Eydenzelt^TM 40 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche

Eydenzelt wird an­ge­wendet bei Erwachsenen zur Be­handlung

• der neovaskulären (feuchten) altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) (siehe Abschnitt 5.1),

• ei­ner Visusbeeinträchtigung aufgrund ei­nes Ma­ku­la­ödems infolge ei­nes retinalen Venenverschlusses (RVV) (Ve­nen­ast­ver­schluss [VAV] oder Zentralvenenverschluss [ZVV]) (siehe Abschnitt 5.1),

• ei­ner Visusbeeinträchtigung aufgrund ei­nes diabetischen Ma­ku­la­ödems (DMÖ) (siehe Abschnitt 5.1),

• ei­ner Visusbeeinträchtigung aufgrund ei­ner myopen choroidalen Neovaskularisation (mCNV) (siehe Abschnitt 5.1).

Eydenzelt ist nur als intravitreale In­jektion anzuwenden.

Eydenzelt darf nur von ei­nem qualifizierten Arzt mit Er­fahrung in der Durchführung intravitrealer In­jektionen appliziert werden.

Dosierung

Feuchte AMD
Die empfohlene Do­sis für Eydenzelt beträgt 2 mg Afli­ber­cept, ent­sprechend 0,05 ml.

Die Be­handlung mit Eydenzelt wird mit drei auf­ein­an­der­fol­gen­den monatlichen In­jektionen initiiert. Das Be­handlungsintervall wird danach auf zwei Monate verlängert.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige Be­handlungsintervall aufrechterhalten oder ent­sprechend ei­nem "Treat and Extend" Dosierungsschema weiter verlängern. Dabei werden die In­jektionsintervalle in 2- oder 4-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Be­handlungsintervall ent­sprechend verkürzt werden.

Eine Verlaufskontrolle zwischen den einzelnen In­jektionen ist nicht notwendig. Nach Ermessen des Arztes kann das Kontrollintervall häufiger sein als das In­jektionsintervall.

Be­handlungsintervalle von mehr als 4 Monaten oder weni­ger als 4 Wochen zwischen den In­jektionen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Ma­ku­la­ödem infolge ei­nes RVV (VAV oder ZVV)
Die empfohlene Do­sis für Eydenzelt beträgt 2 mg Afli­ber­cept, ent­sprechend 0,05 ml.

Nach der Initialinjektion wird die Be­handlung monatlich fortgeführt. Der Abstand zwischen zwei Dosierungen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von ei­ner wei­te­ren Be­handlung profitiert, sollte die Be­handlung mit Eydenzelt beendet werden.

Die monatliche Be­handlung wird fortgeführt bis der maximale Visus erreicht ist und/oder keine Anzeichen von Krankheitsaktivität mehr zu erkennen sind. Drei oder mehr aufeinanderfolgende monatliche In­jektionen kön­nen notwendig sein.

Unter Aufrechterhaltung des funktionellen und/oder morphologischen Befundes kann das Be­handlungsintervall ent­sprechend ei­nem "Treat and Extend"-Schema schrittweise verlängert werden, allerdings liegen zu wenige Daten vor, um auf die Länge dieser Intervalle schließen zu kön­nen. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Be­handlungsintervall ent­sprechend verkürzt werden.

Die Kontroll- und Be­handlungstermine sollten durch den behandelnden Arzt basierend auf dem individuellen Ansprechen des Patienten festgesetzt werden.

Die Kontrolle der Krankheitsaktivität kann eine klinische Untersuchung, eine funktionelle Untersuchung oder bildgebende Verfahren (z. B. eine optische Kohärenztomographie oder eine Fluoreszenzangiographie) beinhalten.

Diabetisches Ma­ku­la­ödem
Die empfohlene Do­sis für Eydenzelt beträgt 2 mg Afli­ber­cept, ent­sprechend 0,05 ml.

Die Be­handlung mit Eydenzelt wird mit fünf auf­ein­an­der­fol­gen­den monatlichen In­jektionen initiiert, gefolgt von ei­ner In­jektion alle zwei Monate.

Der Arzt kann basierend auf dem funktionellen und/oder morphologischen Befund das 2-monatige Be­handlungsintervall aufrechterhalten oder ent­sprechend ei­nem "Treat and Extend" Dosierungsschema individuell festlegen. Dabei werden die Be­handlungsintervalle in der Regel in 2-wöchigen Schritten verlängert, um einen stabilen funktionellen und/oder morphologischen Befund aufrecht zu erhalten. Für Be­handlungsintervalle von mehr als 4 Monaten liegen begrenzte Daten vor. Wenn sich der funktionelle und/oder morphologische Befund verschlechtert, sollte das Be­handlungsintervall ent­sprechend verkürzt werden. Be­handlungsintervalle von weni­ger als 4 Wochen wurden nicht untersucht (siehe Abschnitt 5.1).

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Wenn der funktionelle und morphologische Befund darauf hinweisen, dass der Patient nicht von ei­ner wei­te­ren Be­handlung profitiert, sollte die Be­handlung mit Eydenzelt beendet werden.

Myope choroidale Neovaskularisation
Die empfohlene Do­sis für Eydenzelt beträgt 2 mg Afli­ber­cept als einmalige In­jektion, ent­sprechend 0,05 ml.

Wenn der funktionelle und/oder morphologische Befund darauf hinweisen, dass die Er­krankung weiterhin be­steht, kön­nen wei­te­re In­jektionen erfolgen. Ein wiederholtes Auftreten sollte als erneute Manifestation der Krankheit behandelt werden.

Das Kontrollintervall sollte durch den behandelnden Arzt festgesetzt werden.

Der Abstand zwischen zwei In­jektionen sollte nicht kürzer als ein Monat sein.

Spezielle Patientengruppen

Patienten mit Le­ber- und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit Le­ber- und/oder Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wurden keine speziellen Studien mit Afli­ber­cept durchgeführt.

Verfügbare Daten weisen nicht darauf hin, dass bei diesen Patienten eine Anpassung der Eydenzelt-Do­sis erforderlich ist (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Es sind keine speziellen Vorkehrungen erforderlich. Es gibt begrenzte Er­fahrungen bei Patienten mit DMÖ, die älter als 75 Jahre sind.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eydenzelt sind bei Kindern und Jugendlichen nicht erwiesen. Es gibt in den Anwendungsgebieten feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV keinen relevanten Nutzen von Afli­ber­cept bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Intravitreale In­jektionen sind ent­sprechend me­di­zinischer Standards und geltenden Richtlinien nur von ei­nem qualifizierten Arzt mit Er­fahrung in der Durchführung intravitrealer In­jektionen durchzuführen. Generell müssen eine adäquate Anästhesie und Asepsis, einschließlich des Einsatzes ei­nes topischen Breitbandmikrobizids (z. B. Po­vi­don-Iod, das auf die periokulare Haut, das Augenlid und die Augenoberfläche aufgetragen wird) gewährleistet werden. Die chirurgische Händedesinfektion, ste­rile Handschuhe, ein ste­ri­les Abdecktuch und ein ste­riler Lidsperrer (oder ein vergleichbares Instrument) werden empfohlen.

Die In­jektionskanüle wird 3,5-4,0 mm posterior zum Limbus in den Glaskörper eingebracht, dabei sollte der horizontale Meridian vermieden und in Richtung Bulbusmitte gezielt werden. Danach sollte das In­jektionsvolumen von 0,05 ml injiziert werden; nachfolgende In­jektionen sollten nicht an derselben skleralen Einstichstelle erfolgen.

Unmittelbar nach der intravitrealen In­jektion sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine ange­mes­sene Überwachung kann in ei­ner Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder ei­ner Tonometrie be­stehen. Für den Bedarfsfall sollte ste­ri­les Besteck zur Durchführung ei­ner Parazentese zur Verfügung stehen.

Nach ei­ner intravitrealen In­jektion sollten Patienten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmi­tis hinweisen (z. B. Au­gen­schmerzen, Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).

Jede Durchstechflasche sollte nur zur Be­handlung ei­nes einzigen Auges verwendet werden. Die Entnahme von mehr als ei­ner Do­sis aus der Durchstechflasche kann das Risiko ei­ner Kontamination und nachfol­gen­der Infektion erhöhen.

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Do­sis von 2 mg Afli­ber­cept (ent­sprechend 0,05 ml In­jektionslösung). Jede Eydenzelt Durchstechflasche enthält ein Volumen von 0,283 ml und darf nicht vollständig verwendet werden. Die überschüssige Men­ge muss vor der In­jektion der empfohlenen Do­sis verworfen werden (siehe Abschnitt 6.6).

In­jektion des gesamten Volumens der Durchstechflasche könnte in ei­ner Überdosierung resultieren. Um alle Luftbläschen und überschüssiges Arzneimittel zu entfernen, den Spritzenkolben langsam soweit eindrücken, bis der ebene Rand des Kolbens auf derselben Höhe ist wie die 0,05 ml Linie der Spritze (ent­sprechend 0,05 ml, d. h. 2 mg Afli­ber­cept) (siehe Abschnitt 4.9 und 6.6).

Nicht verwendetes Produkt ist nach der In­jektion zu verwerfen.

Zur Handhabung des Arzneimit­tels vor Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff Afli­ber­cept oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.
Bestehende oder vermutete okulare oder periokulare Infektion.
Bestehende schwere in­tra­oku­lare Entzündung.

Rückverfolgbarkeit
Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Be­zeichnung des Arzneimit­tels und die Chargenbezeichnung des an­ge­wendeten Arzneimit­tels eindeutig dokumentiert werden.

Durch die intravitreale In­jektion bedingte Reaktionen
Intravitreale In­jektionen, einschließlich solcher mit Afli­ber­cept, kön­nen zu ei­ner Endophthalmi­tis, in­tra­oku­larer Entzündung, rhegmatogener Netzhautablösung, Einriss der Netzhaut oder iatrogener trau­matischer Katarakt führen (siehe Abschnitt 4.8). Bei der Anwendung von Eydenzelt sind immer ange­mes­sene aseptische In­jektionsmethoden anzuwenden. Des Weiteren sollten die Patienten innerhalb der ersten Woche nach der In­jektion überwacht werden, um im Falle ei­ner Infektion eine frühzeitige Be­handlung zu ermöglichen. Die Patienten sollten instruiert werden, unverzüglich alle Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmi­tis oder auf ei­nes der oben aufgeführten Er­eignisse hinweisen.

