Ogsiveo 50 mg / -100 mg / -150 mg Filmtabletten

Ogsiveo als Mo­notherapie wird an­ge­wendet für die Be­handlung erwachsener Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Be­handlung erfordern.

Die Be­handlung mit Ogsiveo sollte von ei­nem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Ogsiveo zweimal täglich: morgens eine Dosis und abends eine Dosis. Diese Dosis darf nicht überschritten werden.

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit Ogsiveo sollte bis zum Fortschreiten der Er­krankung oder bis zu ei­ner inakzeptablen Toxizität fortgeführt werden.

Auslassen ei­ner Dosis
Wenn eine Dosis Ogsiveo ausgelassen wird, sollten die Patienten keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste verordnete Dosis einnehmen.

Dosis­an­pas­sung bei Nebenwirkungen
Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosismodifikationen bei ausgewählten Nebenwirkungen.

Bei anderen schweren Nebenwirkungen oder im Falle le­bens­be­droh­li­cher Nebenwirkungen ist Ogsiveo auszusetzen, bis die Reaktion auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist. Die Be­handlung Ogsiveo sollte nur mit ei­ner Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden, nachdem der po­ten­zielle Nutzen und die Wahrscheinlichkeit des Wie­der­auf­tre­tens der Nebenwirkung sorgfältig abgewogen wurde. Ogsiveo muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere oder lebensbedrohliche Nebenwirkung bei erneuter Ver­ab­rei­chung der verringerten Dosis wiederkehrt.

Dosismodifikationen sollten erfolgen, wenn bei Patienten folgende Nebenwirkungen auftreten (die Grade beziehen sich auf die Common Terminology Criteria for Adverse Events):

Tabelle 1: Empfohlene Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen bei mit Ogsiveo behandelten Patienten

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für über 65-jährige Patienten wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.
Klinische Daten über Patienten im Alter von über 65 Jahren sind begrenzt.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird eine Dosis­an­pas­sung nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird die Ver­ab­rei­chung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung wird eine Dosis­an­pas­sung nicht empfohlen.
Bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung wird die Ver­ab­rei­chung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ogsiveo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Bei Kindern von der Geburt bis zum Alter von 2 Jahren darf Ogsiveo aufgrund von po­ten­ziellen Sicherheitsbedenken bezüglich des strukturellen und funktionellen Wachstums nicht an­ge­wendet werden. Zurzeit vorliegende Daten werden in Abschnitt 4.8 und 5.1 beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Ogsiveo ist zur oralen Einnahme vorgesehen.

Die Ta­blet­ten kön­nen mit oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Ta­blet­ten dürfen nicht zerteilt, zerstoßen oder gekaut werden, weil derzeit keine Daten vorliegen, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Die Patienten sollten während der Einnahme von Ogsiveo auf den Verzehr von Gra­pe­fruit und Gra­pe­fruitsaft verzichten (siehe Abschnitt 4.5).

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

• Gebärfä­hi­ge Frauen, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Abschnitt 4.4 und 4.6)

• Stillzeit (siehe Abschnitt 4.6)

Diarrhö

Diarrhö wurde bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten, bei denen während der Be­handlung mit Nirogacestat Diarrhö auftritt, sollten überwacht und mit Antidiarrhoika behandelt werden. Bei Diarrhö Grad 3, die trotz maximaler me­di­zinischer Therapie ≥ 3 Tage anhält, sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die Diarrhö auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist, dann sollte die Be­handlung mit ei­ner Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Dermatologische Reaktionen, einschließlich makulo-papulöser Ausschlag, Follikulitis und Hidradenitis, wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollten während des gesamten Be­handlungsverlaufs auf dermatologische Reaktionen überwacht und je nach klinischer Indikation behandelt werden. Bei dermatologischen Reaktionen Grad 3 sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die Reaktion auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist, dann sollte die Be­handlung mit ei­ner Dosis von Dosierung 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Funk­tions­störung der Ei­erstöcke

Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke wurden bei mit Nirogacestat behandelten gebärfä­hi­gen Patientinnen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Bei 75 % der in der DeFi-Studie mit Nirogacestat behandelten gebärfä­hi­gen Frauen wurden Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke berichtet; diese wurde aufgrund von anomalen Fortpflanzungshormonspiegeln oder peri-menopausalen Symptomen festgestellt. Es wurde berichtet, dass die Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke bei 79 % der gebärfä­hi­gen Frauen während der Be­handlung abgeklungen waren. Nachbeobachtungsinformationen liegen mit Ausnahme von zwei für alle 27 Patientinnen vor. Es wurde berichtet, dass die Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke bei allen gebärfä­hi­gen Frauen, für die Daten vorliegen, abgeklungen waren (siehe Abschnitt 4.8). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die menschliche Fertilität sind nicht bekannt. Auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden. Gebärfä­hi­ge Frauen sollten vor Beginn der Be­handlung mit Nirogacestat über das Risiko von Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke aufgeklärt werden. Patientinnen sollten auf eine veränderte Regelmäßigkeit des Mens­tru­a­tions­zy­klus und auftretende Symptome von Östrogenmangel überwacht werden, darunter Hitzeanfälle, nächtliche Schweißausbrüche und vaginale Trockenheit.

