Fixaprost 50 Mikrogramm/ml + 5 mg/ml Augentropfen, Lösung im Einzeldosisbehältnis

Fixaprost wird an­ge­wendet bei Erwachsenen (einschließlich älteren Patienten) zur Senkung des Augeninnendrucks (IOD) beim Of­fen­win­kel­glau­kom und bei okulärer Hypertension bei Patienten, bei denen als Augentropfen an­ge­wendete Betablocker oder Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga nicht aus­reichend wirksam sind.

Dosierung

Erwachsene (einschließlich ältere Patienten)
Die empfohlene Therapie ist 1 Tropfen einmal täglich in das/die betroffene/n Auge/n.
Falls eine Dosis vergessen wurde, sollte die Be­handlung mit der nächsten Dosis normal weitergeführt werden. Die Dosis von 1 Tropfen täglich in das/die betroffene/n Auge/n sollte nicht überschritten werden.

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Fixaprost bei Kindern und Jugendlichen wurde nicht untersucht.

Art der Anwendung

Anwendung am Auge.
Um eine eventuelle systemische Resorption zu minimieren, wird, wie bei anderen Augentropfen auch, empfohlen, den Tränensack unter dem inneren Augenwinkel für zwei Minute zu komprimieren (punktueller Verschluss). Dies sollte unmit­telbar nach jeder Instillation erfolgen.

Kontaktlinsen sollten vor dem Eintropfen der Augentropfen herausgenommen und erst nach 15 Minuten wieder eingesetzt werden.
Bei ei­ner Therapie mit ver­schie­de­nen topischen Ophthalmika sollten diese je­weils im Abstand von mindestens 5 Minuten verabreicht werden.

Jedes Einzeldosisbehältnis enthält genug Augentropfenlösung zur Be­handlung beider Augen.
Nur zur Einmalanwendung.

Dieses Arzneimit­tel ist eine ste­rile Lö­sung, die kein Kon­ser­vie­rungs­mit­tel enthält. Die Lö­sung ei­nes Einzeldosisbehältnisses muss sofort nach dem Öffnen am/an den betroffenen Auge/n verwendet werden. Da die Sterilität nach dem Öffnen ei­nes Einzeldosisbehältnisses nicht aufrechterhalten werden kann, muss jeder zurückbleibende Inhalt sofort nach der Anwendung verworfen werden.

Die Patienten sollten angewiesen werden:

• den Kontakt zwischen der Tropfspitze und dem Auge oder Augenlid zu vermeiden,

• die Augentropfen unmit­telbar nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnisses anzuwenden und den Behälter nach der Anwendung zu verwerfen,

• das unge­öff­nete Einzeldosisbehältnis im Beutel aufzubewahren.

Fixaprost ist kon­tra­in­di­ziert bei Patienten mit

• reaktiven Atem­wegs­er­krankungen einschließlich Bronchialasthma oder Bronchialasthma in der Anamnese, schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung.

• Sinusbradykardie, Sick-Sinus-Syn­drom, sinuatrialem Block, atrioven­trikulärem Block 2. oder 3. Gra­des ohne Herzschrittmacher, manifester Herzinsuffizienz, kardiogenem Schock.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen die Wirkstoffe oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Systemische Wirkungen
Wie andere topisch applizierte Ophthalmika wird auch Fixaprost systemisch resorbiert. Wegen der betaadrenergen Komponente Ti­mo­lol kön­nen die glei­chen kardiovaskulären, pulmonalen und sonstigen Nebenwirkungen auftreten, wie bei systemischen betaadrenergen Blockern. Nach ei­ner topischen Anwendung am Auge ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen geringer als bei systemischer Gabe. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Herzerkrankungen
Bei Patienten mit Herzerkrankungen (z. B. koronarer Herzkrankheit, Prinzmetal-Angina und Herzinsuffizienz) und Hypotonie sollte die Therapie mit ei­nem Betablocker kritisch hinterfragt und eine Be­handlung mit anderen Wirk­stof­fen erwogen werden.
Bei Patienten mit kardiovaskulären Er­krankungen ist auf Symptome für eine Verschlechterung dieser Er­krankungen sowie auf Nebenwirkungen zu achten.

