine ähnliche Reduktion der Amyloid-Plaques in Woche 24 für das Dosierungsschema von 350 / 700 / 1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen be­ob­ach­tet, verglichen mit dem Dosierungsschema von 700 mg für die ersten drei Infusionen, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen, welches in der pivotalen Studie untersucht wurde.

Die Donanemab-Exposition nahm mit zunehmendem ADA-Titer ab. Eine Amyloid-Beta-Reduktion wurde unabhängig vom ADA-Titer festgestellt. Es wurde kein Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein von ADA und den Ergebnissen im iADRS und CDR-SB be­ob­ach­tet (siehe ebenso Abschnitt 4.4, 4.8 und 5.2).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Phase III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Donanemab wurde in ei­ner Phase III-Studie (TRAILBLAZER-ALZ 2) untersucht. Die Studie wurde dop­pel­blind, placebokontrolliert und mit ei­ner Vergleichsgruppe bei Patienten im Alter von 60 bis 85 Jahren mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit (leichte kognitive Störung [MCI - mild cognitive impairment] infolge der Alzheimer-Krankheit oder leichter Alzheimer-Demenz, MMST-Score 20 bis einschließlich 28) und mit­tels Amyloid-PET-Scan bestätigter Amyloid-Beta-Pathologie durchgeführt. Die Teilnehmer zeigten innerhalb ei­nes Flortaucipir-PET-Scans auch Hinweise auf pathologische Tau-Ablagerungen.

In dieser Studie wurden 1 736 Patienten 1:1 randomisiert und erhielten alle 4 Wochen 700 mg Donanemab für die ersten 3 Dosen und dann 1 400 mg alle 4 Wochen als intravenöse Infusion (N = 860) oder Placebo (N = 876) für bis zu 72 Wochen. In der indizierten Population wurden 1 447 (83,4 %) Patienten randomisiert. Die Ver­ab­rei­chung wurde bis zum Abschluss der Studie oder bis zur Entfernung der Amyloid-Plaques fortgesetzt, definiert als der Nachweis ei­nes Plaque-Spiegels von weni­ger als 25 Centiloids für zwei aufeinanderfolgende Amyloid-PET-Scans oder der Nachweis ei­nes Plaque-Spiegels von weni­ger als 11 Centiloids für einen einzelnen PET-Scan. Darüber hinaus wurde eine Therapieunterbrechung für behandlungsbedingte ARIA gestattet. Wenn Patienten bei Studienbeginn bereits eine symptomatische Be­handlung (Ace­tyl­cho­lines­te­ra­se-Hem­mer [AchEI - acetylcho­linesterase inhibitors] und/oder den N-Methyl-D-Aspartat-Hem­mer Me­man­tin) erhielten, konnten diese Be­handlungen fortgesetzt werden. Symptomatische Be­handlungen konnten während der Studie nach Ermessen des Prüfarztes hinzugefügt oder geändert werden. Die Studie schloss Patienten mit vorbe­ste­henden ARIA-E, Patienten mit mehr als 4 Mikrohämorrhagien, Patienten mit mehr als 1 Areal superfizieller Siderose, Patienten mit ei­ner intraze­re­bralen Hämorrhagie > 1 cm oder Patienten mit ei­ner schweren Er­krankung der weißen Substanz aus.

