Duokopt 20 mg/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung

Duokopt ist indiziert zur Be­handlung des erhöhten Augeninnendrucks (IOD) bei Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom oder Pseudoexfoliationsglaukom, wenn eine Mo­notherapie mit ei­nem topischen Betablocker nicht aus­reicht.

Dosierung

Die Dosierung beträgt 2 x täglich einen Tropfen Duokopt in den Bindehautsack jedes erkrankten Auges.

Dieses Arzneimit­tel ist eine ste­rile Lö­sung ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel.

Kinder und Jugendliche
Die Wirk­samkeit der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol ist bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren nicht erwiesen. Die Sicherheit bei Kindern im Alter von 0 bis 2 Jahren ist nicht erwiesen. (Informationen zur Sicherheit bei pä­di­atrischen Patienten im Alter von ≥ 2 und < 6 Jahren siehe Abschnitt 5.1).

Art der Anwendung:

Wird ein wei­te­res topisches Augenarzneimit­tel an­ge­wendet, soll Duokopt in ei­nem Abstand von mindestens 10 Minuten zu dem anderen Augenarzneimit­tel an­ge­wendet werden.

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die Spitze des Mehrdosenbehältnisses nicht mit den Augen und der Umgebung der Augen in Berührung kommen darf.

Die Patienten sollten auch darauf hingewiesen werden, dass Augentropfen bei nicht ordnungsgemäßer Handhabung durch Bak­te­rien kontaminiert werden kön­nen, was zu Augeninfektionen führen kann. Schwere Schädigungen des Auges und ein da­raus resultierender Verlust des Sehvermögens kön­nen durch kontaminierte Augentropfen verursacht werden.

Hinweise zur Anwendung für den Patienten:

Überprüfen Sie vor der ersten Anwendung, dass die Schutzkappe als Originalitätsverschluss nicht beschädigt ist. Schrauben Sie dann die Schutzkappe zum Öffnen des Mehrdosenbehältnisses kräftig auf.

1. Waschen Sie Ihre Hände vor jeder Anwendung gründlich und entfernen Sie die Schutzkappe von dem Mehrdosenbehältnis. Vermeiden Sie jeglichen Kontakt zwischen den Fingern und der Tropferspitze.

Halten Sie das Mehrdosenbehältnis mit der Tropföffnung nach unten und drücken Sie zur Aktivierung des Pumpmechanismus mehrmals auf das Mehrdosenbehältnis bis der erste Tropfen erscheint. Dies gilt nur für die erste Anwendung und ist bei allen wei­te­ren Anwendungen nicht notwendig.

2. Setzen Sie den Daumen auf den Halteflügel am oberen Rand und den Zeigefinger auf den Boden des Mehrdosenbehältnisses. Setzen Sie dann den Mittelfinger auf den zweiten Halteflügel am Boden des Mehrdosenbehältnisses. Halten Sie das Mehrdosenbehältnis mit der Tropföffnung nach unten.

3. Beugen Sie den Kopf leicht nach hinten und halten Sie die Tropferspitze senkrecht über das Auge. Ziehen Sie mit dem Zeigefinger der anderen Hand das Unterlid leicht herab. Der so entstehende Spalt ist der untere Bindehautsack. Vermeiden Sie jeglichen Kontakt zwischen der Spitze des Mehrdosenbehältnisses und Ihren Fingern oder Augen.

Zum Einbringen ei­nes Tropfens in den unteren Bindehautsack jedes erkrankten Auges kurz und kräftig auf das Mehrdosenbehältnis drücken. Aufgrund der automatischen Dosierung wird bei jedem Pumpstoß genau ein Tropfen freigesetzt.

Wenn der Tropfen nicht herunterfällt, die Flasche vorsichtig schüt­teln, um den verbliebenen Tropfen von der Spitze zu entfernen. In diesem Fall Schritt 3 wiederholen.

4. Durch das Abdrücken des Tränenkanals oder das Schließen des Augenlides für 2 Minuten wird die systemische Resorption verringert. Dies kann zu ei­nem Rückgang der systemischen Nebenwirkungen und ei­nem Anstieg der lokalen Arzneimit­telwirkung führen.