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Do­sis von 2 mg Afli­ber­cept (ent­sprechend 0,05 ml). Die überschüssige Men­ge muss vor der Anwendung verworfen werden (siehe Abschnitt 4.2 und 6.6).
Ein Ansteigen des Augeninnendrucks wurde innerhalb von 60 Minuten nach intravitrealen In­jektionen, einschließlich derer mit Afli­ber­cept, be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Besondere Vorsicht ist bei Patienten mit ei­nem schlecht ein­ge­stel­lten Glaukom geboten (Eydenzelt darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei ≥ 30 mmHg liegt). In allen Fällen müssen daher sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfes überwacht und bei Bedarf ange­mes­sen behandelt werden.

Immunogenität
Da Eydenzelt ein therapeutisches Pro­te­in ist, be­steht die Möglichkeit ei­ner Immunogenität (siehe Abschnitt 4.8). Patienten sollen dazu angehalten werden, alle Anzeichen oder Symptome ei­ner in­tra­oku­laren Entzündung, z. B. Schmerzen, Photophobie oder Rötung, zu berichten, da diese klinische Anzeichen ei­ner Über­emp­find­lich­keit sein könnten.

Systemische Effekte
Systemische Nebenwirkungen inklusive nicht-okularer Hämorrhagien und ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse wurden nach intravitrealer In­jektion von VEGF-Hem­mern berichtet. Es be­steht ein theoretisches Risiko, dass diese in Zusammenhang mit der VEGF-Hemmung stehen kön­nen. Es gibt begrenzte Daten zur Sicherheit bei der Be­handlung von Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder mCNV, die innerhalb der letzten 6 Monate einen Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacken oder einen Myo­kard­infarkt in der Vorgeschichte hatten. Die Be­handlung ent­sprechender Patienten sollte mit Umsicht erfolgen.

Weitere Angaben
Wie bei anderen intravitrealen anti-VEGF-Be­handlungen ei­ner AMD, ei­nes ZVV, ei­nes VAV, ei­nes DMÖ und ei­ner mCNV gilt auch Folgendes:

• Die Sicherheit und Wirk­samkeit ei­ner gleichzeitigen Be­handlung beider Augen mit Afli­ber­cept wurde nicht systematisch untersucht (siehe Abschnitt 5.1). Falls beide Augen gleichzeitig behandelt werden, kann die systemische Exposition und damit das Risiko systemischer unerwünschter Er­eignisse erhöht sein.

• Gleichzeitige Be­handlung mit anderen anti-VEGF (vaskulärer endothelialer Wachstumsfak­tor) Arzneimitteln
  Bisher liegen keine Er­fahrungen zur gleichzeitigen Be­handlung von Afli­ber­cept mit anderen anti-VEGF Arzneimitteln (systemisch oder okular) vor.

• Zu den Risikofak­toren, die nach ei­ner anti-VEGF-Therapie bei feuchter AMD zur Entwicklung ei­nes retinalen Pig­mentepitheleinrisses führen kön­nen, gehören großflächige und/oder hohe Abhebungen des retinalen Pig­mentepithels. Zu Beginn ei­ner Afli­ber­cept-Therapie ist Vorsicht bei Patienten geboten, die diese Risikofak­toren für das Auftreten von retinalen Pig­mentepitheleinrissen aufweisen.

• Bei Patienten mit rhegmatogener Netzhautablösung oder Makulalöchern Grad 3 oder 4 sollte die Be­handlung ausgesetzt werden.

• Im Falle ei­nes Einrisses der Retina sollte die Be­handlung unterbrochen und erst wieder aufgenommen werden, wenn der Riss adäquat verheilt ist.

• In folgenden Fällen sollte die Be­handlung ausgesetzt und nicht vor dem nächsten geplanten Termin fortgesetzt werden:

  • bei Verminderung der bestmöglich korrigierten Sehschärfe (BCVA) von ≥ 30 Buchstaben im Vergleich zur zuletzt ge­mes­senen Sehschärfe;

  • bei subretinaler Blutung, bei der das Zentrum der Fovea betroffen ist oder die Größe der Blutung ≥ 50 % der gesamten Läsion ausmacht.

• Die Be­handlung sollte 28 Tage vor oder nach ei­nem durchgeführten oder geplanten in­tra­oku­laren Eingriff ausgesetzt werden.

• Eydenzelt sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn der mögliche Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus (siehe Abschnitt 4.6).

• Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen In­jektion von Afli­ber­cept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

• Es gibt begrenzte Er­fahrung bei der Be­handlung von Patienten mit ischämischem ZVV und VAV. Bei Patienten mit den klinischen Anzeichen ei­nes irreversiblen, ischämischen Visusverlustes ist die Be­handlung nicht empfohlen.

Personengruppen mit begrenzten Daten
Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen bei der Be­handlung von Personen mit ei­nem aufgrund ei­nes Typ I-Diabetes verursachten DMÖ oder bei Diabetikern mit ei­nem HbA1c über 12 % oder mit proliferativer diabetischer Retinopathie.
Afli­ber­cept wurde nicht untersucht bei Patienten mit aktiven systemischen Infektionen oder bei Patienten, die gleichzeitig andere Augenerkrankungen wie eine Netzhautablösung oder ein Makulaloch hatten.

Es gibt ebenfalls keine Er­fahrungen bei der Be­handlung mit Afli­ber­cept bei Diabetikern mit nicht ein­ge­stel­ltem Blut­hoch­druck. Der Arzt sollte das Fehlen dieser Informationen bei der Be­handlung ent­sprechender Patienten berücksichtigen.

Es gibt keine Er­fahrungen zur Be­handlung ei­ner mCNV mit Afli­ber­cept bei nicht-asi­atischen Patienten, bei Patienten mit vorbehandelter mCNV und bei Patienten mit extrafovealen Läsionen.

Information über sonstige Be­stand­tei­le
Dieses Arzneimittel enthält

• weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosiereinheit, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

• 0,015 mg Poly­sor­bat 20 pro 0,05 ml Do­sis, was 0,3 mg/ml ent­spricht. Poly­sor­bate kön­nen allergische Reaktionen hervorrufen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Eine kombinierte Anwendung ei­ner photodynamischen Therapie (PDT) mit Ver­te­por­fin und Afli­ber­cept wurde nicht untersucht, daher liegt hierzu kein Sicherheitsprofil vor.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung und für mindestens 3 Monate nach der letzten intravitrealen In­jektion von Afli­ber­cept eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Afli­ber­cept bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Embryo- und Fetotoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Auch wenn die systemische Exposition nach ei­ner okularen Anwendung sehr gering ist, sollte Eydenzelt während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn der erwartete Nutzen überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fetus.

Stillzeit
Sehr begrenzte Daten beim Men­schen weisen darauf hin, dass Afli­ber­cept in geringen Men­gen in die Muttermilch übergehen kann. Afli­ber­cept ist ein großes Pro­te­inmolekül und es ist zu erwarten, dass die Men­ge an Arzneimittel, die vom Säugling aufgenommen wird, gering ist. Die Auswirkungen von Afli­ber­cept auf gestillte Neugeborene/Kinder sind nicht bekannt.

Als Vorsichtsmaßnahme wird das Stillen während der Anwendung von Eydenzelt nicht empfohlen.

Fertilität
Ergebnisse aus tierexperimentellen Studien mit hohen systemischen Expositionen weisen darauf hin, dass Afli­ber­cept die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigen kann (siehe Abschnitt 5.3). Diese Auswirkungen sind nach ei­ner okularen Anwendung und der da­raus resultierenden geringen systemischen Exposition nicht zu erwarten.

Die In­jektion von Eydenzelt hat durch mögliche, vorübergehende Seh­stö­run­gen aufgrund der In­jektion oder der Augenuntersuchung geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Patienten sollen solange kein Fahrzeug führen oder Maschinen bedienen, bis sich ihr Sehvermögen wieder aus­reichend erholt hat.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In den acht Phase III-Studien stellten insgesamt 3 102 Patienten die Sicherheitspopulation dar. Von diesen erhielten 2 501 Patienten die empfohlene Do­sis von 2 mg.

Schwerwiegende okulare Nebenwirkungen im Studienauge, die mit dem In­jektionsverfahren in Zusammenhang standen, traten bei weni­ger als 1 von 1 900 intravitrealen In­jektionen mit Afli­ber­cept auf. Diese beinhalteten Erblindung, Endophthalmi­tis, Netzhautablösung, trau­matische Katarakt, Katarakt, Glaskörperblutung, Glaskörperabhebung und erhöhten Augeninnendruck (siehe Abschnitt 4.4.).

Die am häufigsten be­ob­ach­teten Nebenwirkungen (bei mindestens 5 % der mit Afli­ber­cept behandelten Patienten) waren Bindehautblutung (25 %), Einblutung in die Retina (11 %), verminderte Sehschärfe (11 %), Au­gen­schmerzen (10 %), Katarakt (8 %), erhöhter Augeninnendruck (8 %), Glaskörperabhebung (7 %) und Glaskörpertrübungen (7 %).

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgeführten Sicherheitsdaten schließen alle Nebenwirkungen ein, die in den acht Phase III-Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV auftraten und aller Wahrscheinlichkeit nach auf das In­jektionsverfahren oder das Arzneimittel zurückzuführen sind.

Die Nebenwirkungen werden ent­sprechend der Systemor­ganklasse und der Häufigkeit gemäß fol­gen­der Konvention aufgelistet:
Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 1: Alle während der Be­handlung aufgetretenen Arzneimittelnebenwirkungen, über die bei Patienten in Phase III Studien
berichtet wurde (gepoolte Daten der Phase III Studien in den Indikationen feuchte AMD, ZVV, VAV, DMÖ und mCNV) oder aus
Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung

* Zustände, von denen bekannt ist, dass sie mit ei­ner feuchten AMD einhergehen. Nur in Studien zu feuchter AMD be­ob­ach­tet.
** kulturpositive und kulturnegative Endophthalmi­tis
*** Aus Beobachtungen der Anwendung nach Markteinführung Berichte von Überempfindlichkeit einschließlich Haut­aus­schlag, Pruritus, Urtikaria und in Einzelfällen schwere ana­phy­laktische/ana­phy­laktoide Reaktionen.
**** Aus Berichten nach Markteinführung

Beschreibung eini­ger ausgesuchter Nebenwirkungen
Die Phase-III-Studien zur feuchten AMD zeigten eine erhöhte Inzidenz von Bindehautblutungen bei Patienten, die antithrombotische Arzneimittel erhielten. Diese erhöhte Inzidenz war zwischen den Patienten, die mit Ra­ni­bi­zu­mab und Afli­ber­cept behandelt wurden, vergleichbar.

Arterielle thromboembolische Er­eignisse (ATE) sind Nebenwirkungen, die möglicherweise mit der systemischen VEGF-Hemmung in Verbindung stehen. Es be­steht ein theoretisches Risiko ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse inklusive Schlaganfall und Myo­kard­infarkt nach intravitrealer Anwendung von VEGF-Hem­mern.