Zu Studienbeginn betrug das mittlere (SD – standard deviation, Standardabweichung) Alter 73 (6,2) Jahre, mit ei­ner Spanne von 59 bis 86 Jahren und das mittlere (SD) Ausgangsgewicht 71,7 kg (15,7); zudem ent­sprach die stufenweise und fortschreitende Veränderung der Gedächtnisfunktion für mindestens 6 Monate ei­nem mittleren (SD) Mini-Mental-Status-Test (MMST)-Score von 22,29 (3,88). Zu Studienbeginn hatten 59,4 % einen MMST-Score < 24. 57,4 % waren weiblich, 91,5 % waren weiß, 5,7 % waren hispanischer oder lateinamerikanischer Herkunft, 6,0 % waren asi­atisch und 2,3 % waren schwarz. Von der Gesamtzahl der ran­do­mi­sier­ten Patienten waren 29 % ApoE-ε4-Nichtträger, 54 % heterozygot und 17 % homozygot. 55,6 % der Patienten erhielten AChEI und 20,3 % Me­man­tin. 61,0 % der Patienten wandten entweder AChEI oder Me­man­tin an. Der Mittelwert (SD) der Amyloid-Last betrug zu Studienbeginn 102,5 (34,5) Centiloids. 68,2 % entfielen auf die Kategorie der geringen bis mittleren Tau-Last und 31,8 % entfielen auf die Kategorie der hohen Tau-Last. Insgesamt brachen 24,7 % der Patienten die Be­handlung in der Studie ab. Davon waren 29,3 % der Patienten im Donanemab-Arm und 20,1 % im Placebo-Arm.

Es gab basierend auf der Tau-PET-Bildgebung beim Screening mit Flortaucipir zwei primäre Analysepopulationen: 1) Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last und 2) gesamte Population (Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last und hoher Tau-Last).

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Veränderung der Kognition und Funktion, ge­mes­sen anhand der integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) vom Ausgangswert bis Woche 76. Die iADRS ist eine integrierte Skala zur Bewertung von Kognition und Alltagsfunktion, die aus Punkten der Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive subscale (ADAS-Cog₁₃: Score-Bereich 0 - 85) und der Alzheimer's Disease Cooperative Study - instrumental Activities of Daily Living scale (ADCS-iADL: Score-Bereich 0 - 59) be­steht und die Kernbereiche des klinischen Kontinuums der Alzheimer-Krankheit misst. Die Gesamtpunktzahl reicht von 0 bis 144, wobei nied­ri­gere Werte eine schlechtere kognitive und funktionelle Leistung widerspiegeln. Weitere Wirk­samkeitsendpunkte waren die Clinical Dementia Rating Scale - Sum of Boxes (CDR-SB), ADAS-Cog₁₃ und ADCS-iADL.

In der untenstehenden Tabelle 4 sind wichtige Erkenntnisse aus der Studie für die indizierte Population in ei­ner Post-Hoc-Analyse unter Verwendung ei­ner konservativen Methode beim Umgang mit fehlenden Daten dargestellt.

Für die gesamte Population betrug der Unterschied bei der Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert zwischen Donanemab und Placebo bei Verwendung derselben konservativen Methode 2,38 (95 % KI: 0,985, 3,782) im iADRS und -0,61 (95 % KI: -0,850, -0,366) im CDR-SB. Der Effekt war in der gesamten und der indizierten eingeschränkten Population ähnlich.

Tabelle 4: Ergebnisse der Wirk­samkeitsanalyse der Donanemab-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 in Woche 76 in der indizierten (heterozygote ApoE-ε4-Träger und ApoE-ε4-Nichtträger) Population unter Verwendung ei­ner konservativen Methode beim Umgang mit fehlenden Daten ^a.

Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last
In der Population mit geringer bis mittlerer Tau-Last (588 Patienten unter Donanemab vs. 594 Patienten unter Placebo) betrug der Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate (LS mean) zwischen Donanemab und Placebo 3,15 (32,2 %) (95 % KI: 1,738, 4,557) im iADRS und -0,61 (32,0 %) (95 % KI: -0,891, -0,330) im CDR-SB in Woche 76 unter Verwendung ei­ner konservativen Methode beim Umgang mit fehlenden Daten.

