Azyter 15 mg/g Augentropfen im Einzeldosisbehältnis

Azyter 15 mg/g Augentropfen im Einzeldosisbehälter wird an­ge­wendet zur lokalen antibakteriellen kurativen Be­handlung der Konjunktivitis, die durch empfindliche Stämme verursacht wird (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1):

• eitrige bakterielle Konjunktivitis bei Kindern (von Geburt an bis zu ei­nem Alter von 17 Jahren) und Erwachsenen,

• trachomatöse Konjunktivitis, die durch Chlamydia trachomatis verursacht wird, bei Kindern (von Geburt an bis zu ei­nem Alter von 17 Jahren) und Erwachsenen (siehe Abschnitt 4.4 "Anwendung bei Neugeborenen").

Die offiziellen Richtlinien zum ange­mes­senen Gebrauch von Antibiotika sind zu beachten.

Dosierung

Erwachsene:
2x täglich, morgens und abends, über 3 Tage 1 Tropfen in den Fornix conjunctivae einbringen.

Es ist nicht notwendig, die Be­handlung über mehr als 3 Tage fortzusetzen.

Für den Be­handlungserfolg ist es wichtig, den Be­handlungsplan einzuhalten.

Ältere Patienten:
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig.

Kinder und Jugendliche:
Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht notwendig (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Art der Anwendung

Zur Anwendung am Auge.

Der Patient ist anzuweisen:

• sich vor und nach der Anwendung sorgfältig die Hände zu waschen,

• jeden Kontakt zwischen der Tropferspitze des Einzeldosisbehältnisses und dem Auge bzw. den Augenlidern zu vermeiden,

• das Einzeldosisbehältnis nach der Anwendung zu verwerfen und dieses nicht für wei­te­re Anwendungen aufzubewahren.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff, ein anderes Makrolid oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Die Augentropfen dürfen nicht injiziert oder geschluckt werden.

Die Augentropfen dürfen nicht peri- oder in­tra­oku­lar injiziert werden.

Im Fall ei­ner allergischen Reaktion ist die Be­handlung abzusetzen.

Der Patient sollte darüber informiert werden, dass es nicht notwendig ist, die Anwendung der Augentropfen nach der 3-tägigen Be­handlung fortzusetzen, auch wenn noch verbleibende Anzeichen der bakteriellen Konjunktivitis vorliegen.
Im Allgemeinen kommt es innerhalb von 3 Tagen zu ei­nem Nachlassen der Symptome. Kommt es nach 3 Tagen nicht zu ei­ner Verbesserung der Krankheitszeichen, ist die Di­a­gno­se zu überdenken.

Patienten mit bakterieller Konjunktivitis sollten keine Kontaktlinsen tragen.

Bei der systemischen Anwendung von Azi­thro­mycin sind Fälle ei­ner heftigen He­pa­ti­tis berichtet worden, die möglicherweise zu ei­nem le­bens­be­droh­li­ch­en Le­berversagen führen kön­nen. Bei der Anwendung am Auge ist dieses Risiko nicht von Bedeutung, da eine systemische Belastung durch den Wirkstoff vernachlässigbar ist (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen
Wie bei der Anwendung von Ery­thro­my­cin und anderen Makro­lid­an­ti­bi­o­ti­ka wurde über das Auftreten seltener schwerwiegender allergischer Reaktionen berichtet, einschließlich Angioödem und Anaphylaxie (selten tödlich verlaufend), aku­te ge­ne­ra­li­sierte exanthematische Pustulose (AGEP), Stevens-Johnson-Syn­drom (SJS), Toxische Epidermale Nekrolyse (TEN) (selten tödlich verlaufend) und Arzneimit­telreaktion mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS). Einige dieser unter Azi­thro­mycin aufgetretenen Reaktionen traten dann immer wieder auf und bedurften ei­ner verlängerten Nachbeobachtungsphase und Be­handlung. Falls eine allergische Reaktion auftritt sollte das Arzneimit­tel abgesetzt werden und eine geeignete Therapie begonnen werden.
Der behandelnde Arzt muss berücksichtigen, dass die allergischen Symptome nach Beendigung der symptomatischen Be­handlung wieder auftreten kön­nen.