5. Verschließen Sie das Mehrdosenbehältnis sofort nach Gebrauch durch Aufsetzen der Schutzkappe.

Duokopt ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit:

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen einen oder beide Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le;

• reaktiver Atem­wegs­er­krankung einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese sowie schwerer chronisch obstruktiver Lungenerkrankung;

• Sinusbradykardie, Sinusknotensyndrom, SA-Block (Sinuatrialer Block), AV-Block (Atrioven­trikulärer Block) II. oder III. Gra­des ohne Schrittmacher-Kontrolle, symptomatischer Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock;

• schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (Krea­tinin-Clearance < 30 ml/min) oder hyperchlorämischer Azidose.

Die Ge­gen­anzeigen beziehen sich auf die einzelnen Wirkstoffe und sind nicht be­schränkt auf die Kombination.

Systemische Wirkungen

Trotz der topischen Anwendung wird Ti­mo­lol systemisch aufgenommen. Aufgrund des Beta-Rezeptorblocker-Be­stand­teils Ti­mo­lol kön­nen dieselben kardiovaskulären, pulmonalen oder anderen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Be­ta­blo­ckern auftreten. Die Inzidenz systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Kardiovaskuläre Reaktionen/Atemwegsreaktionen

Herzerkrankungen
Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzversagen) und gleichzeitiger blutdrucksenkender Therapie mit Be­ta­blo­ckern sollten sorgfältig untersucht werden, wobei eine Therapie mit anderen Wirk­stof­fen zu erwägen ist. Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen sollten auf Anzeichen ei­ner Verschlechterung dieser Er­krankungen und auf Nebenwirkungen hin be­ob­ach­tet werden.

Aufgrund der negativen Wirkung auf die Überleitungszeit sollten Betablocker nur mit Vorsicht an Patienten mit ei­ner Er­re­gungs­lei­tungs­störung des Herzens (AV-Block, atrioven­trikulärer Block) I. Gra­des gegeben werden.

Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen/-erkrankungen (z. B. schweren Formen der Raynaud-Krankheit oder des Raynaud-Syn­droms) sind mit Vorsicht zu behandeln.

Atem­wegs­er­krankungen
Bei Patienten mit Asthma wurde nach der Anwendung eini­ger Betablocker-Augentropfen über Reaktionen an den Atemwegen einschließlich Tod infolge von Bron­cho­spas­mus berichtet.

Bei Patienten mit leichter/mä­ßi­ger chronischer obstruktiver Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) sollte Duokopt mit Vorsicht und nur dann an­ge­wendet werden, wenn der po­ten­zielle Nutzen das po­ten­zielle Risiko überwiegt.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Dieses Arzneimit­tel wurde bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen nicht untersucht und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Dieses Arzneimit­tel wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht untersucht und sollte daher bei solchen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Siehe Abschnitt 4.3.

Immunologie und Über­emp­find­lich­keit
Trotz der topischen Anwendung kann dieses Arzneimit­tel systemisch aufgenommen werden. Dor­zol­amid besitzt eine Sulfonamid-Grup­pe, die auch bei Sul­fon­amiden vorkommt. Daher kön­nen bei topischer Anwendung dieselben Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Sul­fon­amiden auftreten, auch schwerwiegende Reaktionen wie Stevens-Johnson-Syn­drom oder toxische epidermale Nekrolyse. Wenn Anzeichen schwerwiegender Reaktionen oder Über­emp­find­lich­keitsreaktionen auftreten, ist dieses Arzneimit­tel abzusetzen.

Unter diesem Arzneimit­tel wurden ähnliche lokale Nebenwirkungen am Auge be­ob­ach­tet wie unter Dor­zol­amidhy­dro­chlorid-Augentropfen. Bei Auftreten solcher Reaktionen sollte ein Abbruch der Therapie mit Duokopt erwogen werden.

Anaphylaktische Reaktionen
Patienten, bei denen anamnestisch eine Atopie oder eine schwere ana­phy­laktische Reaktion auf verschiedene Aller­ge­ne bekannt ist, kön­nen bei Anwendung von Be­ta­blo­ckern heftiger als normal auf die wiederholte Exposition ge­genüber solchen Aller­ge­nen re­agieren und sprechen möglicherweise nicht auf die übliche Adre­na­lindosis zur Be­handlung von ana­phy­laktischen Reaktionen an.

