Aprokam 50 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung

Antibiotische Prophylaxe der postoperativen Endophthalmi­tis nach Kataraktoperation (siehe Abschnitt 5.1).

Die offiziellen Richtlinien zur ange­mes­senen Verwendung antibakterieller Sub­stan­zen sollen berücksichtigt werden, einschließlich der Richtlinien zur antibiotischen Prophylaxe bei Augenoperationen.

Zur intrakameralen Anwendung. Durchstechflasche zur einmaligen Anwendung.

Dosierung

Erwachsene:
Die empfohlene Dosis beträgt 0,1 ml der zubereiteten Lö­sung (siehe Abschnitt 6.6). Das ent­spricht 1 mg Ce­fu­ro­xim.
NICHT MEHR ALS DIE EMPFOHLENE DOSIS INJIZIEREN (siehe Abschnitt 4.9).

Pädiatrische Patienten:
Die Sicherheit und die optimale Dosierung von Aprokam sind für pä­di­atrische Patienten nicht nachgewiesen.

Ältere Patienten:
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig.

Patienten mit Le­ber- und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen:
Eine Dosis­an­pas­sung ist vor dem Hintergrund der nied­rigen Dosis und der zu erwartenden vernachlässigbaren systemischen Exposition durch Ce­fu­ro­xim bei Anwendung von Aprokam nicht notwendig.

Art der Anwendung

Aprokam muss nach Rekonstitution von ei­nem Augenchirurgen unter den für Ka­ta­rakt­ope­ra­tio­nen empfohlenen aseptischen Bedingungen in­tra­oku­lar in die Vorderkammer des Auges injiziert (intrakamerale Anwendung) werden. Nur Na­tri­um­chlo­ridlösung 9 mg/ml (0,9%) für In­jektionen darf für die Herstellung der gebrauchsfertigen Zu­be­reitung von Aprokam verwendet werden (siehe Abschnitt 6.6).

Nach Zu­be­reitung sollte Aprokam vor der Anwendung visuell auf Partikel und Verfärbungen geprüft werden.

Am Ende der Kataraktoperation werden 0,1 ml der zubereiteten Lö­sung langsam in die Vorderkammer des Auges injiziert.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimit­tels vor der Anwendung, siehe Abschnitt 6.6.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder ge­gen Cephalosporin-Antibiotika.

Aprokam ist nur zur intrakameralen Anwendung bestimmt.

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, bei denen es in der Vergangenheit zu ei­ner allergischen Reaktion ge­gen Penicilline oder andere Beta-Laktam-Antibiotika gekommen ist, da Kreuzreaktionen auftreten kön­nen.

Bei Patienten mit ei­nem Risiko für Infektionen mit resistenten Stäm­men, z. B. Patienten mit bekannter früherer Infektion oder Kolonisierung mit MRSA (Methicillin-resistenten Sta­phylo­coc­cus au­reus), sind alterna­ti­ve Antibiotika zur Prophylaxe in Erwägung zu ziehen.

Aufgrund mangelnder Daten zu spezifischen Patientengruppen (Patienten mit erhöhtem Infektionsrisiko, komplizierten Kataraktformen, mit Kataraktoperation im Rahmen kombinierter Eingriffe oder schwerer Schilddrüsenerkrankung, Patienten mit ei­ner Dich­te des Hornhautendothels von weni­ger als 2.000 Zel­len) sollte Aprokam nur nach sorgfältiger Nutzen-/Risikobeurteilung an­ge­wendet werden.

Die Anwendung von Ce­fu­ro­xim sollte nicht als Einzelmaßnahme angesehen werden. Für die Prophylaxe sind auch andere Maßnahmen, wie z. B. eine antiseptische Be­handlung, von Bedeutung.