Kinder und Jugendliche
Für die Be­handlung der trachomatösen Konjunktivitis sind keine verglei­chenden Studien zur Sicherheit und Wirk­samkeit mit Azyter 15 mg/g Augentropfen bei Kindern unter 1 Jahr durchgeführt worden, aber es sind keine sicherheitsrelevanten Aspekte oder Unterschiede im Krankheitsverlauf bekannt, die eine Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr bei dieser Indikation ausschließen, wenn man die klinische Er­fahrung bei der Be­handlung der trachomatösen Konjunktivitis bei Kindern über 1 Jahr und die Er­fahrung mit Azyter bei der Be­handlung der eitrigen bakteriellen Konjunktivitis bei Kindern von Geburt an berücksichtigt.

Anwendung bei Neugeborenen
Gestützt auf den internationalen Konsensus zu Er­krankungen des Auges und des Ge­ni­tal­trak­tes, die auf Neugeborene übertragen werden kön­nen, erfordert die durch Chlamydia trachomatis verursachte nicht-trachomatöse Konjunktivitis sowie die durch Neis­se­ria gonorrhoeae verursachte Konjunktivitis eine systemische Be­handlung.

Bei Neugeborenen und Kleinkindern unter 3 Monaten kann eine durch Chlamydia trachomatis hervorgerufene systemischen Infektion (z.B. Pneumonie, Bakterämie) gleichzeitig mit ei­ner Konjunktivitis be­stehen. Bei dringendem Verdacht ist eine systemische Be­handlung notwendig.

Diese Be­handlung ist nicht zur pro­phy­laktischen Anwendung bei bakterieller Konjunktivitis bei Neugeborenen vorgesehen.

Es wurde keine spezifische Wechselwirkungsstudie mit Azyter durchgeführt.

Da nach Einbringung von Azyter in das Auge keine nachweisbaren Kon­zen­tra­tio­nen von Azi­thro­mycin im Plasma gefunden werden (siehe Abschnitt 5.2), sind bei der Anwendung der Augentropfen keine der Wechselwirkungen, die für oral an­ge­wendetes Azi­thro­mycin mit anderen Arzneimit­teln beschrieben sind, zu erwarten.

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit anderen Augentropfen sollte ein Abstand von 15 Minuten zwischen den Anwendungen eingehalten werden. Azyter sollte zuletzt in das Auge eingebracht werden.

Schwangerschaft
Es ist keine Auswirkung auf die Schwangerschaft zu erwarten, da eine systemische Belastung durch den Wirkstoff vernachlässigbar ist.
Azyter kann während der Schwangerschaft an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Begrenzte Daten zeigen, dass Azi­thro­mycin in die Muttermilch ausgeschieden wird. In Anbetracht der nied­rigen Dosierung und der geringen systemischen Verfügbarkeit, sind die vom Neugeborenen aufgenommenen Dosen aber vernachlässigbar. Es kann daher während der Be­handlung gestillt werden.

Fertilität
Daten aus Tierversuchen lassen keine Auswirkungen der Be­handlung mit Azi­thro­mycin auf die männliche oder weibliche Fertilität vermuten. Daten beim Men­schen liegen nicht vor. Allerdings ist keine Wirkung auf die Fertilität zu erwarten, da eine systemische Belastung mit Azi­thro­mycin vernachlässigbar ist.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Nach der Anwendung kann es vorübergehend zu ei­ner verschwommenen Sicht kommen. Der Patient sollte angewiesen werden, in diesem Fall kein Fahrzeug zu führen / lenken und keine Maschine zu bedienen, bis die Sehfähigkeit wieder normal ist.