Wegen ihrer negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit sollten Betablocker bei Patienten mit ei­nem Herzblock 1. Gra­des nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Über kardiale Reaktionen und seltene Todesfälle im Zusammenhang mit Herzinsuffizienz wurde nach Gabe von Ti­mo­lol berichtet.

Gefäßerkrankungen
Patienten mit schweren peripheren Durch­blu­tungs­stö­run­gen/Er­krankungen (z. B. schwere Verlaufsformen ei­ner Raynaud-Krankheit oder ei­nes Raynaud-Syn­droms) sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Er­krankungen der Atemwege
Über Atembeschwerden einschließlich le­tal verlaufender Bronchospasmen bei Asthmatikern wurde nach Ver­ab­rei­chung von einigen ophthalmologischen Be­ta­blo­ckern berichtet. Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) sollte Fixaprost vorsichtig eingesetzt werden und nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.

Hypo­gly­kä­mie/ Diabetes
Bei Patienten mit spontaner Hypo­gly­kä­mie oder bei Patienten mit labilem Diabetes sollten Betablocker nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden, da Betablocker die Anzeichen und Symptome ei­ner aku­ten Hypo­gly­kä­mie maskieren kön­nen.

Hyperthyreose
Betablocker kön­nen auch Anzeichen ei­ner Hyperthyreose maskieren.

Er­krankungen der Hornhaut
Ophthalmologische Betablocker kön­nen Augentro­ckenheit verursachen. Patienten mit Er­krankungen der Hornhaut sollten mit Vorsicht behandelt werden.

Andere Betablocker
Bei Patienten, die bereits systemisch mit Be­ta­blo­ckern behandelt werden und zusätzlich Ti­mo­lol erhalten, kann die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen ei­ner systemischen Betablockade potenziert werden. Die Reaktion dieser Patienten sollte engmaschig überwacht werden.

Begleitmedikation
Ti­mo­lol kann mit anderen Arzneimit­teln interagieren (siehe Abschnitt 4.5).

Andere Pros­ta­glan­din­ana­loga
Die gleichzeitige Anwendung von zwei oder mehreren Pros­ta­glan­dinen, Pros­ta­glan­din­ana­loga oder Pros­ta­glan­dinderivaten wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.5).

Anaphylaktische Reaktionen
Patienten unter Betablockertherapie, die laut Anamnese auf unterschiedliche Aller­ge­ne mit Atopie und schwerer ana­phy­laktischer Reaktion re­agieren, kön­nen auf eine wiederholte Exposition mit diesen Aller­ge­nen reaktiver re­agieren und sprechen möglicherweise auf die üblichen Dosen Adre­na­lin zur Be­handlung ana­phy­laktischer Reaktionen nicht an.

Choroidea-Ablösung
Unter Anwendung von Kammerwassersuppressoren (z. B. Ti­mo­lol, Ace­ta­zo­la­mid) wurden Choroidea-Ablösungen nach filtrierenden Operationen be­ob­ach­tet.

Chirurgische Anästhesie
Ophthalmologische Betablocker kön­nen die systemischen betaagonistischen Wirkungen von beispielsweise Adre­na­lin blo­ckieren. Der Anästhesist sollte informiert werden, wenn der Patient Ti­mo­lol erhält.

Ver­än­de­run­gen der Irispigmentierung
Latanoprost kann durch Zunahme des braunen Pig­mentanteils der Iris die Augenfarbe langsam verändern. Bei 16 bis 20 % aller Patienten, die mit dem kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel bis zu 1 Jahr behandelt wurden, war ähnlich zu der Er­fahrung mit Latanoprost Augentropfen eine verstärkte Irispigmentierung zu sehen (belegt durch Fotografien). Dieser Effekt wurde vorwiegend bei Patienten mit gemischtfarbigen Irides be­ob­ach­tet, d. h. bei grün-braunen, gelb-braunen oder blau-/ grau-braunen Irides, und wird durch einen erhöhten Melaningehalt in den stromalen Melanozyten der Iris verursacht. Die braune Pig­mentierung breitet sich typischerweise kon­zentrisch um die Pupille ge­gen die Peripherie der betroffenen Augen aus; es kön­nen aber auch die ganze Iris oder Tei­le davon bräunlicher werden. Bei Patienten mit homogen blauen, grauen, grü­nen oder braunen Augen wurde eine verstärkte Irispigmentierung über eine Be­hand­lungs­dauer von 2 Jahren hinweg bei klinischen Prüfungen mit Latanoprost nur selten be­ob­ach­tet.