Ein toxischer Effekt auf das Hornhautendothel wurde unter der empfohlenen Kon­zen­tra­tion von Ce­fu­ro­xim nicht be­ob­ach­tet. Dennoch kann ein toxischer Effekt nicht ausgeschlossen werden und Ärzte sollten im Rahmen der postoperativen Überwachung an dieses mögliche Risiko denken.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Dosis, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Da die systemische Exposition erwartungsgemäß vernachlässigbar ist, sind systemische Wechselwirkungen unwahrscheinlich.

In der Literatur wurden keine Inkompatibilitäten mit den meisten gängigen Arzneimit­teln, die in der Kataraktchirurgie eingesetzt werden, beschrieben.

Fertilität:
Es liegen keine Daten zum Einfluss von Ce­fu­ro­xim-Na­tri­um auf die Fertilität beim Men­schen vor. In tierexperimentellen Repro­duktionsstudien zeigten sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Schwangerschaft:
Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Ce­fu­ro­xim bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien lassen nicht auf schädliche Auswirkungen auf die em­bryonale/fe­tale Entwicklung schließen. Ce­fu­ro­xim ist pla­cen­tagängig. Da die systemische Exposition durch Ce­fu­ro­xim bei Anwendung von Aprokam zu vernachlässigen ist, wird davon ausgegangen, dass es während ei­ner Schwangerschaft nicht zu Beeinträchtigungen kommt. Aprokam kann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.

Stillzeit:
Ce­fu­ro­xim wird in sehr geringen Men­gen in die Muttermilch ausgeschieden, so dass Auswirkungen auf das gestillte Kind bei Anwendung therapeutischer Dosen von Aprokam unwahrscheinlich sind.
Aprokam kann in der Stillzeit an­ge­wendet werden.

Nicht zutreffend.

Mit Ausnahme der unten aufgeführten Nebenwirkung werden in der Literatur keine spezifischen unerwünschten Wirkungen nach in­tra­oku­larer In­jektion von Ce­fu­ro­xim beschrieben.

Augenerkrankungen
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar): Ma­ku­la­ödem

Er­krankungen des Immunsystems
Sehr selten (<1/10.000): ana­phy­laktische Reaktion.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei den Fällen von Überdosierung, von denen in der Literatur berichtet wird, handelt es sich um solche, die nach nicht bestimmungsgemäßer Herstellung der Lö­sung und nicht zugelassener Anwendung von zur systemischen Anwendung bestimmtem Ce­fu­ro­xim auftraten.

Infolge ei­ner nicht bestimmungsgemäßen Herstellung der Lö­sung auf Ba­sis ei­nes selbsterstellten Ce­fu­ro­xim Verdünnungs-Protokolls wurde 6 Patienten versehentlich eine hohe Dosis von Ce­fu­ro­xim (das 3-Fache der empfohlenen Dosis) in die Augenkammer injiziert. Diese In­jektion führte bei kei­nem der Patienten, auch nicht an okulären Ge­we­ben, zu erkennbaren unerwünschten Wirkungen.
Es liegen Toxizitätsdaten von 6 Patienten vor, denen nach ei­nem Verdünnungs-Fehler beim Herstellen der Lö­sung das 40- bis 50-Fache der empfohlenen Ce­fu­ro­xim-Dosis intrakameral während ei­ner Kataraktoperation injiziert wurde. Die mittlere Sehschärfe betrug anfänglich 20/200. Es lag eine schwere Entzündung des vorderen Segments vor und die optische Kohärenztomographie der Retina zeigte ein ausgedehntes Ma­ku­la­ödem. Sechs Wochen nach der Operation lag die Sehschärfe bei 20/25 und die optische Kohärenztomographie (OCT) zeigte wieder ein normales Erscheinungsbild der Makula. Bei allen Patienten wurde jedoch eine Verschlechterung der Ergebnisse bei der skotopischen Elektroretinographie um 30% be­ob­ach­tet.
Die Gabe von nicht bestimmungsgemäß gelöstem Ce­fu­ro­xim (10-100 mg pro Auge) an 16 Patienten führte zu toxischen Effekten am Auge, darunter Hornhautödem, das nach Wochen zurückging, vorübergehend erhöhtem Augeninnendruck, Verlust an Zel­len des Hornhautendothels und Ver­än­de­run­gen der Elektroretinographie. Einige dieser Patienten erlitten einen dauerhaften oder schweren Sehverlust.