Eine geringe Inzidenzrate ar­te­ri­eller thromboembolischer Er­eignisse wurde in klinischen Studien mit Afli­ber­cept bei Patienten mit feuchter AMD, DMÖ, RVV und mCNV be­ob­ach­tet. Indikationsübergreifend wurde kein nennenswerter Unterschied zwischen Grup­pen, die mit Afli­ber­cept und den jeweiligen Vergleichsgruppen behandelt wurden, be­ob­ach­tet.

Wie bei allen therapeutischen Pro­te­inen be­steht auch bei Eydenzelt ein Potential für Immunreaktionen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das
Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de
anzuzeigen.

In klinischen Studien wurden monatliche Dosen von bis zu 4 mg an­ge­wendet und in Einzelfällen kam es zu Überdosierungen mit 8 mg.

Bei ei­ner Überdosierung mit ei­nem größeren In­jektionsvolumen als üblich kann es zu ei­nem Anstieg des Augeninnendrucks kommen. Daher sollte im Fall ei­ner Überdosierung der Augeninnendruck überwacht werden und, falls dies vom behandelnden Arzt als notwendig erachtet wird, sollten geeignete Maßnahmen eingeleitet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika / Antineovaskuläre Mittel ATC-Code: S01LA05

Eydenzelt ist ein biologisch / bio­technologisch her­ge­stelltes Arzneimittel, das im Wesentlichen ei­nem bereits zugelassenen Arzneimittel gleicht. Ausführliche Informationen sind auf den Internetseiten der Europäischen Arzneimittel-Agentur https://www.ema.eu­ropa.eu verfügbar.

Afli­ber­cept ist ein re­kom­bi­nantes Fu­si­ons­pro­tein, bei dem Fragmente der extrazellulären Domänen der hu­manen VEGF-Re­zep­tor­en 1 und 2 mit dem Fc-Fragment des hu­manen IgG1 fusioniert wurden.

Afli­ber­cept wird in Ova­ri­al­zel­len chi­nesischer Hamster (CHO) vom Typ K1 mit Hil­fe re­kom­bi­nan­ter DNA-Tech­no­lo­gie her­ge­stellt.

Afli­ber­cept wirkt als löslicher Köderrezeptor, der VEGF-A und PlGF mit höherer Affinität als deren natürliche Re­zep­tor­en bindet und so die Bindung und Aktivierung dieser artverwandten VEGF-Re­zep­tor­en hemmt.

Wirkmechanismus
Der vaskuläre endotheliale Wachstumsfak­tor A (VEGF-A) und der Plazenta-Wachstumsfak­tor (PlGF) gehören zur VEGF-Familie der angiogenen Faktoren, die an den Endothelzellen als starke mitogene und chemotaktische Faktoren und als vaskuläre Permeabilitätsfak­toren wirken können. VEGF bindet an die beiden Rezeptor-Ty­ro­sinkinasen VEGFR-1 und VEGFR-2, die sich an der Oberfläche von Endothelzellen befinden. PlGF bindet nur an VEGFR-1, welches auch auf der Oberfläche von Leukozyten zu finden ist. Eine zu starke Aktivierung dieser Re­zep­tor­en durch VEGF-A kann zu pathologischer Neovaskularisation und erhöhter vaskulärer Permeabilität führen. Bei diesen Pro­zes­sen kann es zwischen PlGF und VEGF-A zu Synergieeffekten kommen. Weiter ist bekannt, dass PlGF die Leukozyteninfiltration und vaskuläre Entzündungen fördert.

Pharmakodynamische Wirkungen

Feuchte AMD
Die feuchte AMD zeichnet sich durch eine pathologische choroidale Neovaskularisation (CNV) aus. Das Austreten von Blut und Flüssigkeit aus der CNV kann zu ei­ner Netzhautverdickung oder ei­nem Netzhautödem und/oder sub-/intraretinalen Blutungen und damit zum Verlust der Sehschärfe führen.

Bei mit Afli­ber­cept behandelten Patienten (initial drei In­jektionen im monatlichen Abstand, gefolgt von ei­ner In­jektion alle 2 Monate) verringerte sich die zen­tra­le Netzhautdicke [CRT] schon kurz nach Be­handlungsbeginn und die mittlere CNV-Läsionsgröße verringerte sich, was sich mit den Ergebnissen von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab monatlich deckt.

In der VIEW1-Studie wurde bei beiden Studiengruppen eine mittlere Abnahme der CRT mit Hil­fe der optischen Kohärenztomografie (OCT) ge­mes­sen (in Woche 52: -130 Mikrometer bei 2 mg Afli­ber­cept alle zwei Monate bzw. -129 Mikrometer bei 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab monatlich). Bei beiden Studiengruppen der VIEW2-Studie wurden in Woche 52 ebenfalls eine mittlere Abnahme der CRT mit Hil­fe der OCT ge­mes­sen (-149 Mikrometer bei 2 mg Afli­ber­cept alle zwei Monate bzw. ‑139 Mikrometer bei 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab monatlich). Die Reduktion der CNV-Größe und die Abnahme der CRT wurden im zweiten Jahr der Studien weitgehend beibehalten.

Die ALTAIR-Studie wurde bei japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD durchgeführt und zeigte ähnliche Ergebnisse wie die VIEW-Studien mit 3 initialen monatlichen In­jektionen von 2 mg Afli­ber­cept, gefolgt von ei­ner In­jektion alle 2 Monate. Anschließend wurde die Be­handlung ent­sprechend ei­nem „Treat and Extend“-Schema mit variablen Be­handlungsintervallen (2-wöchige oder 4-wöchige Anpassungsschritte) bis zu ei­nem maximalen 16 Wochen Intervall nach vorspe­zi­fi­zier­ten Kriterien fortgesetzt. In Woche 52 wurde eine mittlere Abnahme der CRT mit Hil­fe der OCT von -134,4 und -126,1 Mikrometer für die Grup­pe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen Anpassungsschritten ge­mes­sen. Der An­teil der Patienten ohne Flüssigkeit, im OCT ge­mes­sen, betrug 68,3 % bzw. 69,1 % in Woche 52 in der Grup­pe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen Anpassungsschritten. Die Reduktion der CRT wurde in beiden Be­handlungsarmen im zweiten Jahr der ALTAIR-Studie im Allgemeinen aufrechterhalten.

In der ARIES-Studie wurde die Nicht-Unterlegenheit ei­nes 2 mg Afli­ber­cept „Treat and Extend“ Dosierungsschemas untersucht, das unmittelbar nach der Anwendung von drei initialen In­jektionen im monatlichen Abstand und ei­ner wei­te­ren In­jektion nach 2 Monaten initiiert wurde, und mit ei­nem „Treat and Extend“ Dosierungsschema verglichen, das nach einjähriger Be­handlung initiiert wurde. Bei Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal eine häufigere als die Q8-Dosierung benötigten, blieb die CRT weiterhin höher. Jedoch war die mittlere Abnahme der CRT vom Ausgangswert bis Woche 104 -160,4 Mikrometer, vergleichbar mit den Patienten, die mit Q8 oder weni­ger häufigen Intervallen behandelt wurden.

Makulaödem infolge ei­nes ZVV und ei­nes VAV
Beim ZVV und VAV tritt eine Ischämie der Netzhaut auf, welche zur Freisetzung von VEGF führt, dies wiederum bedingt eine Destabilisierung der tight junctions und fördert die Proliferation von Endothelzellen. Eine Hochregulierung von VEGF ist mit dem Zusammenbruch der Blut-Netzhaut-Schranke, erhöhter vaskulärer Permeabilität, ei­nem retinalen Ödem und Neovaskularisation assoziiert.

In Patienten, die mit 6 aufeinander folgenden monatlichen In­jektionen von 2 mg Afli­ber­cept behandelt wurden, wurde eine beständige, schnelle und deutliche morphologische Verbesserung (ermittelt durch Verbesserung der mittleren CRT) be­ob­ach­tet. In Woche 24 war die Reduktion der CRT statistisch der jeweiligen Kontrollgruppe in allen drei Studien überlegen (COPERNICUS bei ZVV: -457 vs. -145 Mikrometer; GALILEO bei ZVV: -449 vs. -169 Mikrometer; VIBRANT bei VAV: -280 vs. -128 Mikrometer).
Die Abnahme der CRT im Vergleich zum Ausgangswert wurde bis zum Ende jeder Studie (Woche 100 in COPERNICUS, Woche 76 in GALILEO und Woche 52 in VIBRANT) aufrechterhalten.

Diabetisches Makulaödem
Das diabetische Makulaödem entsteht infolge ei­ner diabetischen Retinopathie und zeichnet sich durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität und Schädigung der Netzhautkapillaren aus, was zu ei­nem Verlust der Sehschärfe führen kann.

Bei mit Afli­ber­cept behandelten Patienten, die in der Mehrzahl als Typ II-Diabetiker eingestuft wurden, wurde ein schnelles und deutliches Ansprechen der Netzhautmorphologie (CRT, DRSS-Auswertung) be­ob­ach­tet.

In den Studien VIVID^DME und VISTA^DME wurden bei mit Afli­ber­cept behandelten Patienten statistisch signifikant größere mittlere Abnahmen der CRT vom Ausgangswert be­ob­ach­tet als bei Patienten der Laserkontrolle. Diese betrugen in Woche 52 -192,4 bzw. -183,1 Mikrometer in den Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pen und -66,2 bzw. -73,3 Mikrometer in den Kontrollgruppen. Die Abnahmen der Netzhautdicke wurden in Woche 100 mit -195,8 bzw. -191,1 Mikrometer in den Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pen und -85,7 bzw. -83,9 Mikrometer in den Kontrollgruppen aufrechterhalten.
Als Indikator für den Effekt auf die zugrundeliegende diabetische Retinopathie wurde eine Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS in VIVID^DME und VISTA^DME in vorspezifizierter Art und Weise ausgewertet. Der Wert auf der DRSS-Skala konnte bei 73,7 % der Patienten in VIVID^DME und 98,3 % der Patienten in VISTA^DME eingestuft werden. In Woche 52 verzeichneten 27,7 % bzw. 29,1 % in den Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pen und 7,5 % bzw. 14,3 % in den Kontrollgruppen eine Verbesserung um ≥ 2 Stufen im DRSS. In Woche 100 waren die ent­sprechenden An­teile 32,6 % bzw. 37,1 % in den Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pen und 8,2 % bzw. 15,6 % in den Kontrollgruppen.