Elek­tro­lyt­ano­ma­lien

Elek­tro­lyt­ano­ma­lien, einschließlich Hypo­phos­phat­ämie und Hypokaliämie, wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Der Phos­phat- und Ka­li­umspiegel sollte regelmäßig überwacht werden, und Phos­phat bzw. Ka­li­um sollten bei Bedarf supplementiert werden. Bei Hypo­phos­phat­ämie Grad 3, die trotz maximaler Ersatztherapie ≥ 7 Tage anhält, sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis diese auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist, dann sollte die Be­handlung mit ei­ner Dosis von Dosierung 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2). Bei Hypokaliämie Grad 3, die trotz maximaler Ersatztherapie beliebig lang anhält, sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis diese auf Grad ≤ 1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist, dann sollte die Be­handlung mit ei­ner Dosis von Dosierung 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Anomalien der Le­berwerte

Anstiege der ALT- oder AST-Werte wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Le­berfunktionstests sollten regelmäßig überwacht werden. Bei ALT- oder AST-Werten ≥ 3 bis 5 x ULN sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis die ALT-, AST- oder beide Werte auf < 3 x ULN oder den Ausgangswert abgeklungen sind, dann sollte die Be­handlung mit ei­ner Dosis von 100 mg zweimal täglich wieder aufgenommen werden. Bei ALT- oder AST-Werten > 5 x ULN sollte Nirogacestat dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Nichtmelanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Hautuntersuchungen sollten vor der Einleitung von Nirogacestat und routinemäßig während der Be­handlung mit Nirogacestat durchgeführt werden. Fälle sollten gemäß klinischen Praktiken behandelt werden, und die Patienten kön­nen die Nirogacestat-Be­handlung ohne Dosis­an­pas­sung fortführen.

Embryofe­tale Toxizität – Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Nirogacestat kann bei Ver­ab­rei­chung an eine Schwangere den Fetus schädigen (siehe Abschnitt 4.6 und 5.3). Die Patienten sollten über das po­ten­zielle Risiko für einen Fetus aufgeklärt werden. Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter muss vor Einleitung der Nirogacestat-Be­handlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Schwangerschaftstests während der Be­handlung mit Nirogacestat sollten für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, bei denen Amenorrhö vorliegt, in Betracht gezogen werden. Mit Nirogacestat behandelte Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Nirogacestat und für eine Woche nach der letzten Dosis Nirogacestat hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6). Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort bei Bekanntwerden ei­ner oder Verdacht auf eine Schwangerschaft zu informieren, und müssen die Einnahme von Nirogacestat bei Eintreten ei­ner Schwangerschaft beenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Nirogacestat und für eine Woche nach der letzten Nirogacestat-Dosis hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anzuwenden (siehe Abschnitt 4.6).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält Lac­to­se (siehe Abschnitt 2 und 6.1). Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galaktoseunverträglichkeit, Laktasemangel oder Glu­ko­se-Galaktose-Mal­ab­sorp­tion sollten dieses Arzneimit­tel nicht einnehmen.

Dieses Arzneimit­tel enthält den Be­stand­teil Gelb­oran­ge S (E110) (siehe Abschnitt 2 und 6.1), der allergische Reaktionen verursachen kann.

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“ (siehe Abschnitt 6.1).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Nirogacestat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P‑Glykoprotein (P-gp).

Sub­stan­zen, die die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Nirogacestat erhöhen kön­nen

Wirkung von mit­telstarken und starken CYP3A4-In­hi­bi­toren
In ei­ner klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von Itra­cona­zol (ein starker CYP3A4-In­hi­bi­tor und P‑gp-In­hi­bi­tor) die C_max von Nirogacestat um das 2,5-Fache und die AUC um das 8,2-Fache. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Gabe mit mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­toren auch zu klinisch relevanten Expositionsanstiegen führt.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken In­hi­bi­toren von CYP3A4 (z. B. Clari­thro­mycin, orales Ke­to­con­azol, Itra­cona­zol) und mit­telstarken In­hi­bi­toren von CYP3A4 (z. B. Ery­thro­my­cin und Flu­cona­zol) ist daher zu vermeiden.

Alterna­ti­ve be­glei­ten­de Arzneimit­tel ohne oder mit minimaler CYP3A4-Inhibition sollten erwogen werden. Falls keine therapeutischen Alterna­ti­ven verfügbar sind, muss die Be­handlung mit Ogsiveo sofort unterbrochen werden, und zwar für den Zeitraum der Anwendung ei­nes starken oder mit­telstarken CYP3A4-In­hi­bi­tors.

Die Patienten sollten während der Einnahme von Ogsiveo auf den Verzehr von Gra­pe­fruit und Gra­pe­fruitsaft verzichten, da diese In­hi­bi­toren von CYP3A4 enthalten (siehe Abschnitt 4.2).

Sub­stan­zen, die die Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Nirogacestat herabsetzen kön­nen

Wirkung von starken und mit­telstarken CYP3A-Induktoren
Die Wirkungen von CYP3A4-Induktoren auf die Nirogacestat-Exposition sind in ei­ner klinischen Studie nicht untersucht worden. Es wird erwartet, dass mit­telstarke und starke Induktoren klinisch relevante Verringerungen der Nirogacestat-Exposition zur Folge haben, die zu ei­ner verminderten Wirk­samkeit führen könnten. Eine Begleittherapie mit starken Induktoren von CYP3A4 (z. B. Car­bama­ze­pin, Phe­ny­toin, Rifampicin, Phe­no­bar­bi­tal und Jo­han­nis­kraut) und mit­telstarken CYP3A-Induktoren (z. B. Efa­vi­renz und Etra­vi­rin) ist daher zu vermeiden. Bei Patienten, für die CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sollten alterna­ti­ve Wirkstoffe mit ei­nem geringeren En­zym­in­duk­tionspotenzial ausgewählt werden.