ATC-Klassifikation
Pharmakotherapeutische Grup­pe: Sinnesor­gane - Ophthalmika - Antiinfektiva - Antibiotika
ATC-Code: S01AA27

Wirkmechanismus
Ce­fu­ro­xim hemmt die bakterielle Zellwandsynthese nach Bindung an Penicillin-bindende Pro­te­ine (PBP). Dies führt zu ei­ner Störung der Zellwandsynthese (Peptidoglycansynthese) und so zu ei­nem Auflösen und Absterben der Bak­te­rienzellen.

PD/PK (pharmakodynamische/pharmakokinetische)- Zusammenhänge
Der für Cephalosporine wichtigste pharmakokinetisch/pharmakodynamische Index, der mit der Wirk­samkeit in vivo korreliert, ist der An­teil des Dosierungsintervalls (%T), um den die unge­bun­dene Kon­zen­tra­tion oberhalb der minimalen Hemmkon­zentration (MHK) von Ce­fu­ro­xim für die einzelnen Zielspezies bleibt (d.h. %T>MHC).
Nach In­jektion von 1 mg Ce­fu­ro­xim in die Augenkammer lagen die Wirk­stoff­spie­gel im Kammerwasser 4-5 Stunden nach dem Eingriff für verschiedene relevante Spezies über der MHK.

Resistenzmechanismus
Die Resistenz von Bak­te­rien ge­gen Ce­fu­ro­xim kann auf ei­nem oder mehreren der folgenden Mechanismen beruhen:

• Hy­drolyse durch Betalaktamasen. Ce­fu­ro­xim wird durch bestimmte Betalaktamasen mit erweitertem Wirkungsspektrum (ESBLs) und durch chromosomal kodierte En­zy­me (AmpC), die in bestimmten aeroben gramnegativen Bak­te­rienspezies induziert oder anhaltend supprimiert werden kön­nen, effizient hy­dro­ly­siert;

• Verminderte Affinität Penicillin-bindender Pro­te­ine zu Ce­fu­ro­xim;

• Impermeabilität der äu­ßeren Mem­bran, die den Zugang von Ce­fu­ro­xim zu Penicillin-bindenden Pro­te­inen in gramnegativen Bak­te­rien einschränkt;

• bakterielle Effluxpumpen.

Methicillin-resistente Staphylokokken (MRS) sind resistent ge­gen alle zurzeit zur Verfügung stehenden β-Laktam-Antibiotika, einschließlich Ce­fu­ro­xim.

Penicillin-resistenter Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae weist durch eine Veränderung der Penicillin-bindenden Pro­te­ine eine Kreuzresistenz ge­gen Cephalosporine wie Ce­fu­ro­xim auf.

Betalaktamase-negative, Am­pi­cil­lin-resistente (BLNAR) Stämme von H. in­flu­en­zae sollten trotz ei­ner in vitro be­ob­ach­teten Emp­find­lichkeit als resistent ge­gen Ce­fu­ro­xim angesehen werden.

Grenzwerte:
Die unten aufgeführten Mikroor­ganismen wurden nach Indikation aufgelistet (siehe Abschnitt 4.1).
Aprokam ist nur zur Anwendung in der Augenkammer und nicht zur Be­handlung systemischer Infektionen bestimmt (siehe Abschnitt 5.2). Klinische Grenzwerte sind für diese Art der Anwendung nicht relevant. Die epidemiologischen Cut-Off-Werte (Grenzwerte, ECOFF) zur Ab­grenzung der Wildtyppopulation von Isolaten mit erworbenen Resistenzmerkmalen sind:

Die Emp­find­lichkeit von Staphylokokken ge­genüber Ce­fu­ro­xim erschließt sich aus der Emp­find­lichkeit ge­genüber Methicillin.