In klinischen Studien und auf Grundlage von Sicherheitsdaten nach der Markteinführung mit Azyter-Augentropfen wurden die folgenden behandlungsbezogenen Zeichen und Symptome dokumentiert:

* Nebenwirkung wurde nicht während klinischer Studien mit Azyter be­ob­ach­tet. Die Erwähnung der Nebenwirkung basiert auf Daten, die nach der Zulassung gesammelt wurden. Der Häufigkeit wird die Ba­sis 3/X zugrunde gelegt, wobei X die Gesamtsumme der Stichproben aus allen wichtigen klinischen Feldversuchen und Studien darstellt, also 3/879, und somit eine "ge­le­gentliche" Häufigkeit aufweist.
^$ unter Extrapolation systemischer Anwendung

Kinder und Jugendliche
In klinischen Studien an Kindern und Jugendlichen stellte sich das Sicherheitsprofil ähnlich wie bei Erwachsenen dar, und es wurden keine neuen Nebenwirkungen festgestellt. Die Sicherheitsprofile in den einzelnen Untergruppen bei Kindern und Jugendlichen waren ebenfalls gleichwertig (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Die in ei­nem Einzeldosisbehältnis befindliche Men­ge Azi­thro­mycin, welche für die Be­handlung beider Augen aus­reicht, ist zu gering, um nach versehentlicher intravenöser oder oraler Ver­ab­rei­chung Nebenwirkungen auszulösen.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antibiotika, ATC-Code: S01AA26

Wirkmechanismus

Azi­thro­mycin ist ein Makrolid-Antibiotikum der 2. Generation aus der Grup­pe der Azalide.
Es hemmt die Pro­te­insynthese von Bak­te­rien durch Bindung an die 50S-Un­ter­ein­heiten der Ribosomen und Verhinderung der Translokation von Peptiden.

Resistenzmechanismen
Im Allgemeinen beruht die Resistenz verschiedener Bak­te­rienarten ge­genüber Ma­kro­li­den auf drei Mechanismen: Modifikation der Zielstruktur, Modifikation des Antibiotikums oder mo­di­fi­zier­ter Transportmechanismus (Efflux). Für Bak­te­rien wurden verschiedene Effluxpumpensysteme beschrieben. Ein wichtiges Effluxsystem bei Streptokokken wird über die mef-Gene übertragen und führt zu ei­ner auf Ma­kro­li­de be­schränkten Resistenz (M-Phänotyp). Die Modifikation der Zielstruktur wird durch erm-kodierte Methylasen (MLS_B-Phänotyp) vermit­telt und führt zu ei­ner Kreuzresistenz ge­gen verschiedene Klassen von Antibiotika (siehe unten).

Es be­steht eine vollständige Kreuzresistenz zwischen Ery­thro­my­cin, Azi­thro­mycin, anderen Ma­kro­li­den und Lincosamiden und Streptogramin B bei Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae, b-hämolysierenden Streptokokken der Grup­pe A, En­tero­coc­cus spp. und Sta­phylo­coc­cus au­reus, einschließlich Methicillin-resistentem S. au­reus (MRSA).

Penicillin-empfindliche S. pneu­mo­niae sind eher empfindlich ge­genüber Azi­thro­mycin als Penicillin-resistente Stämme von S. pneu­mo­niae. Methicillin-resistenter S. au­reus (MRSA) ist eher unempfindlich ge­genüber Azi­thro­mycin als Methicillin-empfindlicher S. au­reus (MSSA).

Konstitutive Mutanten in induzierbar resistenten Stäm­men mit erm(A) oder erm(C) kön­nen in Gegenwart von Azi­thro­mycin in vitro mit ei­ner geringen Frequenz von ~10^-7 koloniebildender Ein­hei­ten selektiert werden.

