Elymbus 0,1 mg/g Augengel im Einzeldosisbehältnis

Senkung des erhöhten Augeninnendrucks bei chronischem Of­fen­win­kel­glau­kom und okulärer Hypertension bei Erwachsenen (als Mo­notherapie oder als Zusatzmedikation zu ei­nem Beta-Re­zep­to­ren­blo­cker).

Dosierung
Es wird empfohlen, einmal täglich abends einen Tropfen in das/die betroffene(n) Auge(n) einzutropfen. Die Anwendung sollte nicht häufiger als einmal täglich erfolgen, weil eine häufigere Anwendung die augeninnendrucksenkende Wirkung vermindern kann.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion
Elymbus wurde bei Patienten mit mäßig bis schwer eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht und sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten mit anamnestisch bekannter leichter Le­berinsuffizienz oder anormalen Ala­nin­amino­trans­fer­ase (ALT)-, As­par­tat­amino­trans­ferase (AST)- und/oder Bilirubin-Ausgangswerten hatte die Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) über 24 Monate keine unerwünschten Wirkungen auf die Le­berfunktion.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Elymbus wurde bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen nicht untersucht und sollte daher bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Elymbus bei Kindern im Alter von 0 bis 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Art der Anwendung
Anwendung am Auge.
Die Anwendung von Bi­ma­to­prost wurde bei Kon­takt­lin­sen­trä­gern nicht untersucht. Daher sollten die Kontaktlinsen vor dem Eintropfen des Augengels entfernt werden, kön­nen aber nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden. Werden mehrere topische Augenarzneimit­tel an­ge­wendet, müssen andere Arz­nei­mit­tel­an­wen­dungen am Auge mindestens 15 Minuten vor der Anwendung von Elymbus erfolgen. Das Eintropfen (Instillation) von Elymbus muss zuletzt erfolgen.

Ein Einzeldosis-Behältnis enthält genug Augengel zur Be­handlung beider Augen.
Nur zur einmaligen Anwendung.
Dieses Arzneimit­tel ist ein ste­ri­les Augengel und enthält keine Kon­ser­vie­rungs­mit­tel.
Das Augengel ist sofort nach Öffnen des Einzeldosisbehältnisses zur Anwendung an dem/den betroffenen Auge/n anzuwenden. Da die Sterilität nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses nicht aufrechterhalten werden kann, muss der verbleibende Inhalt sofort nach der Anwendung verworfen werden.

Patienten sind darauf hinzuweisen:

• den Kontakt zwischen der Tropfspitze und dem Auge oder Augenlid zu vermeiden,

• das Augengel sofort nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnisses anzuwenden und das Einzeldosisbehältnis nach Gebrauch zu entsorgen,

• die unge­öff­neten Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufzubewahren.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Augen
Patienten sollten vor Be­handlungsbeginn über die Möglichkeit ei­ner Pros­ta­glan­din­ana­loga-assoziierten Periorbitopathie (PAP) und ei­ner verstärkten Irispigmentierung informiert werden, da diese Ver­än­de­run­gen während der Be­handlung mit Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) be­ob­ach­tet wurden.
Einige dieser Ver­än­de­run­gen kön­nen bleibend sein und ein eingeschränktes Blickfeld sowie – wenn nur ein Auge behandelt wird – ein unterschiedliches Aussehen der Augen zur Folge haben (siehe Abschnitt 4.8).

Nach Be­handlung mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) wurde ge­le­gentlich (≥1/1.000 bis <1/100) über ein zystoides Ma­ku­la­ödem berichtet. Elymbus sollte daher mit Vorsicht bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Ma­ku­la­ödem (z. B. aphake Patienten, pseudophake Patienten mit Ruptur des hinteren Kapselsacks) an­ge­wendet werden.