Begleittherapie

Zusätzliche Wirkungen ei­ner Car­boanhydrasehemmung
Die Therapie mit oralen Car­boanhydrasehemmern wurde mit Urolithiasis als Folge von Störungen des Säu­re-Basen-Haushaltes in Zusammenhang gebracht, insbesondere bei Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen. Obwohl keine Störungen des Säu­re-Basen-Haushaltes unter Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) be­ob­ach­tet wurden, wurde in ge­le­gentlichen Fällen über Urolithiasis berichtet. Da Duokopt einen topischen Car­boanhydrasehemmer enthält, der systemisch resorbiert wird, kann für Patienten mit anamnestisch bekannten Nierensteinen während der Anwendung dieses Arzneimit­tels ein erhöhtes Risiko für eine Urolithiasis be­stehen.

Andere Betablocker
Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen ei­ner systemischen Betablockade kön­nen potenziert werden, wenn Ti­mo­lol zusätzlich zu ei­nem systemischen Betablocker an­ge­wendet wird. Das Ansprechen dieser Patienten ist sorgfältig zu überwachen. Die Anwendung von zwei topischen Be­ta­blo­ckern wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Die gleichzeitige Anwendung von Dor­zol­amid und oralen Car­boanhydrasehemmern wird nicht empfohlen.

Absetzen der Therapie

Wie bei systemischen Be­ta­blo­ckern sollte die Therapie schrittweise abgesetzt werden, wenn bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit ein Absetzen von Ti­mo­lol­ma­leat-Augentropfen erforderlich wird.

Zusätzliche Wirkungen ei­ner Betablockade

Hypo­gly­kä­mie/Diabetes
Betablocker sind bei Patienten mit ei­nem Risiko für spontane Hypo­gly­kä­mien oder Patienten mit ei­nem labilen Diabetes mit Vorsicht einzusetzen, da Betablocker Zeichen und Symptome ei­ner aku­ten Hypo­gly­kä­mie ver­schlei­ern kön­nen.

Betablocker kön­nen ebenfalls die Symptome ei­ner Schilddrüsenüberfunktion ver­schlei­ern. Das abrupte Absetzen ei­ner Betablockertherapie kann eine Verschlimmerung der Symptome herbeiführen.

Anästhesien bei Operationen
Ophthalmika, die Betablocker enthalten, kön­nen systemische beta-agonistische Wirkungen z. B. von Adre­na­lin/Epi­ne­phrin blo­ckieren. Der Anästhesist sollte über die Therapie des Patienten mit Ti­mo­lol informiert werden.

Die Therapie mit Be­ta­blo­ckern kann die Symptome ei­ner Myasthenia gravis verstärken.

Wirkungen am Auge

Die Therapie von Patienten mit aku­tem Win­kel­block­glau­kom erfordert außer Augeninnendruck senkenden Arzneimit­teln zusätzliche therapeutische Maßnahmen. Dieses Arzneimit­tel wurde bei Patienten mit aku­tem Win­kel­block­glau­kom nicht untersucht.

Während der Anwendung von Dor­zol­amid wurde bei Patienten mit vorbe­ste­henden chronischen Hornhautdefekten und/oder in­tra­oku­laren Operationen in der Anamnese über Hornhautödeme und irreversible Hornhautdekompensationen berichtet. Patienten mit ei­ner dünnen Endothelschicht haben ein erhöhtes Risiko, ein Hornhautödem zu entwickeln. Wenn Duokopt solchen Patienten verordnet wird, sind Vorsichtsmaßnahmen zu ergreifen.

Ader­haut­ab­he­bung
Nach Anwendung von Arzneimit­teln, welche die Kammerwasserpro­duktion hemmen (z. B. Ti­mo­lol, Ace­ta­zo­la­mid) wurde nach fistulierenden Operationen über Ader­haut­ab­he­bung berichtet.

Er­krankungen der Hornhaut
Betablocker-Augentropfen kön­nen zu ei­nem tro­ckenen Auge führen. Patienten mit Er­krankungen der Hornhaut sind mit Vorsicht zu behandeln.

