Vevizye 1 mg/ml Augentropfen, Lösung

Be­handlung ei­nes mit­tel­schwe­ren bis schweren Syn­droms des tro­ckenen Auges (Keratoconjunctivitis sicca) bei erwachsenen Patienten, bei denen trotz Be­handlung mit Tränenersatzmit­teln keine Besserung eingetreten ist (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung muss durch einen Ophthalmologen eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt zweimal täglich einen Tropfen (ent­sprechend 0,01 mg Ci­clo­spo­rin) in jedes Auge mit ei­nem Abstand von et­wa 12 Stunden.

Wenn eine Dosis versäumt wurde, ist die Be­handlung mit der nächsten Dosis wie gewohnt fortzusetzen. Die Patienten sind anzuweisen, nicht mehr als einen Tropfen in jedes Auge zu geben.

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet des tro­ckenen Auges keinen relevanten Nutzen von Ci­clo­spo­rin bei Kindern und Jugendlichen.

Art der Anwendung

Nur zur Anwendung am Auge.

Die Patienten sind darauf hinzuweisen, sich vor der Anwendung ihre Hände zu waschen. Die Patienten sind anzuweisen, die Tropferspitze nicht mit dem Auge oder ei­ner anderen Oberfläche in Berührung kommen zu lassen, da dies zu ei­ner Verunreinigung der Lö­sung führen kann.

Wird mehr als ein topisches Ophthalmikum an­ge­wendet, müssen die einzelnen Anwendungen mindestens 15 Minuten auseinander liegen (siehe Abschnitt 4.4). Für Patienten, die Kontaktlinsen tragen, siehe Abschnitt 4.4.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Okulare oder periokulare Malignome oder prämaligne Ver­än­de­run­gen.

Aktive oder vermutete okulare oder periokulare Infektionen.

Überwachung

Bei der topischen okularen Ci­clo­spo­rin-Therapie werden regelmäßige Untersuchungen des Auges empfohlen, z. B. innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der Be­handlung und danach et­wa alle 6 Monate.

Glaukom

Es gibt nur begrenzte Er­fahrungen mit Ci­clo­spo­rin bei der Be­handlung von Patienten mit okulärer Hypertonie oder Glaukom. Patienten, die Arzneimit­tel zur Be­handlung ei­nes Glaukoms und Ci­clo­spo­rin-Augentropfen erhalten, sind regelmäßig klinisch zu überwachen.

Kontaktlinsen

Vevizye darf nicht an­ge­wendet werden, während Kontaktlinsen getragen werden. Wenn Kontaktlinsen getragen werden, müssen sie vor der Anwendung der Lö­sung herausgenommen werden. Die Linsen kön­nen 15 Minuten nach der Anwendung von Vevizye wieder eingesetzt werden.

Wirkungen auf das Immunsystem

Arzneimit­tel zur Anwendung am Auge, die einen Einfluss auf das Immunsystem haben, einschließlich Ci­clo­spo­rin, kön­nen die Abwehr ge­gen Infektionen und Malignome beeinträchtigen. Bei Anzeichen ei­ner Augeninfektion soll der Patient einen Arzt aufsuchen.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen mit Vevizye durchgeführt.

Es sind keine systemischen Wechselwirkungen zu erwarten, da Ci­clo­spo­rin nach Anwendung von Vevizye nicht systemisch verfügbar wird. Die gleichzeitige Anwendung von Augentropfen, die Kor­ti­ko­ste­ro­i­de enthalten, könnte die Wirkungen von Ci­clo­spo­rin auf das Immunsystem verstärken (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Er­fahrungen mit der Anwendung von Vevizye bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien haben nach systemischer Anwendung von Ci­clo­spo­rin eine Repro­duktionstoxizität gezeigt, allerdings nach Expositionen die deutlich über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung von Vevizye hinweist.

Die Anwendung von Vevizye wird während der Schwangerschaft nicht empfohlen, es sei denn, der po­ten­zielle Nutzen für die Mutter überwiegt das po­ten­zielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Es wird angenommen, dass Ci­clo­spo­rin keine Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind hat, da die systemische Exposition der stillenden Frau ge­genüber dem Ci­clo­spo­rin in Vevizye vernachlässigbar ist. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Vevizye während der Stillzeit vermieden werden.