Bei Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) gab es seltene Spontanberichte über eine Reaktivierung früher vorhandener Hornhautinfiltrate oder Augeninfektionen. Elymbus sollte bei Patienten mit ei­ner Vorgeschichte erheblicher Vi­rus­in­fek­tio­nen des Auges (z. B. Herpex sim­plex) oder Uveitis/Iritis mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Elymbus wurde bei Patienten mit entzündlichen Augenerkrankungen, mit neovaskulärem und mit entzündlich bedingtem Glaukom, mit Win­kel­block­glau­kom, mit kongenitalem Glaukom sowie mit Eng­win­kel­glau­kom nicht untersucht.

Haut
In Bereichen, in denen Elymbus wiederholt mit der Hautoberfläche in Kontakt kommt, be­steht die Möglichkeit von Haarwachstum (siehe Abschnitt 4.8). Daher ist es wichtig, Elymbus nur anweisungsgemäß anzuwenden und zu vermeiden, dass es über die Wange oder andere Hautbereiche läuft.

Atemwege
Elymbus wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Atemfunktion untersucht. Während die Informationen zu Patienten mit anamnestisch bekanntem Asthma oder COPD begrenzt sind, gab es nach der Markteinführung Berichte über eine Verschlechterung von Asthma, Dyspnoe oder COPD sowie Berichte über Asthma (siehe Abschnitt 4.8). Die Häufigkeit dieser Symptome ist nicht bekannt. Patienten mit COPD, Asthma oder ei­ner durch andere Ursachen eingeschränkten Atemfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Kardiovaskuläres System
Elymbus wurde bei Patienten mit AV Block 2. und 3. Gra­des oder bei unkontrollierter kongestiver Herzinsuffizienz nicht untersucht. Es gab einige Spontanberichte über Bradykardie oder Hypotonie nach Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) (siehe Abschnitt 4.8). Elymbus sollte bei Patienten mit Prä­dis­po­sition für nied­rige Herzfrequenz oder nied­rigen Blutdruck mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Weitere Informationen
Studien zu Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie haben gezeigt, dass die häufigere Exposition des Auges mit mehr als ei­ner Bi­ma­to­prost-Dosis täglich die IOD-senkende Wirkung vermindern kann (siehe Abschnitt 4.5). Patienten, die Elymbus in Kombination mit anderen Pros­ta­glan­din­ana­loga anwenden, müssen auf Änderungen des Augeninnendrucks hin überwacht werden.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Arzneimit­telwechselwirkungen sind beim Men­schen nicht zu erwarten, da die systemischen Kon­zen­tra­tio­nen von Bi­ma­to­prost nach der Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen (konservierte Darreichungsform) am Auge extrem nied­rig sind (< 0,2 ng/ml). Bi­ma­to­prost wird durch mehrere En­zy­me und über mehrere Stoffwechselwege metabolisiert (siehe Abschnitt 5.2) und in präklinischen Studien wurden keine Wirkungen auf die arzneistoffmetabolisierenden En­zy­me in der Le­ber be­ob­ach­tet.

In klinischen Studien wurde Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) gleichzeitig mit ver­schie­de­nen ophthalmologischen Beta-Re­zep­to­ren­blo­ckern an­ge­wendet, dabei wurden keine Anzeichen von Arzneimit­telwechselwirkungen festgestellt.

Die gleichzeitige Anwendung von Elymbus und anderen Glaukom-Therapeutika außer topischen Beta-Re­zep­to­ren­blo­ckern wurde während ei­ner be­glei­ten­den Glaukomtherapie nicht untersucht.

Bei Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertonie be­steht die Gefahr, dass die IOD-senkende Wirkung von Pros­ta­glan­din­ana­loga (z. B. Elymbus) vermindert wird, wenn sie in Kombination mit anderen Pros­ta­glan­din­ana­loga an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Bi­ma­to­prost bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen maternal-toxischen Dosen eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Elymbus darf in der Schwangerschaft nur bei strenger Indikationsstellung an­ge­wendet werden.

Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Bi­ma­to­prost beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Bi­ma­to­prost in die Muttermilch übergeht. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Elymbus zu unterbrechen ist. Dabei soll sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität
Über die Auswirkungen von Bi­ma­to­prost auf die menschliche Fertilität liegen keine Daten vor.

