Rezdiffra 60/80/100 mg Filmtabletten

Resmetirom ist indiziert in Kombination mit Ernährung und Bewegung zur Be­handlung von Erwachsenen mit nicht zirrhotischer, nicht alkoholischer Steatohepatitis (MASH), bei denen eine mäßige bis fortgeschrittene Le­berfibrose (Fibrosestadien F2 bis F3) be­steht.

Dosierung

Die Dosierung basiert auf dem Körpergewicht des Patienten (siehe Abschnitt 5.2):
• Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von < 100 kg beträgt die empfohlene Dosis 80 mg oral einmal täglich.
• Bei Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 100 kg beträgt die empfohlene Dosis 100 mg oral einmal täglich.

Versäumte oder verzögerte Dosen

Wenn eine Dosis Resmetirom versäumt wird, sollte der Patient die nächste Dosis zum geplanten Zeitpunkt einnehmen. Es sollte keine doppelte Dosis an ei­nem Tag eingenommen werden, um eine vergessene Einnahme nachzuholen.

CYP2C8-In­hi­bi­toren

Die gleichzeitige Anwendung von Resmetirom mit starken CYP2C8-In­hi­bi­toren (z. B. Gem­fi­bro­zil) wird nicht empfohlen. Wenn Resmetirom gleichzeitig mit ei­nem moderaten CYP2C8-In­hi­bi­tor (z. B. Clo­pi­do­grel, De­fe­ra­si­rox, Te­ri­flu­no­mid) an­ge­wendet wird, sollte die Dosis von Resmetirom bei Patienten mit ei­nem Gewicht von ≥ 100 kg von 100 mg auf 80 mg und bei Patienten mit ei­nem Gewicht von < 100 kg von 80 mg auf 60 mg re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.5).

Spezielle Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

• Leichte Le­berfunktionsstörung
Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child‐Pugh A) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Sicherheit und Wirk­samkeit sind bei Child-Pugh-A-Zirrhose nicht erwiesen (siehe Abschnitt 5.2).

• Mittelschwere oder schwere Le­berfunktionsstörung
Eine erhöhte Exposition (C_max und AUC) von Resmetirom wurde bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer Le­berfunktionsstörung be­ob­ach­tet. Resmetirom sollte nicht bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer oder schwerer (Child-Pugh B oder C) Le­berfunktionsstörung an­ge­wendet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Niereninsuffizienz

• Leichte Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 60 bis 89 ml/min), mit­tel­schwe­re Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 30 bis 59 ml/min) und schwere Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR 15 bis 29 ml/min)
Bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung wird keine Dosis­an­pas­sung von Resmetirom empfohlen. Bei mit­tel­schwe­rer oder schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung liegt die Erhöhung der Exposition innerhalb der erwarteten Variabilität der Exposition (siehe Abschnitt 5.2).

Ältere Patienten
Bei Patienten im Alter von ≥ 65 Jahren ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Resmetirom bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Resmetirom kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Gallenblasenereignisse

In klinischen Studien wurde Cholezystitis bei Patienten, die mit Resmetirom behandelt wurden, häufiger be­ob­ach­tet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Bei Verdacht auf Cholelithiasis sind dia­gnos­tische Untersuchungen der Gallenblase und eine ange­mes­sene klinische Nachsorge angezeigt.

Anwendung bei anderen Le­bererkrankungen

Resmetirom wurde bei Patienten mit sonstigen Grund­erkrankungen der Le­ber nicht untersucht. Resmetirom sollte bei MASH-Patienten mit anderen Grund­erkrankungen der Le­ber wie Autoimmunlebererkrankungen oder aktiver Vi­rushepatitis mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Resmetirom sollte bei Patienten mit alkoholbedingter Le­bererkrankung mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Le­ber­enzyme

Während der Be­handlung sollten regelmäßig Le­ber­enzymwerte kontrolliert werden. Wenn ein Verdacht auf eine Le­bertoxizität be­steht, ist die Be­handlung mit Resmetirom abzubrechen und die Le­berchemie sollte weiter kontrolliert werden.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Ta­blet­te, d.h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Resmetirom wird teil­weise durch CYP2C8 metabolisiert.