Population mit hoher Tau-Last
In ei­ner Post-Hoc-Analyse der Population mit hoher Tau-Last (271 Patienten unter Donanemab vs. 281 Patienten unter Placebo) betrug der Mittelwert der Methode der kleinsten Quadrate zwischen Donanemab und Placebo 0,41 (2,1 %) (95 % KI: -2,518, 3,338) im iADRS und -0,54 (16,0 %) (95 % KI: -1,014, -0,066) im CDR-SB in Woche 76 unter Verwendung ei­ner konservativen Methode beim Umgang mit fehlenden Daten.

Phase-III-Studie TRAILBLAZER-ALZ 6
Das Donanemab-Dosierungsschema von 350 / 700 / 1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen, wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Phase-IIIb-Studie (TRAILBLAZER-ALZ 6) bei Erwachsenen mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit (MCI aufgrund von Alzheimer-Krankheit oder leichter Demenz infolge der Alzheimer-Krankheit, MMST 20 bis einschließlich 28) und Evidenz ei­ner Amyloid-Beta-Pathologie, die durch einen Amyloid-PET-Scan bestätigt wurde, untersucht.

843 Patienten wurden im Verhältnis von 1:1:1:1 in vier Donanemab-Dosierungsschemata randomisiert und erhielten für insgesamt 72 Wochen: 700 mg für die ersten drei Infusionen, 1 400 mg alle 4 Wochen (n = 207) oder ei­nes der drei alterna­ti­ven Dosierungsschemata (einschließlich des Dosierungsschemas: 350 / 700 / 1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen; n = 212), wobei in allen Schemata die gleiche Men­ge an Arzneimittel verabreicht wurde.

Primärer Endpunkt der Studie war der An­teil der Teilnehmer mit ei­nem Auftreten von ARIA-E in Woche 24. Die Ergebnisse zeigten, dass 14 % der Patienten, die 350 / 700 / 1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen erhielten, verglichen mit 24 %, die 700 / 700 / 700 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen erhielten, in Woche 24 ein um 41 % geringeres relatives Risiko für das Auftreten von ARIA-E aufwiesen. Ähnliche Amyloid-Plaque-Reduktionen wurden nach 24 Wochen in allen Dosierungsschemata be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für Donanemab eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen in der Be­handlung der Alzheimer-Krankheit gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Donanemab ist ausschließlich zur in­tra­ve­nösen Ver­ab­rei­chung bestimmt.

Verteilung

Nach in­tra­ve­nö­ser Ver­ab­rei­chung unterliegt Donanemab ei­ner biphasischen Elimination. Das zen­tra­le Verteilungsvolumen beträgt 3,36 l mit 18,7 % interin­di­vi­du­el­ler Variabilität. Das periphere Verteilungsvolumen beträgt 4,83 l mit 93,9 % interin­di­vi­du­el­ler Variabilität. In ei­ner klinischen Pharmakologiestudie wurde ein Verhältnis von Liquor zu Se­rum­kon­zen­tra­tion von circa 0,2 % be­ob­ach­tet.

Biotransformation

Donanemab ist ein monoklonaler Antikörper und wird voraussichtlich auf die gleiche Weise wie ein endogenes IgG über katabole Wege in kleine Peptide und Ami­no­säu­ren abgebaut, daher gibt es keine metabolische Inhibition oder Induktion enzymatischer Signalwege. Es ist nicht zu erwarten, dass Donanemab durch die Cytochrom-P450-Familien der arzneimittelmetabolisierenden En­zy­me metabolisiert wird, die für die Metabolisierung und die Eliminierung klei­ner Moleküle verantwortlich sind. Daher ist zu erwarten, dass von Donanemab keine aktiven Metaboliten produziert werden.

Elimination

Die Halbwertszeit von Donanemab beträgt et­wa 12,1 Tage. Die Donanemab-Clearance betrug 0,0255 l/h (24,9 % interindividuelle Variabilität).

Linearität / Nicht-Linearität

Donanemab zeigte einen dosisproportionalen Anstieg und eine zeitliche Linearität der Serumexposition im Do­sisbereich von 350 mg bis 1 400 mg.