Elymbus hat geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Falls es unmit­telbar nach dem Eintropfen zu vorübergehend verschwommenem Sehen kommt, sollte, wie auch bei anderen Augenarzneimit­teln, der Patient warten bis er wieder klar sieht, bevor er am Straßenverkehr teilnimmt oder Maschinen bedient.

In ei­ner dreimonatigen klinischen Phase III Studie zum Vergleich der Wirk­samkeit und Sicherheit von konservierungsmit­telfreiem Elymbus ge­genüber dem Re­fe­renz­arz­nei­mit­tel Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung wurden 236 Patienten mit Elymbus behandelt.

Die am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen von Elymbus waren Hyperämie der Bindehaut
(6,8 %), Reizung der Augen (5,1 %), Fremd­kör­per­ge­fühl im Auge (2,5 %), tro­ckenes Auge (2,5 %) und vorübergehendes verschwommenes Sehen (2,1 %). In Tabelle 1 sind die in der Phase-III-Studie mit Elymbus aufgetretenen Nebenwirkungen aufgeführt. Diese betrafen meistens das Auge, waren leicht ausgeprägt und in kei­nem Fall schwerwiegend.

Die mit Elymbus in Verbindung gebrachten Nebenwirkungen sind nach Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), ge­le­gentlich (≥1/1 000 bis <1/100); selten (≥1/10 000 bis <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Nebenwirkungen sind nach abnehmendem Schweregrad innerhalb der jeweiligen Systemor­ganklasse aufgeführt.

Tabelle 1

*vorübergehendes verschwommenes Sehen nach Anwendung des Augengels (siehe Abschnitt 4.7).

In ei­ner 12-monatigen klinischen Phase III Studie traten bei et­wa 38% der mit Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) behandelten Patienten Nebenwirkungen auf. Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht und von nicht-entzündlicher Natur), die bei 29% der Patienten auftrat. Etwa 4% der Patienten in der 12-monatigen Studie brachen die Be­handlung wegen ei­ner Nebenwirkung ab.

Aus klinischen Studien mit Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) oder im Zeitraum nach der Markteinführung wurden folgende Nebenwirkungen berichtet. Diese betrafen meistens das Auge, waren leicht ausgeprägt und in kei­nem Fall schwerwiegend:

Tabelle 2

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Pros­ta­glan­din­ana­loga-assoziierte Periorbitopathie (PAP)
Pros­ta­glan­din­ana­loga einschließlich Elymbus kön­nen pe­ri­or­bi­tale Lipodystrophien verursachen, die zu ei­ner Vertiefung der Augenlidfurche, Ptosis, Enophthalmus, Retraktion des Augenlids, Rückbildung von Dermatochalasis und Sichtbarkeit der Sklera oberhalb des Unterlids führen kön­nen. Die Ver­än­de­run­gen sind in der Regel leicht, kön­nen bereits einen Monat nach Beginn der Be­handlung mit Elymbus auftreten und kön­nen möglicherweise das Blickfeld einschränken, selbst wenn der Patient selbst dies nicht bemerkt. PAP wird auch mit periokulärer Hauthyperpigmentierung oder -verfärbung und Hypertrichose in Zusammenhang gebracht. Alle Ver­än­de­run­gen wurden jedoch als teil­weise oder vollständig reversibel berichtet, sobald die Be­handlung abgesetzt oder auf eine andere Be­handlung umgestellt wurde.

Hyperpigmentierung der Iris
Eine verstärkte Irispigmentierung ist wahrscheinlich bleibend. Die veränderte Pig­mentierung wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht. Die Langzeitwirkungen ei­ner verstärkten Irispigmentierung sind nicht bekannt. Ver­än­de­run­gen der Irisfarbe aufgrund ei­ner ophthalmischen Anwendung von Bi­ma­to­prost sind möglicherweise erst nach mehreren Monaten oder Jahren wahrnehmbar.