Die Veränderung der Irisfarbe erfolgt langsam und wird möglicherweise über mehrere Monate bis Jahre nicht wahrgenommen. Sie wird weder von anderen Symptomen noch von pathologischen Ver­än­de­run­gen begleitet.
Nach Absetzen der Be­handlung wurde keine wei­te­re Zunahme der braunen Pig­mentierung be­ob­ach­tet, die da­raus resultierende Farbveränderung ist jedoch möglicherweise dauerhaft.

Muttermale oder Sommersprossen der Iris wurden durch die Be­handlung nicht verändert.

Bisher wurde keine Pig­mentansammlung im Trabekelwerk oder an anderen Stellen der Vorderkammer des Auges be­ob­ach­tet, die Patienten sollten jedoch regelmäßig untersucht werden.
Falls eine verstärkte Pig­mentierung auftritt, kann in Abhängigkeit von der klinischen Situation die Be­handlung abgesetzt werden.

Es wird empfohlen, Patienten vor Be­handlungsbeginn über mögliche Ver­än­de­run­gen ihrer Augenfarbe zu informieren. Eine unilaterale Be­handlung kann eine bleibende unterschiedliche Färbung der Augen zur Folge haben.

Ver­än­de­run­gen von Augenlidern und Wimpern
In Verbindung mit der Anwendung von Latanoprost wurde über eine Dunklerfärbung der Lidhaut berichtet, die reversibel sein kann.

Latanoprost kann zu allmählichen Ver­än­de­run­gen von Wimpern und Flaumhaaren des behandelten Auges führen: Wimpern und Flaumhaare kön­nen länger und dicker werden und ihre Pig­mentierung und Anzahl kann sich erhöhen. Außerdem kann es zu fehlgerichtetem Wachstum der Wimpern kommen. Ver­än­de­run­gen der Wimpern sind nach ei­nem Absetzen der Be­handlung reversibel.

Glaukom
Beim entzündlich bedingten Glaukom, beim neovaskulären oder beim chronischen Eng­win­kel­glau­kom, bei pseudophaken Patienten mit Of­fen­win­kel­glau­kom und bei Pig­mentglaukom liegen keine Er­fahrungen mit Latanoprost vor. Latanoprost hat keine oder nur geringe Wirkung auf die Pupille.
Er­fahrungen über den Einsatz von Latanoprost beim aku­ten Win­kel­block­glau­kom fehlen jedoch. Fixaprost sollte daher in diesen Situationen bis zum Vorliegen wei­te­rer Untersuchungsergebnisse nur mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Keratitis herpetica
Latanoprost ist mit Vorsicht anzuwenden bei Patienten mit Keratitis herpetica in der Anamnese. Die Anwendung sollte vermieden werden bei Fällen von aktiver Herpes-sim­plex-Keratitis und bei Patienten mit rezidivierender Keratitis herpetica in der Anamnese, insbesondere wenn sie im Zusammenhang mit Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga steht.

Ma­ku­la­ödeme
Ma­ku­la­ödeme, einschließlich zystoider Ma­ku­la­ödeme, wurden während der Be­handlung mit Latanoprost haupt­säch­lich bei aphaken Patienten, bei pseudophaken Patienten mit gerissener Hinterkapsel oder bei Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Ma­ku­la­ödeme be­ob­ach­tet. Fixaprost sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Auswirkungen bei Fehlgebrauch zu Dopingzwe­cken
Die Anwendung von Fixaprost kann bei Dopingkontrollen zu positiven Ergebnissen führen.

Sonstige Be­stand­tei­le
Fixaprost enthält Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph. Eur.)(Poly(oxy­ethy­len)-40-Ri­zi­nus­öl) das Hautreaktionen auslösen kann. Es liegen keine Langzeituntersuchungen über die Unbedenklichkeit dieses Hilfsstoffs vor.

Spezifische Arzneimit­telinteraktionsstudien mit Fixaprost wurden nicht durchgeführt.

Es gibt Berichte über paradoxe Erhöhungen des Augeninnendrucks nach der gleichzeitigen Gabe von zwei Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga am Auge. Daher wird die Anwendung von zwei oder mehreren Pros­ta­glan­dinen, Pros­ta­glan­din-Ana­lo­ga oder Pros­ta­glan­din-Derivaten nicht empfohlen.

