Lampit^® 30mg /- 120mg Tabletten

Lampit wird an­ge­wendet zur Be­handlung der Chagas-Krankheit (Amerikanische Trypanosomiasis), verursacht durch Trypanosoma cruzi, bei Kindern ab der Geburt (Reifgeborene mit ei­nem Gewicht von mindestens 2,5 kg) und Jugendlichen bis zu ei­nem Alter von unter 18 Jahren.

Lampit wird auch an­ge­wendet zur Be­handlung der Chagas-Krankheit bei Erwachsenen nach in­di­vi­du­el­ler Einschätzung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses (auf Grundlage ei­ner Einzelfallprüfung).

Offizielle Empfehlungen zur Be­handlung der Chagas-Krankheit sollten berücksichtigt werden.

Dosierung

Lampit sollte dreimal täglich mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Die empfohlene tägliche Gesamtdosis ist abhängig von Körpergewicht und Alter (siehe Tabelle 1). Die Dosis sollte auf das Körpergewicht des einzelnen Patienten eingestellt werden. Wenn sich das Körpergewicht während der Be­handlung verringert, muss die Dosis ent­sprechend angepasst werden (siehe Abschnitt 4.4).

Tabelle 1: Tägliche empfohlene Gesamtdosis auf Ba­sis von Alter und Körpergewicht

Tabelle 2 gibt eine Anleitung für das tägliche Dosierungsschema für Kinder und Jugendliche. Die jeweilige Einzeldosis sollte 3-mal am Tag eingenommen werden. Es ist entscheidend, dass die individuelle Dosierung für jeden Patienten unter Berücksichtigung der jeweiligen Dosierungsempfehlung je kg Körpergewicht innerhalb der ent­sprechenden Altersgruppe festgelegt wird (siehe Tabelle 1).

Tabelle 2: Individuelle Dosierung auf Ba­sis des Köpergewichts bei Kindern und Jugendlichen

* Es gibt zwei Möglichkeiten für eine Einzeldosis von 60 mg: 2 Ta­blet­ten mit 30 mg oder ½ Ta­blet­te mit 120 mg.

Dauer der Be­handlung
Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer für erwachsene Patienten (≥ 18 Jahre) beträgt 60 – 120 Tage.
Die empfohlene Be­hand­lungs­dauer für Kinder und Jugendliche (< 18 Jahre) beträgt 60 Tage.

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung sollten Nifurtimox mit Vorsicht und unter engmaschiger me­di­zinischer Beobachtung anwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Patienten mit Le­berfunktionsstörung sollten Nifurtimox mit Vorsicht und unter engmaschiger me­di­zinischer Beobachtung anwenden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nifurtimox bei Frühgeborenen und Reifgeborenen, die weni­ger als 2,5 kg wiegen, sind nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Lampit muss mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Wenn eine Dosis vergessen wurde, sollte sie jederzeit zusammen mit ei­ner Mahlzeit nachgeholt werden, aber nicht später als 3 Stunden vor der nächsten geplanten Dosis. Falls die nächste Dosis in weni­ger als 3 Stunden fällig ist, sollte die vergessene Dosis nicht eingenommen werden und die Be­handlung wie verschrieben mit der nächsten geplanten Dosis fortgesetzt werden. Patienten sollten keine doppelte Dosis einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Anleitung zum Tei­len der Ta­blet­ten
Lampit-Ta­blet­ten sollten nicht mechanisch mit ei­nem Ta­blet­tenteiler geteilt werden. Eine funktionale Bruchkerbe wird zum Tei­len der Ta­blet­te von Hand wie folgt verwendet:
Um die Ta­blet­te zu teilen, sollte sie auf eine flache Oberfläche mit der Bruchkerbe nach oben gelegt werden. Wenn die Ta­blet­te auf der flachen Oberfläche liegt, muss mit dem Zeigefinger mittig oben auf der Ta­blet­te genügend Druck nach unten ausgeübt werden, um sie entlang der Bruchkerbe zu brechen.

Herstellung ei­ner Suspension
Für Patienten, die keine Ta­blet­ten schlucken kön­nen, kann eine Suspension aus halben oder ganzen Ta­blet­ten her­ge­stellt werden. Die Ta­blet­te sollte mit ungefähr ei­nem Teelöffel Was­ser (5 ml) gemischt werden bis sich eine Suspension gebildet hat. Ein vollständiger Zerfall der Ta­blet­ten erfolgt üblicherweise innerhalb von 30 Sekunden. Die Suspension sollte sofort mit ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

• Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

• Al­ko­holkonsum während der Be­handlung (siehe Abschnitt 4.5).

Über­emp­find­lich­keit
Fälle von Über­emp­find­lich­keit wurden bei Patienten berichtet, die Nifurtimox erhielten. Die Über­emp­find­lich­keit könnte eine Reaktion sein, die durch Nifurtimox hervorgerufen wird, oder eine Immunreaktion, die durch die Chagas-Krankheit während der Be­handlung ausgelöst wird. Über­emp­find­lich­keitsreaktionen kön­nen begleitet sein von Hypotonie, Angioödem (einschließlich Kehlkopf- oder Gesichtsödem), Dyspnoe, Pruritus, Ausschlag oder anderen schwerwiegenden Hautreaktionen. Ein Absetzen von Nifurtimox sollte bei den ersten Anzeichen ei­ner schwerwiegenden Über­emp­find­lich­keit erwogen werden.