Andere intrinsische Faktoren

Die PK von Donanemab wurde nicht durch Alter (54 - 88), Geschlecht (55,0 % weiblich) oder Ethnie (89,9 % Weiße, 6,3 % Asiaten, 2,9 % Schwar­ze und 0,3 % Indigene oder Andere) beeinflusst, basierend auf ei­ner Populations-PK-Analyse. Obwohl das Körpergewicht (Bereich 39 bis 157 kg, Mittelwert von 74 kg) sowohl die Clearance als auch das Verteilungsvolumen beeinflusst, deuten die da­raus resultierenden Ver­än­de­run­gen nicht auf die Notwendigkeit ei­ner Dosis­an­pas­sung hin.

Immunogenität

Die Donanemab-Clearance stieg linear mit dem Logarithmus (ADA-Titer) an. Diese Erhöhung der Clearance mit dem Titer führte zu ei­ner Abnahme der AUC_τ,ss um 17 % und ei­ner Abnahme der Arzneimittelkon­zentration um 31 % vor der nächsten Do­sis (C_trough,ss) (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1). Obwohl die Donanemab-Exposition mit zunehmendem ADA-Titer abnahm, war die Entwicklung von ADA nicht mit ei­nem Verlust der klinischen Wirk­samkeit von Donanemab verbunden.

Nieren- und Le­berfunktionsstörung

Nieren- und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen hatten keinen Einfluss auf die PK von Donanemab, basierend auf ei­ner Populations-PK-Analyse. Bei Patienten mit Nieren- oder Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge

Modellbasierte Expositions-Wirkungs-Analysen zeigten, dass die Donanemab-Be­handlung mit ei­ner Verringerung des klinischen Rückgangs im iADRS und CDR-SB verbunden war. Ein Zusammenhang zwischen der Reduktion der Amyloid-Beta-Plaques ge­genüber dem Ausgangswert und der klinischen Abnahme im iADRS und CDR-SB wurde ebenfalls be­ob­ach­tet.

Darüber hinaus wurde ein modellbasierter Zusammenhang zwischen der Donanemab-Be­handlung und ARIA-E nachgewiesen und Risikofak­toren wie der ApoE-ε4-Genotyp, die Anzahl der Mikrohämorrhagien zum Ausgangszeitpunkt und das Vorhandensein von superfizieller Siderose zum Ausgangszeitpunkt identifiziert.

Während ei­ner behandlungsfreien Periode begannen die Amyloid-PET-Werte mit ei­ner medianen Rate von 2,80 Centiloids/Jahr zu steigen.

Bei Einzeldosen von 350 bis 2 800 mg (et­wa das Doppelte der Dosierung von 1 400 mg für 70 kg Körpergewicht, die in der pivotalen Studie untersucht wurden) und Mehrfachdosen von 350 bis 1 400 mg stiegen die Expositionen (C_max und AUC) proportional an. Im Vergleich mit dem Dosierungsschema, für das in der pivotalen Studie die klinische Wirk­samkeit belegt wurde (700 mg für die ersten drei Infusionen, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen), wurde für das Donanemab-Dosierungsschema von 350 / 700 / 1 050 mg, gefolgt von 1 400 mg alle 4 Wochen, eine ähnliche Exposition be­ob­ach­tet.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe, lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen. Es wurden keine Tierstudien durchgeführt, um Donanemab auf das Potenzial der Karzinogenität, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität oder Fertilitätsbeeinträchtigung zu testen.

Eine Gewichtung der Beweisbewertung (weight-of-evidence assessment) aller Daten deutet auf ein geringes Risikopotenzial ei­ner Reproduktionstoxizität oder Karzinogenität hin. Dies beinhaltet eine Bewertung der Biologie des Zielmoleküls (das sich nur in abgelagerten Aβ-Plaques ansiedelt), der Beschaffenheit des Produkts (hohe Spezifität des monoklonalen Antikörpermoleküls für das Zielmolekül und die Zusammensetzung aus na­tür­lich vor­kom­men­den Ami­no­säu­ren und Mo­nosacchariden), des Wirkmechanismus (phagozytäre Entfernung von Amyloid-Plaques im ZNS) und des Feh­lens von Wirkungen in den toxikologischen Studien.