In der VIOLET-Studie wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von Afli­ber­cept 2 mg zur Be­handlung des diabetischen Makulaödems nach ei­ner mindestens einjährigen Be­handlung mit kontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Be­handlung mit 5 auf­ein­an­der­fol­gen­den monatlichen Dosen initiiert, gefolgt von ei­ner Do­sis alle 2 Monate. In Woche 52 und Woche 100 der Studie, d. h. im zweiten und dritten Be­handlungsjahr, waren die mittleren Veränderungen der CRT für das „Treat and Extend“ (2T&E)-, pro re nata (2PRN)- bzw. 2Q8 Dosierungsschema mit -2,1, 2,2 und ‑18,8 Mikrometer in Woche 52 und 2,3, -13,9 und -15,5 Mikrometer in Woche 100 klinisch ähnlich.

Myope choroidale Neovaskularisation
Myope choroidale Neovaskularisation (mCNV) ist eine häufige Ursache für Sehverschlechterung bei Erwachsenen mit pathologischer Myopie. Sie entwickelt sich im Rahmen von Wundheilungsreaktionen infolge von Rissen der Bruch`schen Mem­bran und stellt das schwerwiegendste das Sehvermögen bedrohende Er­eignis im Rahmen der pathologischen Myopie dar.

Bei mit Afli­ber­cept behandelten Patienten der MYRROR Studie (initial eine In­jektion, zusätzliche In­jektionen bei anhaltender Er­krankung oder Wiederauftreten) nahm die CRT schon kurz nach Be­handlungsbeginn ab. Dieser Effekt zeigte sich in Woche 24
zugunsten von Afli­ber­cept (‑79 Mikrometer in der Afli­ber­cept-Grup­pe und -4 Mikrometer in der Kontrollgruppe). Bis Woche 48 konnte der Effekt von Afli­ber­cept aufrechterhalten werden. Zusätzlich verringerte sich die mittlere CNV Läsionsgröße.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Feuchte AMD
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Afli­ber­cept wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit feuchter AMD (VIEW1 und VIEW2) untersucht, wobei insgesamt 2 412 Patienten behandelt und der Wirk­samkeit ent­sprechend ausgewertet wurden (1 817 bei Afli­ber­cept). Das Alter der Patienten reichte von 49 bis 99 Jahren, mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 76 Jahren. In diesen klinischen Studien waren ungefähr 89 % (1 616/1 817) der Patienten, die in eine der Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppen randomisiert wurden, 65 Jahre oder älter und ungefähr 63 % (1 139/1 817) waren 75 Jahre oder älter. In jeder Studie wurden die Patienten randomisiert in ei­nem 1:1:1:1 Verhältnis ei­nem von 4 Dosierungsschemata zugeordnet:

1) Anwendung von 2 mg Afli­ber­cept alle 8 Wochen, nach initial 3 In­jektionen im monatlichen Abstand (Afli­ber­cept 2Q8);
2) Anwendung von 2 mg Afli­ber­cept alle 4 Wochen (Afli­ber­cept 2Q4);
3) Anwendung von 0,5 mg Afli­ber­cept alle 4 Wochen (Afli­ber­cept 0,5Q4); und
4) Anwendung von 0,5 mg Ra­ni­bi­zu­mab alle 4 Wochen (Ra­ni­bi­zu­mab 0,5Q4).

Im zweiten Studienjahr wurde bei den Patienten weiterhin die bei Studienbeginn randomisiert zugeteilte Do­sis an­ge­wendet, allerdings basierend auf ei­nem veränderten Dosierungsschema unter Berücksichtigung der funktionellen und morphologischen Wiederbehandlungskriterien und ein durch ein Protokoll definiertes maximales Dosierungsintervall von 12 Wochen.

In beiden Studien ent­sprach der primäre Wirk­samkeitsendpunkt dem An­teil Patienten des Per-Protokoll-Sets, deren Sehvermögen erhalten blieb, d. h. der Visusverlust von weni­ger als 15 Buchstaben in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert.

In der VIEW1-Studie blieb in Woche 52 bei 95,1 % der Patienten der Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pe das Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ra­ni­bi­zu­mab 0,5Q4-Grup­pe erhalten. In beiden Studien war Afli­ber­cept ge­genüber der Ra­ni­bi­zu­mab 0,5Q4-Grup­pe nicht unterlegen und klinisch äquivalent.

In der VIEW2-Studie blieb in Woche 52 bei 95,6 % der Patienten der Afli­ber­cept 2Q8-Be­handlungsgruppe das Sehvermögen im Vergleich zu 94,4 % der Patienten der Ra­ni­bi­zu­mab 0,5Q4-Grup­pe erhalten. Die Be­handlung mit Afli­ber­cept war ge­genüber der Ra­ni­bi­zu­mab 0,5Q4-Grup­pe nicht unterlegen und klinisch äquivalent.

Ausführliche Ergebnisse der kombinierten Analyse beider Studien sind in nachfol­gen­der Tabelle 2 und Abbildung 1 zu finden.

Tabelle 2: Wirk­samkeitsendpunkte in Woche 52 (Primäre Analyse) und Woche 96;
kombinierte Daten der VIEW1 und VIEW2 Studien ^B)

^A) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte berechnet aus ANCOVA
PPS: Per Protokoll Set
^B) Full-Analysis-Set (FAS), Last Observation Carried Forward (LOCF) für alle Analysen außer An­teil der Patienten mit intakter Sehschärfe in Woche 52, was dem PPS ent­spricht
^C) Die Differenz ist der Wert aus der Afli­ber­cept-Grup­pe minus dem Wert aus der Ra­ni­bi­zu­mab-Grup­pe. Ein positiver Wert favorisiert Afli­ber­cept.
^D) Konfidenzintervall (KI) approximativ mit der Normalverteilung berechnet
^E) Nach initial 3 In­jektionen im monatlichen Abstand
^F) Ein Konfidenzintervall, das komplett oberhalb -10 % liegt, weist auf eine Nicht-Unterlegenheit von Afli­ber­cept bezüglich Ra­ni­bi­zu­mab hin

Abbildung 1. Mittlere Änderung der Sehschärfe zwischen Ausgangswert und Woche 96 für die kombinierten Daten der Studien VIEW1 und VIEW2

In ei­ner Analyse der kombinierten Daten von VIEW1 und VIEW2 zeigte Afli­ber­cept im Vergleich zum Ausgangswert klinisch relevante Änderungen beim vorbestimmten sekundären Wirk­samkeitsendpunkt National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) ohne klinisch bedeutsame Unterschiede zu Ra­ni­bi­zu­mab. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denen veröffentlichter Studien vergleichbar und ent­sprach ei­ner Verbesserung von 15 Buchstaben der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Im zweiten Studienjahr konnte die Wirk­samkeit bis zur Abschlussuntersuchung in Woche 96 aufrechterhalten werden. 2-4 % der Patienten erhielten alle In­jektionen in monatlichem Abstand, ein Drittel der Patienten benötigte zumindest eine In­jektion in monatlichem Abstand.

Eine Abnahme der mittleren CNV-Fläche war in beiden Studien bei allen Dosierungsgruppen erkennbar.

Die Ergebnisse zur Wirk­samkeit bei allen auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswert Sehschärfe, Läsionstyp, Läsionsgröße) jeder Studie und der Gesamtanalyse stimmten mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein.

ALTAIR war eine 96-wöchige multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene Studie bei 247 japanischen Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Wirk­samkeit und Sicherheit von Afli­ber­cept mit zwei ver­schie­de­nen Intervallen (2 Wochen und 4 Wochen) ei­nes „Treat and Extend“ Dosierungsschemas untersucht.

Alle Patienten erhielten drei aufeinander folgende monatliche In­jektionen von 2 mg Afli­ber­cept, gefolgt von ei­ner In­jektion alle 2 Monate. In Woche 16 wurden die Patienten 1:1 in zwei Be­handlungsgruppen randomisiert: 1) Afli­ber­cept „Treat and Extend“ mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 2) Afli­ber­cept „Treat and Extend“ mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Die Verlängerung oder Verkürzung des Be­handlungsintervalls wurde basierend auf visuellen und/oder anatomischen, durch ein Protokoll definierte Kriterien entschieden, wobei das maximale Be­handlungsintervall 16 Wochen für beide Grup­pen betrug.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die mittlere Veränderung der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert. Die sekundären Wirk­samkeitsendpunkte waren der An­teil der Patienten, die ≥ 15 Buchstaben nicht verloren haben, und der An­teil der Patienten, die mindestens 15 Buchstaben der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zur Woche 52 gewonnen haben.

In Woche 52 gewannen die Patienten im Be­handlungsarm mit 2-wöchigen Anpassungsschritten durchschnittlich 9,0 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert ge­genüber 8,4 Buchstaben in der Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten [LS Mittelwertdifferenz in Buchstaben (95 % KI): -0,4 (-3,8, 3,0), ANCOVA]. Der An­teil der Patienten, die nicht ≥ 15 Buchstaben in den beiden Be­handlungsarmen verloren haben, war ähnlich (96,7 % in der Grup­pe mit 2-wöchigen und 95,9 % in der Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten). Der An­teil der Patienten, die in Woche 52 ≥ 15 Buchstaben gewonnen haben, betrug 32,5 % in der Grup­pe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 30,9 % in der Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Der An­teil der Patienten, bei denen sich das Be­handlungsintervall auf 12 Wochen oder darüber hinaus verlängerte, lag bei 42,3 % in der Grup­pe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 49,6 % in der Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Darüber hinaus wurden in der Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten bei 40,7 % der Patienten die Intervalle auf 16 Wochen ausgedehnt. Beim letzten Besuch bis Woche 52 hatten 56,8 % und 57,8 % der Patienten in der Grup­pe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen Anpassungsschritten ihre nächste In­jektion im 12 Wochen Intervall oder darüber hinaus geplant.

Im zweiten Jahr der Studie wurde die Wirk­samkeit im Allgemeinen bis einschließlich der letzten Bewertung in Woche 96 aufrechterhalten, mit ei­nem durchschnittlichen Gewinn von 7,6 Buchstaben für die Grup­pe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 6,1 Buchstaben für die Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Der An­teil der Patienten, die ihr Be­handlungsintervall auf 12 Wochen oder darüber hinaus verlängerten, betrug 56,9 % in der Grup­pe mit 2-wöchigen Anpassungsschritten und 60,2 % in der Grup­pe mit 4-wöchigen Anpassungsschritten. Beim letzten Besuch vor Woche 96 hatten 64,9 % und 61,2 % der Patienten in der Grup­pe mit 2-wöchigen bzw. 4-wöchigen Anpassungsschritten ihre nächste In­jektion im Abstand von 12 Wochen oder darüber hinaus geplant. Im zweiten Jahr der Be­handlung erhielten die Patienten sowohl in der Grup­pe mit 2-wöchigen als auch 4-wöchigen Anpassungsschritten durchschnittlich 3,6 bzw. 3,7 In­jektionen. Über die 2-jährige Be­hand­lungs­dauer erhielten die Patienten durchschnittlich 10,4 In­jektionen.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil war den Zulassungsstudien VIEW1 und VIEW2 ähnlich.