Typischerweise erstreckt sich die braune Pig­mentierung im Pupillenbereich kon­zentrisch in Richtung des Irisrandes und die gesamte Iris oder Tei­le davon werden bräunlicher. Weder Nävi noch Flecken der Iris scheinen von der Be­handlung beeinflusst zu werden.

Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit ei­ner Hyperpigmentierung der Iris mit Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) 0,5%. Nach 12 Monaten betrug die Häufigkeit mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen 1,5% (siehe Abschnitt 4.8 Tabelle 3) und erhöhte sich nach 3-jähriger Be­handlung nicht.

In klinischen Studien wurden mehr als 1800 Patienten mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) behandelt. Die in den zusammengefassten Daten aus der Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml (konservierte Darreichungsform) in Phase III als Mo­notherapeutikum und als Zusatzmedikation am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren:

• Wimpernwachstum bei bis zu 45% im ersten Jahr, mit abnehmender Inzidenz neuer Berichte auf 7% im 2. Jahr und 2% im 3. Jahr,

• Hyperämie der Bindehaut (meistens geringgradig bis leicht und vermutlich von nicht-entzündlicher Natur) bei bis zu 44% im ersten Jahr, mit abnehmender Inzidenz neuer Berichte auf 13% im 2. Jahr und 12% im 3. Jahr,

• Augenjucken bei bis zu 14% der Patienten im ersten Jahr, mit abnehmender Inzidenz neuer Berichte auf 3% im 2. Jahr und 0% im 3. Jahr. Weni­ger als 9% der Patienten brachen die Be­handlung im ersten Jahr wegen ei­ner Nebenwirkung ab und die Inzidenz zusätzlicher Studienabbrüche durch Patienten lag im 2. und 3. Jahr bei 3%.

In Tabelle 3 sind wei­te­re Nebenwirkungen aufgeführt, die mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung berichtet wurden. Die Tabelle enthält auch die Nebenwirkungen, die bei beiden Formulierungen, aber mit unterschiedlicher Häufigkeit aufgetreten sind. Diese betrafen meistens das Auge, waren leicht bis mäßig ausgeprägt und in kei­nem Fall schwerwiegend. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 3

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet, dies ist bei Anwendung am Auge auch nicht zu erwarten.

Im Fall ei­ner Überdosierung sollte symptomatisch und durch unterstützende Maßnahmen behandelt werden. Falls Elymbus versehentlich eingenommen wurde, könnte die folgende Information hilfreich sein: Nach oraler Ver­ab­rei­chung (durch Sondenfütterung) an Ratten und Mäusen hatten Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag in Kurzzeitstudien kei­nerlei toxische Wirkungen. Diese Dosis ist mindestens um das 1100‑fache höher als die Dosis, die bei versehentlicher Einnahme des Inhalts ei­ner gesamten Packung Elymbus (30 x 0,3-g-Einzeldosisbehältnisse, 9 g) durch ein Kind mit 10 kg Körpergewicht erreicht wird.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmologika, Pros­ta­glan­din­ana­loga, ATC-Code: S01EE03

Wirkmechanismus
Der Mechanismus, über den Bi­ma­to­prost beim Men­schen eine Senkung des Augeninnendrucks bewirkt, ist eine Verstärkung des Kammerwasserabflusses über das Trabekelwerk sowie eine Erhöhung des uveo-skleralen Abflusses. Die Senkung des Augeninnendrucks beginnt ungefähr vier Stunden nach der ersten Anwendung und erreicht nach ungefähr 8 – 12 Stunden eine maximale Wirkung. Die Wirkung hält mindestens über 24 Stunden an.