Wirkungen anderer Arzneimit­tel auf Resmetirom

CYP2C8-In­hi­bi­toren
Clo­pi­do­grel, ein moderater CYP2C8-In­hi­bi­tor, erhöhte die Resmetirom-Exposition (1,3‑fach bei C_max und 1,7‑fach bei AUC) bei gesunden erwachsenen Probanden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit moderaten CYP2C8-In­hi­bi­toren wird eine Dosis­an­pas­sung von Resmetirom empfohlen. Da bei starken Hemm­stof­fen (z. B. Gem­fi­bro­zil) mit stärkeren Erhöhungen zu rechnen ist, wird deren Anwendung nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Wirkungen von Resmetirom auf andere Arzneimit­tel

HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren (Statine)
Die Wirkung von Resmetirom auf die Pharmakokinetik von Statinen (d. h. Sim­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin, Pra­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin) wurde in Studien mit gesunden Probanden untersucht:
• Sim­va­sta­tin: Die AUC stieg um das 1,7-Fache und die C_max um das 1,4-Fache nach ei­ner Einzeldosis Sim­va­sta­tin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
• Ro­su­va­sta­tin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache und die C_max um das 1,8-Fache nach ei­ner Einzeldosis Ro­su­va­sta­tin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
• Pra­va­sta­tin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache und die C_max um das 1,3-Fache nach ei­ner Einzeldosis Pra­va­sta­tin 40 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag).
• Ator­va­sta­tin: Die AUC stieg um das 1,4-Fache an, ohne dass sich die C_max nach ei­ner Einzeldosis Ator­va­sta­tin 20 mg mit Resmetirom (100 mg/Tag) veränderte.
Die Dosis von Ro­su­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin sollte auf eine Tagesdosis von 20 mg und die Dosis von Pra­va­sta­tin und Ator­va­sta­tin auf eine Tagesdosis von 40 mg begrenzt werden.

CYP2C8-Substrate
Resmetirom ist ein Substrat und ein leichter CYP2C8-In­hi­bi­tor. In ei­ner klinischen Studie an gesunden Probanden führte die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung ei­ner Einzeldosis Pio­gli­ta­zon (15 mg), ei­nem mäßig empfindlichen CYP2C8-Substrat, mit Resmetirom (100 mg/Tag) zu ei­ner 1,5‑fachen Erhöhung der AUC von Pio­gli­ta­zon, ohne dass sich die C_max veränderte.

Obwohl keine Dosis­an­pas­sung erforderlich ist, wird eine klinische Überwachung empfohlen, wenn Resmetirom zusammen mit bestimmten CYP2C8-Substraten an­ge­wendet wird, bei denen eine geringfügige Erhöhung der Exposition zu schwerwiegenden oder dosis­ab­hängigen Nebenwirkungen führen kann.

OATP1B1, OATP1B3 und BCRP-In­hi­bi­toren
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Ci­clo­spo­rin (ei­nem OATP1B1/1B3- und BCRP-Hem­mer) wurden keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Resmetirom be­ob­ach­tet.

War­farin
Bei gesunden Probanden mit stabilem INR-Wert hatte die Ver­ab­rei­chung von Resmetirom (100 mg/Tag) über mehrere Tage hinweg nur minimale Auswirkungen auf die AUC und C_max von R- und S-War­farin. Es ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Schwangerschaft

Bisher liegen keine Daten aus der Anwendung von Resmetirom bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Repro­duktionstoxizität (siehe Abschnitt 5.3).

Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Resmetirom während der Schwangerschaft vermieden werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Resmetirom und/oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für das Neugeborene / den Säugling kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist, oder ob auf die Be­handlung mit Resmetirom verzichtet werden soll. Dabei muss sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau berücksichtigt werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität beim Men­schen vor. Tierexperimentelle Studien haben keine Hinweise auf direkte oder indirekte Auswirkungen auf die Fertilität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3).

Resmetirom hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind Durchfall, Übelkeit und Juckreiz.

Durchfall trat typischerweise zu Beginn der Be­handlung auf, war leicht bis mit­telschwer und selbstheilend und klang im Durchschnitt innerhalb von 2 bis 3 Wochen ab. Die mediane Zeit bis zum völligen Abklingen des Durchfalls lag bei 3 bis 4 Wochen. Übelkeit trat zu Beginn der Be­handlung auf und war leicht bis mäßig, wobei sie häufiger bei weib­li­chen Patienten auftrat.

Andere seltene Er­eignisse umfassten Cholezystitis und Urtikaria.

Der häufigste Grund für den Abbruch in allen Altersgruppen war der Rückzug der Probanden.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen in Tabelle 1 auf den Häufigkeiten aller Nebenwirkungen, die bei Patienten auftraten, die in den dop­pel­blinden Be­handlungsarmen der klinischen Phase-3-Studien (MAESTRO-NASH und MAESTRO-NAFLD-1) randomisiert wurden.

