Ezmekly 1 mg / -2 mg Hartkapseln

Ezmekly als Mo­notherapie wird an­ge­wendet für die Be­handlung von symptomatischen, inoperablen plexiformen Neurofibromen (PN) bei pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten mit Neurofibro­matose Typ 1 (NF1) ab ei­nem Alter von 2 Jahren.

Die Be­handlung mit Ezmekly soll von ei­nem Arzt eingeleitet werden, der in der Di­a­gno­se und Be­handlung von Patienten mit Tumoren im Zusammenhang mit NF1 erfahren ist.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Ezmekly beträgt an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus zweimal täglich (et­wa alle 12 Stunden) 2 mg/m² Körperoberfläche (KOF). Die Höchstdosis ist 4 mg zweimal täglich (siehe Tabelle 1).

Für Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und für Patienten, die nicht in der Lage sind, Kapseln ganz zu schlucken, gibt es Ezmekly auch als 1 mg Ta­blet­te zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, die in Was­ser aufgelöst werden kann. Die empfohlene Dosis für Patienten mit ei­ner KOF unter 0,40 m² ist nicht festgestellt worden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosis basierend auf Körperoberfläche

Dauer der Be­handlung
Die Be­handlung mit Ezmekly soll bis zur Progression der PN oder bis zum Auftreten von inakzeptabler Toxizität fortgeführt werden.

Versäumte Dosis
Wenn eine Ezmekly-Dosis versäumt wird, ist keine wei­te­re Dosis einzunehmen. Der Patient sollte die Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen.

Erbrechen
Bei Erbrechen nach Anwendung von Ezmekly ist keine wei­te­re Dosis einzunehmen. Der Patient sollte die Einnahme mit der nächsten geplanten Dosis fortsetzen. Fälle von Erbrechen sind gemäß klinischer Indikation zu behandeln, einschließlich der Anwendung von Antiemetika.

Dosis­an­pas­sun­gen
Eine Unterbrechung der Einnahme und/oder Dosisreduktion oder das dauerhafte Absetzen von Ezmekly kann auf Grundlage der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8). Die empfohlenen Dosisreduktionen sind in Tabelle 2 angegeben. Bei Patienten, die Ezmekly nach ei­ner Dosisreduktion nicht vertragen, ist die Be­handlung dauerhaft abzusetzen.

Tabelle 2: Empfohlene Dosisreduktionen

Die Be­handlung der Patienten im Falle der mit diesem Arzneimit­tel einhergehenden Nebenwirkungen ist in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3: Empfohlene Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen

^a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Version 5.0

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten
Für Patienten im Alter ab 65 Jahren wird keine Dosis­an­pas­sung empfohlen. Klinische Daten über Patienten im Alter ab 65 Jahren sind begrenzt (siehe Abschnitt 5.1).

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Auf Grundlage ei­ner Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträchtigter Nierenfunktion eine Dosis­an­pas­sung nicht empfohlen. Ezmekly ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion (CrCl ≥ 15 bis < 30 ml/min) oder Patienten mit ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD) nicht untersucht worden; daher kann keine Dosis­emp­fehlung abgegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berfunktionsbeeinträchtigung
Auf Grundlage ei­ner Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik wird eine Dosis­an­pas­sung bei Patienten mit leicht beeinträchtigter Le­berfunktion (Gesamtbilirubin > ULN bis 1,5 x ULN oder Gesamtbilirubin ≤ ULN und AST > ULN) nicht empfohlen. Ezmekly ist bei Patienten mit mäßig oder schwer eingeschränkter Le­berfunktion nicht untersucht worden; daher kann keine Dosis­emp­fehlung abgegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Ezmekly bei Kindern im Alter unter 2 Jahren ist nicht erwiesen.
Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Ezmekly ist zum Einnehmen.

Die Kapseln kön­nen mit den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Ezmekly Kapseln sind im Ganzen mit Trinkwasser zu schlucken. Die Kapseln dürfen nicht zerkaut, zerstoßen oder geöffnet werden, um sicherzustellen, dass die vollständige Dosis eingenommen wird.

Für Kinder im Alter von 2 bis < 6 Jahren und für Patienten, die nicht in der Lage sind, ganze Kapseln zu schlucken, gibt es Ezmekly auch als 1 mg Ta­blet­te zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen, die in Was­ser aufgelöst werden kann. Die Art der Anwendung ist der Fachinformation für Ezmekly Ta­blet­ten zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zu entnehmen.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Augentoxizität 