Psychiatrische Er­krankungen und Er­krankungen des Nervensystems
Nifurtimox wurde mit mehreren psy­chia­tri­schen Er­krankungen und Er­krankungen des Nervensystems in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Wenn diese Nebenwirkungen auftreten, sollten die Patienten engmaschig überwacht werden.
Nifurtimox sollte bei Patienten mit Hirnverletzungen, Krampfanfällen, psy­chia­tri­schen Er­krankungen (einschließlich De­pression, Angst­störung oder Psychose) oder schwerwiegenden Verhaltensveränderungen in der Vorgeschichte nur unter engmaschiger me­di­zinischer Beobachtung und nach Risiko-Nutzen-Abwägung auf Ba­sis ei­ner Einzelfallprüfung gegeben werden.

Gewichtsverlust
Gewichtsverlust ist eine häufige Nebenwirkung von Nifurtimox, wie auch verminderter Appetit und gas­tro­in­tes­ti­nale Beschwerden (siehe Abschnitt 4.8).
Daher sollte das Körpergewicht alle 14 Tage geprüft werden, da die Dosis möglicherweise angepasst werden muss (siehe Abschnitt 4.2).

Porphyrie
Die Be­handlung mit Nitrofuran-Derivaten, wie Nifurtimox, kann aku­te Schübe ei­ner Porphyrie auslösen. Daher sollten Patienten mit Porphyrie Nifurtimox unter engmaschiger me­di­zinischer Beobachtung anwenden.

Genotoxizität, Schwangerschaftstest und Empfängnisverhütung
Eine Genotoxizität von Nifurtimox wurde bei Men­schen, in vitro bei mehreren Bak­te­rienspezies und Säugetierzellsystemen und in vivo bei Nagetieren nachgewiesen (siehe Abschnitte 4.6 und 5.3). Daher wird vor Beginn der Be­handlung ein Schwangerschaftstest bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter empfohlen.
Frauen im gebärfä­hi­gen Alter und männliche Patienten mit weib­li­chen Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten wirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden.

Na­tri­umgehalt
Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro maximaler Tagesdosis, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Al­ko­hol
Eine gleichzeitige Anwendung von Nifurtimox mit Al­ko­hol ist kon­tra­in­di­ziert (siehe Abschnitt 4.3). Wie bei anderen Nitrofuranen und nitroheterozyklischen Verbindungen kann die Aufnahme von Al­ko­hol die Inzidenz und Schwere von Nebenwirkungen erhöhen. Daher muss auf Al­ko­holkonsum während der Be­handlung verzichtet werden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Wirkung anderer Sub­stan­zen auf Nifurtimox
Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung von Arzneimit­telwechselwirkungen mit Nifurtimox durchgeführt.
Auf Grundlage von in-vitro-Daten ist es unwahrscheinlich, dass In­hi­bi­toren oder Induktoren von Arzneimit­tel-metabolisierenden En­zy­men (z.B. Cytochrom P450 [CYP], Uridin-Glucuronyltransferase [UGT]) und das Transportprotein P-Gly­co­pro­tein (P-gp) oder das Brustkrebs-Resistenzprotein (Breast-Cancer-Resistance-Pro­te­in, BCRP) die Nifurtimox-Exposition beeinflussen (siehe Abschnitt 5.2).

Wirkung von Nifurtimox auf andere Sub­stan­zen
Es wurden keine klinischen Studien zur Untersuchung des Wechselwirkungspotentials von Nifurtimox durchgeführt.
Auf Grundlage von In-vitro-Daten ist nicht zu erwarten, dass Nifurtimox und die Metabolite M-4 und M-6 über eine CYP-Inhibition/-Induktion Arzneimit­telwechselwirkungen verursachen oder, bei therapeutischer Plasmakon­zentration, die Plasmakon­zentrationen von gleichzeitig an­ge­wendeten Arzneimit­teln erhöhen, die Substrate von P-gp/BCRP/or­ganischen Anionen-Transportpolypeptiden (OATPs)/ Multi-Arzneimit­tel-und-To­xin-Extrusions-Transportern (multidrug-and-toxic-compound-extrusion (MATE)-Transportern)/ or­ganischen Anionen-Transportern (OATs) oder dem or­ganischen Katio­nen-Transporter 2 (OCT2) sind.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Erkenntnisse aus Tieren und die Genotoxizität von Nifurtimox (siehe Abschnitt 5.3) zeigen, dass Nifurtimox den Fötus schädigen kann, wenn schwangere Frauen es einnehmen. Frauen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung und für 6 Monate nach der letzten Nifurtimox-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Vor Beginn der Be­handlung wird ein Schwangerschaftstest für Frauen im gebärfä­hi­gen Alter empfohlen.
Männliche Patienten mit weib­li­chen Partnerinnen im gebärfä­hi­gen Alter sollten während der Be­handlung und für 3 Monate nach der letzten Nifurtimox-Dosis Kondome verwenden.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Er­fahrungen mit der Anwendung von Nifurtimox bei Schwangeren vor. Nifurtimox hat genotoxisches Potential, und tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Lampit darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, eine sofortige Be­handlung mit Nifurtimox ist aufgrund des klinischen Zustandes der Frau erforderlich und kann nicht bis zur Geburt verschoben werden.