Nebenwirkungen sind nach MedDRA-Systemor­ganklasse und Häufigkeit aufgeführt: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); sehr selten (< 1/10 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar) Innerhalb der Häufigkeitskategorien werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad dargestellt.

Tabelle 1: Liste der Nebenwirkungen in MAESTRO-NASH und MAESTRO-NAFLD-1

¹ Der Begriff „Cholezystitis“ umfasst die bevorzugten Begriffe Gallengangstein, Gallenkolik, Gallengangsdilatation, Cholezystitis, aku­te Cholezystitis, chronische Cholezystitis und Cholangitis.
² In den Be­handlungsgruppen wurde im Vergleich zu Placebo eine hö­he­re Inzidenz von Cholezystitis und obstruktiver Pan­krea­ti­tis (Gallensteine) be­ob­ach­tet. Die expositionsbereinigten Inzidenzraten (EAIRs) für diese Er­eignisse lagen jedoch in allen Be­handlungsgruppen unter 1 pro 100 Patientenjahre (PY).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erhöhte Le­ber­enzymwerte
In den ersten 4 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit Resmetirom wurde ein leichter Anstieg der mittleren Ala­nin­amino­trans­fer­ase- (ALT) und As­par­tat­amino­trans­ferase- (AST) Werte be­ob­ach­tet. Diese Erhöhungen traten häufiger bei Patienten unter gleichzeitiger Statintherapie auf. In beiden Resmetirom-Dosierungsgruppen lag der durchschnittliche Anstieg der ALT- und AST-Werte 4 Wochen nach Be­handlungsbeginn unter dem 1,5‑fachen des Ausgangswertes. Diese Werte kehrten et­wa 8 Wochen nach Beginn der Be­handlung auf den Ausgangswert zurück.

Schilddrüsenfunktionstests
Bei Patienten, die mit Placebo, Resmetirom 80 mg einmal täglich bzw. Resmetirom 100 mg einmal täglich behandelt wurden, wurde nach 12 Monaten ein Rückgang des Prohormon-freien T4 (FT4) um durchschnittlich 2 %, 13 % bzw. 17 % be­ob­ach­tet, wobei nur minimale Ver­än­de­run­gen des aktiven Hormons T3 oder des TSH auftraten. Es gab keine klinischen Befunde im Zusammenhang mit FT4-Senkungen.

Spezielle Patientengruppen

Ältere Patienten
Von den 1 794 Patienten mit MASH in klinischen Studien mit Resmetirom, die die empfohlene Dosis (80 mg oder 100 mg) erhielten, waren 440 (25 %) 65 Jahre oder älter und 54 (3 %) 75 Jahre oder älter. Die Abbruchraten bei älteren Patienten ≥ 65 Jahren in der MAESTRO-NASH-Studie waren bei ei­ner Dosierung von 100 mg höher als bei ei­ner Dosierung von 80 mg.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: http://www.bfarm.de anzuzeigen.

In klinischen Studien mit gesunden Probanden wurde die höchste Dosis von Resmetirom in ei­ner Dosierung von 200 mg einmal täglich über einen Zeitraum von bis zu 14 Tagen untersucht, ohne dass zusätzliche Nebenwirkungen berichtet wurden.

Bei ei­ner Überdosierung sollte der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht werden (siehe Abschnitt 4.8) und bei Bedarf unterstützende Maßnahmen ergriffen werden.

Das Arzneimit­tel wird aufgrund sei­ner hohen Pro­te­inbindung wahrscheinlich nicht durch Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 5.2).

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Gallen- und Le­bertherapie, Le­bertherapie, ATC-Code: A05BA11.

Wirkmechanismus

Resmetirom ist ein par­ti­el­ler Agonist des Schilddrüsenhormonrezeptors β (THR-β), der haupt­säch­lich in der Le­ber vorkommt. Resmetirom erzielte 83,8 % der maximalen Reaktion im Vergleich zu Trijodthyronin (T3) mit ei­ner EC₅₀ von 0,21 μM in ei­nem In-vitro-Funktionstest zur THR-β-Aktivierung. Der gleiche funktionelle Test für den Agonismus am Schilddrüsenhormonrezeptor alpha (THR-α) ergab für Resmetirom eine Wirk­samkeit von 48,6 % im Vergleich zu T3, mit ei­ner EC₅₀ von 3,74 μM. THR-ß ist die vorherrschende Form des THR in der Le­ber. Die Stimulation des THR-β in der Le­ber verbessert die Mitochondrienfunktion und den Fettstoffwechsel und erhöht die Fettsäure-β-Oxidation, wodurch lipotoxisches Le­berfett, Entzündungen und Le­berfibrose re­du­ziert werden. Der auf die Le­ber gerichtete THR-β-Agonismus von Resmetirom ist besonders relevant für die Be­handlung von MASH und führt zu ei­ner minimalen Off-Target-Wirkung auf THR-α in Ge­we­ben wie Herz und Knochen.