Patienten sind anzuweisen, neu auftretende Seh­stö­run­gen zu melden. In klinischen Studien, in denen erwachsene Patienten Ezmekly erhielten, wurde über häufige Fälle von Netzhautvenenverschluss (RVO) und Abhebung des retinalen Pig­mentepithels (RPED) berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Vor Einleitung der Be­handlung, in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung und immer dann, wenn ein Patient neu auftretende oder sich verschlimmernde Seh­stö­run­gen wie verschwommenes Sehen meldet, ist eine umfassende ophthalmologische Untersuchung bei Kindern, Jugendlichen und Erwachsenen erforderlich. Bei Nebenwirkungen die Augen betreffend muss die Mirdametinib-Therapie je nach Schweregrad der Nebenwirkung unterbrochen und anschließend die Dosis re­du­ziert oder die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden. Wenn RVO diagnostiziert wird, ist die Be­handlung mit Mirdametinib dauerhaft abzusetzen. Wenn symptomatische RPED diagnostiziert wird, muss die Be­handlung mit Mirdametinib bis zum Abklingen unterbrochen und bei Fortsetzen der Be­handlung die Dosis re­du­ziert werden. Bei Di­a­gno­se von RPED ohne verminderte Sehschärfe kann die Be­handlung fortgesetzt werden, aber eine ophthalmologische Untersuchung muss alle 3 Wochen bis zum Abklingen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Abnahme der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

Asymptomatische Verringerung der LVEF von ≥ 10 % ge­genüber Ausgangswert trat in der ReNeu-Studie bei 17 % der erwachsenen Patienten und bei 27 % der pä­di­atrischen Patienten auf. Alle Fälle von ernied­rigter LVEF bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten in den klinischen Studien waren asymptomatisch (siehe Abschnitt 4.8).

Patienten mit ei­ner Vorgeschichte von beeinträchtigter LVEF oder ei­ner Ausgangs-Ejektionsfraktion unter der institutionellen unteren Normgrenze (lower limit of normal, LLN) waren nicht Be­stand­teil von Studien. Die LVEF ist vor Einleitung der Be­handlung per Echokardiogramm zu beurteilen, um Ausgangswerte zu bestimmen, außerdem alle 3 Monate während des ersten Jahres und anschließend bei ent­sprechender klinischer Indikation. Vor Beginn der Be­handlung muss die Ejektionsfraktion der Patienten über der institutionellen LLN liegen.

Ernied­rigte LVEF kann mithilfe von Be­handlungsunterbrechung, Dosisreduktion oder Absetzen der Be­handlung behandelt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hauttoxizität

Nebenwirkungen die Haut betreffend, einschließlich Ausschlag (akneiforme Dermatitis oder nicht-akneähnlicher Ausschlag), tro­ckene Haut, Pruritus, Ek­zem und Ver­än­de­run­gen der Haare wurden in der ReNeu-Studie berichtet (siehe Abschnitt 4.8).

Wenn Hautreaktionen auftreten, sollten Patienten sich an ihren Arzt oder das me­di­zinische Fachpersonal wenden. Eine unterstützende Be­handlung, z. B. Anwendung von Pflegecremes, ist bei den ersten Anzeichen ei­ner Hauttoxizität einzuleiten. Je nach Schweregrad der Nebenwirkung muss die Mirdametinib-Therapie unterbrochen, die Dosis re­du­ziert oder die Be­handlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2).

Karzinogenitätsrisiko

Ein po­ten­zie­lles Karzinogenitätsrisiko beim Men­schen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Die Anwendung von Mirdametinib bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.5 und 4.6). Sowohl männliche als auch weibliche (fortpflanzungsfä­hi­ge) Patienten sind anzuweisen, wirksame Verhütungsmit­tel anzuwenden.

Sonstige Be­stand­tei­le mit bekannter Wirkung

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Kapsel, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen durchgeführt (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Mirdametinib durch mehrere Uridindiphos­phat-Glucuronosyltransferase (UGT)- und Car­boxylesterase (CES)-En­zy­me verstoffwechselt wird. Es wurden keine klinischen Studien zur Bewertung der Wirkung ei­nes starken Induktors und In­hi­bi­tors dieser En­zy­me durchgeführt. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Mirdametinib und Arzneimit­teln, die bekanntermaßen diese En­zy­me entweder anregen oder hemmen: Pro­be­ne­cid, Di­clo­fenac (UGT-In­hi­bi­toren), Rifampicin (UGT-Induktor) (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkungen von Mirdametinib auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimit­tel

Hormonelle Kon­tra­zep­ti­va
Die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition von systemisch wirkenden hormonellen Kon­tra­zep­ti­va ist nicht bewertet worden. Daher ist Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va verwenden, die Anwendung ei­ner zusätzlichen Barrieremethode zu empfehlen (siehe Abschnitt4.6).

Wirkungen von Magen­säu­re senkenden Wirk­stof­fen

Es wird nicht davon ausgegangen, dass die Kombination von Mirdametinib mit Protonenpumpenhemmern, Antiazida oder H₂‑Rezeptor-Antagonisten klinisch bedeutsam ist, da die Auflösung von Mirdametinib nicht pH-abhängig ist. Ezmekly kann ohne Einschränkung gleichzeitig mit Wirk­stof­fen, die den pH-Wert im Magen mo­di­fizieren (d. h, H₂‑Rezeptor-Antagonisten und Protonenpumpenhemmer), an­ge­wendet werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Gebärfä­hi­ge Frauen sind zu informieren, dass Ezmekly den Fetus schädigen kann und eine Schwangerschaft während der Be­handlung mit Ezmekly zu vermeiden ist. Es wird empfohlen, vor Einleitung der Be­handlung bei gebärfä­hi­gen Frauen einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Sowohl weibliche als auch männliche (fortpflanzungsfä­hi­ge) Patienten sind anzuweisen, während der Be­handlung und für 6 Monate bzw. 3 Monate nach der letzten Dosis wirksame Verhütungsmit­tel anzuwenden. Die Wirkung von Mirdametinib auf die Exposition von systemisch wirkenden hormonellen Kon­tra­zep­ti­va ist nicht bewertet worden. Daher muss Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kon­tra­zep­ti­va verwenden, zusätzlich die Anwendung ei­ner Barrieremethode empfohlen werden.