ARIES war eine 104-wöchige multizentrische, ran­do­mi­sier­te, offene, aktiv-kontrollierte Studie bei 269 Patienten mit therapienaiver feuchter AMD, welche die Nicht-Unterlegenheit in Bezug auf Wirk­samkeit und Sicherheit untersuchte. Dabei wurde ein „Treat and Extend“ Dosierungsschema, das nach drei auf­ein­an­der­fol­gen­den monatlichen Dosen, gefolgt von ei­ner Verlängerung auf ein 2-monatiges Be­handlungsintervall, initiiert wurde, mit ei­nem „Treat and Extend“ Dosierungsschema, das nach dem ersten Be­handlungsjahr initiiert wurde, verglichen.

Die ARIES-Studie untersuchte auch den An­teil der Patienten, die nach der Entscheidung des Prüfarztes eine häufigere Be­handlung als alle 8 Wochen benötigten. Von den 269 Patienten erhielten 62 Patienten mindestens einmal im Verlauf der Studie eine häufigere Dosierung. Diese Patienten verblieben in der Studie und erhielten nach bester klinischer Beurteilung durch den Prüfarzt eine Be­handlung, jedoch nicht häufiger als alle 4 Wochen. Die Be­handlungsintervalle dieser Patienten konnten danach wieder verlängert werden. Das durchschnittliche Be­handlungsintervall nach der Entscheidung für eine häufigere Be­handlung betrug 6,1 Wochen. In Woche 104 war die BCVA bei den Patienten, die im Verlauf der Studie mindestens einmal häufiger behandelt werden mussten, nied­ri­ger im Vergleich zu Patienten, bei denen dies nicht der Fall war. Die mittlere Veränderung der BCVA im Vergleich zum Ausgangswert bis zum Ende der Studie betrug +2,3 ± 15,6 Buchstaben. Von den häufiger behandelten Patienten blieb bei 85,5 % das Sehvermögen erhalten, d. h. sie verloren weni­ger als 15 Buchstaben, 19,4 % gewannen 15 Buchstaben oder mehr. Die Sicherheitsdaten der Patienten, die häufiger als alle 8 Wochen behandelt wurden, waren mit den Sicherheitsdaten in VIEW1 und VIEW2 vergleichbar.

Makulaödem infolge ei­nes ZVV
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Afli­ber­cept wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studien bei Patienten mit Makulaödem infolge ei­nes ZVV (COPERNICUS und GALILEO) untersucht, wobei insgesamt 358 Patienten behandelt und hinsichtlich der Wirk­samkeit ausgewertet wurden (217 bei Afli­ber­cept). Das Alter der Patienten reichte von 22 bis 89 Jahren, mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 64 Jahren. In den ZVV-Studien waren ungefähr 52 % (112/217) der Patienten, die in die Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 18 % (38/217) waren 75 Jahre alt oder älter. In beiden Studien wurden die Patienten in ei­nem 3:2 Verhältnis entweder ei­ner Anwendung von 2 mg Afli­ber­cept alle 4 Wochen (2Q4) oder der Kontrollgruppe mit Scheininjektionen alle 4 Wochen randomisiert zugeordnet. Beide Studienarme erhielten je 6 In­jektionen.

Nach 6 aufeinander folgenden monatlichen In­jektionen erhielten Patienten eine Be­handlung nur, wenn sie die vorspe­zi­fi­zier­ten Wiederbehandlungskriterien erfüllten, ausgenommen Patienten der Kontrollgruppe in der GALILEO-Studie, die bis Woche 52 weiterhin Scheininjektionen erhielten (Kontrolle zur Kontrolle). Von diesem Zeitpunkt an wurden alle Patienten behandelt, wenn die vorspe­zi­fi­zier­ten Kriterien erfüllt waren.

In beiden Studien ent­sprach der primäre Wirk­samkeitsendpunkt dem An­teil Patienten, die mindestens 15 Buchstaben im BCVA in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Eine sekundäre Wirk­samkeitsvariable war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert.

In beiden Studien war der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen statistisch signifikant zugunsten von Afli­ber­cept. Die maximale Verbesserung der Sehschärfe wurde nach 3 Monaten erreicht, mit nachfol­gen­der Stabilisierung der Sehschärfe und CRT bis Monat 6. Der statistisch signifikante Unterschied blieb bis Woche 52 hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse beider Studien sind in nachfol­gen­der Tabelle 3 und Abbildung 2 zu finden.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsendpunkte in Woche 24, Woche 52 und Woche 76/100 (vollständiges Analyseset mit LOCF^C))
in den Studien COPERNICUS und GALILEO

^A) Differenz ist Afli­ber­cept 2 mg Q4 minus Kontrolle
^B) Differenz und Konfidenzintervall (KI) werden mit­tels Cochran-Mantel-Haenszel-Test (CMH) berechnet, adjustiert für Regionen (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorie Ausgangswert BCVA (> 20/200 und ≤ 20/200)
^C) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward
SD: Standardabweichung
LS: Kleinstquadrat-Mittelwerte ab­ge­lei­tet aus ANCOVA
^D) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und Konfidenzintervall (KI) basierend auf ei­nem ANCOVA Model mit den Faktoren Be­handlungsgruppe, Region (Amerika vs. Rest der Welt für COPERNICUS und Europa vs. Asien/Pazifik für GALILEO) und Kategorien BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)
^E) In der COPERNICUS Studie konnten Patienten der Kontrollgruppe Afli­ber­cept alle 4 Wochen von Woche 24 bis 52 nach Bedarf erhalten; Kontrolluntersuchungen fanden alle 4 Wochen statt
^F) In der COPERNICUS Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Afli­ber­cept 2 mg Patienten Afli­ber­cept 2 mg nach Bedarf alle 4 Wochen beginnend ab Woche 52 bis Woche 96; Kontrolluntersuchungen waren vierteljährlich vorgeschrieben, konnten aber bis zu 4 wöchentlich stattfinden
^G) In der GALILEO Studie erhielten sowohl Patienten der Kontrollgruppe als auch Afli­ber­cept 2 mg Patienten Afli­ber­cept 2 mg nach Bedarf alle 8 Wochen beginnend ab Woche 52 bis Woche 68; Kontrolluntersuchungen waren alle 8 Wochen vorgeschrieben.

Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 76/100 nach Be­handlungsgruppen für die COPERNICUS und GALILEO Studien (vollständiges Analyseset)

In der GALILEO Studie hatten 86,4 % (n = 89) der Afli­ber­cept-Grup­pe und 79,4 % (n = 54) der Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es 91,8 % (n = 89) in der Afli­ber­cept-Grup­pe und 85,5 % (n = 47) in der Scheinbehandlungsgruppe. Dieser An­teil wurde in Woche 76 mit 84,3 % (n = 75) in der Afli­ber­cept-Grup­pe und 84,0 % (n = 42) in der Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten.

In der COPERNICUS Studie hatten 67,5 % (n = 77) der Afli­ber­cept-Grup­pe und 68,5 % (n = 50) der Scheinbehandlungsgruppe einen ZVV Perfusionsstatus zur Ausgangsmessung. In Woche 24 waren es 87,4 % (n = 90) in der Afli­ber­cept-Grup­pe und 58,6 % (n = 34) in der Scheinbehandlungsgruppe. Dieser An­teil wurde in Woche 100 mit 76,8 % (n = 76) in der Afli­ber­cept-Grup­pe und 78 % (n = 39) in der Scheinbehandlungsgruppe aufrechterhalten. Ab Woche 24 konnten Patienten der Scheinbehandlungsgruppe eine Be­handlung mit Afli­ber­cept erhalten.

In den Subgruppen nach Perfusionsstatus (unterteilt bei Ausgangsmessung in perfundiert/nicht perfundiert) war die positive Wirkung ei­ner Afli­ber­cept-Be­handlung vergleichbar. Be­handlungseffekte in allen auswertbaren Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswert der Sehschärfe, ZVV Dauer) in jeder Studie waren im Allgemeinen konsistent mit den Ergebnissen der Gesamtpopulation.

In der kombinierten Analyse der Daten von GALILEO und COPERNICUS konnten durch Afli­ber­cept bedingte klinisch relevante Veränderungen im Vergleich zum Ausgangswert hinsichtlich des vorspe­zi­fi­zier­ten sekundären Wirk­samkeitsendpunktes National Eye Institute Visual Function Questionnaire (NEI VFQ-25) gezeigt werden. Das Ausmaß dieser Änderungen war mit denen veröffentlichter Studien vergleichbar und ent­sprach ei­ner Verbesserung von 15 Buchstaben der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA).

Makulaödem infolge ei­nes VAV
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Afli­ber­cept wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit Makulaödem infolge ei­nes VAV, inklusive hemisphärischer VAV (VIBRANT), untersucht. Insgesamt wurden 181 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirk­samkeit auswertbar (91 mit Afli­ber­cept). Das Alter der Patienten reichte von 42 bis 94 Jahren, mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 65 Jahren. In der VAV-Studie waren ungefähr 58 % (53/91) der Patienten, die in die Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 23 % (21/91) waren 75 Jahre alt oder älter. In der Studie wurden die Patienten in ei­nem 1:1 Verhältnis randomisiert, entweder zu 2 mg Afli­ber­cept an­ge­wendet alle 8 Wochen nach 6 initialen monatlichen In­jektionen oder zu Laserkoagulation am Ausgangspunkt (Laserkontrollgruppe) zugeordnet. Patienten der Laserkontrollgruppe konnten zusätzliche Laserkoagulationen (sogenannte "Bedarfs-Laser-Be­handlung") ab Woche 12 erhalten, wobei das kürzeste Intervall 12 Wochen war. Basierend auf vorspe­zi­fi­zier­ten Kriterien war es möglich, Patienten der Lasergruppe ab Woche 24 eine Bedarfsbehandlung mit 2 mg Afli­ber­cept zukommen zu lassen. Diese wurde alle 4 Wochen für 3 Monate, nachfolgend alle 8 Wochen an­ge­wendet.

In der VIBRANT Studie war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt der An­teil Patienten, bei denen sich die BCVA in Woche 24 um mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert verbessert hat. Dabei war die Afli­ber­cept-Grup­pe der Laserkontrollgruppe für den primären Endpunkt überlegen.