Wie bei der Anwendung anderer Antiglaukomatosa wurde bei einigen Patienten nach längerer Therapie über ein vermindertes Ansprechen auf Ti­mo­lol­ma­leat-Augentropfen berichtet. Jedoch wurden in klinischen Studien, in denen 164 Patienten mindestens 3 Jahre lang überwacht wurden, nach der Ersteinstellung keine wesentlichen Ver­än­de­run­gen des mittleren Augeninnendrucks be­ob­ach­tet.

Verwendung von Kontaktlinsen
Dieses Arzneimit­tel wurde bei Kon­takt­lin­sen­trä­gern nicht untersucht.

Athleten
Die Anwendung von Duokopt kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Kinder und Jugendliche
Siehe Abschnitt 5.1.

Es wurden keine Studien mit Duokopt zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

In ei­ner klinischen Studie wurde die Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol gleichzeitig mit folgenden systemischen Be­handlungen ohne Auftreten von Wechselwirkungen an­ge­wendet: ACE-Hem­mern, Kalziumkanalblockern, Diuretika, nicht steroidalen Antiphlogistika einschließlich Ace­tyl­sa­li­cyl­säu­re sowie Hormonen (z. B. Östrogen, In­su­lin, Thyroxin).

Es kann zu ei­ner Wirkungsverstärkung und damit zu ei­ner Hypotonie und/oder ei­ner deutlichen Bradykardie kommen, wenn Betablocker-Augentropfen zusammen mit oralen Kalziumkanalblockern, katecholaminspeicherentleerenden Wirk­stof­fen oder Beta­rezep­to­ren­blo­ckern, Anti­ar­rhyth­mika (einschließlich Amio­da­ron), Di­gi­ta­lisglykosiden, Parasympathomimetika, Guanethidin, Narkotika und Mo­noaminooxidase (MAO)-Hem­mern an­ge­wendet werden.

Eine verstärkte systemische Betablockade (z. B. verminderte Herzfrequenz, De­pressionen) wurde während der gleichzeitigen Be­handlung mit CYP2D6-Hem­mern (z. B. Chinidin, Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin) und Ti­mo­lol berichtet.

Obwohl die Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) allein nur geringe oder keine Wirkung auf die Pupillenweite hat, wurde ge­le­gentlich über eine My­dri­asis bei gleichzeitiger Anwendung von Betablocker-Augentropfen und Adre­na­lin (Epi­ne­phrin) berichtet.

Betablocker kön­nen die blutzuckersenkende Wirkung von Antidiabetika verstärken.

Betablocker zum Einnehmen kön­nen eine Blut­druck­er­höhung, wie sie nach dem Absetzen von Clo­ni­din als Folge von Rebound-Effekten auftreten kann, verstärken.

Schwangerschaft
Duokopt sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden.

Dor­zol­amid
Für Dor­zol­amid liegen keine hinreichenden klinischen Daten über exponierte Schwangere vor. Bei Ka­nin­chen führte Dor­zol­amid unter maternotoxischen Dosen zu teratogenen Effekten (siehe Abschnitt 5.3).

Ti­mo­lol
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ti­mo­lol bei Schwangeren vor. Ti­mo­lol sollte während ei­ner Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn es unbedingt erforderlich ist. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2.

Epidemiologische Studien zeigten keine Missbildungen, aber ein Risiko für eine intrauterine Wachstumsverzögerung, wenn Betablocker eingenommen wurden. Zusätzlich wurden Anzeichen und Symptome ei­ner Betablockade (z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atemnot und Hypo­gly­kä­mie) bei den Neugeborenen be­ob­ach­tet, wenn die Betablocker bis zur Geburt an­ge­wendet wurden. Wenn dieses Arzneimit­tel bis zur Geburt an­ge­wendet wurde, muss das Neugeborene in den ersten Lebenstagen sorgfältig überwacht werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Dor­zol­amid in die Muttermilch übertritt. Bei den Nachkommen säugender Ratten, die Dor­zol­amid erhielten, wurde eine Verringerung der Körpergewichtszunahme be­ob­ach­tet.
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Es ist jedoch unwahrscheinlich, dass bei therapeutischen Dosen von Ti­mo­lol-Augentropfen aus­reichende Men­gen in die Muttermilch übergehen, um klinische Symptome ei­ner Betablockade beim Säugling hervorzurufen. Hinweise zur Verringerung der systemischen Resorption siehe unter Abschnitt 4.2. Wenn eine Be­handlung mit Duokopt erforderlich ist, wird Stillen nicht empfohlen.