Ci­tro­nen­säu­re (E 330)
Poly­sor­bat 80 (E 433)
Na­tri­um­ci­trat (Ph.Eur.) (E 331)
Sac­cha­ro­se
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Kisunla enthält Poly­sor­bat 80. Es ist bekannt, dass Poly­sor­bate die Ex­traktionsrate von Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP) aus Poly­vi­nyl­chlo­rid (PVC) erhöhen. Materialien, die für die Herstellung und Ver­ab­rei­chung von Donanemab-Infusionslösung verwendet werden, müssen DEHP-frei sein.

3 Jahre

Unge­öff­nete Durchstechflasche

Bis zur Verwendung im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) lagern.
Ungekühlt bis zu 3 Tage bei Raumtemperatur (bis 25 °C) lagerfähig.
Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Nicht einfrieren oder schüt­teln.

Ver­dün­nte Infusionslösung

Verwenden Sie die vorbereitete Infusionslösung sofort.
Wenn die Donanemab-Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, lagern Sie sie im Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) für bis zu 72 Stunden oder bis zu 12 Stunden bei Raumtemperatur (bis 25 °C), vorausgesetzt, die Verdünnung hat unter aseptischen Bedingungen stattgefunden.
Die Lagerzeiten beinhalten die Dauer der Infusion.
Frieren Sie die Donanemab-Infusionslösung nicht ein.

Kisunla wird als Einzeldosis in ei­ner 20 ml Durchstechflasche aus Klarglas Typ I mit ei­nem Chlorbu­tyl-Elas­to­merstopfen und ei­ner Alu­mi­ni­umversiegelung mit ei­ner Polypropylen-Kappe geliefert, die einzeln in ei­nem Karton verpackt ist. Pa­ckungs­grö­ßen mit 1 Durchstechflasche und Bündelpackungen mit 2 (2 Pa­ckun­gen mit 1) Durch­stech­fla­schen. Es werden möglicherweise nicht alle Pa­ckungs­grö­ßen in den Verkehr gebracht.

Kisunla enthält Poly­sor­bat 80; daher müssen geeignete Materialien für die Zu­be­reitung und Ver­ab­rei­chung verwendet werden (siehe Abschnitt 6.2). Die Donanemab-Infusionslösung ist von ei­ner qualifizierten me­di­zi­ni­schen Fachkraft unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten und zu verabreichen:

Lassen Sie Donanemab vor der Zu­be­reitung sich circa 30 Minuten an die Raumtemperatur anpassen.

Paren­te­ra­le Arzneimittel sind vor der Ver­ab­rei­chung visuell auf Partikel und Verfärbungen zu untersuchen, sofern Lösung und Behälter dies zulassen. Verwenden Sie Donanemab nicht, wenn es trüb ist oder sichtbare Partikel vorhanden sind.

Nach Verdünnung und Vorbereitung in Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %) (siehe Tabelle 5) wird Donanemab als intravenöse Infusion verabreicht.

Tabelle 5: Herstellung von Donanemab

Drehen Sie den Infusionsbeutel vorsichtig zum Mischen.

Ve­rabreichen Sie die verdünnte Lösung über einen Zeitraum von mindestens 30 Minuten. Ve­rabreichen Sie die gesamte Infusionslösung.

Spülen Sie den Schlauch am Ende der Infusion mit Na­tri­um­chlo­rid-In­jektionslösung 9 mg/ml (0,9 %).

Beobachten Sie den Patienten nach der Infusion mindestens 30 Minuten.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäß den lokalen Anforderungen zu beseitigen.