Wenn eine ophthalmologische Betablocker-Lö­sung zusammen mit oralen Cal­ciumblockern, betaadrenergen Blockern, Anti­ar­rhyth­mika (einschließlich Amio­da­ron), Di­gi­ta­lisglykosiden, Parasympathomimetika oder Guanethidin gegeben wird, be­steht die Möglichkeit ei­nes additiven Effekts, der zu Hypotonie und/oder ausgeprägter Bradykardie führen kann.

Unter ei­ner kombinierten Be­handlung mit CYP-2D6-Hem­mern (z. B. Chinidin, Fluo­xe­tin, Pa­ro­xe­tin) und Ti­mo­lol wurde über eine potenzierte systemische Betablockade (mit z. B. vermindertem Herzschlag, De­pression) berichtet.

Die Wirkung auf den Augeninnendruck oder die bekannten Wirkungen ei­ner systemischen Betablockade kön­nen sich verstärken, wenn Fixaprost Patienten verabreicht wird, die bereits einen oralen Betablocker erhalten. Die Anwendung von zwei topischen Be­ta­blo­ckern wird nicht empfohlen.

My­dri­asis wurde ge­le­gentlich berichtet, die aus der gleichzeitigen Anwendung ei­nes ophthalmologischen Betablockers zusammen mit Adre­na­lin (Epi­ne­phrin) resultierte.

Eine hypertensive Reaktion auf ein plötzliches Absetzen von Clo­ni­din kann bei gleichzeitiger Anwendung von Be­ta­blo­ckern potenziert werden.

Betablocker kön­nen die hypoglykämische Wirkung von Antidiabetika verstärken. Betablocker kön­nen die Anzeichen und Symptome ei­ner Hypo­gly­kä­mie maskieren (siehe Abschnitt 4.4).

Schwangerschaft
Latanoprost
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Latanoprost bei schwangeren Frauen vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).
Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Ti­mo­lol
Es liegen keine aus­rei­chen­den Daten zur Anwendung von Ti­mo­lol bei schwangeren Frauen vor. Ti­mo­lol sollte während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Bei oraler Einnahme von Be­ta­blo­ckern haben epidemiologische Studien keine Missbildungen, jedoch das Risiko ei­ner intrauterinen Wachstumsverzögerung gezeigt. Wenn Betablocker bis zur Geburt gegeben wurde, wurden bei den Neugeborenen darüber hinaus Symptome ei­ner Betablockade (wie z. B. Bradykardie, Hypotonie, Atem­störungen und Hypo­gly­kä­mie) be­ob­ach­tet. Wenn Fixaprost bis zur Geburt gegeben wird, sollte das Neugeborene während der ersten Lebenstage sorgfältig überwacht werden.

Folglich darf Fixaprost in der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.3).

Stillzeit
Betablocker gehen in die Muttermilch über. Bei den therapeutischen Dosen von Ti­mo­lol in Augentropfen ist es jedoch unwahrscheinlich, dass in der Muttermilch aus­reichende Spiegel zur Erzeugung klinischer Symptome ei­ner Betablockade beim Kind auftreten. Zur Verringerung der systemischen Resorption siehe Abschnitt 4.2.

Latanoprost und dessen Metaboliten kön­nen in die Muttermilch übergehen. Daher darf Fixaprost bei stillenden Frauen nicht an­ge­wendet werden.

Fertilität
Tierexperimentelle Studien ergaben weder für Latanoprost noch für Ti­mo­lol Hinweise auf eine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität.

Fixaprost hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Die Instillation von Augentropfen kann zu ei­ner vorübergehenden Beeinträchtigung der Sicht führen. Bis diese vorüber ist, dürfen Patienten nicht Auto fahren und keine Maschine bedienen.

Die meisten Nebenwirkungen von Latanoprost betreffen das Auge. Daten aus der Verlängerungsphase von Studien mit dem kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel zeigen, dass 16 bis 20 % der Patienten eine verstärkte Pig­mentierung der Iris entwickelten, die dauerhaft sein kann. 33 % der Patienten in ei­ner 5-jährigen offenen Verträglichkeitsstudie mit Latanoprost entwickelten eine verstärkte Pig­mentierung der Iris (siehe Abschnitt 4.4). Andere Nebenwirkungen am Auge sind meistens vorübergehend und treten bei Ver­ab­rei­chung der Dosis auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen von Ti­mo­lol sind systemischer Art, einschließlich Bradykardie, Arrhythmie, Stauungsinsuffizienz, Bron­cho­spas­mus und allergischen Reaktionen.