Fertilität

Bisher liegen keine Er­fahrungen zur Wirkung von Vevizye auf die Fertilität beim Men­schen vor.
Es wird angenommen, dass Ci­clo­spo­rin keine Auswirkungen auf die Fertilität hat, weil die systemische Exposition ge­genüber Ci­clo­spo­rin vernachlässigbar ist.

Vevizye hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Wenn bei der Instillation vorübergehend verschwommenes Sehen auftritt, muss der Patient warten, bis er wieder klar sehen kann, bevor er ein Fahrzeug führt oder Maschinen bedient.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Reaktionen an der Instillationsstelle (8,1 %), gefolgt von verschwommenem Sehen (0,8 %). Reaktionen an der Instillationsstelle traten bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren häufiger auf als bei jüngeren Patienten.

Tabellarische Liste der Nebenwirkungen

Die folgenden Nebenwirkungen wurden in klinischen Studien be­ob­ach­tet.

Die Nebenwirkungen sind im Folgenden ent­sprechend der Systemor­ganklassifikation gemäß MedDRA (SOC und Preferred Term) aufgeführt. Sie sind anhand der Häufigkeit unterteilt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000), sehr selten (< 1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Tabelle 1: Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Schmerzen an der Instillationsstelle (berichtet als Brennen) (7,9 %) war die am häufigsten gemeldete Nebenwirkung im Zusammenhang mit der Anwendung von Vevizye während klinischer Studien. Andere Reaktionen an der Instillationsstelle wie Ery­them oder Pruritus traten seltener auf (0,1 %). Alle Reaktionen an der Instillationsstelle sind in der Regel leicht und vorübergehend.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das (siehe unten) aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Es ist unwahrscheinlich, dass es nach Anwendung am Auge zu ei­ner topischen Überdosierung kommt. Wenn eine Überdosierung mit Vevizye auftritt, ist symptomatisch zu behandeln.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmika, andere Ophthalmika, ATC-Code: S01XA18.

Wirkmechanismus

Ci­clo­spo­rin ist ein Calcineurininhibitor mit antienztündlichen und immunsuppressiven Eigenschaften. Die Hemmung von Calcineurin führt zu ver­schie­de­nen sekundären Effekten: (a) Blockierung der Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätsübergangspore (MPTP), wodurch die Aktivierung von Caspasen in den Mitochondrien gehemmt wird, was wiederum die Apoptose entzündeter Bindehautzellen blo­ckiert und die Becherzelldichte wiederherstellt; (b) in ak­ti­vierten T‑Zel­len auf der Augenoberfläche werden MPTP geöffnet, resultierend in der Aktivierung der Apoptose; (c) die Translokation des Nuklearfak­tors-kappa B (NFκB) und der Mitogen-ak­ti­vierte Pro­te­inkinaseweg werden blo­ckiert, wodurch die Transkription und Se­kre­tion von Entzündungszytokinen und die anschließende Rekrutierung von T‑Zel­len gehemmt wird.

Die spreitenden Eigenschaften des was­ser­freien Vehikels verringern die Reibung und tragen so zur Wirk­samkeit bei.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Vevizye bei der Be­handlung des tro­ckenen Auges wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, multizentrischen, doppelt maskierten, vehikelkontrollierten Studien (ESSENCE‑1 und ESSENCE‑2) untersucht. In beide Studien wurden Patienten mit mit­tel­schwe­rem bis schwerem tro­ckenen Auge aufgenommen, wobei diese Schweregrade durch einen Gesamtwert der Hornhautfärbung (tCFS) von ≥ 10 auf der Skala des National Eye Institute (NEI), einen Schirmer-Testwert am nicht anästhesierten Auge zwischen 1 und 10 mm, einen Gesamtwert für Lissamingrün auf der Bindehaut von ≥ 2 und das Vorhandensein von Symptomen definiert waren.

In der ESSENCE‑1‑Studie wurden 328 Patienten in ei­nem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten 3 Monate lang zweimal täglich Vevizye (n = 162) oder das Vehikel (n = 166). In der ESSENCE‑2‑Studie wurden 834 Patienten in ei­nem Verhältnis von 1:1 randomisiert und erhielten 1 Monat lang zweimal täglich Vevizye (n = 423) oder das Vehikel (n = 411).