Grenzwerte
Die in der unten stehenden Liste aufgeführten Mikroor­ganismen beziehen sich auf die Anwendungsgebiete (siehe Abschnitt 4.1).
Es ist zu beachten, dass sich die unten aufgeführten Grenzwerte sowie das Spektrum der in vitro Ak­ti­vi­tät auf die systemische Anwendung beziehen. Aufgrund der Kon­zen­tra­tio­nen, die bei örtlicher Anwendung erreicht werden, und der örtlichen physikochemischen Bedingungen, die die Gesamtaktivität der Substanz am Ort der Anwendung beeinflussen kön­nen, gelten diese Grenzwerte möglicherweise nicht für die topische Anwendung des Arzneimit­tels am Auge.

Gemäß EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) wurden die folgenden Grenzwerte für Azi­thro­mycin definiert:

• Hae­mo­phi­lus in­flu­en­zae: S ≤ 0,12 mg/l und R > 4 mg/l

• Mo­ra­xella ca­tar­rha­lis: S ≤ 0,5 mg/l und R > 0,5 mg/l

• Neis­se­ria gonorrhoeae: S ≤ 0,25 mg/l und R > 0,5 mg/l

• Sta­phylo­coc­cus spp*: S ≤ 1,0 mg/l und R > 2,0 mg/l

• Strep­to­coc­cus pneu­mo­niae: S ≤ 0,25 mg/l und R > 0,5 mg/l

• Strep­to­coc­cus A, B, C, G: S ≤ 0,25 mg/l und R > 0,5 mg/l

* spp schließt alle Spezies der Gattung ein

Für andere Spezies ist nach EUCAST erlaubt, Ery­thro­my­cin zur Bestimmung der Emp­find­lichkeit der aufgeführten Bak­te­rien ge­genüber Azythromycin zu verwenden.
Die Prävalenz der erworbenen Resistenzen kann für bestimmte Spezies geographisch und zeitlich variieren. Vor allem bei der Be­handlung schwerer Infektionen sind daher Informationen zur lokalen Resistenzsituation wünschenswert. Falls notwendig, ist ein Experte zu konsultieren, wenn die lokale Prävalenz den Nutzen der Substanz zumindest bei einigen Infektionsarten fraglich erscheinen lässt.

Tabelle: Antibakterielles Spektrum von Azi­thro­mycin für indikationsrelevante Bak­te­rienarten

* Die klinische Wirk­samkeit wurde anhand von empfindlichen isolierten Organismen für die zugelassenen Anwendungsgebiete nachgewiesen.
^$ Natürlicherweise auftretende intermediäre Emp­find­lichkeit.
¹ Durch Neis­se­ria gonorrhoeae verursachte Konjunktivitis erfordert eine systemische Be­handlung (siehe Abschnitt 4.4).