Schwangerschaft

Es liegen nur begrenzte Daten mit der Anwendung von Mirdametinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Ezmekly darf während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter, die nicht verhüten, nicht an­ge­wendet werden. Wenn eine Patientin oder Partnerin ei­nes mit Ezmekly behandelten männlichen Patienten schwanger wird, ist sie über das po­ten­zielle Risiko für den Fetus zu informieren.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt ob Mirdametinib oder die zugehörigen Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher soll das Stillen während der Be­handlung mit Ezmekly unterbrochen und erst eine Woche nach der letzten Dosis wieder fortgesetzt werden.

Fertilität

Auf Grundlage von Erkenntnissen aus tierexperimentellen Studien kann die Fertilität von fortpflanzungsfä­hi­gen Männern und Frauen beeinträchtigt werden. Es ist nicht bekannt, ob die Wirkungen auf männliche und weibliche Fortpflanzungsor­gane reversibel sind (siehe Abschnitt 5.3). Zum Einfluss von Mirdametinib auf die Fertilität beim Men­schen liegen keine Daten vor. Das po­ten­zielle Risiko für Men­schen ist nicht bekannt.

Ezmekly hat möglicherweise einen mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Ermüdung und verschwommenes Sehen wurden bei der Anwendung von Mirdametinib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit diesen Symptomen müssen beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Bei den erwachsenen NF1-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grads akneiforme Dermatitis (83 %), Diarrhö (55 %), Übelkeit (55 %), Krea­tin­phos­pho­ki­na­se im Blut erhöht (47 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %), Erbrechen (37 %), und Ermüdung (36 %). Nebenwirkungen, die bei > 1 erwachsenem Patienten zum Absetzen führten, waren akneiforme Dermatitis, Diarrhö, Übelkeit, Ausschlag und Erbrechen. Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden gemeldet: Abdominalschmerzen (3 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,3 %) und Netzhautvenenverschluss (1,3 %).

Bei den pä­di­atrischen NF1-Patienten waren die häufigsten Nebenwirkungen jeglichen Grads Krea­tin­phos­pho­ki­na­se im Blut erhöht (59 %), Diarrhö (55 %), akneiforme Dermatitis (43 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (41 %),  Abdominalschmerzen (40 %), Erbrechen (40 %) und Kopf­schmerzen (36 %). Folgende schwerwiegende Nebenwirkungen wurden gemeldet: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (1,7 %).

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Die Bestimmung des Sicherheitsprofils von Mirdametinib erfolgte nach Beurteilung ei­ner kombinierten Sicherheitspopulation aus 75 erwachsenen und 58 pä­di­atrischen Patienten, die an den ersten 21 Tagen jedes 28-tägigen Zyklus eine Dosis von 2 mg/m² zweimal täglich erhielten. Dieser Patientenpool bestand aus 114 Patienten (58 erwachsene, 56 pä­di­atrische) in der ReNeu-Studie (der pivotale Datensatz) und 19 Patienten (17 erwachsene, 2 pä­di­atrische) in der NF‑106-Studie.

Bei den Erwachsenen (N = 75) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Be­handlung 18,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 45,6 Monate).

Bei den Kindern (N = 58, einschließlich 32 Patienten im Alter von ≥ 2 bis 11 Jahren) betrug die mediane Gesamtdauer der Mirdametinib-Be­handlung 21,9 Monate (Bereich: 1,6 bis 40,1 Monate).

Tabelle 4 enthält die in der Sicherheitspopulation festgestellten Nebenwirkungen.

Die Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse klassifiziert. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse sind die bevorzugten Be­zeichnungen nach abnehmender Häufigkeit und dann nach abnehmendem Schweregrad angeordnet. Die Häufigkeiten des Auftretens von Nebenwirkungen sind definiert als: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 4. In der Sicherheitspopulation gemeldete Nebenwirkungen

^a Abdominalschmerzen umfasst Abdominalschmerzen und Schmerzen im Oberbauch.
^b Stomatitis umfasst Stomatitis, Mundulzeration, aph­thö­ses Ulkus.
^c Ausschlag umfasst Ausschlag, Ausschlag makulo‑papulös, Ausschlag pustulös, erythematösen Haut­aus­schlag, Ausschlag papulös, exfoliativen Haut­aus­schlag, makulösen Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz.
^d Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems umfasst Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in ei­ner Ex­tre­mi­tät, Rü­cken­schmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Na­cken­schmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ur­sprungs, Ar­thral­gie, Knochenschmerzen.
^e Peripheres Ödem umfasst peripheres Ödem, periphere Schwellung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Augentoxizität
In der ReNeu‑Studie wurde Netzhautvenenverschluss (RVO) bei 3 % der erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet, einschließlich Netzhautvenenverschluss Grad 3 bei 1,7 % der Patienten, der zu ei­nem dauerhaften Absetzen der Be­handlung führte. Asymptomatische Abhebung des retinalen Pig­mentepithels Grad 1 trat bei 1,7 % der Patienten auf und wurde ohne Dosismodifikation behandelt. Verschwommenes Sehen wurde von 12 % der erwachsenen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Augentoxizität bei Erwachsenen betrug 147 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 267 Tage. Unter diesen Erwachsenen berichteten 38 % der Patienten über das Abklingen der Augentoxizität, während 25 % ein Abklingen der Er­eignisse mit Folgen angaben.