Der primäre Endpunkt war in beiden Studien die Veränderung des tCFS-Scores an Tag 29 gegenüber dem Ausgangswert. Der tCFS-Score ent­sprach dem Summenwert (Bereich 0‑15) der 5 Hornhautareale (inferior, superior, zen­tral, nasal und temporal), wobei jedes Areal vom Prüfarzt anhand der Skala des National Eye Institute (NEI) von Grad 0 (keine Färbung) bis Grad 3 (starke Färbung) bewertet wurde. Primäre Symptomendpunkte waren der Ocular Surface Disease Index (OSDI, Bereich 0‑100) in ESSENCE‑1 und der Trockenheitswert (visuelle Analogskala, Bereich 0‑100) in ESSENCE‑2. Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten der tCFS-Score an Tag 15, tCFS-Responder, definiert als Verbesserung um ≥ 3 Grade, der Lissamingrün-Färbe-Score (Oxford-Summe aus temporal und nasal; Bereich 0‑10) an Tag 29, der Flu­ores­ce­in-Färbe-Score der zen­tra­len Hornhaut (cCFS [Skala des National Eye Institute; Bereich 0‑3]) sowie der Score für verschwommenes Sehen (visuelle Analogskala, Bereich 0‑100) und Schirmer-Responder an Tag 85 in Essence‑1 und an Tag 29 in Essence‑2

Die Mehrheit der Patienten in diesem klinischen Programm war weiblich (73 %), das Durchschnittsalter (Standardabweichung [SD]) betrug 58 (15,2) Jahre und 38 % waren 65 Jahre und älter. Der mittlere (SD) Ausgangswert für tCFS lag bei 11,5 (1,35), der mittlere (SD) Ausgangswert für cCFS lag bei 2,1 (0,60), der mittlere (SD) Ausgangswert für die Lissamingrün-Färbung der Bindehaut betrug 3,9 (1,71), der mittlere (SD) Ausgangswert des Schirmer-Tränen-Tests am nicht anästhesierten Auge betrug 5,0 mm (2,83), der mittlere (SD) OSDI-Ausgangswert lag bei 47,1 (19,23) und der mittlere (SD) Ausgangswert der Trockenheit bei 69,9 (15,43).

An Tag 29 wurde in beiden Studien eine statistisch signifikante Verringerung der tCFS zugunsten von Vevizye be­ob­ach­tet (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: Mittlere Veränderung (SD) der tCFS an Tag 29 zum Ausgangswert

CFS = Flu­ores­ce­in-Färbung der Hornhaut; CfB = Änderung ge­genüber Baseline.

Responder-Analysen zeigten, dass der An­teil der Patienten mit ei­ner klinisch bedeutsamen tCFS-Verbesserung von ≥ 3 Graden an Tag 29 in beiden Studien statistisch signifikant unterschiedlich war zugunsten von Vevizye (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Prozentsatz der Patienten, die an Tag 29 eine Verbesserung des Gesamtwertes der Hornhaut-Flu­ores­ce­in-Färbung (tCFS) um ≥ 3 Grade erreichen, in Studien an Patienten mit tro­ckenem Auge

In der ESSENCE‑1‑Studie zeigte der zweite hierarchisch getestete primäre Symptomendpunkt, die Veränderung des OSDI an Tag 29 gegenüber dem Ausgangswert, eine numerische Verbesserung in der Vevizye-Grup­pe (Mittelwert der kleinsten Quadrate [LS] ‑8,8), erreichte jedoch keine statistische Signifikanz im Vergleich zum Vehikel (LS‑Mittelwert ‑6,8) (p = 0,2634).
In der ESSENCE‑2‑Studie verbesserte sich der zweite hierarchisch geprüfte primäre Symptomendpunkt, der Trockenheitswert, in beiden Grup­pen statistisch signifikant im Vergleich zum Ausgangswert: Der LS‑Mittelwert für Vevizye lag bei ‑12,2 und der LS‑Mittelwert für das Vehikel bei ‑13,6; der Unterschied zwischen den Grup­pen war nicht signifikant (p = 0,3842).