Wie auch andere topisch applizierte Ophthalmika wird Ti­mo­lol in die systemische Zirkulation resorbiert. Das kann zu ähnlichen unerwünschten Wirkungen wie bei systemischen Be­ta­blo­ckern führen. Nach Anwendung topischer Ophthalmika ist die Häufigkeit systemischer Nebenwirkungen nied­ri­ger als bei systemischer Gabe. Die aufgeführten Nebenwirkungen schließen die in der Klasse der ophthalmologischen Betablocker gesehenen Nebenwirkungen ein.

Nebenwirkungen aus klinischen Studien in Zusammenhang mit dem kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel sind im Folgenden aufgeführt.

Bei der Bewertung von Nebenwirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥ 1/10)
Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)
Gelegentlich (≥ 1/1.000 bis < 1/100)
Selten (≥ 1/10.000 bis < 1/1.000)
Sehr selten (< 1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die in klinischen Studien be­ob­ach­tet wurden

Weitere Nebenwirkungen in Zusammenhang mit den einzelnen Wirk­stof­fen von Fixaprost wurden entweder in klinischen Studien, Spontanmeldungen oder der vorhandenen Literatur berichtet.

Für Latanoprost sind dies:

Tabelle 2 zu Nebenwirkungen: Latanoprost

Für Ti­mo­lol sind das:

Tabelle 3 zu Nebenwirkungen: Ti­mo­lol­ma­leat (Anwendung am Auge)

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Daten zur Überdosierung von Fixaprost am Men­schen liegen nicht vor.

Symptome
Symptome ei­ner systemischen Überdosierung mit Ti­mo­lol sind: Bradykardie, Hypotonie, Bron­cho­spas­mus und Herzstillstand.
Außer okulären Rei­zun­gen und Bin­de­haut­hyper­ämie sind keine wei­te­ren Nebenwirkungen nach Überdosierung von Latanoprost bekannt.

Be­handlung
Bei Auftreten von Symptomen ei­ner Überdosierung sollte die Be­handlung symptomatisch und unterstützend sein.
Falls dieses Arzneimit­tel unbeabsichtigter weise verschluckt wurde, könnte folgende Information von Nutzen sein:
Studien haben gezeigt, dass Ti­mo­lol nicht leicht dialysierbar ist.
Magenspülung, falls erforderlich.
Latanoprost wird weitestgehend während der ersten Le­berpassage metabolisiert.
Eine intravenöse Infusion von 3 Mi­kro­gramm/kg bei gesunden Probanden verursachte keine Symptome. Eine Dosis von 5,5 bis 10 Mi­kro­gramm/kg verursachte jedoch Übelkeit, abdominale Schmerzen, Schwindel, Müdigkeit, Hitzegefühl und Schwitzen. Diese Symptome waren mild bis mit­telschwer und verschwanden ohne Be­handlung innerhalb von 4 Stunden nach Beendigung der Infusion.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Ophthalmikum; Betablocker; Ti­mo­lol-Kombinationen,
ATC-Code: S01ED51

Wirkmechanismus

Fixaprost enthält die beiden Wirkstoffe Latanoprost und Ti­mo­lol­ma­leat. Diese beiden Sub­stan­zen senken den Augeninnendruck (IOD) über unterschiedliche Wirkmechanismen. Die Kombination beider Sub­stan­zen bewirkt eine stärkere Augeninnendrucksenkung als jede Substanz einzeln verabreicht.

Latanoprost, ein Pros­ta­glan­din-F_2α-Analogon, ist ein selektiver prostanoider FP-Rezeptor-Agonist, der den Augeninnendruck durch Steigerung des Kammerwasserabflusses senkt. Der Hauptwirkmechanismus ist ein erhöhter uveoskleraler Abfluss. Zusätzlich wurde beim Men­schen eine gewisse Steigerung des Kammerwasserabflusses (Abnahme des trabekulären Abflusswiderstandes) beschrieben. Latanoprost hat keinen signifikanten Effekt auf die Kammerwasserpro­duktion, die Blut-Kammerwasser-Schranke oder die in­tra­o­kuläre Blutzirkulation. Mittels Fluoreszenzangiographie konnte gezeigt werden, dass eine chronische Be­handlung mit Latanoprost an Affenaugen, bei denen eine extrakapsuläre Linsenextraktion vorgenommen worden war, keinen Einfluss auf die Blutgefäße der Retina hatte.
Während ei­ner Kurzzeitbehandlung verursachte Latanoprost beim Men­schen keinen Fluoreszinaustritt in das hintere Segment von pseudophaken Augen.