Fertilität
Es liegen Daten zu den einzelnen Wirk­stof­fen, aber nicht für die fixe Kombination von Dor­zol­amidhy­dro­chlorid und Ti­mo­lol­ma­leat vor. Unter therapeutischen Dosen dieses Arzneimit­tels in Form von Augentropfen sind jedoch keine Auswirkungen auf die Fertilität zu erwarten.

Es wurden keine Studien zu Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
Duokopt hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Wie bei anderen Arzneimit­tel, die am Auge an­ge­wendet werden, kann es nach dem Einträufeln der Augentropfen vorübergehend zu verschwommenem Sehen kommen. Patienten sollten kein Kraftfahrzeug führen und keine Maschinen bedienen, bis dieses abgeklungen ist.

In ei­ner klinischen Studie ent­sprachen die unter der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) be­ob­ach­teten Nebenwirkungen denen, die schon vorher unter der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel), Dor­zol­amidhy­dro­chlorid und/oder Ti­mo­lol­ma­leat berichtetet worden waren.

Im Rahmen von klinischen Studien wurden 1.035 Patienten mit der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) behandelt. Ungefähr 2,4 % aller Patienten brachen die Be­handlung mit der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) aufgrund lokaler okulärer Nebenwirkungen ab; ungefähr 1,2 % aller Patienten brachen die Be­handlung aufgrund von lokalen Nebenwirkungen ab, die auf eine Allergie oder Über­emp­find­lich­keit hindeuteten (wie z. B. Augenlidentzündung und Konjunktivitis).

Die Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) zeigte ein mit der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) vergleichbares Sicherheitsprofil in ei­ner dop­pel­blinden Vergleichsstudie unter wiederholter Dosierung.

Ti­mo­lol wird systemisch aufgenommen. Dabei kann es zu ähnlichen Nebenwirkungen wie unter systemischer Therapie mit Be­ta­blo­ckern kommen. Die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nach topischer Anwendung am Auge ist geringer als die nach systemischer Anwendung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden unter der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) oder ei­nem sei­ner Be­stand­tei­le entweder in klinischen Studien oder nach Markteinführung berichtet:

Nebenwirkungen werden wie folgt nach Häufigkeit eingeteilt: Sehr häufig: (≥ 1/10), Häufig: (≥ 1/100, < 1/10), Gelegentlich: (≥ 1/1.000, < 1/100), Selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000), Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

*Diese Nebenwirkungen wurden auch nach Markteinführung unter der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) be­ob­ach­tet.
**Zusätzliche Nebenwirkungen wurden unter Betablocker-Augentropfen berichtet und kön­nen möglicherweise auch unter Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) auftreten.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung über das aufgeführte nationale Meldesystem anzuzeigen:

Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte
Abt. Pharmakovigilanz
Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3
D-53175 Bonn
Website: http://www.bfarm.de

Es liegen keine Daten hinsichtlich ei­ner Überdosierung beim Men­schen bei versehentlicher oder absichtlicher Einnahme der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit oder ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) vor.

Symptome
Berichte über versehentliche Überdosierung von Ti­mo­lol­ma­leat-Augentropfen zeigten, dass ähnliche systemische Wirkungen wie bei systemischen Beta­rezep­to­ren­blo­ckern auftraten, wie z. B. Schwindel, Kopf­schmerzen, Kurzatmigkeit, Bradykardie, Bron­cho­spas­mus und Herzstillstand. Die häufigsten objektiven und subjektiven Symptome, die bei Überdosierung von Dor­zol­amid zu erwarten sind, sind Elek­tro­lyt­ver­schiebungen, Entwicklung ei­ner Azidose und möglicherweise Wirkungen auf das ZNS.