Ein sekundärer Wirk­samkeitsendpunkt war die Änderung der Sehschärfe in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert, die in der VIBRANT Studie zugunsten von Afli­ber­cept statistisch signifikant war. Die Sehverbesserung trat schnell ein und erreichte ihren Höchstwert nach 3 Monaten mit Aufrechterhaltung des Effekts bis Monat 12.

Ab Woche 24 erhielten 67 Patienten der Lasergruppe die Bedarfsbehandlung mit Afli­ber­cept (aktive Kontrolle/Afli­ber­cept 2 mg Grup­pe), was zu ei­ner Verbesserung der Sehschärfe um ungefähr 5 Buchstaben von Woche 24 zu 52 führte.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIBRANT Studie sind in nachfol­gen­der Tabelle 4 und Abbildung 3 zu finden.

Tabelle 4: Wirk­samkeitsendpunkte in Woche 24 und Woche 52 (vollständiges Analyseset mit LOCF) in der VIBRANT Studie

^A) Differenz ist Afli­ber­cept 2 mg Q4 Wochen minus Laser Kontrolle
^B) Differenz und 95 % KI sind mit­tels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Nord-Amerika ge­genüber Japan) und Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200)
^C) LS Mittelwertdifferenz und 95 % KI basierend auf ei­nem ANCOVA Model mit Be­handlungsgruppe, Kategorie BCVA Ausgangswert (> 20/200 und ≤ 20/200) und Region (Nord-Amerika ge­genüber Japan) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate
^D) Beginnend ab Woche 24 bis Woche 48 wurden in der Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe bei allen Patienten das Be­handlungsintervall von 4 Wochen auf 8 Wochen verlängert
^E) Beginnend ab Woche 24 konnten Patienten der Lasergruppe eine Bedarfsbehandlung mit Afli­ber­cept erhalten, sofern Sie mindestens ein vorspezifiziertes Kriterium erfüllten. Insgesamt erhielten 67 Patienten dieser Grup­pe die Afli­ber­cept Bedarfsbehandlung. Das kontinuierliche Regime für eine Bedarfsbehandlung mit Afli­ber­cept war dreimal Afli­ber­cept 2 mg alle 4 Wochen, gefolgt von In­jektionen alle 8 Wochen
^F) nominaler p-Wert

Abbildung 3: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert zu Woche 52 für die VIBRANT Studie

Der An­teil perfundierter Patienten war zur Ausgangsmessung in der Afli­ber­cept-Grup­pe 60 % und 68 % in der Lasergruppe. In Woche 24 betrugen die Perfusionsraten 80 % bzw. 67 %. In der Afli­ber­cept-Grup­pe wurde der An­teil perfundierte Patienten bis Woche 52 aufrechterhalten. In der Lasergruppe, in der Patienten für eine Bedarfsbehandlung mit Afli­ber­cept ab Woche 24 geeignet waren, stieg der An­teil perfundierter Patienten auf 78 % in Woche 52 an.

Diabetisches Makulaödem
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Afli­ber­cept wurden in zwei ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, aktiv kontrollierten Studien bei Patienten mit DMÖ (VIVID^DME und VISTA^DME) untersucht. Insgesamt wurden 862 Patienten behandelt und waren hinsichtlich der Wirk­samkeit auswertbar, darunter 576 mit Afli­ber­cept. Das Alter der Patienten reichte von 23 bis 87 Jahren, mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 63 Jahren. In den DMÖ-Studien waren ungefähr 47 % (268/576) der Patienten, die in die Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 9 % (52/576) waren 75 Jahre alt oder älter. Bei der Mehrheit der Patienten beider Studien lag ein Typ II-Diabetes vor.

In beiden Studien wurden die Patienten randomisiert in ei­nem 1:1:1 Verhältnis ei­nem von 3 Dosierungsschemata zugeordnet:
1) Anwendung von 2 mg Afli­ber­cept alle 8 Wochen, nach initial 5 In­jektionen im monatlichen Abstand (Afli­ber­cept 2Q8);
2) Anwendung von 2 mg Afli­ber­cept alle 4 Wochen (Afli­ber­cept 2Q4); und
3) Laserkoagulation der Makula (aktive Kontrollgruppe).

Ab Woche 24 war es möglich, Patienten, die einen vorspe­zi­fi­zier­ten Schwellenwert des Visusverlustes erlitten hatten, eine zusätzliche Be­handlung zukommen zu lassen: Patienten der Afli­ber­cept-Grup­pen konnten eine Laserbehandlung und Patienten der Kontrollgruppe konnten Afli­ber­cept erhalten.

In beiden Studien war der primäre Wirk­samkeitsendpunkt die mittlere Veränderung der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert. Beide Afli­ber­cept-Grup­pen (2Q8 und 2Q4) zeigten statistische Signifikanz und waren der Kontrollgruppe überlegen. Der Nutzen wurde bis Woche 100 hindurch erhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der VIVID^DME und VISTA^DME Studien sind in nachfol­gen­der Tabelle 5 und Abbildung 4 zu finden.






Tabelle 5: Wirk­samkeitsendpunkte in Woche 52 und Woche 100 (vollständiges Analyseset mit LOCF) in den
VIVID^DME und VISTA^DME Studien

^A Nach initial 5 In­jektionen im monatlichen Abstand
^B mittlerer LS und KI basierend auf ei­nem ANCOVA Model mit Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate und ei­nem Faktor für Be­handlungsgruppe. Zusätzlich wurden Regionen (Europa/Australien ge­genüber Japan) als Faktoren für VIVID^DME und MI und/oder CVA in der Anamnese als Faktoren für VISTA^DME eingeschlossen.
^C Differenz ist Afli­ber­cept-Grup­pe minus aktive Kontroll-Grup­pe (Laser)
^D Differenz mit Konfidenzintervall (KI) und statistischer Test wird mit­tels Mantel-Hänszel Gewichtung berechnet, adjustiert für Regionen (Europa/Australien ge­genüber Japan) für VIVID^DME und MI oder CVA in der Anamnese für VISTA^DME
E BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
LOCF: Last Observation Carried Forward
LS: Kleinstquadrat-Mittelwert ab­ge­lei­tet aus ANCOVA
KI: Konfidenzintervall
















Abbildung 4: Mittlere Veränderung der BCVA, ermittelt durch Anzahl ETDRS Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert zu
Woche 100 für die VIVID^DME und VISTA^DME Studien

Im Allgemeinen stimmten die Be­handlungseffekte in den auswertbaren Untergruppen (z. B. Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangswert HbA1c, Ausgangswert Sehschärfe, vorherige anti-VEGF-Therapie) in jeder Studie und in der kombinierten Analyse mit den Ergebnissen aus der Gesamtpopulation überein.

In den Studien VIVID^DME bzw. VISTA^DME hatten 36 (9 %) bzw. 197 (43 %) eine vorherige anti-VEGF-Therapie erhalten. Diese lag bei Studienbeginn mindestens 3 Monate zurück. Die Be­handlungseffekte der Untergruppe von Patienten mit vorangegangener anti-VEGF-Therapie waren vergleichbar mit Be­handlungseffekten bei Patienten, die nicht mit VEGF-In­hi­bi­toren therapiert wurden.

Patienten mit beidseitiger Er­krankung konnten eine anti-VEGF Be­handlung des Partnerauges erhalten, falls dies vom behandelten Arzt als erforderlich bewertet wurde. In der VISTA^DME Studie erhielten bis Woche 100 217 (70,7 %) der mit Afli­ber­cept behandelten Patienten beidseitige Afli­ber­cept-In­jektionen. In der VIVID^DME Studie erhielten 97 (35,8 %) der mit Afli­ber­cept behandelten Patienten eine andere anti-VEGF-Therapie des Partnerauges.

Eine unabhängige verglei­chende Studie (DRCR.net Protocol T) wertete ein flexibles Dosierschema aus, das auf strikten OCT- und Visus Wiederbehandlungs-Kriterien beruht. In der Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe (n = 224) erhielten Patienten mit diesem Be­handlungsschema bis Woche 52 durchschnittlich 9,2 In­jektionen, was der Anzahl der In­jektionen in der Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pe von VIVID^DME und VISTA^DME ähnlich ist. Dabei war die Gesamtwirksamkeit der Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe von Protocol T mit der Afli­ber­cept 2Q8-Grup­pe von VIVID^DME und VISTA^DME vergleichbar. In Protocol T wurde ein mittlerer Visusgewinn von 13,3 Buchstaben be­ob­ach­tet, wobei 42 % der Patienten mindestens 15 Buchstaben im Vergleich zum Ausgangswert gewannen. Ergebnisse zur Sicherheit zeigten, dass die Gesamtinzidenz der okularen und nicht-okularen Nebenwirkungen (inklusive ATEs) in allen Be­handlungsgruppen in jeder der Studien und zwischen den Studien vergleichbar war.

In der VIOLET-Studie, ei­ner 100-wöchigen multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, offenen, aktiv kontrollierten Studie bei Patienten mit diabetischem Makulaödem, wurden drei verschiedene Dosierungsschemata von Afli­ber­cept 2 mg zur Be­handlung des diabetischen Makulaödems nach ei­ner einjährigen Be­handlung mit kontinuierlichen Intervallen verglichen. Dabei wurde die Be­handlung mit 5 auf­ein­an­der­fol­gen­den monatlichen Dosen initiiert, gefolgt von ei­ner Do­sis alle 2 Monate. Die Studie untersuchte die Nicht-Unterlegenheit von Afli­ber­cept 2 mg nach ei­nem "Treat and Extend" Dosierungsschema (2T&E) und ei­nem Dosierungsschema nach Bedarf (2PRN) im Vergleich zu Afli­ber­cept 2 mg, das alle 8 Wochen (2Q8) dosiert wurde, für das zweite und dritte Jahr der Be­handlung. Beim 2T&E Schema wurden die In­jektionsintervalle mindestens 8 Wochen beibehalten und basierend auf dem klinischen und morphologischen Befund schrittweise verlängert, beim 2PRN Schema wurden die Patienten alle 4 Wochen be­ob­ach­tet und basierend auf dem klinischen und morphologischen Befund nach Bedarf injiziert.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt (Veränderung der BCVA in Woche 52 im Vergleich zum Ausgangswert) betrug 0,5 ± 6,7 Buchstaben in der 2T&E-Grup­pe und 1,7 ± 6,8 Buchstaben in der 2PRN-Grup­pe im Vergleich zu 0,4 ± 6,7 Buchstaben in der 2Q8-Grup­pe, wobei eine statistische Nicht-Unterlegenheit (p < 0,0001 für beide Vergleiche; NI-Marge 4 Buchstaben) erreicht wurde. Die Veränderungen der BCVA in Woche 100 im Vergleich zum Ausgangswert waren konsistent mit den Ergebnissen der Woche 52: -0,1 ± 9,1 Buchstaben in der 2T&E-Grup­pe und 1,8 ± 9,0 Buchstaben in der 2PRN-Grup­pe im Vergleich zu 0,1 ± 7,2 Buchstaben in der 2Q8-Grup­pe. Die mittlere Anzahl der In­jektionen über 100 Wochen betrug 12,3, 10,0 und 11,5 für die 2Q8-, 2T&E- bzw. 2PRN-Grup­pe.