Ti­mo­lol ist ein beta-1- und beta-2-adrenerger (nicht­se­lek­tiver) Rezeptorblocker ohne signifikante intrinsische sympathomimetische, direkt myokardial dämpfende oder membranstabilisierende Eigenwirkung. Ti­mo­lol senkt den Augeninnendruck, indem es die Kammerwasserpro­duktion im Ziliarepithel drosselt.

Der genaue Wirkmechanismus ist noch nicht bekannt, beruht jedoch wahrscheinlich auf Inhibition ei­ner erhöhten Syntheserate von zyklischem AMP durch endogene beta-adrenerge Stimulation. Ti­mo­lol beeinflusst die Permeabilität der Blut-Kammerwasser-Schranke für Plas­ma­pro­tei­ne nicht signifikant. Bei Ka­nin­chen hatte Ti­mo­lol nach chronischer Be­handlung keine Wirkung auf die Durchblutung des Auges.

Pharmakodynamische Wirkungen

Klinische Wirkung:
In Studien zur Dosisfindung bewirkte das kombinierte Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel deutlich größere Senkungen des mittleren täglichen IOD verglichen zu Latanoprost und Ti­mo­lol einmal täglich als Mo­notherapie verabreicht. In zwei kontrollierten klinischen Doppelblindstudien über 6 Monate wurde die augeninnendrucksenkende Wirkung des kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukts mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel bei Patienten mit ei­nem IOD von mindestens 25 mm Hg oder mehr mit der Wirkung von Latanoprost und Ti­mo­lol je­weils als Mo­notherapie verglichen. Nach ei­ner 2- bis 4-wöchigen Einstiegsphase mit Ti­mo­lol (mittlere Senkung des IOD ab Einstellung von 5 mm Hg) wurden nach 6 Monaten Be­handlung wei­te­re Senkungen des mittleren täglichen IOD von 3,1 mm Hg bei dem kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel, 2,0 mm Hg bei Latanoprost und 0,6 mm Hg bei Ti­mo­lol (zweimal täglich) be­ob­ach­tet. Bei Fortsetzung der Be­handlung nach Entblindung der jeweiligen Studie über wei­te­re 6 Monaten hielt die drucksenkende Wirkung des kombinierten, konservierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­duktes an.

Vorhandene Daten weisen darauf hin, dass eine Anwendung am Abend den Augeninnendruck effektiver senkt als eine Anwendung am Morgen. Dennoch sollte bei der Entscheidung, ob eine morgendliche oder abendliche Anwendung empfohlen wird, der persönliche Lebensstil des Patienten und seine voraussichtliche Compliance mit einbezogen werden.

Es sollte beachtet werden, dass Studiendaten zufolge bei nicht aus­rei­chen­der Wirk­samkeit der Fixkombination eine Einzelanwendung von Ti­mo­lol zweimal täglich und Latanoprost einmal täglich dennoch wirksam sein kann.

Die Wirkung des kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukts mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel tritt innerhalb 1 Stunde ein, und die maximale Wirkung ist nach 6 bis 8 Stunden erreicht. Bei wiederholter Anwendung wird eine adäquate Augeninnendrucksenkung während 24 Stunden nach Ap­pli­kation aufrechterhalten.

Klinische Unbedenklichkeit und Wirk­samkeit
In ei­ner dreimonatigen, ran­do­mi­sier­ten, für den Prüfer verblindeten Studie, wurde Fixaprost ohne Kon­ser­vie­rungs­mit­tel mit dem Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel (Latanoprost/Ti­mo­lol 50 Mi­kro­gramm/5 mg pro ml) an 242 Patienten mit okulärer Hypertonie oder mit Of­fen­win­kel­glau­kom verglichen, bei denen bestätigt wurde, dass eine Mo­notherapie zur Kontrolle der Symptome nicht aus­reichend ist. Vor Studienbeginn wurden die Patienten über mindestens 2 Monate mit dem Referenzpro­dukt oder ei­nem Generikum (Fixkombination von Latanoprost/Ti­mo­lol 50 Mi­kro­gramm/5 mg pro ml mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel) behandelt und kontrolliert.