Es liegen nur begrenzte Informationen hinsichtlich ei­ner Überdosierung beim Men­schen nach versehentlicher oder absichtlicher Einnahme von Dor­zol­amidhy­dro­chlorid vor. Nach Einnahme wurde über Som­no­lenz berichtet; nach topischer Anwendung über Übelkeit, Schwindel, Kopf­schmerzen, Müdigkeit, verändertes Träumen und Dys­pha­gie.

Be­handlung
Die Be­handlung sollte symptomatisch und unterstützend sein. Serum-Elek­tro­lytspiegel (insbesondere Ka­li­um) und der pH-Wert des Blutes sollten überwacht werden. Studien haben ergeben, dass Ti­mo­lol nicht rasch dialysierbar ist.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Glaukommit­tel und Miotika, Beta-Adrenorezeptor-Antagonisten, Ti­mo­lol, Kombinationen, ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Duokopt enthält zwei Wirkstoffe: Dor­zol­amidhy­dro­chlorid und Ti­mo­lol­ma­leat. Jeder der beiden Wirkstoffe senkt den erhöhten Augeninnendruck über eine Verringerung der Kammerwasserpro­duktion, es liegen jedoch unterschiedliche Wirkungsmechanismen zugrunde.

Dor­zol­amidhy­dro­chlorid ist ein potenter In­hi­bi­tor der hu­manen Car­boanhydrase II. Die Hemmung der Car­boanhydrase im Ziliarkörper des Auges verringert die Kammerwasser-pro­duktion, vermutlich über eine Verlangsamung der Bildung von Bikarbonat-Io­nen mit ei­ner nachfolgenden Verringerung des Na­tri­um- und Flüs­sig­keitstransports. Ti­mo­lol­ma­leat ist ein nicht selektiver Betarezeptorenblocker. Der genaue Wirkungsmechanismus, über den Ti­mo­lol­ma­leat den Augeninnendruck senkt, ist derzeit noch nicht bekannt, obwohl eine Fluoreszein-Studie sowie tonographische Studien vermuten lassen, dass die Wirkung in erster Linie auf ei­ner Verminderung der Kammerwasserpro­duktion beruht. In einigen Studien wurde jedoch eine leichte Verbesserung des Kammerwasserabflusses festgestellt. Der kombinierte Effekt dieser beiden Wirkstoffe führt zu ei­ner zusätzlichen Senkung des Augeninnendrucks (IOD) verglichen mit der Anwendung nur ei­nes Wirk­stoffs.
Nach topischer Ap­pli­kation senkt Duokopt den Augeninnendruck, unabhängig davon, ob ein Glaukom be­steht oder nicht. Der erhöhte Augeninnendruck ist ein Hauptrisikofak­tor bei der Entstehung des Sehnervenschadens und des glaukomatösen Gesichtsfeldverlusts. Dieses Arzneimit­tel senkt den intra­oku­lären Druck ohne die üblichen Nebenwirkungen von Miotika wie Nachtblindheit, Akkommodationsspasmus und Pupillenverengung.

Duokopt sind konservierungsmit­telfreie Augentropfen in Mehrdosenbehältnissen mit Pumpsystem.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkungen
Um die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) zweimal täglich (morgens und beim Zubettgehen an­ge­wendet) mit der Wirkung von einzeln und kombiniert an­ge­wendetem 0,5%igem Ti­mo­lol und 2,0%igem Dor­zol­amid zu verglei­chen, wurden klinische Studien mit ei­ner Dauer bis zu 15 Monaten mit für eine Kombinationstherapie geeigneten Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension durchgeführt. Sowohl unbehandelte Patienten als auch Patienten, die unter ei­ner Mo­notherapie mit Ti­mo­lol nicht adäquat eingestellt waren, wurden einbezogen. Die Mehrzahl der Patienten erhielt vor der Aufnahme in die Studie eine Mo­notherapie mit topischen Be­ta­blo­ckern. Eine Analyse der kombinierten Studien zeigte, dass die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) zweimal täglich stärker war als die drucksenkende Wirkung der jeweiligen Mo­notherapie mit 2,0%igem Dor­zol­amid dreimal täglich oder 0,5%igem Ti­mo­lol zweimal täglich. Die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) zweimal täglich ent­sprach der ei­ner Kombinationstherapie mit Dor­zol­amid zweimal täglich und Ti­mo­lol zweimal täglich. Die Augeninnendruck senkende Wirkung der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) zweimal täglich wurde bei Messungen zu un­ter­schied­lichen Tageszeiten nachgewiesen und blieb auch bei Dauertherapie erhalten.