Verschwommenes Sehen wurde von 7 % der pä­di­atrischen Patienten gemeldet. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von verschwommenem Sehen betrug bei den pä­di­atrischen Patienten 161 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 29 Tage. Alle pä­di­atrischen Patienten berichteten über das Abklingen von Er­eignissen von verschwommenem Sehen (siehe Abschnitt 4.2 und 4.4).

Abnahme der links­ven­trikulären Ejektionsfraktion (LVEF)
In der ReNeu‑Studie wurde asymptomatische ernied­rigte LVEF bei 16 % der Erwachsenen berichtet. Von diesen Patienten meldete nur ei­ner eine LVEF bis < 50 %, was zum Absetzen der Be­handlung führte. Danach stellten sich die Normalwerte wieder ein. Unter den restlichen erwachsenen Patienten mit ernied­rigter LVEF wurde die Gabe bei fünf unterbrochen und bei ei­nem Patienten die Dosis re­du­ziert. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von ernied­rigter LVEF bei Erwachsenen betrug 70 Tage. Ernied­rigte LVEF klang bei 89 % der erwachsenen Patienten ab.

In der ReNeu‑Studie wurde asymptomatische ernied­rigte LVEF bei 27 % der pä­di­atrischen Patienten berichtet. Von diesen Patienten meldete ei­ner eine LVEF bis < 50 %, die ohne Dosismodifikation wieder auf die Normalwerte zurückkehrte. Ein Patient hatte eine ernied­rigte LVEF Grad 3, die ohne Dosismodifikation abklang, und bei ei­nem wei­te­ren Patienten mit Grad 2 wurde die Gabe unterbrochen. Die Er­eignisse ernied­rigter LVEF bei den restlichen Patienten ent­sprachen Grad 2, und ge­gen diese Er­eignisse wurden keine Änderungen an der Studienbehandlung vorgenommen. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von ernied­rigter LVEF bei pä­di­atrischen Patienten betrug 132 Tage. Die ernied­rigte LVEF klang bei 67 % der pä­di­atrischen Patienten ab (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Hauttoxizität
In der ReNeu‑Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht‑akneähnlicher Ausschlag bei 90 % der erwachsenen Patienten auf. Akneiforme Dermatitis Grad 3 und andere Arten von Ausschlägen traten bei 9 % bzw. 1,7 % der erwachsenen Patienten auf. Ausschläge führten bei 10 % der erwachsenen Patienten und zum Absetzen der Be­handlung und bei 10 % der Erwachsenen zu Dosisreduktionen. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen von Ausschlägen betrug bei erwachsenen Patienten 9 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 115 Tage. Unter diesen erwachsenen Patienten berichteten 33 (64 %) ein Abklingen ihres Ausschlags, 3 (6 %) berichteten über Abklingen mit Folgen, und 8 (15 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war.

In der ReNeu‑Studie traten akneiforme Dermatitis und nicht‑akneähnlicher Ausschlag bei 70 % der pä­di­atrischen Patienten auf. Akneiforme Dermatitis Grad 3 und nicht‑akneähnlicher Ausschlag traten bei 1,8 % bzw. 1,8 % auf. Ausschläge führten bei 4 % der pä­di­atrischen Patienten zum Absetzen der Be­handlung und bei 4 % der pä­di­atrischen Patienten zu Dosisreduktionen. Akneiforme Dermatitis kam bei Patienten im Alter von 12 bis 17 Jahren häufiger vor, und andere Arten von Ausschlägen kamen bei Patienten im Alter von 2 bis 11 Jahren häufiger vor. Die mediane Zeit bis zum ersten Einsetzen von Ausschlag bei pä­di­atrischen Patienten betrug 15 Tage. Die mediane Dauer bis zum Abklingen betrug 155 Tage. Unter diesen pä­di­atrischen Patienten berichteten 27 (69 %) ein Abklingen ihres Ausschlags, und 3 (8 %) gaben an, dass ihr Ausschlag im Abklingen begriffen war (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4).

Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems
In der ReNeu‑Studie wurden Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems (einschließlich Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems, Myalgie, Schmerz in ei­ner Ex­tre­mi­tät, Rü­cken­schmerzen, Brustschmerzen die Skelettmuskulatur betreffend, Na­cken­schmerzen, Thoraxschmerz nicht kardialen Ur­sprungs, Ar­thral­gie, Knochenschmerzen) bei 41 % der erwachsenen und 41 % der pä­di­atrischen Patienten berichtet. Zu den zur Be­handlung von Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems an­ge­wendeten Begleitmedikationen gehörten nicht‑steroidale Entzündungshemmer, Nicht-Opioid‑An­alge­ti­ka und Glucocorticoide. Schmerzen des Muskel‑ und Skelettsystems sind je nach klinischer Indikation zu behandeln.