Der primäre Endpunkt der Studie war die durchschnittliche Änderung des Augeninnendrucks im Vergleich zu Be­handlungsbeginn an Tag 84.
An Tag 84 betrug die Reduktion des Augeninnendrucks durch Fixaprost -0,49 mmHg und war damit ähnlich zur Reduktion unter dem kombinierten Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel (Latanoprost/Ti­mo­lol 50 Mi­kro­gramm/5 mg pro ml).

In dieser dreimonatigen Studie wurden für Fixaprost keine unerwünschten Wirkungen am Auge berichtet, außer denen, die bereits unter der Be­handlung mit dem mit Benz­al­ko­nium­chlo­rid konservierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt dokumentiert worden sind.
Bei Fixaprost traten an Tag 84 im Vergleich zum Referenzpro­dukt sowohl weni­ger subjektive Beschwerden bei der Instillation auf (Irritation/Brennen/Stechen: 20,5 % vs 41,8 %, p<0,001; Jucken: 4,9 % vs 13,9 %, p=0,010) als auch weni­ger subjektive Beschwerden im Laufe des Tages, unabhängig von der Instillation (Irritation/Brennen/Stechen: 7,4 % vs 12,7 %, p=0,094; Jucken: 1,6 % vs 13,6 %, p<0,001). Einige wenige systemische unerwünschte Wirkungen wurden be­ob­ach­tet, die für Ti­mo­lol bereits berichtet worden sind, allerdings noch nicht aus klinischen Studien mit dem Referenzpro­dukt Latonoprost/Ti­mo­lol mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel (siehe Abschnitt 4.8). Diese unerwünschten Wirkungen, die mit unbekannter Häufigkeit aufgetreten sind, sind: Dys­geusie, Arrhythmie, Müdigkeit.

Latanoprost
Resorption
Latanoprost ist eine Isopropylester-Prodrug, die pharmakologisch an sich inaktiv ist. Nach Hy­drolyse zur Säu­re in der Kornea wird Latanoprost biologisch aktiv. Die Vorstufe wird gut durch die Kornea absorbiert. Sämtliches ins Kammerwasser gelangende Latanoprost wird während der Hornhautpassage hy­dro­ly­siert und damit ak­ti­viert.

Verteilung
Studien beim Men­schen weisen darauf hin, dass die maximale Kon­zen­tra­tion im Kammerwasser (ca. 15 -30 ng/ml) et­wa 2 Stunden nach topischer Anwendung von Latanoprost allein erreicht wird. Nach ei­ner topischen Ap­pli­kation am Affenauge wird Latanoprost primär im vorderen Segment, in der Bindehaut und im Ge­we­be der Augenlider verteilt.

Die Säu­re von Latanoprost hat eine Plasmaclearance von 0,40 l/h/kg und ein geringes Verteilungsvolumen (0,16 l/kg), was zu ei­ner kurzen Plasmahalbwertszeit von 17 Minuten führt. Nach topischer Ver­ab­rei­chung am Auge beträgt die systemische Bioverfügbarkeit et­wa 45 %. Die Plas­ma­pro­teinbindung der Säu­re von Latanoprost beträgt 87 %.

Biotransformation und Elimination
Die Säu­re von Latanoprost wird im Auge praktisch nicht metabolisiert. Der Hauptmetabolismus findet in der Le­ber statt. Die Hauptmetaboliten, 1,2-Dinor- und 1,2,3,4-Tetranor-Metaboliten, weisen beim Tier keine oder nur eine schwache biologische Ak­ti­vi­tät auf und werden haupt­säch­lich mit dem Urin ausgeschieden.

Ti­mo­lol
Resorption und Verteilung
Die maximale Kon­zen­tra­tion von Ti­mo­lol im Kammerwasser wird bei topischer Ap­pli­kation der Augentropfen nach et­wa 1 Stunde erreicht. Die Dosis wird teil­weise systemisch resorbiert. Die maximale Plasmakon­zentration von 1 ng/ml wird 10 bis 20 Minuten nach topischer Ap­pli­kation ei­nes Tropfens pro Auge einmal täglich (300 Mi­kro­gramm/Tag) erreicht.