In ei­ner aktiv kontrollierten, parallelen, dop­pel­blinden Studie mit 261 Patienten mit ei­nem erhöhten Augeninnendruck ≥ 22 mmHg in ei­nem oder beiden Augen hatte die Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) einen Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) vergleichbaren Augeninnendruck senkenden Effekt. Das Sicherheitsprofil der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) ähnelte dem der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel).

Kinder und Jugendliche
Eine 3-monatige kontrollierte Studie wurde mit dem primären Ziel, die Sicherheit von 2,0%igen Dor­zol­amidhy­dro­chlorid-Augentropfen bei Kindern unter 6 Jahren zu dokumentieren, durchgeführt. In dieser Studie erhielten 30 Patienten, die höchstens 6 Jahre, aber mindestens 2 Jahre alt waren und deren Augeninnendruck mit ei­ner Dor­zol­amid- oder Ti­mo­lol-Mo­notherapie nicht aus­reichend kontrolliert war, die Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) in ei­ner offenen Studienphase. Die Wirk­samkeit wurde bei diesen Patienten nicht nachgewiesen. Die zweimal tägliche Anwendung der Kombination von Dor­zol­amid/Ti­mo­lol (mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) wurde in dieser kleinen Patientengruppe, in der 19 Patienten die Be­handlung abschlossen und 11 Patienten die Therapie aufgrund ei­ner Operation, ei­nes Wechsels der Be­handlung oder anderer Gründe abbrachen, im Allgemeinen gut vertragen.

Dor­zol­amidhy­dro­chlorid

Im Gegensatz zur oralen Anwendung von Car­boanhydrasehemmern ermöglicht die topische Anwendung von Dor­zol­amidhy­dro­chlorid eine direkte Wirkung am Auge bei ei­ner wesentlich nied­ri­geren Dosis und daher geringerer systemischer Belastung. In klinischen Studien führte dies zu ei­ner Augeninnendrucksenkung ohne Störungen des Säu­re-Basen-Haushaltes oder Elek­tro­lyt­ver­schiebungen, die charakteristisch für oral an­ge­wendete Car­boanhydrasehemmer sind.

Nach topischer Ap­pli­kation gelangt Dor­zol­amid in den systemischen Blutkreislauf. Zur Erfassung ei­ner möglichen systemischen Car­boanhydrasehemmung nach topischer Anwendung wurden Wirkstoff- und Metabolitenkon­zentrationen in den ro­ten Blutkörperchen und im Plasma sowie die Car­boanhydrasehemmung in den ro­ten Blutkörperchen ge­mes­sen. Unter Dauertherapie reichert sich Dor­zol­amid in den ro­ten Blutkörperchen als Folge der selek­ti­ven Bindung an die Car­boanhydrase II (CA II) an, während im Plasma extrem nied­rige Kon­zen­tra­tio­nen des freien Wirk­stoffs verbleiben. Der Ausgangswirkstoff bildet einen einzigen N-Desethyl-Metaboliten, der die Car­boanhydrase II (CA II) zwar weni­ger stark wirksam als der Ausgangswirkstoff, zusätzlich aber noch ein weni­ger aktives Isoenzym (CA I) hemmt. Der Metabolit reichert sich auch in den ro­ten Blutkörperchen an, wo er in erster Linie an CA I bindet. Dor­zol­amid weist eine mäßige Plas­ma­pro­teinbindung (ca. 33 %) auf und wird größtenteils unverändert im Urin ausgeschieden; der Metabolit wird ebenfalls im Urin ausgeschieden. Nach Beendigung der Anwendung wird Dor­zol­amid nicht linear aus den ro­ten Blutkörperchen ausgewaschen, was anfangs zu ei­nem raschen Kon­zen­tra­tionsabfall des Wirk­stoffs führt, gefolgt von ei­ner langsameren Eliminationsphase mit ei­ner Halbwertszeit von ca. vier Monaten.
Nach oraler Anwendung von Dor­zol­amid zur Simulation der maximalen systemischen Belastung nach Langzeitanwendung der topischen Form am Auge wurde innerhalb von 13 Wochen ein Gleichgewicht („Steady State") erreicht. Im „Steady State" waren weder freier Wirkstoff noch Metaboliten im Plasma nachweisbar; die Car­boanhydrasehemmung in den ro­ten Blutkörperchen war geringer, als sie für eine pharmakologische Wirkung auf Nierenfunktion oder Atmung für notwendig erachtet wird. Vergleichbare pharmakokinetische Ergebnisse wurden nach topischer Dauertherapie mit Dor­zol­amidhy­dro­chlorid be­ob­ach­tet. Einige ältere Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (geschätzte Krea­tinin-Clearance 30-60 ml/min) wiesen jedoch hö­he­re Metabolitenkon­zentrationen in den ro­ten Blutkörperchen auf. Daraus ergaben sich jedoch keine wesentlichen Unterschiede bezüglich der Car­boanhydrasehemmung und keine klinisch signifikanten systemischen Nebenwirkungen.