Wenn das Arzneimit­tel während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird oder wenn die Patientin schwanger wird, während sie Lampit einnimmt, sollte die Frau über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden.

Stillzeit

Begrenzte Daten aus veröffentlichter Literatur weisen darauf hin, dass Nifurtimox in die Muttermilch übergeht, wobei die geschätzte Nifurtimox-Exposition bei gestillten Kindern unterhalb der empfohlenen Mindestdosis für Säuglinge liegt. Obwohl bei der sehr begrenzten Anzahl gestillter Kinder von Frauen, die mit Nifurtimox behandelt wurden, keine schädlichen Auswirkungen be­ob­ach­tet wurden, kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden.
Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Be­handlung mit Lampit zu unterbrechen ist. Dabei sind sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Auswirkung von Nifurtimox auf die Fertilität beim Men­schen vor. Studien an Nagetieren haben eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Lampit kann einen geringen bis mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen haben.
Nifurtimox kann Er­krankungen des Nervensystems (wie z. B. Muskelschwäche, Tremor, Schwindel und Som­no­lenz), Vertigo und psy­chi­atrische Er­krankungen (wie z.B. Agitation und Des­ori­en­tiert­heit) hervorrufen. Die Häufigkeit dieser Nebenwirkungen bei Erwachsenen ist nicht bekannt (siehe Abschnitt 4.8).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Nebenwirkungen bei Erwachsenen basieren allein auf Daten nach Markteinführung (Tabelle 3). Aus diesem Grund sind die Häufigkeiten bei Erwachsenen nicht bekannt. Nebenwirkungen bei Kindern und Jugendlichen basieren auf den Ergebnissen der klinischen Studie CHICO (Tabelle 4) und auf Daten nach Markteinführung (Tabelle 3). Die Häufigkeiten bei Kindern und Jugendlichen wurden auf Grundlage der klinischen Studie CHICO bestimmt. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Erbrechen, Kopf­schmerzen und verminderter Appetit (sehr häufig). Das Sicherheitsprofil bei Erwachsenen und bei Kindern und Jugendlichen ist grundsätzlich einheitlich. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Häufigkeit und Schwere der Nebenwirkungen mit dem Alter zunehmen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten beschriebenen Sicherheitsdaten beinhalten die Nebenwirkungen aus Beobachtungen nach Markteinführung basierend auf Publikationen und spontanen Berichten zu Nifurtimox in allen Altersgruppen. Nebenwirkungen sind nach Sys­tem­or­gan­klas­sen gemäß MedDRA eingeteilt und ihre Häufigkeit ist nicht bekannt. Der am besten geeignete MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und damit verbundene Er­krankungen zu beschreiben.

Tabelle 3: Nebenwirkungen nach Markteinführung für alle Altersgruppen

Kinder und Jugendliche

Die Nebenwirkungen, die in der Phase-III-Studie (Teil 1 CHICO) mit Nifurtimox bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit Chagas-Krankheit (n=330) be­ob­ach­tet wurden (siehe Abschnitt 5.1), sind in der nachstehenden Tabelle nach Sys­tem­or­gan­klas­sen gemäß MedDRA aufgeführt und nach ihrer Häufigkeit eingeteilt. Der am besten geeignete MedDRA-Begriff wird verwendet, um eine bestimmte Reaktion und ihre Synonyme und damit verbundene Er­krankungen zu beschreiben. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die Nebenwirkungen in Reihenfolge abnehmender Schwere aufgelistet. Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), ge­le­gentlich (≥ 1/1000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000) und sehr selten (< 1/10 000).

Tabelle 4: Nebenwirkungen, die bei Kindern und Jugendlichen in der Phase-III-Studie (Teil 1 CHICO) be­ob­ach­tet wurden

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

Eine Überdosierung kann zu ei­ner Zunahme der Schwere und Häufigkeit von Nebenwirkungen, insbesondere von Er­krankungen des Nervensystems, führen. Im Fall ei­ner Überdosierung sollten alle auftretenden unerwünschten Wirkungen symptomatisch behandelt werden. Es ist kein Antidot verfügbar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Mittel ge­gen Protozoen-Er­krankungen, Nitrofuran-Derivate ATC‑Code: P01CC01

Wirkmechanismus
Der Wirkmechanismus von Nifurtimox ist nicht vollständig aufgeklärt. Studien deuten darauf hin, dass Nifurtimox durch Typ-I- (Sauer­stoff-unempfindliche) und Typ-II- (Sauer­stoff-empfindliche) Nitroreduktasen je­weils in toxische Zwischenmetabolite (Nitril-Derivate) und reaktive Sauer­stoffarten (Superoxid-Anionen und Nitro-Anionen-Radikale) umgewandelt wird. Diese Stoffe haben hemmende Eigenschaften gezeigt und induzieren außerdem DNA-Schäden und Zelltod sowohl von in­tra­zellulären als auch extrazel­lu­lä­ren Formen von Trypanosoma cruzi.

Antimikrobielle Ak­ti­vi­tät
Nifurtimox ist wirksam ge­gen in­tra­zelluläre (amastigote) und extrazel­lu­lä­re (trypomastigote und epimastigote) Formen von T. cruzi. Die Emp­find­lichkeit von T. cruzi-Stäm­men aus un­ter­schied­lichen geografischen Regionen auf Nifurtimox kann sich jedoch unterscheiden.