Bi­ma­to­prost ist eine Substanz mit potenter augeninnendrucksenkender Wirkung. Es ist ein syn­the­ti­sches Prostamid, das zwar eine strukturelle Ähnlichkeit zu Pros­ta­glan­din F2α (PGF2α) aufweist, jedoch nicht über die bekannten Pros­ta­glan­dinrezeptoren wirkt. Bi­ma­to­prost ahmt selektiv die Wirkungen von vor kur­zem entdeckten körpereigenen Sub­stan­zen, sogenannten Prostamiden, nach. Die Struktur des Prostamidrezeptors wurde jedoch noch nicht identifiziert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

In ei­ner ran­do­mi­sier­ten, doppel-blinden, multizentrischen, dreimonatigen klinischen Phase-III-Studie wurde die Wirk­samkeit und Sicherheit von konservierungsmit­telfreien Elymbus mit dem Referenzpro­dukt konserviertes Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung bezüglich der Senkung des Augeninnendrucks bei 485 Patienten mit Glaukom oder okulärer Hypertension verglichen. Die Patienten wurden im Rahmen der Studie zweimal nach der Ran­do­mi­sie­rung untersucht (Woche 6 und Woche 12). Das Durchschnittsalter der Studienteilnehmer betrug 63,4 Jahre (Bereich 30 bis 91 Jahre).
Die Studie war darauf ausgelegt, die Gleichwertigkeit von Elymbus mit dem Referenzpro­dukt Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml nachzuweisen, wobei beide einmal täglich am Abend an­ge­wendet wurden.
Der primäre Wirk­samkeits-Endpunkt war die mittlere Veränderung des Augeninnendrucks ge­genüber dem Ausgangswert zu drei Zeitpunkten (08:00, 10:00 und 16:00 Uhr) in Woche 12. Als Nichtunterlegenheitsgrenze galt ein Unterschied des mittleren Augeninnendrucks von ≤1,5 mmHg zu allen Zeitpunkten. Elymbus zeigte zu allen Zeitpunkten eine klinisch signifikante Senkung des Augeninnendrucks und war dem Referenzpro­dukt Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml nicht unterlegen (Tabelle 1).

Tabelle 1. Mittlerer Augeninnendruck (mmHg) nach Untersuchung und Zeitpunkt und adjustierter mittlerer Unterschied (Elymbus-Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Referenzpro­dukt) für das schlechtere Auge (mITT-Set)

CI=Konfidenzintervall; N=Anzahl der Patienten mit auswertbaren Daten; mITT=mo­di­fi­zierte Absicht der Be­handlung; SD=Standardabweichung; SE=Standardfehler
Während der 3-monatigen Studie wurden bei Elymbus keine wei­te­ren Nebenwirkungen als die bereits für das Referenzpro­dukt Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml dokumentierten festgestellt. Hyperämie (konjunktivale und okuläre Hyperämie) trat als die am häufigsten gemeldete behandlungsbedingte Nebenwirkung in beiden Be­handlungsgruppen auf und wurde bei Elymbus (6,8% der Patienten) im Vergleich zum Referenzpro­dukt Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml (11,2%) weni­ger häufig be­ob­ach­tet. Ebenso trat eine Verschlechterung der Hyperämie der Bindehaut in der Elymbus-Grup­pe im Vergleich zu Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml in Woche 6 (20,1 % ge­genüber 29,3 %) und in Woche 12 (18,3 % ge­genüber 30,4 %) weni­ger häufig auf. Bei Elymbus wurde ge­genüber dem Referenzpro­dukt in Woche 12 mit weni­ger subjektiven Augensymptomen während des Tages (Reizung/Brennen: 12,3 % ge­genüber 19,5 % und Gefühl der Augentro­ckenheit: 16,4 % ge­genüber 25,6 %) sowie mit weni­ger subjektiven Symptomen nach der Instillation (Reizung/Brennen: 12,8 % ge­genüber 21,2 %, Juckreiz: 5,4 % ge­genüber 10,4 % und Gefühl der Augentro­ckenheit: 7,3 % vs. 14,3 %) berichtet.

Es liegen nur begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Elymbus bei Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom mit Pseudoexfoliations- und Pig­mentglaukom sowie mit chronischem Win­kel­block­glau­kom mit Laser-Iridotomie vor.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Elymbus bei Kindern im Alter von 0 bis unter 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Pharmakokinetische Studien wurden mit Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung durchgeführt, jedoch nicht mit Elymbus.