Pharmakodynamische Wirkungen

Le­berfettgehalt
Resmetirom senkt den Le­berfettgehalt, ge­mes­sen mit­tels Magnetresonanztomographie-Protondichte-Fettfraktion (MRT-PDFF) oder FibroScan-kontrolliertem Abschwächungsparameter (CAP). Eine Verringerung des Le­berfettgehalts mit­tels MRT-PDFF wurde nach 16 (erste Untersuchung) und 52 Wochen Be­handlung be­ob­ach­tet. Eine Verringerung des Le­berfettgehalts durch CAP wurde nach 52-wöchiger Be­handlung be­ob­ach­tet.

Lipidsenkung
Resmetirom senkt den Spiegel von Low-Density-Lipo­pro­te­in(LDL)-Cholesterin, Apolipoprotein B, Lipo­pro­te­in (a) und Tri­gly­ze­riden im Blut. Eine Senkung aller Lipid-Endpunkte wurde zunächst nach 4 Wochen (erste Bewertung) be­ob­ach­tet und hielt über einen Zeitraum von 24 bis 52 Wochen der Be­handlung an.

Prohormon FT4
Bei der ersten Untersuchung nach vierwöchiger Be­handlung wurden verringerte Kon­zen­tra­tio­nen des Prohormons FT4 festgestellt. Ähnliche Abnahmen von FT4 wurden während der Be­handlung be­ob­ach­tet.

Sexualhormonbindendes Globulin (SHBG)
Resmetirom erhöhte die Kon­zen­tra­tio­nen des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) bei der ersten Beurteilung nach 4 Wochen Be­handlung und bei längerer Be­hand­lungs­dauer; bis Woche 52 stieg SHBG ge­genüber dem Ausgangswert um 145 % (95 % KI: 128, 160 %) für 80 mg, 205 % (95 % KI: 182, 229 %) bei 100 mg und -0,4 % (95 % KI: -4, 2 %) bei Placebo. Es sind keine Nebenwirkungen im Zusammenhang mit SHBG-Erhöhungen bekannt.

Kardiale Elek­tro­phy­sio­lo­gie
Bei ei­ner Dosis von 200 mg über 7 Tage verlängerte Resmetirom in ei­ner Studie an gesunden Probanden weder das QT-Intervall, das PR-Intervall noch das QRS-Intervall und veränderte auch nicht die Herzfrequenz.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Wirk­samkeit von Resmetirom wurde in ei­ner multizentrischen, ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie bei Patienten mit MASH mit Le­berfibrose (MAESTRO-NASH) untersucht. Der Teil der MAESTRO-NASH-Studie, der sich mit den Ergebnissen nach 54 Monaten befasst, läuft noch. Die beiden primären Endpunkte der 52-wöchigen Analyse waren die Auswirkungen von Resmetirom im Vergleich zu Placebo auf: 1) An­teil der Patienten mit Abklingen der NASH (Ballonierung 0, Entzündung 0,1) in Verbindung mit ei­ner Reduktion des NAFLD Activity Score (NAS) um mindestens 2 Punkte und ohne Verschlechterung der Fibrose durch Le­berbiopsie, und 2) die histologische Verbesserung ge­genüber dem Ausgangswert, nachgewiesen durch eine Verbesserung der Fibrose um mindestens 1 Punkt (System des NASH Clinical Research Network [CRN]) durch Le­berbiopsie ohne Verschlechterung des NAS (insgesamt drei NAS-Komponenten: Ballonierung, Entzündung und Steatose).

In die MAESTRO-NASH-Studie wurden Patienten mit metabolischen Risikofak­toren aufgenommen, bei denen eine Le­berbiopsie zu Studienbeginn oder kürzlich eine NASH mit ei­nem NAS-Score von mindestens 4 und ei­ner Fibrose im Stadium 2 oder 3 zeigte.