Daten aus klinischen Studien

• Durch Chlamydia trachomatis verursachte trachomatöse Konjunktivitis.
  Azyter wurde in ei­ner 2-monatigen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden Studie untersucht. Verglichen wurde die Anwendung von Azyter mit ei­ner oralen Einzeldosis von Azi­thro­mycin zur Be­handlung von Trachomen bei 670 Kindern (1-10 Jahre). Das primäre Wirk­samkeitskriterium war die klinische Heilung am Tag 60, d.h. Einstufung TF0 (vereinfachte WHO-Bewertungsskala). Am Tag 60 war die zweimal tägliche Anwendung von Azyter am Auge über 3 Tage bezogen auf die Heilungsrate (96,3%) dem oral an­ge­wendeten Azi­thro­mycin (Heilungsrate 96,6%) nicht unterlegen.
  Die klinische Wirk­samkeit von Azyter (Anwendung zweimal täglich am Auge über 3 Tage) bei der kurativen Massen- und pro­phy­laktischen Trachom-Be­handlung ei­ner gesamten Bevölkerungsgruppe (von Geburt an) in ei­nem Bezirk im Norden Kameruns (112 000 Personen) wurde während ei­ner offenen eingliedrigen multizentrischen Phase-IV-Studie überprüft. Es wurden drei Be­handlungszyklen pro Jahr durchgeführt. Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirk­samkeit stellte die Prävalenz ei­nes aktiven Trachoms, d.h. eine trachomatös-follikuläre Entzündung oder eine trachomatös-intensive Entzündung, dar (TF+TI0 oder TF+TI+). Für die Bewertung wurde die klinische Untersuchung auf ein Trachom jedes Jahr in ei­ner Stichprobe von 2 400 Kindern im Alter von 1 bis < 10 Jahren mit Hil­fe ei­ner zufälligen Klumpenstichprobe („cluster sampling“) durchgeführt. Die Prävalenz ei­nes aktiven Trachoms (TF+TI0 oder TF+TI+) betrug 31,1% im Jahr 0 (vor der Azyter-Anwendung) und sank auf 6,3% im Jahr 1, auf 3,1% im Jahr 2 und auf 3,1% im Jahr 3.
  In der gesamten Bevölkerungsgruppe gab es keine schwere, in Zusammenhang mit dem getesteten Arzneimit­tel stehende Nebenwirkung.

• Eitrige bakterielle Konjunktivitis.

Azyter wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, für den Prüfarzt verblindeten Studie untersucht. Verglichen wurde die zweimal tägliche Anwendung von Azyter am Auge über 3 Tage mit To­bra­my­cin Augentropfen 0,3%, die über 2 Tage alle 2 Stunden und dann über 5 Tage viermal täglich in das Auge eingebracht wurden, zur Be­handlung der eitrigen, bakteriellen Konjunktivitis bei 1043 Patienten (ITT Grup­pe), darunter 109 Kinder im Alter bis zu 11 Jahren von denen 5 Neugeborene (0 bis 27 Tage) und 38 Säuglinge und Kleinkinder (28 Tage bis 23 Monate alt) waren. In der Per-Protokoll-Grup­pe (n=471) waren keine Neugeborenen und nur 16 Säuglinge und Kleinkinder. Diese klinische Studie wurde in ver­schie­de­nen Gebieten Europas, in Nordafrika und in Indien durchgeführt. Das primäre Wirk­samkeitskriterium war die klinische Heilung in der PP-Grup­pe am Tag 9, definiert als ein Score von 0 für bulbäre konjunktivale In­jektion und eitriger Ausfluss. Am Tag 9 war Azyter bezogen auf die klinische Heilungsrate (87,8%) To­bra­my­cin (Heilungsrate 89,4%) nicht unterlegen. Die mikrobiologische Heilungsrate von Azyter war mit der von To­bra­my­cin vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Azyter bei Kindern und Jugendlichen bis zu ei­nem Alter von 18 Jahren wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, für den Prüfarzt verblindeten Studie im Vergleich zu To­bra­my­cin bei 282 Patienten mit der Di­a­gno­se ei­ner eitrigen bakteriellen Konjunktivitis (einschließlich 148 Patienten in der Untergruppe von Geburt an bis zu ei­nem Alter < 24 Monaten) nachgewiesen. Die Patienten erhielten entweder Azyter zweimal täglich am Auge über 3 Tage an­ge­wendet oder To­bra­my­cin 0,3% Augentropfen alle zwei Stunden am Auge an­ge­wendet über 2 Tage und danach viermal täglich über 5 Tage. Der primäre Endpunkt zur Beurteilung der Wirk­samkeit war die klinische Heilung des schwerer betroffenen Auges an Tag 3 bei den Patienten, bei denen an Tag 0 eine positive bakterielle Probe nachgewiesen worden war. Die klinische Heilung des schwerer betroffenen Auges an Tag 3 war mit Azyter (47%) signifikant besser als mit To­bra­my­cin (28%). An Tag 7 waren 89% der mit Azyter behandelten Personen im Vergleich zu 78% der mit To­bra­my­cin behandelten geheilt. Es gab keinen statistischen Unterschied zwischen den Be­handlungsgruppen bezüglich der bakteriologischen Heilungsrate an Tag 7.
Azyter (Anwendung zweimal täglich am Auge über 3 Tage) wurde in allen Altersgruppen dieser großen Studie bei Kindern und Jugendlichen gut vertragen. Die be­ob­ach­teten Vorfälle ent­sprachen denen bereits früher bei Erwachsenen festgestellten Wirkungen; es wurden keine neuen Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen festgestellt. Außerdem war kein altersabhängiges Profil von klinischer Bedeutung zu erkennen. Die kurze Anwendungsdauer von Azi­thro­mycin 1,5%, die geringe Anzahl an benötigten Anwendungen sowie die Leichtigkeit der Anwendung der Tropfen bei Kindern wurden sowohl von den Kindern als auch von den Eltern geschätzt.