Resorption
Bi­ma­to­prost penetriert in vitro gut durch die menschliche Cornea und Sklera. Bei der Anwendung am Auge bei Erwachsenen ist die systemische Belastung durch Bi­ma­to­prost sehr gering, wobei eine Wirkstoffakkumulation ausbleibt. Nach einmal täglicher Gabe von je ei­nem Tropfen 0,3 mg/ml Bi­ma­to­prost (konservierte Darreichungsform) in beide Augen über einen Zeitraum von zwei Wochen wurden innerhalb von 10 Minuten nach der Ver­ab­rei­chung die Plasmaspitzenspiegel erreicht, innerhalb von 1,5 Stunden nach der Anwendung sank die Kon­zen­tra­tion im Blut unter die Nachweisgrenze (0,025 ng/ml). Die Durchschnittswerte von C_max und AUC_{0-24 h} waren an Tag 7 und Tag 14 ähnlich (0,08 ng/ml bzw. 0,09 ng•h/ml). Dies lässt darauf schließen, dass sich in der ersten Woche der Anwendung am Auge ein Fließgleichgewicht der Bi­ma­to­prost-Kon­zen­tra­tion eingestellt hatte.

Verteilung
Die Verteilung von Bi­ma­to­prost ins Körpergewebe ist mäßig, das systemische Verteilungsvolumen beim Men­schen beträgt im Fließgleichgewicht 0,67 l/kg. Im menschlichen Blut wird Bi­ma­to­prost vor allem im Plasma gefunden. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Bi­ma­to­prost liegt bei ca. 88%.

Biotransformation
Nach der Anwendung am Auge wird im zirkulierenden Blut vor allem unverändertes Bi­ma­to­prost gefunden. Die Metabolisierung von Bi­ma­to­prost erfolgt danach durch Oxidation, N-Deethylierung und Glucuronidierung zu ei­ner Vielzahl unterschiedlicher Metaboliten.

Elimination
Bi­ma­to­prost wird vorwiegend renal ausgeschieden. Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden bis zu 67% ei­ner intravenös an­ge­wendeten Dosis über den Urin und 25% der Dosis über die Fäces ausgeschieden. Die nach intravenöser Gabe bestimmte Eliminationshalbwertszeit betrug ca. 45 Minuten; die Gesamt-Clearance aus dem Blut 1,5 l/h/kg.

Charakteristika bei älteren Patienten
Nach zweimal täglicher Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml (konservierte Darreichungsform) lag die mittlere AUC_{0-24 h} bei älteren Patienten (≥ 65 Jahre) mit 0,0634 ng • h/ml signifikant höher als bei jungen gesunden Erwachsenen (0,0218 ng• h/ml). Diese Beobachtung ist jedoch klinisch nicht relevant, weil bei Älteren ebenso wie bei Jüngeren die systemische Exposition nach Anwendung am Auge sehr gering war. Es fanden sich keine Anzeichen ei­ner Akkumulation von Bi­ma­to­prost im Blut und das Sicherheitsprofil war bei älteren und jüngeren Patienten gleich.

Präklinische Effekte wurden nur nach Expositionen be­ob­ach­tet, die aus­reichend über der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition lagen. Die Relevanz für den Men­schen wird als gering bewertet.

Bei Affen wurden nach täglicher, okulärer Anwendung von Bi­ma­to­prostkon­zentrationen ≥ 0,3 mg/ml über ein Jahr eine Zunahme der Irispigmentierung, sowie durch einen prominenten Sulcus oben und/oder unten und einen erweiterten Lidspalt des behandelten Auges gekennzeichnete, reversible, dosis­ab­hängige periokuläre Ver­än­de­run­gen be­ob­ach­tet. Es scheint, dass die verstärkte Irispigmentierung durch eine erhöhte Stimulation der Melaninpro­duktion in den Melanozyten und nicht durch eine Erhöhung der Melanozytenzahl verursacht wird.

Es wurden keine Funktionsbeeinträchtigungen oder mikroskopischen Ver­än­de­run­gen im Zusammenhang mit den periokulären Effekten be­ob­ach­tet und der den periokulären Ver­än­de­run­gen zugrunde liegende Mechanismus ist nicht bekannt.