AST und ALT erhöht
In der ReNeu‑Studie wurden bei 9 % der erwachsenen und 21 % der pä­di­atrischen Patienten erhöhte ALT‑Laborwerte be­ob­ach­tet. Erhöhte AST‑Laborwerte wurden bei 18 % der erwachsenen und 9 % der pä­di­atrischen Patienten be­ob­ach­tet. Alle Er­eignisse ent­sprachen ei­nem leichten bis mittleren Schweregrad, und es wurden keine Grad‑3‑Er­eignisse berichtet. ALT‑ und AST‑Erhöhungen führten nicht zum Absetzen der Be­handlung, zur Dosisreduktion oder Unterbrechung der Be­handlung. Erhöhungen der ALT‑ und AST‑Werte sind je nach klinischer Indikation zu überwachen und zu behandeln.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen‑Risiko‑Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

Bei Überdosierung gibt es keine spezifische Be­handlung. Im Falle ei­ner Überdosierung müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen und Symptome von Nebenwirkungen überwacht und mit ent­sprechenden Kontrollen unterstützend behandelt werden. Dialyse ist zur Be­handlung von Überdosierung unwirksam.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: antineoplastische Mittel; mitogen‑ak­ti­vierte Pro­te­inkinase (MEK)‑In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EE05

Wirkmechanismus

Mirdametinib ist ein selektiver, nicht‑kompetitiver In­hi­bi­tor der mitogen‑ak­ti­vierten Pro­te­inkinasen 1 und 2 (MEK1/2). Mirdametinib hemmt die MEK‑Ak­ti­vi­tät und den RAS (rat sarcoma)‑RAF (rapidly accelerated fibrosarcoma)‑MEK‑Signalweg. Daher blo­ckiert die MEK‑Inhibition die Vermehrung und das Überleben von Tumorzellen, in denen der RAF‑MEK‑ERK (extracellular related kinase)‑Signalweg ak­ti­viert wird.

Klinische Wirk­samkeit

In der ReNeu‑Studie, ei­ner multizentrischen, unverblindeten einarmigen Phase‑II‑Studie mit Patienten im Alter von ≥ 2 Jahren mit symptomatischem inoperablem, signifikante Morbidität verursachendem NF1‑PN, wurde die Wirk­samkeit von Mirdametinib bei 114 Patienten untersucht. Ein inoperables PN war definiert als ein PN, das nicht vollständig chirurgisch entfernt werden kann, ohne das Risiko von wesentlicher Morbidität aufgrund fol­gen­der Gründe: Umhüllung von lebenswichtigen Strukturen oder Nähe zu diesen, Invasivität oder hohe Vaskularität der PN. Die Patienten bekamen an den ersten 21 Tagen jedes 28‑tägigen Zyklus Ezmekly 2 mg/m² zweimal täglich oral verabreicht, bis eine Krankheitsprogression oder inakzeptable Toxizität eintrat.

Insgesamt erhielten 58 erwachsene Patienten Ezmekly. Das mediane Alter war 34,5 Jahre (Bereich: 18 bis 69 Jahre); 85 % waren Kaukasier, 64 % waren weiblich, und 3,4 % waren älter als 65 Jahre. Ungefähr die Hälfte der Patienten (53 %) hatten bei Aufnahme in die Studie fortschreitende PN, bei 48 % befand sich der Tumor im Kopf, und 69 % hatten zuvor einen chirurgischen Eingriff. Alle Patienten hatten signifikante Morbiditäten. Die am häufigsten berichteten Morbiditäten waren Schmerzen (90 %), Entstellung oder schwere Deformität (52 %) und mo­to­ri­sche Funk­tions­störung (40 %).

Insgesamt erhielten 56 pä­di­atrische Patienten Ezmekly; 57 % waren 2 bis 11 Jahre alt, und 43 % waren 12 bis 17 Jahre alt. Das mediane Alter war 10,0 Jahre (Bereich: 2 bis 17 Jahre); 66 % waren Kaukasier, und 54 % waren weiblich. Bei der Hälfte der Teilnehmer (50 %) befand sich der Tumor in Kopf und Hals, die meisten Patienten hatten bei Aufnahme in die Studie ein fortschreitendes PN (63 %), und 36 % hatten zuvor einen chirurgischen Eingriff. Die Mehrzahl der Patienten (96 %) hatten signifikante Morbiditäten. Die am häufigsten berichteten Morbiditäten waren Schmerzen (70 %), Entstellung oder schwere Deformität (50 %) und mo­to­ri­sche Funk­tions­störung (27 %).