Resistenzmechanismus
In-vitro-Studien weisen auf ein Potenzial für eine Resistenentwicklung bei T. cruzi ge­gen Nifurtimox hin, aber der Mechanismus für die Entwicklung dieser Resistenz ist nicht vollständig aufgeklärt. Die trypanosomale Nitroreduktase wird als ausschlaggebend angesehen. Der Verlust ei­ner Genkopie, eine Genmutation oder die Herunterregulierung der Genexpression sind je­weils aus­reichend, um eine verminderte Emp­find­lichkeit von T. cruzi ge­gen nitroheterozyklische Wirkstoffe wie Nifurtimox zu bewirken. Außerdem wurden andere Resistenzmechanismen wie eine geringere Wirk­stoff­auf­nah­me oder eine hö­he­re Wirkstoffausscheidung beschrieben. Die klinische Relevanz dieser Erkenntnisse ist jedoch nicht bekannt.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Kinder und Jugendliche

Teil 1 (CHICO): Be­handlung mit Nifurtimox einschließlich einjähriger Nachverfolgung nach Be­handlungsende

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Nifurtimox bei der Be­handlung der Chagas-Krankheit bei Kindern und Jugendlichen von Reifgeborenen (> 2,5 kg bei Geburt) bis zum Alter von < 18 Jahren wurden in ei­ner prospektiven Studie mit ei­ner historischen Plazebo-Kontrollgruppe nachgewiesen. Diese Studie berücksichtigte zwei ran­do­mi­sier­te und doppelt verblindete parallele Dosierungsschemas (30 Tage Nifurtimox und 60 Tage Nifurtimox). 330 Kinder und Jugendliche mit se­rologischem Nachweis ei­ner Trypanosoma-cruzi-Infektion und ohne durch die Chagas-Krankheit bedingte kardiale und/oder gas­tro­in­tes­ti­nale Symptome wurden zufällig dem 60-Tage-Nifurtimox-Schema (n = 219) oder dem 30-Tage-Nifurtimox-Schema (n = 111) zugeteilt (2:1) und ein Jahr lang nach Be­handlungsende nachbe­ob­ach­tet.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die se­rologische Antwort auf die Be­handlung, bestimmt als Seroreduktion (definiert als ≥ 20% Reduktion in der optischen Dich­te ge­mes­sen mit konventionellem antikörperbasiertem Nachweisverfahren [En­zy­me-linked Immunosorbent Assay, ELISA] bei Probanden im Alter von ≥ 8 Monaten bei Ran­do­mi­sie­rung) oder als se­ronegative Konversion (definiert als negative Im­mun­glo­bu­lin G-Kon­zen­tra­tion bei Probanden jeden Alters) in zwei kon­ven­tio­nel­len ELISAs nach ei­nem Jahr Nachverfolgung nach Be­handlungsende. Die Ergebnisse aus der primären Wirk­samkeitsanalyse und ei­ner historischen Plazebokontrolle, die aus zwei Publikationen ab­ge­lei­tet wurde, sind in der nachstehenden Tabelle dargestellt (Tabelle 5):

Tabelle 5: Serologischer Status aus konventionellem ELISA^a ein Jahr nach Be­handlungsende nach ei­ner 60-Tage-Be­handlung mit Nifurtimox (vollständige Analysereihe)

KI = Konfidenzintervall
a einschließlich re­kom­bi­nan­tem ELISA und ELISA mit vollständig ge­rei­nigten Antikörpern
b Sosa Estani S, Segura EL, Ruiz AM, Velazquez E, Porcel BM, Yampotis C. Efficacy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas disease. Am J Trop Med Hyg. 1998 Oct;59(4):526-529.
c de Andrade AL, Zicker F, de Oliveira RM, Almeida Silva S, Luquetti A, Travassos LR, et al. Randomised trial of efficacy of benznidazole in treatment of early Trypanosoma cruzi infection. Lancet. 1996 Nov 23;348(9039):1407–13.

Die sekundäre Analyse des primären Wirk­samkeitsendpunkts zeigte keine Vergleichbarkeit der Wirk­samkeit zwischen dem 60-Tage- und dem 30-Tage-Nifurtimox-Be­handlungsschema, mit ei­ner Differenz zwischen den Grup­pen bezüglich der Heilungsrate von 14,0 % (95 % KI: 3,7 %, 24,2 %) zugunsten des 60-Tage-Schemas.

Unerwünschte Er­eignisse wurden bei 72,4 % (239/330) der Patienten berichtet. Der An­teil der Patienten mit unerwünschten Er­eignissen war im 60-Tage-Schema höher (75,3 %) verglichen mit dem 30-Tage-Schema (66,7%). Insgesamt waren die meisten unerwünschten Er­eignisse mild (51,2%) oder mäßig (20,0%) im Ausmaß (22,8% [50/219] mäßige unerwünschte Er­eignisse im
60-Tage-Schema und 14,4 % [16/111] mäßige unerwünschte Er­eignisse im 30-Tage-Schema). Nifurtimox wurde bei 4,2 % (14/330) der Patienten aufgrund ei­nes unerwünschten Er­eignisses abgesetzt (5,5 % [12/219] im 60-Tage-Schema und 1,8 % [2/111] im 30-Tage-Schema). Für Informationen zu Nebenwirkungen, siehe Abschnitt 4.8.