Alle anderen wichtigen sekundären Endpunkte zu Anzeichen der Augenoberfläche (tCFS an Tag 15, Färbung der Bindehaut an Tag 29 und Färbung der zen­tra­len Hornheut an Tag 29) zeigten in beiden Studien statistisch signifikante Effekte zugunsten von Vevizye (siehe Abbildung 2).
Darüber hinaus zeigten Patienten mit signifikanten Scores der zen­tra­len Färbung bei Baseline, die mit Vevizye behandelt wurden, in beiden Studien an Tag 29 eine statistisch signifikant stärkere Verringerung des Wertes für verschwommenes Sehen im Vergleich zu dieser Grup­pe von Patienten, die mit dem Vehikel behandelt wurden (siehe Abbildung 2).

Abbildung 2: Mittlere Veränderung (SD) ge­genüber dem Ausgangswert bei wichtigen sekundären Endpunkten in beiden Zulassungsstudien

* Subgruppe mit starker zen­tra­ler Färbung; CFS = Flu­ores­ce­in-Färbung der Hornhaut; CfB = Änderung ge­genüber Baseline.

Es wurden statistisch signifikant hö­he­re An­teile an Respondern auf den Schirmer-Tränen-Test im aktiven Arm im Vergleich zum Vehikel gezeigt: in ESSENCE‑1 an Tag 85 (Δ 6,74 % [95%‑KI 0,50‑12,98 %] p = 0,0344) und in ESSENCE‑2 an Tag 29 (Δ 3,92 % [95%‑KI 0,02‑7,82 %]
p = 0,0487).

Insgesamt nahmen 202 Patienten, die ESSENCE‑2 abgeschlossen hatten, an ei­ner offenen Verlängerungsstudie über 12 Monate teil (ESSENCE‑2‑OLE). Geeignete Patienten erhalten hier Vevizye beidseitig zweimal täglich für 1 wei­te­res Jahr. Mehr als 80 % der Patienten waren nach 4 Wochen Responder (≥ 3 Grade im tCFS), und dieses Ansprechen wurde während des Beobachtungszeitraums beibehalten.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Vevizye eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pä­di­atrischen Altersklassen für das Syn­drom des tro­ckenen Auges gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Pharmakokinetik von Ci­clo­spo­rin wurde an 47 Freiwilligen aus zwei klinischen Studien untersucht. Die Kon­zen­tra­tio­nen von Ci­clo­spo­rin im Blut nach einmaliger oder mehr­facher Anwendung von Vevizye konnten nicht ge­mes­sen werden, da alle analysierten Proben Werte unterhalb der unteren Bestimmungsgrenze (0,100 ng/ml) aufwiesen.

Die physiochemischen Eigenschaften des Vehikels verbessern die lokale Verteilung und Bioverfügbarkeit von Ci­clo­spo­rin.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten, die mit der Vevizye-Formulierung durchgeführt wurden und auf der wissenschaftlichen Literatur zu Ci­clo­spo­rin basieren, keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen, da keine systemische Exposition für Ci­clo­spo­rin nachgewiesen wurde.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und zur Genotoxizität lassen die präklinischen Daten zum sonstigen Be­stand­teil Perflu­orbu­tylpen­tan keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Studien zur Beurteilung der Risiken für die Umwelt (Environmental risk assessment [ERA]) haben gezeigt, dass die Möglichkeit be­steht, dass der sonstige Be­stand­teil Perflu­orbu­tylpen­tan persistent ist.

Perflu­orbu­tylpen­tan 1,1,1,2,2,3,3,4,4-Nonaflu­ornonan
Etha­nol

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre.

Vevizye kann bis zu 4 Wochen nach dem ersten Öffnen der Flasche an­ge­wendet werden. Die Flasche muss bei Nichtgebrauch fest verschlossen bleiben.

Nicht über 25 °C lagern.
Nicht einfrieren oder im Kühlschrank lagern.

Vevizye 1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung werden in ei­ner durchsichtigen Flasche aus Polypropylen mit ei­ner durchsichtigen Poly­ethy­lenspitze und ei­ner wei­ßen Schutzkappe aus Poly­ethy­len mit Originalitätsring geliefert.

Umkarton mit ei­ner oder drei 5‑ml‑Flaschen mit je 2‑ml‑Füllung.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Dieses Arzneimit­tel kann ein Risiko für die Umwelt darstellen (siehe Abschnitt 5.3). Pharmazeutische Abfälle dürfen nicht über die Toilette oder das Waschbecken entsorgt werden. Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.