Bei Patienten mit bakterieller Konjunktivitis wurde Azi­thro­mycin nach Anwendung der empfohlenen Dosis von Azyter am Auge nicht im Blut nachgewiesen (Nachweisgrenze: 0,0002 µg/ml Plasma).

Kinder und Jugendliche
Pharmakokinetische Studien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Beim Tier führte Azi­thro­mycin zu reversiblen Phospholipidosen. Dieser Effekt wurde nach oraler Exposition be­ob­ach­tet, die bei et­wa dem 300‑fachen der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition nach Anwendung am Auge lag, und scheint somit von geringer Bedeutung für die klinische Anwendung.

Elektrophysiologische Untersuchungen zeigten, dass Azi­thro­mycin das QT-Intervall verlängert.

Kanzerogenes Potential
Es wurden keine Langzeittierstudien zum kanzerogenen Potential durchgeführt.

Mutagenes Potential
Es gab keinen Hinweis auf potentielle Gen- oder Chromosomenmutationen in in vivo und in vitro Testmodellen.

Repro­duktionstoxizität
In Studien zur Embryotoxizität bei der Ratte wurden nach oraler Anwendung von Azi­thro­mycin keine teratogenen Wirkungen be­ob­ach­tet. Bei der Ratte führte Azi­thro­mycin in Dosierungen von 100 und 200 mg/kg Körpergewicht/Tag zu leichten Verzögerungen der Ossifikation beim Feten und der Gewichtszunahme beim Muttertier. In peri- und postnatalen Studien wurden bei der Ratte leichte Entwicklungsverzögerungen nach Gabe von 50 mg Azi­thro­mycin pro kg/Tag und mehr be­ob­ach­tet. Diese Wirkungen wurden nach oraler Anwendung nach Expositionen mit et­wa dem 1000‑fachen der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition nach Anwendung am Auge be­ob­ach­tet. Aufgrund der weiten Sicherheitsspanne geben diese Beobachtungen keinen Hinweis auf ein relevantes Risiko für eine Repro­duktionstoxizität beim Men­schen.

Augentoxizität
Beim Tier hatte die 2- oder 3-mal tägliche Anwendung von Azyter Augentropfen über 28 Tage keine lokale oder systemische toxische Wirkung.

Mit­tel­ketti­ge Tri­gly­ceride

Nicht zutreffend.

18 Monate.
Nach Öffnen des Einzeldosisbehältnisses sollten die Augentropfen sofort verwendet werden.
Geöffnetes Einzeldosisbehältnis sofort nach der ersten Anwendung verwerfen.

Nicht über 25 °C lagern.
Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Einzeldosisbehältnis aus Hochdruckpolyethy­len (LDPE) mit je 0,25 g in ei­nem Beutel. Packungsgröße: Packung mit 6 Einzeldosisbehältnissen.

Keine besonderen Anforderungen.