Die Emp­find­lichkeit von Streptokokken der Grup­pe A, B, C und G lässt sich von der Emp­find­lichkeit ge­genüber Ben­zyl­pe­ni­cil­lin ableiten.

Daten aus klinischen Studien

Eine wissenschaftliche, prospektive, ran­do­mi­sier­te und teil­weise verblindete multizentrische Studie über Ka­ta­rakt­ope­ra­tio­nen wurde mit 16.603 Patienten durchgeführt. Bei 29 Patienten (davon 24 aus den nicht mit Ce­fu­ro­xim behandelten Grup­pen und 5 aus den Grup­pen mit intrakameraler Anwendung von Ce­fu­ro­xim) trat eine Endophthalmi­tis auf. 20 dieser Patienten (17 ohne Be­handlung mit Ce­fu­ro­xim und 3 mit intrakameraler Ce­fu­ro­xim-Be­handlung) wurden eingestuft, eine nachgewiesene infektiöse Endophthalmi­tis zu haben. Diese nachgewiesenen Endophtalmitiden traten bei 10 Patienten der Be­handlungsgruppe „Placebo-Augentropfen ohne Ce­fu­ro­xim“, bei 7 Patienten der Grup­pe „Le­vo­flo­xa­cin-Augentropfen ohne Ce­fu­ro­xim“, bei 2 Patienten der Grup­pe „Placebo-Augentropfen und intrakameral gegebenes Ce­fu­ro­xim“ und bei 1 ei­nem Patienten der Grup­pe „Le­vo­flo­xa­cin-Augentropfen und intrakameral gegebenes Ce­fu­ro­xim“. Die pro­phy­laktische intrakamerale Gabe von Ce­fu­ro­xim in ei­ner Dosierung von 1 mg in 0,1 ml ei­ner 0,9%igen NaCl-Lö­sung (9 mg/ml) führte zu ei­ner Reduktion des Risikos für eine postoperative Endophthalmi­tis insgesamt um das 4,92-Fache.
Zwei prospektive Studien (Wedje 2005 und Lundström 2007) und 5 retrospektive Studien stützten die zulassungsrelevante ESCRS-Studie und belegten weiterhin die Wirk­samkeit von intrakameral an­ge­wendetem Ce­fu­ro­xim bei postoperativer Endophthalmi­tis.

Die systemische Exposition nach intrakameraler In­jektion wurde nicht untersucht. Es ist von ei­ner zu vernachlässigenden Exposition auszugehen.

Nach intrakameraler In­jektion der empfohlenen Einmaldosis von 0,1 ml ei­ner 10 mg/ml-Lö­sung von Ce­fu­ro­xim bei Kataraktpatienten lag der Ce­fu­ro­xim-Spiegel in der Augenkammer 30 Sekunden und 60 Minuten nach Anwendung im Mittel bei 2614 ± 209 mg/l (10 Patienten) bzw. 1027 ± 43 mg/l (9 Patienten).

Effekte in nicht-klinischen Studien wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für die klinische Anwendung wird als gering bewertet.

Bei Albinokaninchen lag die Kon­zen­tra­tion von Ce­fu­ro­xim 30 Minuten nach intravitrealer In­jektion von 1 mg bei 19-35 mg/l und 600-780 mg/l im Kammerwasser bzw. im Glaskörper. Nach 6 Stunden war die Kon­zen­tra­tion auf 1,9-7,3 im Kammerwasser bzw. 190-260 mg/l im Glaskörper gesunken. Während der ersten 3 Tage nach In­jektion kam es nicht zu ei­nem Anstieg des Augeninnendrucks. Histopathologisch zeigten sich im Vergleich zu Kochsalzlösung keine degenerativen Ver­än­de­run­gen.