Biotransformation
Die Halbwertszeit von Ti­mo­lol im Plasma beträgt 6 Stunden. Ti­mo­lol wird haupt­säch­lich in der Le­ber abgebaut.

Elimination
Die Metaboliten werden zusammen mit unverändertem Ti­mo­lol im Urin ausgeschieden.

Kombiniertes Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukt mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Es wurden keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen Latanoprost und Ti­mo­lol be­ob­ach­tet. Im Vergleich zur Mo­notherapie be­steht 1 – 4 Stunden nach Ver­ab­rei­chung des kombinierten Latanoprost/Ti­mo­lol Referenzpro­dukts mit Kon­ser­vie­rungs­mit­tel jedoch die ungefähr doppelte Kon­zen­tra­tion der Latanoprost-Säu­re im Kammerwasser.

Das okuläre und das systemische Sicherheitsprofil der beiden Wirkstoffe sind gut dokumentiert. Am Ka­nin­chen wurden nach topischer Anwendung sowohl der fixen Kombination als auch von Latanoprost- und Ti­mo­lol-Augentropfen weder okuläre noch systemische Nebenwirkungen be­ob­ach­tet. Studien zur Sicherheitspharmakologie, Genotoxizität und Karzinogenität mit jeder der Komponenten zeigten kein Risiko für den Men­schen. Latanoprost hatte keine Auswirkungen auf die Wundheilung der Kornea am Ka­nin­chenauge; Ti­mo­lol hinge­gen, mehrmals täglich am Ka­nin­chen- und Affenauge appliziert, hemmte diesen Prozess.

Latanoprost zeigte bei Ratten kei­nerlei Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität und kein teratogenes Potenzial bei Ratten und Ka­nin­chen. Embryotoxizitätsstudien an Ratten ergaben keine em­bryotoxischen Wirkungen von Latanoprost nach Dosen bis zu 250 Mi­kro­gramm/kg/Tag intravenös verabreicht. Dage­gen zeigten sich am Ka­nin­chen bei Dosen von 5 Mi­kro­gramm/kg/Tag (et­wa dem 100-Fachen der therapeutischen Dosis) und darüber em­bryotoxische Effekte, die durch ein ver­mehrtes Auftreten von späten Resorptionen und Aborten sowie durch verminderte Geburtsgewichte gekennzeichnet waren.
Bei Ratten zeigte Ti­mo­lol keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität, bei Mäusen, Ratten und Ka­nin­chen keine teratogenen Wirkungen.

Okuläre Toxizität
Die Anwendung am Auge von Fixaprost Augentropfen bei Tieren zweimal täglich über 28 Tage zeigte kei­nerlei lokale oder systemisch toxische Wirkungen.

Ma­cro­gol­gly­ce­rol­hy­dro­xy­ste­a­rat (Ph. Eur.)
Sor­bi­tol (Ph. Eur.)
Ma­cro­gol 4000
Car­bo­mer 974P
Na­tri­um­ede­tat (Ph.Eur)
Na­tri­um­hy­dro­xid (zur pH-Wert-Einstellung)
Was­ser für In­jektionszwe­cke

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimit­tel nicht mit anderen Arzneimit­teln gemischt werden.

2 Jahre

Nach dem ersten Öffnen des Beutels: Einzeldosisbehältnisse innerhalb von ei­nem Monat verwenden.
Nach dem ersten Öffnen des Einzeldosisbehältnisses: verwenden Sie dieses sofort und verwerfen das Einzeldosisbehältnis unmit­telbar nach der Anwendung.
Die unge­öff­neten Einzeldosisbehältnisse im ge­öff­neten Beutel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Einzeldosisbehältnisse im Beutel aufbewahren um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Anbruch des Arzneimit­tels, siehe Abschnitt 6.3.

5 Einzeldosisbehältnisse (LDPE) mit je­weils 0,2 ml Augentropfen, die in ei­nem Beutel (Poly­ethy­len/Alu­mi­ni­um/Poly­es­ter) verpackt sind.

Packungsgrößen: 30 (6 x 5) oder 90 (18 x 5) Einzeldosisbehältnisse.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.