Wirkung von säuresenkenden Wirk­stof­fen
Nirogacestat verfügt über eine pH‑abhängige Löslichkeit, wobei die Löslichkeit bei pH-Werten über 6.0 erheblich verringert ist. Die Wirkungen von säuresenkenden Wirk­stof­fen (d. h. H2‑Rezeptor-Antagonisten, Protonenpumpenhemmer und Antiazida) auf die Nirogacestat-Expositionen sind nicht in ei­ner klinischen Studie untersucht worden, jedoch kann die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimit­tel die Bioverfügbarkeit von Nirogacestat reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ogsiveo mit Protonenpumpenhemmern und H2-Blockern wird nicht empfohlen. Falls jedoch die gleichzeitige Anwendung mit säuresenkenden Wirk­stof­fen nicht vermeidbar ist, kön­nen Ogsiveo und Antianzida zeitlich gestaffelt werden, indem Ogsiveo 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Antiazidum eingenommen wird.

Wirkungen von Nirogacestat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

CYP-Substrate
Eine Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen mit gesunden Probanden, in der die Wirkungen von mehreren Gaben Nirogacestat bei ei­ner Dosis von 95 mg einmal täglich auf die Exposition des sensitiven CYP3A4-Substrats Mi­da­zo­lam untersucht wurden, ergab einen 1,3‑fachen Anstieg der C_max von Mi­da­zo­lam und einen 1,6‑fachen Anstieg der AUC von Mi­da­zo­lam. Die Wirkung der klinischen Dosis Nirogacestat (150 mg zweimal täglich) auf die Mi­da­zo­lam-Exposition ist nicht untersucht worden und kann davon abweichen. Ogsiveo sollte nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten an­ge­wendet werden, die enge therapeutische Indizes aufweisen (z. B. Cyclosporin, Ta­cro­li­mus, Di­gi­to­xin, War­farin, Car­bama­ze­pin).

Da keine Studie zur Untersuchung der Wirkung von Nirogacestat auf die systemische Exposition von steroidalen Kon­tra­zeptive durchgeführt wurde, ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirk­samkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kon­tra­zep­ti­va verringert. Gebärfä­hi­ge Frauen müssen hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.6).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nirogacestat ein Induktor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 sein kann und insofern das Risiko be­steht, dass Nirogacestat eine verringerte Exposition von Substraten dieser En­zy­me verursachen kann. Wenn Substrate von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 zusammen mit Ogsiveo an­ge­wendet werden, sollte beurteilt werden, ob die Wirk­samkeit des Substrats verringert ist; zur Aufrechterhaltung optimaler Plasmakon­zentrationen ist möglicherweise eine Dosis­an­pas­sung des Substrats erforderlich.

Arzneistofftransportersysteme
Eine Studie zu Arzneimit­telwechselwirkungen mit ei­ner Einzeldosis bewies, dass Nirogacestat die Exposition des P-gp-Substrats Da­bi­ga­tran nicht beeinflusste, was belegt, dass keine klinisch relevante P-gp-Inhibition durch Nirogacestat stattfindet.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und Männer mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sind anzuweisen, während der Be­handlung mit Ogsiveo eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.4).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Es ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirk­samkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kon­tra­zep­ti­va verringert. Die Patienten sollten angewiesen werden, während der Be­handlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo mindestens eine hochwirksame Empfängnisverhütungsmethode (z. B. ein nicht-hormonelles In­tra­ute­rin­pes­sar) oder zwei zusätzliche Verhütungsmethoden, einschließlich ei­ner Barrieremethode, anzuwenden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten angewiesen werden, ihren Arzt sofort bei Bekanntwerden ei­ner oder bei Verdacht auf eine Schwangerschaft zu informieren, und müssen die Einnahme von Ogsiveo bei Eintreten ei­ner Schwangerschaft beenden. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter dürfen während der Be­handlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Ogsiveo-Dosis keine Eizellen (Oozyten) spenden.

Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter müssen während der Be­handlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Ogsiveo-Dosis hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Abschnitt 4.4). Männliche Patienten sollten während der Be­handlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Ogsiveo-Dosis kein Sperma spenden.

Schwangerschaft

Auf Grundlage von tierexperimentellen Studien und des Wirkmechanismus von Ogsiveo kann das Arzneimit­tel bei Ver­ab­rei­chung an eine schwangere Frau den Fetus schädigen. Ogsiveo ist bei schwangeren Frauen kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3 und 5.3). Bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter muss vor Einleitung der Ogsiveo-Be­handlung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Schwangerschaftstests während der Be­handlung mit Ogsiveo sollten für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, bei denen Amenorrhö vorliegt, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten über das po­ten­zielle Risiko für einen Fetus aufgeklärt werden. Wenn eine Patientin während der Einnahme von Ogsiveo schwanger wird, muss die Be­handlung abgesetzt werden. In der DeFi-Studie wurde über einen Spontanabort von ei­ner Frau berichtet, die während der Be­handlung mit Nirogacestat schwanger wurde.

Stillzeit

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Nirogacestat oder die zugehörigen Metaboliten in die Milch von Men­schen oder Tieren übergeht oder sich auf gestillte Kinder oder auf die Milchpro­duktion auswirken. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen bei gestillten Kindern dürfen Frauen während der Be­handlung mit Ogsiveo und für eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo nicht stillen (siehe Abschnitt 4.3).