ERG: Die A-, B- und C-Wellen nahmen bis 14 Tage nach der In­jektion sowohl in den Kontroll- als auch in den mit Antibiotika injizierten Augen ab.

Eine Wiederherstellung des Normalzustands trat ein, möglicherweise langsamer als in der Kontrollgruppe. Das ERG zeigte bis zu 55 Tage nach intravitrealer In­jektion keine eindeutigen Ver­än­de­run­gen, die auf eine Retinatoxizität schließen lassen.

Keine

Das Arzneimit­tel darf, außer mit den unter Abschnitt 6.6 aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

18 Monate
Nach Rekonstitution: Die Lö­sung ist nach Rekonstitution sofort zu verwenden und darf nicht wieder verwendet werden.

Nicht über 25ºC lagern.
Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

8-ml-Durchstechflasche (Typ-I-Glas) verschlossen mit ei­nem Brombu­tyl-Stopfen und versiegelt mit ei­nem Flip-off-Verschluss aus Alu­mi­ni­um.

Karton mit 1, 10 und 20 Durchstechflaschen zu 50 mg.
Karton mit 10 Durchstechflaschen zu 50 mg zusammen mit 10 5-Mikron Sterilfilter-Nadeln.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Aprokam wird von ei­nem Augenchirurgen unter den für Ka­ta­rakt­ope­ra­tio­nen empfohlenen aseptischen Bedingungen intrakameral injiziert.

DURCHSTECHFLASCHE NUR ZUR EINMALIGEN ANWENDUNG.
EINE DURCHSTECHFLASCHE FÜR EINEN PATIENTEN ANWENDEN. Das Abreißetikett der Durchstechflasche auf das Patientenblatt kleben.

Bitte beachten Sie für die Zu­be­reitung der Lö­sung zur intrakameralen In­jektion die folgenden Anweisungen:

1. Flip-off-Verschluss abnehmen.

2. Äußeren An­teil des Gum­mistopfens der Durchstechflasche vor Einführen ei­ner ste­rilen Nadel desinfizieren.

3. Die Nadel vertikal durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche stechen und dabei die Durchstechflasche in ei­ner aufrechten Position halten. Anschließend 5 ml ei­ner 0,9%igen NaCl-Lö­sung (9 mg/ml) aseptisch in die Durchstechflasche injizieren.

4. Vorsichtig schwenken bis die Lö­sung keine sichtbaren Partikel mehr enthält.

5. Auf eine ste­rile 1 ml Spritze eine ste­rile Nadel (18G x 1½”, 1.2 mm x 40 mm) mit ei­nem 5-Micron-Filter (Acryl­po­ly­mermembran auf ei­nem nicht-verwobenen Ny­lon) stecken. Diese Nadelvertikal durch die Mitte des Stopfens der Durchstechflasche stechen und dabei die Durchstechflasche in ei­ner aufrechten Position halten.

6. Min­des­tens 0,1 ml der Lö­sung aseptisch entnehmen.

7. Die 5-Micron-Filternadel von der Spitze abziehen und geeignete Vorderkammerkanüle auf die Spitze aufsetzen.

8. Luftblasen sorgfältig durch Klopfen aus der Spritze entfernen und den Flüs­sig­keitsspiegel auf die 0,1 ml-Marke einstellen. Die Spritze ist jetzt für die In­jektion bereit.

Die zubereitete Lö­sung sollte visuell geprüft und nur verwendet werden, wenn sie farblos bis gelblich und frei von sichtbaren Partikeln ist. Der pH-Wert der Lö­sung und die Osmolalität ent­sprechen annähernd den physiologischen Werten (pH-Wert et­wa 7,3; Osmolalität et­wa 335 mosmol/kg).

Nach Gebrauch sind verbleibende Reste der zubereiteten Lö­sung verwerfen. Keine Lö­sungsreste für wei­te­re Anwendungen aufbewahren.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen. Entsorgen Sie benutzte Nadeln in ei­nem dafür vorgesehenen Behälter.