Teil 2 (CHICO SECURE): Zusätzliche 3-jährige Nachverfolgung

Um die se­ronegative Konversionsrate bei Patienten, die mit Nifurtimox behandelt wurden, 4 Jahre nach Be­handlungsende zu bestimmen, wurden 295 der 330 Kinder und Jugendlichen, die im Teil 1 eingeschlossen waren, für wei­te­re 3 Jahre nachverfolgt. Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Inzidenzrate der se­ronegativen Konversion, bestätigt durch zwei Arten von Untersuchungen, ei­nem re­kom­bi­nanten ELISA und ei­nem indirekten Hämagglutinationstest (IHA), bei Patienten, die während Teil 1 randomisiert worden waren und mindestens eine Dosis des 60-Tage-Nifurtimox-Be­handlungsschemas erhalten hatten. Beide Test­er­geb­nisse mussten negativ sein, damit der Patient als se­rokonvertiert zu negativ betrachtet wurde.

Die se­ronegative Konversionsrate lag bei 0% in der historischen Plazebokontrolle. Die Wirk­samkeitsergebnisse aus Teil 2 der Studie (CHICO SECURE) bezüglich der se­ronegativen Konversion sind in der nachstehenden Tabelle beschrieben:

Tabelle 6: An­teil der Responder mit se­ronegativer Konversion und Inzidenzrate (95 % KI) der se­ronegativen Konversion 4 Jahre nach Be­handlungsende des 60-Tage-Nifurtimox-Schemas (vollständige Analysereihe)

KI = Konfidenzintervall
a Die Personen-Jahre insgesamt sind die Schätzung der tatsächlichen Anzahl Risikojahre für alle Patienten, die zur Studie beitrugen.
b Die Inzidenzrate ist die Anzahl neuer Fälle se­ronegativer Konversion über den Studienzeitraum (d.h. 4 Jahre nach Ende der Nifurtimox-Be­handlung) geteilt durch die Risiko-Personenzeit.

Unter Verwendung ei­nes nicht-kon­ven­tio­nel­len ELISA F29 kam es bei 64,80 % (127/196) der Patienten, die zu Studienbeginn positiv für den Test waren und an Teil 2 teilnahmen, über den Beobachtungszeitraum von 4 Jahren nach Ende der Nifurtimox-Be­handlung zu ei­ner se­ronegativen Konversion (67,69 % [88/130] im 60-Tage-Nifurtimox-Be­handlungsschema und 59,09 % [39/66] im 30-Tage-Nifurtimox-Be­handlungsschema).

Positive qPCR-Test­er­geb­nisse wurden bei 0,68 % (2/295) der Patienten (0,51 % [1/197] im
60-Tage-Nifurtimox-Be­handlungsschema und bei 1,02% [1/98] im 30-Tage-Nifurtimox-Be­handlungsschema) nach 4 Jahren Nachverfolgung nach Be­handlungsende be­ob­ach­tet.

Es wurden bei kei­nem Patienten Hinweise auf eine be­ste­hende mit­tels Elek­tro­kar­dio­gramm-(EKG)-Aufzeichnungen untersuchte Kardiomyopathie be­ob­ach­tet.

Während Teil 2 (CHICO SECURE) entbanden insgesamt 19 weibliche Studienteilnehmerinnen ein oder mehrere Kinder. Es wurden keine Fälle von kongenitaler Transmission von Tyrpanosoma cruzi bei den 16 Neugeborenen, für die Test­er­geb­nisse verfügbar waren, be­ob­ach­tet (wie durch mikrobielle Kon­zen­tra­tionstests und/oder konventionelle se­rologische ELISA-Tests bestätigt wurde).

Erwachsene Patienten

Klinische Evidenz zur Wirk­samkeit und Sicherheit von Nifurtimox bei erwachsenen Patienten mit Chagas-Krankheit wurde aus ei­ner retrospektiven Beobachtungsstudie ab­ge­lei­tet, die den Zeitraum zwischen 1954 und 1990 erfasste. Insgesamt 1586 erwachsene Patienten wurden in diese Studie eingeschlossen: 1039 Erwachsene wurden mit Nifurtimox behandelt (71 Patienten mit aku­ter und 968 Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit) und 547 Erwachsene blieben unbehandelt (18 Patienten mit aku­ter und 529 Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit). Unter den Patienten mit chronischer Chagas-Krankheit war das mittlere (SD) Alter 32,4 (11,1) Jahre (Bereich: 18 ‑ 76) bei behandelten Patienten und 40,3 (13,5) Jahre (Bereich: 18 ‑ 79) bei unbehandelten Patienten. Die mittlere (SD) maximale Tagesdosis war 8,5 (1,2) mg/kg/Tag (Bereich: 3 ‑ 20 mg/kg/Tag) bei chronischer Chagas-Krankheit und die mittlere (SD) Be­hand­lungs­dauer war 48,3 (48,4) Tage.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die parasitologische Heilung bei chronischer Chagas-Krankheit, die definiert war als Änderung des Labortestergebnisses hin zu negativ und die durch dieselbe Methode wie beim Anfangstest (Referenzwert) ge­mes­sen wurde. Die Ergebnisse des primären Endpunkts sind in der nachstehenden Tabelle beschrieben:

Tabelle 7: Parasitologische Heilung bei Erwachsenen mit chronischer Chagas-Krankheit

KI = Konfidenzintervall
Hazard-Ratio geschätzt durch Anwendung Cox-proportionaler Hazard-Regression mit überlappender Gewichtung
a: stratifiziert nach Labortestmethoden
b: stratifiziert nach Neigungsbewertung (Propensity Score)

Resorption

Die Resorption ei­ner oralen Nifurtimox-120 mg-Dosis unter Verwendung entweder der einen oder der anderen Stär­ke (30 oder 120 mg) war vergleichbar, wenn sie mit ei­ner Mahlzeit von erwachsenen Chagas-Patienten eingenommen wurde. Die Variabilität der Exposition (AUC) war mit­tel bis nied­rig (siehe Tabelle 8). Die systemische Exposition von Nifurtimox war zwischen der Ver­ab­rei­chung ei­ner wässrigen Suspension und ganzer Ta­blet­ten vergleichbar.

Die Bioverfügbarkeit ist beträchtlich erhöht, wenn das Arzneimit­tel mit ei­ner Mahlzeit gegeben wird (AUC um 71 %, C_max um 61 %) im Vergleich zur Gabe im nüchternen Zustand. Die Plasmakon­zentrationen von Nifurtimox erreichten 4 Stunden (2 – 8 Stunden) nach Gabe mit ei­ner fettreichen, hoch-kalorischen Mahlzeit Spitzenwerte, und nach 3 Stunden (0,5 ‑ 6,1 Stunden) im nüchternen Zustand.

Tabelle 8: Zusammenfassung der wichtigsten pharmakokinetischen Parameter von Nifurtimox (geometrisches Mittel / %Variationskoeffizient) nach ei­ner oralen Einzeldosis von 120 mg, verabreicht unter Nahrungs- und Nüchternbedingungen bei erwachsenen Chagas-Patienten

^a Median (Bereich)

Verteilung

Aus Tierversuchen wurde geschlossen, dass die Kon­zen­tra­tio­nen im Blut und im Großteil der Organe und Ge­we­be ähnlich sind.
Die Bindung von Nifurtimox an menschliches Plas­ma­pro­tein ist gering (unge­bun­dener An­teil 58%).
Nifurtimox überwindet die Blut-Hirn-Schranke sowie die Plazenta-Schranke. Nifurtimox geht in menschliche Muttermilch über. Begrenzte Literaturdaten zeigen, dass die medianen Nifurtimox-Kon­zen­tra­tio­nen in der Muttermilch 2,15 mg/L (Interquartilsabstand (IQA) 1,32 ‑ 4,55) betrugen. Das mediane Milch-Plasma-Verhältnis war 16 (Bereich 8,75 ‑‑30,25). Die mediane relative Nifurtimox-Dosis für Säuglinge (unter Annahme ei­ner täglichen Muttermilchaufnahme von 150 ml/kg/Tag) ent­sprach 6,7% der maternalen Dosis/kg/Tag (IQA 2,35 ‑ 7,19%).

Biotransformation

Der metabolische Umsatz von Nifurtimox wird durch Nitroreduktasen herbeigeführt, die die Reduktion des Nitrofuran-An­teils von Nifurtimox katalysieren. In Anwesenheit re­kom­bi­nan­ter bakterieller Nitroreduktase war eine schnelle Biotransformation zu ei­nem gesättigten Nitril und höchstwahrscheinlich zwei un­ge­sät­tig­ten Nitrilen zu beobachten. Darüber hinaus scheinen nicht-enzymatische überwiegend reduktive Prozesse und ein direkter nukleophiler Angriff auf z. B. Thiol-enthaltende Be­stand­tei­le die Hauptabbauwege für Nifurtimox zu sein. Nifurtimox ist kein Substrat typischer Arzneimit­tel-metabolisierender En­zy­me (z. B. CYP, UGT).
Neben mehreren unbedeutenden Metaboliten wurden bei explorativen Untersuchungen im menschlichen Plasma zwei pharmakologisch inaktive Metabolite (M‑4, M‑6) mit signifikanter Exposition identifiziert. M‑4 ist ein umgebautes Cys­te­in-Konjugat von Nifurtimox mit ei­ner Halbwertszeit von ungefähr 28 Stunden und M‑6 wird wahrscheinlich durch hydrolytische Abspaltung des Hydrazon-An­teils gebildet mit ei­ner Halbwertszeit von ungefähr 10 Stunden.