Ti­mo­lol­ma­leat

In ei­ner Studie zur Bestimmung der Plasmaspiegel des Wirk­stoffs bei sechs Probanden wurde die systemische Belastung mit Ti­mo­lol nach zweimal täglicher topischer Gabe von 0,5%igen Ti­mo­lol­ma­leat-Augentropfen bestimmt. Die mittlere maximale Plasmakon­zentration betrug nach der Morgendosis 0,46 ng/ml und nach der Nachmittagsdosis 0,35 ng/ml.

Das okuläre und systemische Sicherheitsprofil der einzelnen Wirkstoffe ist hinreichend bekannt.

Dor­zol­amid
Bei Ka­nin­chen wurden bei Anwendung maternotoxischer Dosen in Verbindung mit ei­ner metabolischen Azidose Missbildungen der Wirbelkörper be­ob­ach­tet.

Ti­mo­lol
Tierstudien zeigten keine teratogenen Effekte.

Darüber hinaus wurden im Tierversuch unter topischer Anwendung von Dor­zol­amidhy­dro­chlorid- oder Ti­mo­lol­ma­leat-Augentropfen bzw. unter gleichzeitiger Ver­ab­rei­chung von Dor­zol­amidhy­dro­chlorid und Ti­mo­lol­ma­leat keine okulären Nebenwirkungen gesehen. In-vitro- und In-vivo-Studien mit den einzelnen Wirk­stof­fenergaben kein mutagenes Potenzial. Deshalb sind unter therapeutischen Dosen von Duokopt keine bedeutsamen Sicherheitsrisiken für die Anwendung beim Men­schen zu erwarten.

Hye­tel­lo­se,
Man­ni­tol (Ph. Eur., E 421),
Na­tri­um­ci­trat (Ph. Eur., E 331),
Na­tri­um­hy­dro­xid (E 524) zur Einstellung des pH-Wertes,
Was­ser für In­jektionszwe­cke.

Nicht zutreffend.

2 Jahre.
Nach dem ersten Öffnen des Mehrdosenbehältnisses :2 Monate.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Mehrdosenbehältnisse (HDPE) mit 5 ml (mindestens 125 Tropfen ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) oder 10 ml (mindestens 250 Tropfen ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) mit Pumpsystem sowie Dosierungshilfe und Schutzkappe als Originalitätsverschluss.
Packungsgrößen:
1 Faltschachtel mit ei­nem 5 ml Mehrdosenbehältnis.
1 Faltschachtel mit ei­nem 10 ml Mehrdosenbehältnis.
1 Faltschachtel mit drei 5 ml Mehrdosenbehältnissen.
3 Faltschachteln mit ei­nem 5 ml Mehrdosenbehältnis in ei­ner Fo­lie verpackt.
1 Faltschachtel mit zwei 10 ml Mehrdosenbehältnissen.
2 Faltschachteln mit ei­nem 10 ml Mehrdosenbehältnis in ei­ner Fo­lie verpackt.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.