Der primäre Parameter für den Wirk­samkeitsendpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate (objective response rate, ORR), definiert als der Prozentsatz der Patienten mit vollständigem Ansprechen (Rückbildung des Ziel‑PN) oder das bestätigte par­tielle Ansprechen (≥ 20 % Reduktion des PN‑Volumens, bestätigt bei nachfolgenden Tumorbeurteilungen ungefähr alle vier Zyklen innerhalb von 2–6 Monaten während der 24 Zyklen andauernden Be­handlungsphase). Der Tumor‑Ansprechstatus wurde durch eine verblindete unabhängige zen­tra­le Prüfung (blinded independet central review, BICR) et­wa alle vier Zyklen mit­tels volumetrischer Magnetresonanztomografie (MRT)‑Analyse beurteilt. Die objektive Ansprechrate wurde gemäß den Response Evaluation in Neurofibro­matosis and Schwannomatosis (REiNS)‑Kriterien mit zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen des par­tiel­len Ansprechens oder vollständigen Ansprechens durch eine BICR innerhalb von 2–6 Monaten während der 24 Zyklen andauernden Be­handlungsphase beurteilt.

Ein sekundäres Wirk­samkeitsziel war die Bestimmung der Ansprechdauer bei Patienten, die ein bestätigtes objektives Ansprechen erreichten.

Wirk­samkeitsergebnisse sind in Tabelle 5 aufgeführt. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen des Ansprechens betrug 7,8 Monate (Bereich: 4,0 Monate bis 19,0 Monate) für die erwachsene Kohorte und 7,9 Monate (Bereich: 4,1 Monate bis 18,8 Monate) für die pä­di­atrische Kohorte. Die mediane Dauer des Ansprechens wurde bei kei­ner der Kohorten erreicht.

Tabelle 5. Wirk­samkeitsergebnisse in der ReNeu‑Studie

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; BICR = verblindete unabhängige zen­tra­le Prüfung (blinded independent central review); REiNS = Response Evaluation in Neurofibro­matosis and Schwannomatosis; DoR = Dauer des Ansprechens (duration of response)
^a Bestätigtes objektives Ansprechen war definiert als zwei aufeinanderfolgende Bewertungen des par­tiel­len Ansprechens oder vollständigen Ansprechens, beurteilt durch eine BICR innerhalb von 2–6 Monaten während der 24 Zyklen andauernden Be­handlungsphase.
^b Patienten, bei denen nach Baseline keine MRT‑Beurteilung erfolgte oder kein bestätigtes objektives Ansprechen eintrat, wurden als Non‑Responder behandelt.
^c Mittels Clopper‑Pearson‑Methode bestimmt.
^d Die Dauer des Ansprechens (Datenschnitt Juni 2024) wurde mit dem Kaplan‑Meier‑Verfahren bewertet.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur hat eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen gewährt. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen, siehe Abschnitt 4.2.

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden. Die Europäische Arzneimit­tel‑Agentur (EMEA) wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Die Pharmakokinetik von Mirdametinib wurde bei gesunden Probanden, NF1‑PN‑Patienten und fortgeschrittenen Krebspatienten untersucht.

Resorption

Nach mehreren oralen Dosen von 2 mg/m² zweimal täglich betrug das geometrische Mittel [geometrischer % Variationskoeffizient (coefficient of variation, CV)] der C_max und AUC_last bei erwachsenen Patienten mit NF1‑PN 188 (52 %) ng/ml bzw. 431 (43 %) ng × h/ml. Nach oraler Ver­ab­rei­chung wurde ungefähr eine Stunde nach der Dosis die Steady‑State‑Spitzenkon­zentration im Plasma (T_max) erreicht.

Wirkung von Nahrung
Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 20 mg erhielten, führte die Gabe von Mirdametinib zusammen mit ei­ner fettreichen, hochkalorischen Mahlzeit zu ei­ner um 43 % geringeren C_max, während die Fläche unter der Kon­zen­tra­tions‑Zeit‑Kurve (area under the concentration‑time curve, AUC) sich nicht signifikant veränderte (AUC_inf um 7 % verringert). Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Kon­zen­tra­tion (T_max) wurde um et­wa 3 Stunden verzögert. Die Wirkung auf die C_max gilt aufgrund der fehlenden Wirkung auf die Gesamtexposition nicht als klinisch relevant.

Verteilung

Nach Gabe ei­ner oralen Einzeldosis von 4 mg [¹⁴C]Mirdametinib an gesunde Probanden betrug das mittlere scheinbare Verteilungsvolumen von Mirdametinib 255 l. Die Pro­te­inbindung im hu­manen Plasma beträgt >99 %. Mirdametinib wird vorwiegend an hu­manes Se­rum­al­bu­min ge­bun­den (> 99 %). Die Bindung an saures α‑1‑Glykoprotein (AAG) lag im Bereich von 17,2 % bis 54,3 %. Der Blut‑/Plasma‑Quotient für Mirdametinib beträgt 0,61.

Biotransformation

Mirdametinib wird in hohem Maße per Glucuronidierung und Oxidation über Uridindiphos­phat‑Glucuronosyltransferase (UGT)‑ und Car­boxylesterase (CES)‑En­zy­me verstoffwechselt, was zu M22 (ein sekundärer O‑Glucuronid‑Metabolit) bzw. M15 (ein Car­bonsäure‑Metabolit) führt. Weni­ger als 10 % wird unverändert ausgeschieden.