Elimination

Schätzungen des geometrischen Mittels (% CV) zur Eliminationshalbwertszeit von Nifurtimox schwankten zwischen 2,6 ‑ 3,6 Stunden (23 – 37 %) (siehe Tabelle 8 oben).
Nach Gabe mit ei­ner Mahlzeit wurden mindestens 44,2 % der Dosis (27 % im nüchternen Zustand) aus dem Urin in Form verschiedener Metabolite wiedergewonnen, die haupt­säch­lich aus nicht-enzymatischen Reduktionsprozessen und direktem nukleophilem Angriff z. B. von Thiol‑enthaltenden Be­stand­tei­len entstehen. Hauptsächlich beteiligt an der renalen Elimination sind M-4 (6 und 12 % der Dosis, nüchtern versus satt) und M‑6 (14 und 21 % der Dosis, nüchtern versus satt). Außerdem wurden kleine Men­gen M‑5 (N-Ace­tyl-Cys­te­in-Addukt) mehr als von M‑1 (gesättigtes Nitril), M‑2 mehr als M‑3 und wei­te­re unbekannte Metabolite (> 20) sowie Spu­ren von unverändertem Wirkstoff (weni­ger als 0,1 % der Dosis) gefunden.
Biliäre und fäkale Elimination von Nifurtimox und sei­ner Metabolite wurde nicht untersucht.
Auf Grundlage von in‑vitro‑Daten ist Nifurtimox kein Substrat der Efflux-Transportproteine P‑gp (P‑Glykoprotein) und BCRP (Breast-Cancer-Resistance-Pro­te­in, Brustkrebs-Resistenzprotein).

Besondere Patientengruppen

Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Auswirkung von Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Nifurtimox wurde nicht untersucht. Begrenzte Daten aus veröffentlichter Literatur weisen darauf hin, dass die Blutkon­zentrationen von Nifurtimox bei dialysepflichtigen Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium erhöht sein kön­nen (siehe Abschnitt 4.2).

Patienten mit Le­berfunktionsstörung
Die Auswirkung von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Nifurtimox wurde nicht untersucht (siehe Abschnitt 4.2).

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe
In-vitro-Hemmung von hERG-Testkanälen (IC₅₀ von 98 µM) wurde für Kon­zen­tra­tio­nen gezeigt, die et­wa 38‑mal höher lagen als die Exposition bei Men­schen bei ei­ner Einzeldosis von 15 mg/kg Nifurtimox. In ei­ner kardiovaskulären Studie an telemetrierten Hunden, die bei Bewusstsein waren, waren die QTc-Intervalle bei ei­ner maximalen Nifurtimox-Plasmakon­zentration (C_max) in Verbindung mit ei­ner Dosis von 80 mg/kg (5,4 µg/ml) leicht verlängert. Das ent­spricht et­wa dem 7‑fachen klinischen C_max-Wert bei gesunden menschlichen Probanden, denen eine Einzeldosis von 15 mg/kg Nifurtimox verabreicht wurde. In derselben Studie wurden dosis­ab­hängige Senkungen des systolischen Blutdrucks um 10 ‑ 20% und kompensatorische Ver­än­de­run­gen der Herzfrequenz be­ob­ach­tet.

Klinische Anzeichen ei­ner ZNS-Beeinträchtigung wurden nach wiederholter oraler Gabe von ≥ 100 mg/kg an Ratten (et­wa 1,1‑fache ei­ner auf der Körperoberfläche basierenden Dosis, die zur Dosis im Men­schen äquivalent ist) oder von 60 mg/kg an Hunden (et­wa 2,2‑fache ei­ner Dosis, die zur Dosis im Men­schen äquivalent ist) be­ob­ach­tet. Spongiose, Gliazellproliferation, Anzeichen ei­ner Nervenzelldegeneration und Gefäßhyperplasie wurden bei Ratten be­ob­ach­tet, denen 150 mg/kg (et­wa 1,6‑fache ei­ner Dosis, die zur Dosis im Men­schen äquivalent ist) verabreicht wurde, und/oder Hunden, denen ≥ 240 mg/kg (et­wa 8,9‑fache ei­ner Dosis, die zur Dosis im Men­schen äquivalent ist) verabreicht wurde.

Genotoxizität und Karzinogenität
Die Genotoxizität von Nifurtimox wurde an Men­schen, in vitro bei mehreren Bak­te­rienarten und Säugetierzellsystemen und in vivo an Nagetieren nachgewiesen. Nifurtimox war mutagen in ei­nem Ames-Test. Nifurtimox war in ei­nem In-vitro-Mi­krokern-Test in menschlichen Lym­pho­zy­ten genotoxisch.

Repro­duktionstoxizität
Eine Atrophie des Hodenkeimepithels wurde bei Ratten nach wiederholter Gabe von 25 mg/kg über 4 Wochen be­ob­ach­tet, was der 0,5‑fachen maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis ent­spricht (basierend auf ei­nem Körperoberflächenvergleich). In ei­ner anderen Studie war die männliche Fertilität bei Ratten, denen 30‑60 mg/kg/Tag Nifurtimox über 10 Wochen vor der Paarung verabreicht wurde, vollständig geschädigt, die weibliche Fertilität war jedoch bei gleichem Dosierungsschema nicht beeinflusst. In ei­ner Erholungsstudie war 11 Wochen nach dem Ende der Dosierung die Fertilität bei 75% der männlichen Ratten, denen Nifurtimox über 32 Wochen verabreicht worden war, immer noch gehemmt, was auf das Fehlen ei­ner vollständigen Reversibilität hindeutet. Eine Nifurtimox-Dosis von ≤ 30 mg/kg/Tag bei männlichen Ratten wurde als nicht mit ei­ner Hemmung der Fertilität verbunden angesehen, was der 0,5‑fachen maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis ent­spricht.
Darüber hinaus führte eine Nifurtimox-Gabe an Mäuse bei ei­nem Dosierungsschema zwischen 10 und 250 mg/kg über 5 Tage zur Bildung abnormaler Spermienköpfe. In ei­ner Nachfolgestudie wurde die Spermatogenese bei männlichen SPF-Mäusen durch die Gabe von ~120 und 224 mg/kg (1‑2‑fache der maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis) über 14 Tage gehemmt, war aber 9 Wochen nach der letzten Be­handlung vollständig wiederher­ge­stellt.