Fertilität

An Men­schen wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Die Wirkung von Ogsiveo auf die Fertilität bei Men­schen ist nicht bekannt. Auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die männliche und weibliche Fertilität beeinträchtigt werden (siehe Abschnitt 5.3).

Ogsiveo hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Da bei Patienten, die Nirogacestat einnehmen, Ermüdung und Schwindelgefühl auftreten kön­nen (siehe Abschnitt 4.8), sollten Patienten mit diesen Nebenwirkungen beim Führen ei­nes Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Diarrhö (85 %), Ausschlag (65 %), Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke bei gebärfä­hi­gen Frauen (60 %), Übelkeit (59 %), Ermüdung (50 %), Hypo­phos­phat­ämie (50 %), Kopf­schmerz (40 %) und Stomatitis (40 %).

Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende Nebenwirkung war eine Funk­tions­störung der Ei­erstöcke (vorzeitige Menopause, 3 %). Die häufigsten schweren Nebenwirkungen waren Diarrhö (16 %) und Hypo­phos­phat­ämie (13 %).

Bei 19 % der Patienten wurde Nirogacestat aufgrund ei­ner Nebenwirkung dauerhaft abgesetzt. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zum Absetzen führten, waren Diarrhö (5 %), Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke  (5 %) und erhöhte ALT (3 %).

Die Häufigkeit ei­ner Unterbrechung der Nirogacestat-Be­handlung aufgrund von Nebenwirkungen betrug 59 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zur Be­handlungsunterbrechung führten, waren Diarrhö (11 %), makulo-papulöser Ausschlag (10 %), Hypo­phos­phat­ämie (6 %) und Übelkeit (5 %).

Die Häufigkeit ei­ner Nirogacestat-Dosisreduktion aufgrund von Nebenwirkungen betrug 44 %. Die häufigsten Nebenwirkungen, die zur Dosisreduktion führten, waren Diarrhö (9 %), makulo-papulöser Ausschlag (6 %), Stomatitis (3 %) und Hypo­phos­phat­ämie (3 %).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Sofern nicht anders angegeben, beruhen die Häufigkeiten der Nebenwirkungen auf Gesamthäufigkeiten von Nebenwirkungen jeglicher Ursache, festgestellt bei 88 Patienten in klinischen Studien, die über eine mediane Dauer von 21,5 Monaten Nirogacestat 150 mg zweimal täglich erhielten.

Die Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit gemäß fol­gen­der Konvention geordnet: sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), ge­le­gentlich (>1/1 000, <1/100), selten (>1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabelle 2: Gemeldete Nebenwirkungen

^a Stomatitis umfasst Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.
^b Ausschlag umfasst makulo-papulären Ausschlag, Dermatitis akneiform, Ausschlag, erythematöser Haut­aus­schlag, Ausschlag mit Juckreiz und papulöser Ausschlag.
^c Plattenepithelkarzinom umfasst Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom.
^d Knochenfraktur umfasst Fraktur, Fraktur des Fußes, Fraktur der Hand, Radiusfraktur, Fraktur der Hüfte und Rippenfraktur.
^e Funk­tions­störung der Ei­erstöcke umfasst Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö, menstruelle Unregelmäßigkeit, Dysmenorrhö, heftige Mens­tru­a­tionsblutung, vulvovaginale Trockenheit, Hitzewallung, ernied­rigter Anti-Müller-Hormonspiegel (AMH) und erhöhtes follikelstimulierendes Hormon (FSH).
^f Infektion der oberen Atemwege umfasst Infektion der oberen Atemwege, Vi­rus­in­fektion der oberen Atemwege, aku­te Sinusitis und Sinusitis.
-- bedeutet, dass keine Fälle gemeldet wurden.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachstehend beschriebenen Daten zeigen die Ergebnisse der ran­do­mi­sier­ten, doppelt verblindeten Phase-III-DeFi-Studie bei Patienten mit Desmoidtumoren, die 150 mg BID Nirogacestat (N=69) oder Placebo (N=72) zweimal täglich erhielten.

Diarrhö
In dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurde Diarrhö bei 84 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten und bei 35 % der Patienten, die das Placebo erhielten, berichtet. Grad-3-Er­eignisse traten bei 16 % bzw. 1 % der Patienten auf (siehe Abschnitt 4.4). Diarrhö Grad ≤ 2 klang bei 74 % der Patienten ab, die weiterhin mit Nirogacestat behandelt wurden. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von Diarrhö bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 9 Tage (Bereich 2 bis 234 Tage). Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Diarrhö bei 10 % zu ei­ner Dosisreduktion und bei 7 % zum Be­handlungsabbruch.

Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Es wurde berichtet, dass in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie dermatologische Reaktionen eine hö­he­re Inzidenz bei mit Nirogacestat behandelten Patienten hatten als bei Patienten, die das Placebo erhielten; dazu gehörten makulo-papulärer Ausschlag (32 % bzw. 6 %), Hidradenitis (9 % bzw. 0 %) und Follikulitis (13 % bzw. 0 %) (siehe Abschnitt 4.4). Die mediane Dauer bis zum Auftreten von Ausschlag-Fällen betrug 22 Tage (Bereich 2 bis 603 Tage). Er­krankungen der Haut und des Unterhautgewebes führten bei 9 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu ei­ner Dosisreduktion, darunter makulo-papulärer Ausschlag bei 4 % und Hidradenitis bei 3 %. Makulo-papulärer Ausschlag führte bei 1 % zum Be­handlungsabbruch.