Das okulare und systemische Sicherheitsprofil in allen 3 Be­handlungsgruppen war den Zulassungsstudien VIVID und VISTA ähnlich.

In der 2T&E-Grup­pe lag die Verlängerung und Verkürzung der In­jektionsintervalle im Ermessen des Prüfarztes; in der Studie wurden Verlängerungsschritte von 2 Wochen empfohlen.

Myope choroidale Neovaskularisation
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Afli­ber­cept wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelmaskierten, Scheininjektions-kontrollierten Studie bei therapienaiven, asi­atischen Patienten mit mCNV untersucht. Insgesamt waren 121 behandelte Patienten hinsichtlich der Wirk­samkeit auswertbar (90 mit Afli­ber­cept). Das Alter der Patienten reichte von 27 bis 83 Jahren, mit ei­nem durchschnittlichen Alter von 58 Jahren. In der Studie zur mCNV waren ungefähr 36 % (33/91) der Patienten, die in die Afli­ber­cept-Be­handlungsgruppe randomisiert wurden, 65 Jahre alt oder älter und ungefähr 10 % (9/91) waren 75 Jahre alt oder älter.

Die Patienten wurden in ei­nem 3:1 Verhältnis randomisiert und entweder zu 2 mg Afli­ber­cept intravitreal oder zu Scheininjektion, einmalig zu Studienbeginn an­ge­wendet, zugeordnet. Weitere monatliche In­jektionen konnten, bei anhaltender Er­krankung oder Wiederauftreten, bis Woche 24 (Zeitpunkt der Überprüfung des primären Endpunktes) an­ge­wendet werden. Ab Woche 24 konnten Patienten, die zu Studienbeginn der Grup­pe mit Scheininjektion zugeordnet wurden, die erste Afli­ber­cept-In­jektion erhalten. Danach konnten Patienten beider Grup­pen, bei anhaltender Er­krankung oder Wiederauftreten, wei­te­re In­jektionen erhalten.

Der Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen war statistisch signifikant zugunsten von Afli­ber­cept für den primären Endpunkt (Veränderung der BCVA) und den konfirmatorischen sekundären Wirk­samkeitsendpunkt (An­teil Patienten, deren BCVA sich um 15 Buchstaben verbesserte) in Woche 24 im Vergleich zum Ausgangswert. Die Unterschiede für beide Endpunkte wurden bis Woche 48 aufrechterhalten.

Ausführliche Ergebnisse der Analyse der MYRROR Studie sind in nachfol­gen­der Tabelle 6 und Abbildung 5 zu finden.

Tabelle 6: Wirk­samkeitsendpunkte in Woche 24 (Primäre Analyse) und Woche 48 (vollständiges Analyseset mit LOCF^A)) in der MYRROR Studie

^A) LOCF: Last Observation Carried Forward
^B) BCVA: Best Corrected Visual Acuity (Bestkorrigierte Sehschärfe)
ETDRS: Early Treatment Diabetic Retinopathy Study
SD: Standardabweichung
^C) LS: Kleinstquadrat-Mittelwert ab­ge­lei­tet aus ANCOVA
^D) KI: Konfidenzintervall
^E) LS Kleinstquadrat-Mittelwert und 95 % KI basierend auf ei­nem ANCOVA Model mit Be­handlungsgruppe und Länder (Länderbezeichnungen) als feste Effekte und Ausgangswert BCVA Messung als Kovariate
^F) Differenz und 95 % KI sind mit­tels Cochran-Mantel-Hänszel (CMH) Test berechnet, adjustiert für Länder (Länderbezeichnungen)

Abbildung 5: Durchschnittliche Veränderung der Sehschärfe vom Ausgangswert zu Woche 48 nach Be­handlungsgruppen für die MYRROR Studie (vollständiges Analyseset, LOCF)

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für das Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel, das Afli­ber­cept enthält, eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen bei der feuchten AMD, des ZVV, des VAV, des DMÖ und der mCNV gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Eydenzelt wird direkt in dem Glaskörper an­ge­wendet, um eine lokale Wirkung im Auge zu erreichen.

Resorption / Verteilung
Afli­ber­cept unterliegt nach intravitrealer Anwendung ei­ner langsamen systemischen Resorption aus dem Auge und wird im systemischen Kreislauf überwiegend als inaktiver, stabiler Kom­plex mit VEGF be­ob­ach­tet; allerdings ist nur "freies Afli­ber­cept" in der Lage, endogenes VEGF zu binden.

In ei­ner pharmakokinetischen Teilstudie mit 6 Patienten mit neovaskulärer feuchter AMD, denen regelmäßig Blutproben entnommen wurden, waren die maximalen Plasmakon­zentrationen des freien Afli­ber­cept (systemische C_max) innerhalb von 1 bis 3 Tagen nach ei­ner intravitrealen In­jektion von 2 mg mit ei­nem mittleren Wert von ungefähr 0,02 Mi­kro­gramm/ml (Bereich 0 bis 0,054) gering und zwei Wochen nach der Do­sisgabe bei fast allen Patienten nicht mehr nachweisbar. Afli­ber­cept reichert sich auch nach intravitrealer Anwendung alle 4 Wochen nicht im Plasma an.

Die mittlere maximale Plasmakon­zentration von freiem Afli­ber­cept liegt ungefähr 50- bis 500-mal unter der Afli­ber­cept-Kon­zen­tra­tion, die zur Hemmung der biologischen Ak­ti­vi­tät des systemischen VEGF um 50 % in Tiermodellen nötig ist. In diesen wurden nach Erreichen systemischer Spiegel von freiem Afli­ber­cept von ungefähr 10 Mi­kro­gramm/ml Änderungen des Blutdrucks be­ob­ach­tet, die sich nor­ma­li­sierten, wenn die Spiegel unter ungefähr 1 Mi­kro­gramm/ml fielen. Es wird angenommen, dass nach ei­ner intravitrealen Anwendung von 2 mg die mittlere maximale Plasmakon­zentration von freiem Afli­ber­cept bei Patienten mehr als 100-mal geringer ist als die Kon­zen­tra­tion von Afli­ber­cept, die nötig war, um systemisches VEGF (2,91 Mi­kro­gramm/ml) in ei­ner Studie mit gesunden Probanden halbmaximal zu binden. Daher sind systemische pharmakodynamische Wirkungen wie Änderungen des Blutdrucks unwahrscheinlich.
In den pharmakokinetischen Sub-Studien bei Patienten mit ZVV, VAV, DMÖ oder mCNV war die mittlere C_max von freiem Afli­ber­cept im Plasma vergleichbar mit Werten im Bereich von 0,03 bis 0,05 Mi­kro­gramm/ml und individuelle Werte überschritten nicht 0,14 Mi­kro­gramm/ml. Im Allgemeinen sanken danach die Plasmakon­zentrationen von freiem Afli­ber­cept innerhalb ei­ner Woche auf Werte unterhalb oder nah an den unteren Bereichen der Bestimmungsgrenze. Nicht nachweisbare Kon­zen­tra­tio­nen wurden bei allen Patienten vor der nächsten Anwendung nach 4 Wochen erreicht.

Elimination
Da Afli­ber­cept ein protein-basierendes Therapeutikum ist, wurden keine Studien zur Verstoffwechselung durchgeführt.

Freies Afli­ber­cept bindet VEGF und formt so einen stabilen und in­er­ten Kom­plex. Wie bei anderen großen Pro­te­inen ist auch beim freien und ge­bun­denen Afli­ber­cept zu erwarten, dass es durch proteolytischen Abbau entfernt wird.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Es wurden keine speziellen Studien mit Afli­ber­cept bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen durchgeführt.

Pharmakokinetische Analysen von Patienten aus der VIEW2-Studie, von denen 40 % eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung aufwiesen (24 % leicht, 15 % mit­telschwer und 1 % schwer), zeigten keine Unterschiede hinsichtlich der Plasmakon­zentrationen des Wirk­stoffs nach intravitrealer Anwendung alle 4 oder 8 Wochen.

Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit ZVV in der GALILEO-Studie, bei Patienten mit DMÖ in der VIVID^DME-Studie und bei Patienten mit mCNV in der MYRROR Studie be­ob­ach­tet.

Präklinische Effekte hinsichtlich der Toxizität bei wiederholter Gabe wurden nur nach systemischen Expositionen be­ob­ach­tet, die wesentlich über der üblichen klinischen maximalen hu­mantherapeutischen Exposition nach intravitrealer Anwendung lagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.

Erosionen und Geschwürbildungen des respiratorischen Flimmerepithels der Nasenmuscheln wurden bei Affen be­ob­ach­tet, die intravitreal mit Afli­ber­cept behandelt wurden und ei­ner systemischen Exposition ausgesetzt waren, die weit über der maximalen hu­manen Exposition lag. Die systemische Exposition, die auf C_max und AUC des freien Afli­ber­cept basiert, war im Vergleich zu den ent­sprechenden Werten, die beim Men­schen nach ei­ner intravitreal an­ge­wendeten Do­sis von 2 mg be­ob­ach­tet wurden, ungefähr 200- bzw. 700-mal höher. Beim No Observed Adverse Effect Level (NOAEL) von 0,5 mg/Auge war die systemische Exposition, basierend auf C_max und AUC, bei Affen um das 42- bzw. 56-Fache erhöht.

Es wurden keine Studien zum mutagenen oder kanzerogenen Potenzial von Afli­ber­cept durchgeführt.

Es wurde ein Effekt von Afli­ber­cept auf die in­tra­ute­ri­ne Entwicklung in Studien zur em­bryonalen und fe­talen Entwicklung bei trächtigen Ka­nin­chen, bei denen Afli­ber­cept sowohl in­tra­ve­nös (3 bis 60 mg/kg) als auch subkutan (0,1 bis 1 mg/kg) an­ge­wendet wurde, gezeigt. Der mütterliche NOAEL war bei Dosen von 3 mg/kg bzw. 1 mg/kg. Ein entwicklungsbezogener NOAEL wurde nicht identifiziert. Bei der 0,1 mg/kg Do­sis war im Vergleich zu den ent­sprechenden Werten, die beim Men­schen nach ei­ner intravitreal an­ge­wendeten Do­sis von 2 mg be­ob­ach­tet wurden, die systemische Exposition, die auf C_max und kumulativer AUC des freien Afli­ber­cept basierte, ungefähr 17- bzw. 10-mal höher.