Bi­ma­to­prost erwies sich in ei­ner Reihe von in vitro und in vivo Studien als weder mutagen noch kanzerogen.
Bei Ratten, die bis zu 0,6 mg/kg/Tag Bi­ma­to­prost (mindestens das 103‑fache der zu erwartenden Exposition beim Men­schen bezogen auf die Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml) erhielten, fanden sich keine Hinweise auf eine Beeinträchtigung der Fertilität. In Studien zur Embryonal- und Fetalentwicklung bei Mäusen und Ratten wurden unter Dosierungen, die mindestens das 860‑fache bzw. das 1700‑fache der hu­mantherapeutischen Dosis bezogen auf die Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml betrugen, zwar Aborte, aber keine Ent­wick­lungs­stö­run­gen be­ob­ach­tet. Diese Dosierungen führten zu ei­ner systemischen Belastung, die mindestens um das 33‑fache bzw. 97‑fache höher lag als die systemische Belastung bei hu­mantherapeutischer Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml. In Peri-/Postnatal-Studien bei Ratten führten bei ≥ 0,3 mg/kg/Tag (mindestens das 41‑fache ei­ner systemischen Belastung bezogen auf die beabsichtigte hu­mantherapeutische Anwendung von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml) toxische Wirkungen bei den weib­li­chen Tieren zu verkürzter Gestationszeit, Fetustod, und vermindertem Körpergewicht der Jungtiere. Neurologisch bedingte Ver­hal­tens­änderungen wurden bei den Jungtieren jedoch nicht be­ob­ach­tet.

Okulare Resorption
In pharmakokinetischen Studien an Tieren wurden die maximale Kon­zen­tra­tion von Bi­ma­to­prost- Säu­re (aktiver Hauptmetabolit) 1 Stunde nach Anwendung von Elymbus und Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen sowohl im Kammerwasser als auch im Ziliarkörper der Iris erreicht.
Auf Grundlage des kumulierten Ge­halts an Bi­ma­to­prost und Bi­ma­to­prost freier Säu­re:

• ent­sprach die C_max von Elymbus dem 3,3- bzw. 4‑fachen der C_max von Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung, im Kammerwasser bzw. im Ziliarkörper der Iris; und dem 0,74- bzw. 0,78‑fachen der C_max von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung, im Kammerwasser bzw. im Ziliarkörper der Iris

• ent­sprach die AUC_0,5-12h von Elymbus dem 2,7- bzw. 3,6‑fachen der AUC_0,5-12h von Bi­ma­to­prost 0,1 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) im Kammerwasser bzw. im Ziliarkörper der Iris; und dem 0,7- bzw. 0,6‑fachen der AUC_0,5-12h von Bi­ma­to­prost 0,3 mg/ml Augentropfen, Lö­sung (konservierte Darreichungsform) im Kammerwasser bzw. im Ziliarkörper der Iris.

Augentoxizität
Die einmal tägliche Anwendung am Auge von Elymbus bei Tieren über einen Zeitraum von 28 Tagen zeigte keine lokale oder systemische toxische Wirkung.

Sor­bi­tol (Ph.Eur.)
Car­bo­mer
Na­tri­um­ace­tat-Tri­hy­drat
Ma­cro­gol 4000
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nach dem Öffnen des Beutels: Einzeldosisbehältnisse innerhalb von 1 Monat verwenden.
Nach dem Öffnen des Einzeldosisbehältnisses: Sofort verwenden und nach Gebrauch verwerfen.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Das Einzeldosisbehältnis im Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach dem ersten Öffnen des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

10 Einzeldosisbehältnisse (LDPE) mit je 0,3 g Augengel, verpackt in Beuteln (Poly­ethy­len/Alu­mi­ni­um/Poly­ethy­len/PET).

Packungsgrößen: 10 (1x10), 30 (3x10) oder 90 (9x10) Einzeldosisbehältnisse.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.