Funk­tions­störung der Ei­erstöcke
In dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurde bei 75 % der gebärfä­hi­gen Frauen, die Nirogacestat erhielten, über Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke (definiert als Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö und Menopause) berichtet, während bei den Patientinnen, die das Placebo erhielten, keine Fälle gemeldet wurden. Es gab drei schwerwiegende Reaktionen von Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke; bei allen handelte es sich um vorzeitige Menopause, was 11 % aller Teilnehmerinnen, die Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke meldeten, ent­spricht. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke betrug 8,9 Wochen (Bereich 1 Tag bis 54 Wochen), und die gesamte mediane Dauer betrug 18,9 Wochen (Bereich 11 Tage bis 215 Wochen). Es wurde berichtet, dass die Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke bei 79 % der gebärfä­hi­gen Frauen während der Be­handlung abgeklungen waren. Nachbeobachtungsinformationen liegen mit Ausnahme von zwei für alle 27 Patientinnen vor. Es wurde berichtet, dass die Funk­tions­störungen der Ei­erstöcke bei allen gebärfä­hi­gen Frauen, für die Daten vorliegen, abgeklungen waren. Die mediane Dauer bis zum Abklingen nach dem Absetzen von Nirogacestat betrug 10,9 Wochen (Bereich 4 bis 18 Wochen). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die Fertilität sind nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.4). Eine Dosis-Wirkungs-Be­ziehung wurde zwischen Nirogacestat und dem Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH), wobei sich der FSH-Spiegel linear zu ansteigenden Se­rum­kon­zen­tra­tionen von Nirogacestat erhöhte.

Elek­tro­lyt­ano­ma­lien
Elek­tro­lyt­ano­ma­lien wurden in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet, darunter Hypo­phos­phat­ämie (43 %) und Hypokaliämie (12 %), und bei 7 % bzw. 1 % der Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von Hypo­phos­phat­ämie und Hypokaliämie betrug 15 Tage (Bereich 1 Tag bis 833 Tage) bzw. 15 Tage (Bereich 1 Tag bis 57 Tage). Er­eignisse ei­ner Hypo­phos­phat­ämie und Hypokaliämie Grad 3 traten bei 3 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten und bei keinen der Patienten, die das Placebo erhielten, auf (siehe Abschnitt 4.4). Hypo­phos­phat­ämie und Hypokaliämie führten zu ei­ner Dosisreduktion bei 4 % bzw. 1 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten. Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Hypo­phos­phat­ämie bei 1% zum Be­handlungsabbruch.

Anomalien der Le­berwerte
Anstiege der ALT- und AST-Werte wurden bei 19 % bzw. 17 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie gemeldet, ge­genüber 8 % bzw. 11 % bei den Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von ALT- und AST-Anstiegen betrug 22 Tage (ALT: Bereich 8 bis 924 Tage; AST: Bereich 1 Tag bis 1 023 Tage). Anstiege der ALT und AST von Grad 3 (> 5 x ULN) traten bei 3 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten und bei 1 % im Placebo-Arm auf (siehe Abschnitt 4.4). Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führten ALT- und AST-Anstiege bei 1% zu ei­ner Dosisreduktion. Anstiege der ALT- und AST-Werte führten zum Be­handlungsabbruch bei 4 % bzw. 3% der mit Nirogacestat behandelten Patienten.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs
Nichtmelanozytäre Hautkrebserkrankungen wurden in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten mit hö­he­rer Inzidenz als bei den Patienten, die das Placebo erhielten, berichtet, darunter Plattenepithelkarzinom (3 % bzw. 0 %) und Basalzellkarzinom (1 % bzw. 0 %), wobei ein Patient beide Arten von nichtmelanozytärem Hautkrebs meldete (siehe Abschnitt 4.4). Weitere zwei Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs wurden außerhalb des doppelt verblindeten Zeitraums der DeFi-Studie berichtet.

Wirkung auf den proximalen Nierentubulus
Glykosurie und Pro­te­in­urie wurden in dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei 52 % bzw. 46 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten be­ob­ach­tet, ge­genüber 1 % bzw. 39 % bei den Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von Glykosurie und Pro­te­in­urie betrug 85 Tage (Bereich 55 bis 600 Tage) bzw. 72 Tage (Bereich 38 bis 937 Tage). Ein Patient in der der DeFi-Studie meldete eine Er­krankung des Nierentubulus mit erhöhter Ausscheidung von Harnsäure, Glu­co­se und Phos­phat im Urin, jedoch ohne eine übermäßige Ausscheidung von Pro­te­inen mit nied­rigem Molekulargewicht (Beta2‑Mikroglobulin) oder eine veränderte Nierenfunktion. Das Er­eignis wurde mit­tels Dosisreduktion behandelt.

Knochenfraktur

In dem doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi‑ Studie wurden Knochenfrakturen bei 6 % der mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet, während bei Patienten, die das Placebo erhielten, keine Knochenfrakturen gemeldet wurden. Alle gemeldeten Knochenfrakturen waren nicht schwerwiegend und ent­sprachen Grad 1 oder 2. Die mediane Dauer bis zum ersten Einsetzen von Knochenfrakturereignissen bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 125 Tage (Bereich 1 Tag bis 739 Tage). Knochenfrakturereignisse führten bei kei­nem der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu ei­ner Dosisreduktion oder zum Be­handlungsabbruch.