In vorausgehenden em­bryo-fötalen Studien wurde trächtigen Mäusen und Ratten 20, 50 und 125 mg/kg/Tag Nifurtimox während der Organogenese verabreicht. Das maternale Körpergewicht war in den 50- und 125-mg/kg/Tag-Dosisgruppen bei Ratten, nicht aber bei Mäusen, signifikant re­du­ziert. Es wurde bei kei­ner der Spezies über fötale Fehlbildungen berichtet, aber das mittlere fötale Gewicht war in der 125-mg/kg/Tag-Dosisgruppe bei Mäusen und in den 50- und 125-mg/kg/Tag-Dosisgruppen bei Ratten signifikant re­du­ziert. Es wurde keine maternale Toxizität bei Mäusen bei 125 mg/kg/Tag oder bei Ratten bei 20 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet (je­weils ungefähr gleich der oder 0,3‑mal die maximal empfohlene hu­mane äquivalente Dosis basierend auf ei­nem Körperoberflächenvergleich). Es wurden keine fötalen Effekte bei Mäusen bei ei­ner Dosis von 50 mg/kg/Tag oder bei Ratten bei ei­ner Dosis von 20 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet (je­weils ent­sprechend der 0,4‑fachen oder 0,3‑fachen maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis basierend auf ei­nem Körperoberflächenvergleich).

In ei­ner GLP-konformen em­bryo-fötalen Studie wurde trächtigen Hasen 5, 15 und 60 mg/kg/Tag Nifurtimox während der Organogenese verabreicht. Die hohe Dosis (ent­sprechend der maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis) war mit ei­ner maternalen Toxizität einschließlich re­du­ziertem Körpergewicht und Nahrungsaufnahme sowie Fehlgeburten in 8/20 hoch-dosierten Muttertieren verbunden. Die mittlere Anzahl der le­ben­den Föten/des Wurfs und die Prozentzahl le­ben­der Föten pro Gesamtimplantationen pro Grup­pe waren in den mit­tel- (0,5‑fache der maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis) und hoch-dosierten Grup­pen verglichen mit der Kontrollgruppe signifikant nied­ri­ger. Die Nifurtimox-Gabe ging mit erhöhten Inzidenzen der Föten und des Wurfs für eine Skelettfehlbildung (Verschmelzung der Schwanzwirbelkörper) bei Föten in der nied­rig-dosierten Grup­pe einher, die 5 mg/kg/Tag (0,2‑fache der maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis) erhielten. Es wurde keine maternale Toxizität bei 15 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet, was der 0,5‑fachen maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis ent­spricht.

In ei­ner prä-postnatalen Studie wurde trächtigen weib­li­chen Ratten 15, 30 und 60 mg/kg/Tag Nifurtimox während der Organogenese und der Laktation verabreicht. Maternale Befunde beinhalteten ein re­du­ziertes maternales Körpergewicht bei hoch-dosierten Muttertieren während der Gestation und in geringerem Ausmaß während der Laktation. In den Nachkommen der ersten Generation war das Körpergewicht bei männlichen und weib­li­chen Tieren in der hoch-dosierten Grup­pe während der Laktation und der post-Laktationszeit signifikant re­du­ziert. Physische Entwicklung, neurologische Funktion und Repro­duktion der Nachkommen der ersten Generation waren in der Nifurtimox-Be­handlungsgruppe nicht wesentlich verändert, aber 5 ‑ 20% der männlichen Nachkommen in allen Nifurtimox-Be­handlungsgruppen hatten et­was kleine Hoden. Es traten keine maternalen oder fötalen Effekte bei weib­li­chen Nachkommen der ersten Generation bei 30 mg/kg/Tag (0,5‑fache der maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis) auf und es traten keine fötalen Effekte in Bezug auf die Entwicklung der männlichen Nachkommen bei 15 mg/kg/Tag (0,2‑fache der maximal empfohlenen hu­manen äquivalenten Dosis) auf.

Mais­stär­ke
Cal­cium­hy­dro­gen­phos­phat-Di­hy­drat
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph.Eur.) [pflanz­lich]
Hoch­disperses Si­li­ci­um­di­oxid
Na­tri­um­do­de­cyl­sul­fat

Nicht zutreffend.

3 Jahre.
Nach Anbruch: innerhalb von 67 Tagen verwenden.

Für dieses Arzneimit­tel sind bezüglich der Temperatur keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.
Die Flasche fest verschlossen halten.
In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuch­tigkeit zu schützen. Das Trockenmit­tel nicht entfernen.

Lampit ist in 90 ml-HDPE-Flaschen mit ei­ner kindergesicherten Schutzkappe mit Versiegelungseinsatz (Induktionsversiegelung) und ei­nem Trockenmit­tel erhältlich, die 100 Ta­blet­ten enthalten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.