Wirkungen auf die männliche und weibliche Fertilität wurden im Rahmen ei­ner 6-monatigen Studie bei Affen, die Afli­ber­cept in­tra­ve­nös in Dosen von 3 bis 30 mg/kg an­ge­wendet bekamen, untersucht. Bei allen Dosierungen wurden ausbleibende oder unregelmäßig auftretende Regelblutungen, die aufgrund der Änderungen der Spiegel weiblicher Fortpflanzungshormone auftraten, und Ver­än­de­run­gen der Morphologie und Motilität der Spermien be­ob­ach­tet. Basierend auf C_max und AUC des freien Afli­ber­cept bei 3 mg/kg in­tra­ve­nös an­ge­wendeter Do­sis waren die systemischen Expositionen ungefähr um das 4 900- bzw. 1 500-Fache höher als beim Men­schen nach ei­ner intravitreal an­ge­wendeten Do­sis von 2 mg. Alle Änderungen waren reversibel.

Poly­sor­bat 20 (E 432)
His­ti­din (zur Einstellung des pH-Wertes)
His­ti­din­hy­dro­chlo­rid-Mo­no­hy­drat (zur Einstellung des pH-Wertes)
Na­tri­um­chlo­rid
Tre­ha­lo­se
Was­ser für In­jek­tions­zwecke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

3 Jahre

Im Kühlschrank lagern (2 °C – 8 °C).
Nicht einfrieren.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Bei Bedarf kann die unge­öff­nete Durchstechflasche außerhalb des Kühlschranks bis zu 31 Tage unter 25 °C in der Originalverpackung aufbewahrt werden. Nach dem Öffnen der Durchstechflasche muss die wei­te­re Handhabung unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Lö­sung in ei­ner Durchstechflasche (Typ I Glas) mit ei­nem Stopfen (aus elastischem Gum­mi) und ei­ner 18 G-Filternadel. Jede Durchstechflasche enthält ein Volumen von 0,283 ml. Pa­ckungsgröße: 1 Durchstechflasche + 1 Filternadel.

Durchstechflasche nur für einmaligen Gebrauch in ei­nem Auge.

Die Durchstechflasche enthält mehr als die empfohlene Do­sis von 2 mg Afli­ber­cept (ent­sprechend 0,05 ml). Die überschüssige Men­ge muss vor der Anwendung verworfen werden.

Die Lösung sollte vor der Anwendung visuell auf Schwebstoffe und/oder Verfärbung oder jegliche Veränderung der äußeren Erscheinung überprüft werden und ist in diesem Falle zu verwerfen.

Filternadel:
BD stumpfe Filter (Füll)-Nadel, nicht zur In­jektion in die Haut.
Die BD stumpfe Filter (Füll)-Nadel nicht autoklavieren.
Die Filternadel ist nicht pyrogen. Bei Beschädigung von Einzelverpackungen nicht verwenden. Verwendete BD stumpfe Filter (Füll)-Nadel in ei­nem geprüften Sicherheitsbehälter entsorgen.

Vorsicht: Erneute Verwendung der Filternadel kann zu Infektionen oder anderen Er­krankungen/Verletzungen führen.

Für die intravitreale In­jektion ist eine 30 G x ½ Zoll In­jektionsnadel zu verwenden.

Anweisungen zur Anwendung der Durchstechflasche:

Zubehör:
Das Eydenzelt-Durch­stech­fla­schen-Kit enthält die folgenden Einwegmaterialien (siehe Abbildung A).

• Sterile 18 G x 1 ½-Zoll-5-µm-Filternadel

• Durchstechflasche

Abbildung A

Im Kit nicht enthaltenes Zubehör:

• 30 G x ½-Zoll-In­jektionsnadel

• 1-ml-Luer-Lock-Spritze
  
  

1. Nehmen Sie Ihr Zubehör zur Hand.
Nehmen Sie Ihr Zubehör zur Hand und legen Sie es auf eine saubere, ebene Fläche. Achten Sie dabei auf aseptische Bedingungen.

2. Überprüfen Sie Eydenzelt. Sehen Sie sich die Durchstechflasche an und vergewissern Sie sich, dass Sie das richtige Arzneimittel (Eydenzelt) und die richtige Dosierung vorliegen haben. Überprüfen Sie das Verfalldatum auf dem Etikett (siehe Abbildung B), um sich zu vergewissern, dass es nicht überschritten ist. Wenden Sie Eydenzelt nicht an, wenn Partikel, Trübungen oder Verfärbungen sichtbar sind. Wenden Sie das Arzneimittel nicht an, wenn das Verfalldatum überschritten ist.	Abbildung B
3. Entfernen Sie den Schutzdeckel aus Kunststoff von der Durchstechflasche (siehe Abbildung C).	Abbildung C
4. Desinfizieren Sie den Gum­mistopfen der Durchstechflasche von außen mit ei­nem Al­ko­holtupfer (siehe Abbildung D).	Abbildung D
5. Bringen Sie die Filternadel an der Spritze an. Entnehmen Sie die 18 G × 1 ½‑Zoll-5-µm-Filternadel, die im Karton enthalten ist, und eine 1-ml-Luer-Lock-Spritze, die im Karton nicht enthalten ist, aus ihrer jeweiligen Verpackung. Schrauben Sie die Filternadel mit ei­ner Drehbewegung auf die Luer-Lock-Spitze der Spritze (siehe Abbildung E).	Abbildung E
6. Führen Sie die Filternadel in die Durchstechflasche ein. 6a. Stechen Sie die Filternadel unter aseptischen Bedingungen mittig durch den Stopfen der Durchstechflasche, bis die Nadel vollständig in die Durchstechflasche eingeführt ist und die Spitze den Boden oder den unteren Rand der Durchstechflasche berührt. 6b. Halten Sie die Durchstechflasche während des Aufziehens in ei­ner leicht geneigten Position und achten Sie darauf, dass die abgeschrägte Kante der Filternadel in die Lösung eintaucht (siehe Abbildung F), um das Aufziehen von Luft zu verhindern. 6c. Ziehen Sie den gesamten Inhalt der Eydenzelt-Durchstechflasche in die Spritze auf. Hinweis: Vergewissern Sie sich, dass bei der Entnahme des Inhalts aus der Durchstechflasche der Kolben aus­reichend weit zurückgezogen wird, um die Filternadel vollständig zu entleeren.	Abbildung F
7. Entfernen Sie die Filternadel. Entfernen Sie die Filternadel von der Spritze. Entsorgen Sie die Filternadel fachgerecht. Verwenden Sie die Filternadel nicht für die intravitreale In­jektion. Um Nadelstichverletzungen zu vermeiden, setzen Sie die Kappe nicht wieder auf die Filternadel.
8. Bringen Sie die In­jektionsnadel an der Spritze an (dies muss unverzüglich nach dem Aufziehen des Inhalts der Durchstechflasche erfolgen). Entnehmen Sie die 30 G × ½‑Zoll-In­jektionsnadel, die nicht im Karton enthalten ist, aus ihrer Verpackung. Schrauben Sie die In­jektionsnadel mit ei­ner Drehbewegung fest auf die Luer-Lock-Spitze der Spritze; achten Sie dabei auf aseptische Bedingungen (siehe Abbildung G).	Abbildung G
9. Überprüfen Sie, ob Luftblasen vorhanden sind. Halten Sie die Spritze so, dass die In­jektionsnadel nach oben zeigt, und überprüfen Sie die Spritze auf Luftblasen. Wenn Luftblasen vorhanden sind, schnippen Sie leicht mit Ihrem Finger ge­gen die Spritze, bis die Luftblasen nach oben steigen (siehe Abbildung H).	Abbildung H
10. Entfernen Sie vorhandene Luftblasen und bestätigen Sie, dass die korrekte Do­sis vorliegt. Um alle Luftblasen zu entfernen und überschüssiges Arzneimittel aus der Spritze zu drücken, drücken Sie den Kolben LANGSAM so weit herunter, dass die Kolbenkante mit der 0,05-ml-Markierungslinie auf der Spritze auf ei­ner Höhe ist (siehe Abbildung I).	Abbildung I
11. Wenn Sie bereit für die Anwendung von Eydenzelt sind, entfernen Sie die Kunststoff- Nadelschutzkappe von der Nadel (siehe Abbildung J).	Abbildung J

12. Wenn Sie bereit sind, führen Sie die intravitreale In­jektion durch.
Die intravitreale In­jektion sollte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen erfolgen; dies schließt eine chirurgische Hände-
desinfektion und die Verwendung ste­riler Handschuhe und ei­nes ste­rilen Abdecktuchs sowie ei­nes ste­rilen Lidsperrers (oder ei­nes vergleichbaren Instruments) ein. Vor der In­jektion sollten eine adäquate Anästhesie und ein topisches Breitbandmikrobizid an­ge­wendet werden.

Jede Durchstechflasche sollte nur zur Be­handlung ei­nes einzelnen Auges verwendet werden. Wenn das andere Auge ebenfalls behandelt werden muss, sollte eine neue Durchstechflasche verwendet und das ste­rile Feld, die Spritze, die Handschuhe, die Abdecktücher, der Lidsperrer, der Filter und die In­jektionsnadeln gewechselt werden, bevor Eydenzelt am anderen Auge an­ge­wendet wird.

13. Die Durchstechflasche ist nur zum Einmalgebrauch vorgesehen.
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Wenn mehrere Dosen aus ei­ner Durchstechflasche entnommen werden, kann dies das Risiko für Kontamination und da­raus resultierende Infektionen erhöhen.

14. Überwachen Sie den Patienten nach der In­jektion.
Unmittelbar nach der intravitrealen In­jektion sollten Patienten auf einen Anstieg des Augeninnendrucks kontrolliert werden. Eine ange­mes­sene Überwachung kann in ei­ner Überprüfung der Perfusion des Sehnervenkopfes oder ei­ner Tonometrie be­stehen. Für den Bedarfsfall sollte eine ste­rile Parazentesenadel zur Verfügung stehen.

Nach ei­ner intravitrealen In­jektion sollten Patienten und/oder Betreuungspersonen instruiert werden, unverzüglich alle Anzeichen und/oder Symptome zu melden, die auf eine Endophthalmi­tis oder Netzhautablösung hinweisen (z. B. Au­gen­schmerzen,
Augenrötung, Photophobie, verschwommenes Sehen).