Kinder und Jugendliche

Epiphysenerkrankungen, die sich als Erweiterung der Epiphysenfuge äußerten, wurden bei 4 von 26 (15 %) der Kinder und Jugendlichen mit offenen Wachstumsfugen berichtet, die außerhalb der DeFi-Studie mit Nirogacestat behandelt wurden. Die Er­eignisse umfassten Epiphyseolyse, Fraktur der Hüfte, Epiphysenerkrankung und Osteonekrose. Alle vier pä­di­atrischen Patienten waren im Alter zwischen 11 und 12 Jahren. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Anzeichen und Symptome

Es wird erwartet, dass die Symptome ei­ner Ogsiveo-Überdosierung ei­ner Verstärkung sei­ner pharmakologischen Wirkungen ent­sprechen, darunter möglicherweise Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypo­phos­phat­ämie, erhöhte Transaminasen und Epistaxis.

Be­handlung von Überdosierung

Aufgrund des hohen Maßes der Pro­te­inbindung wird nicht davon ausgegangen, dass Ogsiveo bei Patienten mit normalen Serum-Pro­te­inwerten dialysierbar ist. Im Fall ei­ner Überdosierung sollte die Be­handlung mit Ogsiveo ausgesetzt werden und allgemeine unterstützende Maßnahmen sollten eingeleitet werden.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastisches Mittel, andere antineoplastische Mittel, ATC-Code: L01XX81

Wirkmechanismus

Nirogacestat ist ein reversibler und nicht-kompetitiver In­hi­bi­tor der Gam­ma-Se­kretase, der die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors blo­ckiert.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie

Die Wirkungen der Nirogacestat-Kon­zen­tra­tion auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden mit ei­ner modell-basierten Analyse vorhergesagt. Die 90%-Konfidenzintervalle für die vorhergesagte mittlere Veränderung von QTcF lagen bei dem erwarteten C_max bei supratherapeutischen Dosen unter 10 ms. Daher ist keine klinisch signifikante Verlängerung des QTcF-Intervalls mit der therapeutischen Dosierung von Ogsiveo assoziiert.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die DeFi-Studie war eine internationale, multizentrische, ran­do­mi­sier­te (1:1), doppelt verblindete, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren. Patienten mit histologisch bestätigten Desmoidtumoren, die innerhalb der 12 Monate vor dem Screening um ≥ 20 % (ge­mes­sen nach RECIST v1.1) fortgeschritten waren und bei denen die fortgesetzte Progression kein unmit­telbares signifikantes Risiko für den Patienten darstellte, kamen für die Studienteilnahme infrage. Die Ran­do­mi­sie­rung wurde nach Lo­ka­li­sa­tion(en) der Zieltumoren (intraabdominell bzw. extraabdominell) stratifiziert. Patienten mit mehreren Zieltumoren sowohl an der in­tra­ab­do­mi­nel­len als auch der extraabdominellen Lo­ka­li­sa­tion wurden als intraabdominell klassifiziert. Die Patienten erhielten in 28-Tages-Zyklen zweimal täglich 150 mg orales Nirogacestat oder Placebo bis zum Eintreten von Progression, Tod oder inakzeptabler Toxizität. Die primäre Wirk­samkeitsmessgröße war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Die Progression wurde radiografisch mit­tels RECIST v1.1 durch eine verblindete, unabhängige zen­tra­le Bildgebungsprüfung bestimmt oder vom Prüfarzt klinisch bewertet und durch eine verblindete, unabhängige zen­tra­le Prüfung oder Tod aus beliebigem Grund qualifiziert. Weitere Wirk­samkeitsmessgrößen umfassten die objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), Veränderung der Schmerzen ge­genüber Baseline in Zyklus 10, Veränderung des Desmoidtumor-spezifischen Symptomschweregrads ge­genüber Baseline in Zyklus 10, Veränderung der Rollenfunktion und körperlichen Funktionsfähigkeit ge­genüber Baseline in Zyklus 10 und die Veränderung der Gesamtlebensqualität ge­genüber Baseline in Zyklus 10. Die Schmerzen wurden anhand des 7-Tages-Durchschnitts von Frage 3 (d. h. stärkste Schmerzen) aus dem Brief Pain Inventory (BPI) in der Kurzform (Short Form, SF). Der Desmoidtumor-spezifische Symptomschweregrad und die körperliche Funktionsfähigkeit wurden mit der GOunder/DTRF DEsmoid Symptom/Impact Scale (GODDESS) ge­mes­sen.

Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert: 70 zu Nirogacestat und 72 zum Placebo. Insgesamt betrug das mediane Alter 34 Jahre (Bereich: 18 bis 76); 4 % waren 65 Jahre oder älter; 65 % waren weiblich; die ethnische Herkunft: 83 % hellhäutig, 6 % schwarz, 3 % asi­atisch und 8 % andere; 73 % hatten einen ECOG-Leistungsstatus (performance status, PS) von 0, 27 % hatten einen ECOG-PS von 1 und < 1 % hatten einen ECOG-PS von 2. 23 % der Patienten hatten eine in­tra­ab­do­mi­nel­le Er­krankung oder eine sowohl intra- als auch extraabdominelle Er­krankung, und 77 % hatten nur eine extraabdominelle Er­krankung. Bei 41 % der Patienten lag eine Er­krankung mit mehreren Herden und bei 59 % eine Er­krankung mit ei­nem Herd vor. Von 105 Patienten mit bekanntem somatischen Tumor-Mutationsstatus wiesen 81 % eine CTNNB1-Mutation und 21 % eine APC-Mutation auf. Bei 17 % der Patienten lag eine Familienanamnese von familiärer adenomatöser Polypose (FAP) vor. 23 % der Patienten hatten keine vorherige Therapie erhalten und 44 % hatten ≥ 3 vorherige Therapielinien erhalten. Die vorherige Therapie umfasste systemische Therapie (61 %), Operation (53 %) und Strahlentherapie (23 %). 36 % der Patienten waren zuvor mit Chemotherapie behandelt und 33 % wurden mit ei­nem Ty­ro­sinkinasehemmer vorbehandelt worden. 55 % hatten bei Baseline bei Frage 3 (stärkste Schmerzen) im BPI‑SF einen Score von ≥ 2.