Wechselwirkungen

Wirkung von Mirdametinib auf CYP450‑En­zy­me
In vitro ist Mirdametinib kein Induktor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP2C19. Mirdametinib ist in vitro ein Induktor von CYP3A4, jedoch ist das Potenzial für eine CYP3A4‑Induktion bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen gering.

Wirkung von Mirdametinib auf UDP‑Glucuronosyltransferase (UGT)
In vitro ist Mirdametinib kein In­hi­bi­tor der Isoformen UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7, and UGT2B15 bei klinisch relevanten Kon­zen­tra­tio­nen.

Wirkung von Mirdametinib auf Arzneistofftransporter
In‑vitro‑Studien legen nahe, dass Mirdametinib und der zugehörige Hauptmetabolit die Transporter BCRP (breast cancer resistance protein), P‑Glykoprotein (P‑gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 und MATE2K nicht hemmen.

In‑vitro‑Studien zufolge ist Mirdametinib ein Substrat für BCRP‑ und P‑gp‑Transporter und der zugehörige Hauptmetabolit ein Substrat für BCRP, allerdings sind sie wahrscheinlich nicht klinisch relevant.

Elimination

Bei gesunden erwachsenen Probanden wurden nach ei­ner Einzeldosis von 4 mg radiomarkiertem Mirdametinib 68 % der Dosis im Urin wiedergefunden (0,7 % unverändert), während 27 % sich im Fäzes befanden (8,7 % unverändert im Urin und in den Fäzes). Die mittlere ter­mi­na­le Halbwertszeit beträgt 28 Stunden. Die scheinbare systemische Clearance (CL/F) beträgt 6,34 l/h.

Linearität

Die Mirdametinib‑Expositionen, ge­mes­sen anhand von C_max und AUC_tau, erhöhten sich generell dosisproportional von 1 mg QD/BID bis 30 mg BID. Eine lineare Be­ziehung zwischen Dosis und Exposition wurde durch populationspharmakokinetische Analysen über den Dosisbereich von 1 mg bis 20 mg Mirdametinib BID verifiziert. Das mittlere Akkumulationsverhältnis reichte bei Dosisstufen von 1 bis 30 mg von 1,1 bis 1,9.

Steady‑State‑Kon­zen­tra­tio­nen bei Patienten mit NF1‑PN werden nach wiederholter Gabe im Durchschnitt nach 6 Tagen erreicht.

Besondere Patientengruppen

Basierend auf ei­ner Analyse der populationsbezogenen Pharmakokinetik haben das Alter (2 bis 86 Jahre), das Geschlecht und die ethnische Herkunft (72 % hellhäutig, 11 % schwarz oder afroamerikanisch und 12 % asi­atisch) keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Mirdametinib.

Nierenfunktionsbeeinträchtigung
Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Nierenfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Es liegen keine Daten vor für Patienten mit schwer beeinträchtigter Nierenfunktion und ter­mi­na­ler Nierenerkrankung (end stage renal disease, ESRD).

Patienten mit ei­ner Krea­tinin‑Clearance, die auf eine leicht bis mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion hinweisen, nahmen an klinischen Studien mit Mirdametinib teil. Populationspharmakokinetische Analysen deuten darauf hin, dass eine leicht oder mäßig beeinträchtigte Nierenfunktion (anhand der Krea­tinin‑Clearance bestimmt) sich nicht auf die Mirdametinib‑Exposition auswirkt.

Le­berfunktionsbeeinträchtigung
Es wurden keine speziellen Pharmakokinetikstudien an Patienten mit Le­berfunktionsbeeinträchtigung durchgeführt. Gemäß populationspharmakokinetischen Analysen bei Patienten mit leicht bis mäßig beeinträch­ti­ger Le­berfunktion be­stehen keine relevanten Wirkungen auf die Exposition.

Kinder und Jugendliche
Das pharmakokinetische Profil bei Kindern ist dem von Erwachsenen ähnlich.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Genotoxizität/Karzinogenität

Mirdametinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames) und in ei­nem In‑vitro‑Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test in hu­manen Lym­pho­zy­ten nicht genotoxisch, war jedoch im In‑vivo‑Mi­krokerntest und In‑vivo‑Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test an Ratten nicht eindeutig. Ein po­ten­zie­lles Genotoxizitätsrisiko beim Men­schen konnte im klinischen Expositionsbereich nicht ausgeschlossen werden.

Mirdametinib war bei ei­ner Dosis von 5 mg/kg/Tag (3‑fache hu­mane Exposition) bei transgenen Mäusen nicht karzinogen. Da ein genotoxisches Risiko für den Men­schen bei ei­ner klinischen Exposition nicht ausgeschlossen werden konnte und die 2‑jährige Karzinogenitätsstudie an Ratten mit Dosen unter der klinischen Exposition durchgeführt wird, kann ein Karzinogenitätsrisiko nicht ausgeschlossen werden.

Toxizität bei wiederholter Gabe

In bis zu 3 Monate laufenden Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Ver­ab­rei­chung von Dosen unter der hu­manen Exposition an Ratten und Hunde traten die primären Toxizitäten aufgrund der MEK‑Inhibition in der Haut und im Gastroin­tes­ti­naltrakt auf. In der 3‑monatigen Mirdametinib‑Studie an Ratten zeigten Ratten bei Dosen, die in et­wa der hu­manen Exposition ent­sprachen, Dys­pla­sie in der Femur‑Epiphysenfuge, metaphysäre Hypozellularität des Knochenmarks in Langknochen und metaphysäre Verdickung von Knochenbälkchen in Langknochen. Männliche Ratten waren für diese Wirkungen anfälliger. Diese Auswirkungen auf die Knochen wurden bei anderen Spezies (Hunde, Affen und Mäuse) nicht festgestellt. Die Reversibilität von Dys­pla­sie der Epiphysenfuge wurde nicht untersucht. Bei Ratten wurden in Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe von Dosen unter der hu­manen Exposition systemische Mineralisierung und okuläre Befunde (Kornealopazitäten und Atrophie oder Verdünnung des Horn­haut­epi­thels) be­ob­ach­tet. Erhöhungen der Le­ber­enzyme (Ratten) und hepatozelluläre Ne­kro­se (Ratten, Mäuse und Hunde) wurden bei Expositionen ähnlich der klinischen Exposition be­ob­ach­tet. In ei­ner 2‑wöchigen Studie an Meerkatzen (Cynomolgus) wurde Gallenblasen‑Toxizität bei Expositionen von mehr als der 2,5‑fachen hu­manen Exposition be­ob­ach­tet.

Auswirkungen auf das ZNS wurden in der 3‑monatigen Studie bei Hunden bei Expositionen der ca. 1,5‑fachen hu­manen Exposition be­ob­ach­tet. Diese Wirkungen bei Hunden, einschließlich Gleichgewichtseinschränkungen und Tremor, waren reversibel, und es lag keine mikroskopische Entsprechung vor.

Repro­duktions‑ und Entwicklungstoxizität

In ei­ner Fertilitätsstudie an männlichen und weib­li­chen Ratten wirkte sich Mirdametinib mit ei­ner Dosis bis zu 1,0 mg/kg/Tag (ungefähr ent­sprechend der hu­manen Exposition mit der empfohlenen Dosis, basierend auf der AUC) nicht auf die Paarungsleistung oder Fertilität beider Geschlechter aus. In ei­ner 3‑monatigen Toxikologiestudie mit wiederholter Gabe bei Ratten verursachte Mirdametinib eine Verringerung des Gewichts der Ei­erstöcke und eine Zunahme von Follikelzysten, einhergehend mit ei­nem Rückgang der Gelbkörperanzahl bei Dosen ≥ 0,3 mg/kg/Tag (0,5‑fache hu­mane Exposition), sowie testikuläre Hypozellularität und eine Verringerung des Gewichts der Nebenhoden bei 1 mg/kg/Tag (2,1‑fache hu­mane Exposition).

In vorläufigen Studien zur em­bryonalen/fe­talen Entwicklungstoxizität bei trächtigen Ratten und Ka­nin­chen induzierte die orale Ver­ab­rei­chung von Mirdametinib Postimplantationsverlust (Früh‑ und Spätresorptionen) und verringertes fe­tales Körpergewicht bei Expositionen unter den hu­manen Expositionen mit der empfohlenen Dosis. In der vorläufigen Studie an Ratten hatte ein einziger Fetus Ex­tre­mi­tä­tenfehlbildungen bei 3,6‑fachen Dosen der empfohlenen hu­manen Dosis. Definitive Studien zur em­bryonalen/fe­talen Entwicklung sowie prä‑ und postnatale Studien wurden mit Mirdametinib nicht durchgeführt.

Phototoxizität

Mirdametinib war in ei­nem In‑vitro‑Phototoxizitätstest in Mausfibroblasten bei Kon­zen­tra­tio­nen, die signifikant höher als die klinischen Expositionen waren, uneindeutig und wurde nicht in der Haut oder den Augen von Ratten eingelagert, was darauf hindeutet, dass bei mit Mirdametinib behandelten Patienten ein geringes Phototoxizitätsrisiko be­steht.

Kap­sel­in­halt

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Cros­car­mel­lo­se‑Na­tri­um
Ma­gne­si­um­stea­rat

Kapselhülle

Ge­la­ti­ne
Ti­tan­di­oxid
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂O
Bril­lant­blau FCF

Aufdruckfarbe

Ka­li­um­hy­dro­xid
Pro­py­len­gly­col
Ge­rei­nig­tes Was­ser
Schel­lack
Ti­tan­di­oxid

Nicht zutreffend.

42 Monate.

Unter 30 °C lagern.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Flasche aus Hochdruckpolyethy­len (HDPE) mit kindersicherem Verschluss und Schutzfolie aus Alu­mi­ni­um.

1 mg Hartkapseln befinden sich in ei­nem Karton mit ei­ner Flasche, die 42 Kapseln enthält.
2 mg Hartkapseln befinden sich in ei­nem Karton mit ei­ner Flasche, die 42 oder 84 Kapseln enthält.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.