Die Wirk­samkeitsergebnisse bei der ITT-Population, die alle ran­do­mi­sier­ten Patienten umfasste, sind unten dargestellt. Die Verbesserungen von PFS und ORR waren zugunsten von Nirogacestat, und zwar unabhängig von den Baseline-Charakteristika, einschließlich Tumorlokalisation und Art der vorherigen Therapien.

Tabelle 3: Wirk­samkeitsergebnisse bei Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren gemäß RECIST 1.1

Abkürzungen: KI: Konfidenzintervall; CR: vollständiges Ansprechen (complete response) ; ORR: objektive Ansprechrate (objective response rate); PR: par­tielles Ansprechen (partial response); NE: nicht erreicht
^a Durch verblindete, unabhängige zen­tra­le Prüfung beurteilt.
^b Mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
^c Der P-Wert stammte aus ei­nem einseitigen stratifizierten Log-Rank-Test.
^d Bestimmt mit der exakten Methode auf Ba­sis von Binomialverteilung.
^e Der P-Wert stammte aus ei­nem zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Test.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve des PFS

Hinweis: Medianwert und 95 %-Konfidenzintervalle wurden anhand der Kaplan-Meier-Methode bestimmt. Aufgrund der geringen Anzahl an Er­eignissen im Nirogacestat-Arm konnte die Kaplan-Meier-Schätzung der medianen Dauer bis zur Progression nicht bewertet werden.

Be­handlungsergebnisse aus Patientenperspektive
Die PFS-Ergebnisse wurden durch die Veränderung der vom Patienten berichteten stärksten Schmerzen ge­genüber Baseline unterstützt und waren in Zyklus 10 zugunsten des Nirogacestat-Arms (‑1,6 gegenüber ‑0,2; mittlere LS-Differenz: ‑1,3; 95%-Konfidenzintervall: ‑2,1 bis ‑0,6; p < 0,001).

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Ogsiveo eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen für die Be­handlung von Weichgewebssarkom gewährt. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Resorption

Die Spitzenkon­zentrationen von Nirogacestat werden et­wa 1,5 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nirogacestat nach der oralen Gabe beträgt ungefähr 19,2 % (Bereich: 16,2 % bis 24,3 %).

Verteilung

Der Blut-Plasma-Quotient wird beim Men­schen auf ungefähr 0,5 geschätzt. Die Serum-Pro­te­inbindung beträgt in vitro ungefähr 99,6 %. Nirogacestat wird stark sowohl an hu­manes Se­rum­al­bu­min als auch an saures α-1-Glykoprotein ge­bun­den, wobei die Affinität bei saurem α-1-Glykoprotein größer ist. Auf Ba­sis der Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wurde das scheinbare orale Verteilungsvolumen von Nirogacestat bei Patienten mit Desmoidtumoren auf 1430 Liter geschätzt.

Biotransformation

Nirogacestat wird weitgehend haupt­säch­lich durch CYP3A4 metabolisiert. Das Wissen über in vivo vorkommende wichtige oder aktive Metaboliten ist aufgrund der Einschränkungen bei der Erkennung von nicht radiomarkierten Metaboliten begrenzt. Zahlreiche Metaboliten mit geringerem An­teil wurden in der Zirkulation und in Exkreten festgestellt.

Elimination

Nach ei­ner oralen Einzeldosis von radiomarkiertem Nirogacestat bei gesunden Probanden fanden sich ungefähr 65 % der Dosis innerhalb von 13 Tagen nach der Gabe wieder; 38 % werden im Stuhl eliminiert, 17 % werden im Urin eliminiert, und 10 % der Markierung fanden sich in der Ausatemluft wieder. Von ei­ner verabreichten Dosis Nirogacestat in unveränderter Form fanden sich im Urin weni­ger als 0,01 % und im Stuhl weni­ger als 0,5 % wieder.

Gemäß der Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik in der Population mit Desmoidtumoren wird die scheinbare ter­mi­na­le Eliminationshalbwertszeit auf ungefähr 23 Stunden geschätzt. Die scheinbare orale systemische Clearance beträgt ungefähr 45 Liter/Stunde.

Linearität/Nicht‑Linearität

Die Exposition von Nirogacestat steigt mit eskalierenden Einzel- und Wiederholungsdosen, wobei proportionelle Anstiege im Dosisbereich 50–150 mg liegen.

Steady-State-Bedingungen werden nach wiederholter Gabe nach ungefähr 7 Tagen erreicht. Gemäß der Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird das Akkumulationsverhältnis bei Patienten mit Desmoidtumor auf ungefähr 1,5 geschätzt.

Besondere Patientengruppen

Auswirkungen von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Pharmakokinetik von Nirogacestat wurde bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung nach der Child-Pugh-Klassifikation untersucht. Die Nirogacestat-Gesamtexposition (AUC) wurde durch mäßige Le­berfunktionsstörung nicht beeinflusst, aber die Spitzenexposition (C_max) wurde um 28 % verringert; das Verteilungsvolumen war höher und die Halbwertszeit länger.

Auswirkungen von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Die Wirkungen von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Nirogacestat sind nicht in ei­ner speziellen klinischen Studie untersucht worden. In ei­nem PopPK-Modell wurde kein klinisch aussagefä­hi­ger Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Pharmakokinetik von Nirogacestat be­ob­ach­tet. Unter den 335 in der PopPK-Analysen eingeschlossenen Studienteilnehmern hatten zwei Patienten eine leichte und mäßige Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung. In die PopPK-Analyse wurden keine Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung eingeschlossen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe an Ratten und Hunde wurden die meisten Toxizitäten mit Gam­ma-Se­kretase-Inhibition assoziiert. Zu den Auswirkungen gehörten Atrophie der Ei­erstöcke, Ver­än­de­run­gen des Östruszyklus, verringerte Zellularität in darmassoziiertem lymphatischem Ge­we­be und verringerte Zellularität der mesenterialen Lymphknoten. In der Studie an Ratten wurde eine Verdickung der Wachstumsfuge be­ob­ach­tet. Darüber hinaus zeigte sich bei allen in der Studie an Ratten untersuchten Dosisstufen dosis­ab­hängig chronische progressive Nephropathie, pulmonale Phospholipidose und Ne­kro­se der Speicheldrüse. In der Studie an Hunden lagen behandlungsbedingte Auswirkungen im Darm, in der Milz, Gallenblase, Le­ber, Niere, in den Hoden und im Ei­erstock vor. Die Darm- und Le­berbefunde gingen bei den meisten Hunden mit ei­ner ge­ne­ra­li­sier­ten Entzündung und assoziierten klinischen pathologischen Ver­än­de­run­gen einher. In den 3‑monatigen oralen Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurde keine höchste Dosis ohne be­ob­ach­tete schädliche Auswirkung (No Oberserved Adverse Effect Level, NOAEL) identifiziert. Die nied­rigste Dosis in der Studie an Ratten betrug 5 mg/kg/Tage (hu­manäquivalente Dosis 50 mg/Tag) und in der Studie mit Hunden 2 mg/kg/Tag (hu­manäquivalente Dosis 70 mg/Tag). Die systemischen Expositionen lagen auch unter den verabreichten hu­manen systemischen Expositionen (AUC): 150 mg Nirogacestat BID.

Kanzerogenität

Der Notch-Signalweg scheint sowohl eine onkogene als auch eine tumorsuppressive Funktion zu haben. Das karzinogene Potenzial von Nirogacestat wurde in ei­ner 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen untersucht. Bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von Hämangiosarkomen be­ob­ach­tet. Bei 100 mg/kg/Tag lagen die systemischen Expositionen (AUC) unter (0,2‑fach) denjenigen bei Men­schen, denen 150 mg Nirogacestat BID verabreicht wurde. Das karzinogene Potenzial bei Ratten wurde nicht untersucht.

Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

Nirogacestat verringerte die Fertilitätsindizes sowohl bei männlichen als auch weib­li­chen Ratten, was mit Atrophie der Ei­erstöcke, geringerem Hodengewicht und ernied­rigter Spermienbeweglichkeit sowie Auswirkungen auf die Spermienmorphologie korrelierte. Darüber hinaus kam es in Fertilitätsstudien zu frühzeitigem Embryonenverlust. In ei­ner vorläufigen Studie zur em­bryonalen/fe­talen Entwicklung induzierte Nirogacestat signifikanten und dosis­ab­hängigen Embryonenverlust, Fälle von frühzeitiger Resorption und vermindertes Gewicht bei überle­ben­den Embryonen. Diese Auswirkungen traten bei 20 mg/kg/Tag auf, was zu systemischen Expositionen unter (ungefähr 0,45‑fach) hu­manen Expositionen nach Gabe von 150 mg Nirogacestat BID (siehe Abschnitt 4.4) führte.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Lac­to­se-Mo­no­hy­drat
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Ph.Eur.)
Ma­gne­si­um­stea­rat

Ta­blet­tenüberzug

Ma­cro­gol-Poly­vi­nyl­al­ko­hol-graft-Co­po­ly­mer (E1209)
Tal­kum
Ti­tan­di­oxid (E171)
Gly­ce­rol­mo­nocaprylocap­rat (Ph.Eur.) Typ 1/Mo­no-/Di­gly­ce­ri­de (E471)
Poly(vi­nylalkohol) – teil­weise hy­dro­ly­siert (E1203)
Gelb­oran­ge S (E110)
Ei­sen(III)-hy­dro­xid-oxid x H₂O (E172)

Nicht zutreffend.

2 Jahre.

Unter 25 °C lagern.

Ogsiveo 50 mg Film­ta­blet­ten

HDPE-Flasche mit kindersicherem Verschluss und Schutzfolie mit 120 oder 180 Ta­blet­ten.

Ogsiveo 100 mg Film­ta­blet­ten
Ogsiveo 150 mg Film­ta­blet­ten

Transparente PVC/PVDC-Blister mit Alu­mi­ni­um-Rückwand mit 14 Ta­blet­ten. Eine Packung enthält 56 Ta­blet­ten in 4 Blistern.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.