Die 52-wöchige Untersuchung umfasste 917 Patienten mit F2- oder F3-Fibrose, die zusätzlich zu ei­ner Lebensstilberatung zu Ernährung und Bewegung einmal täglich 80 mg Resmetirom (n = 306), 100 mg Resmetirom (n = 308) oder Placebo (n = 303) erhielten. Die Patienten erhielten stabile Dosen von Arzneimit­teln ge­gen Diabetes, Dyslipidämie und Blut­hoch­druck. Die Patienten wurden nach ihrem Ausgangsstatus hinsichtlich Typ-2-Diabetes (mit oder ohne) und Fibrosestadium stratifiziert.

Die demografischen Daten und die Ausgangsmerkmale der Er­krankung waren zwischen den Be­handlungsgruppen ausgewogen. Das Durchschnittsalter (SD) bei Studienbeginn betrug 57 (11) Jahre. 25 % der Patienten waren älter als 65 Jahre und 2 % der Patienten waren 75 Jahre oder älter. Insgesamt waren 56 % weiblich, 21 % hispanischer Abstammung und 89 % weiß, 3 % anderer ethnischer Zugehörigkeit, 3 % asi­atisch und 2 % schwarz. Der durchschnittliche BMI lag bei 36 (7) und das durchschnittliche Körpergewicht bei 101 (23) kg. Die Merkmale der Grund­erkrankung und der Begleiterkrankungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Grund­erkrankungen und Begleiterkrankungen bei F2- und F3-Patienten, die in MAESTRO-NASH aufgenommen wurden

Hinweis: Patienten, die zu Beginn der Studie erneut mit F4 bewertet wurden, wurden für die Zwecke der Stratifizierung und Analyse als F3 eingestuft und sind in den F3-Zahlen enthalten.

Die Dosierungen von 80 und 100 mg Resmetirom erreichten beide primären Endpunkte mit ei­ner statistisch signifikanten Verbesserung ge­genüber Placebo hinsichtlich der NASH-Remission und der Verbesserung der Fibrose (um 1 Stadium) (Tabelle 3). Vertrauensintervalle für andere Studienendpunkte wurden nicht für Mehrfachbestimmungen kontrolliert. Die NASH-Remission und die Verbesserung der Fibrose waren unabhängig von Alter, Geschlecht, Diabetesstatus und Ausgangsstadium der Fibrose konsistent. Die NASH-Remission und die Verbesserung der Fibrose (kombiniert) sowie die Reduktion um zwei Fibrosestadien verbesserten sich ebenfalls mit beiden Resmetirom-Dosierungen im Vergleich zu Placebo (Tabelle 3).

Tabelle 3: Wirkung von Resmetirom bei F2/F3-Patienten in Woche 52 auf die primären Endpunkte der Le­berbiopsie in der MAESTRO-NASH-Studie

Hinweis: Fehlende Daten wurden als Nicht-Antworten betrachtet. Darüber hinaus wurden 11 Patienten ausgeschlossen, deren Biopsien aufgrund von COVID-bedingten Problemen außerhalb des Analysezeitraums durchgeführt wurden.

Bei Patienten, die mit Resmetirom behandelt wurden, wurde in Woche 12 gegenüber Placebo eine Senkung der Le­ber­enzyme ge­genüber dem Ausgangswert be­ob­ach­tet, die über einen Zeitraum von ei­nem Jahr weiter abnahm (Tabelle 4).

Tabelle 4: Mittlere prozentuale Veränderung der Le­ber­enzyme von Studienbeginn bis Woche 48 bei F2-F3-Patienten – ANCOVA mit Placebo-basierter (-CR) multipler Imputation (Woche 52, mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat-Population – F2/F3)

ANCOVA = Kovarianzanalyse; CR = Copy Reference; %CFB = prozentuale Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert; KI = Konfidenzintervall
Hinweis: n = Anzahl der Patienten für die Berechnung von LSM nach der Imputation (Es erfolgte keine Imputation für Patienten ohne Ausgangswerte.)
Hinweis: Patienten, die bei der Eignung als F3 eingestuft wurden und zu Studienbeginn von ei­nem der Pathologen als F4 neu bewertet wurden, sind in diese Analyse eingeschlossen.
% CFB = prozentuale Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert

Für eine Reihe von NASH-Biomarkern wurden bei Patienten mit erhöhten Ausgangswerten unter Resmetirom im Vergleich zu Placebo größere Verbesserungen vom Ausgangswert bis Woche 52 be­ob­ach­tet, einschließlich CK-18, ELF-Score, PIIINP, TIMP-1 und Hya­lu­ron­säu­re (HA).

Die Ergebnisse der Bildgebungsendpunkte unterstützten insgesamt die primäre Auswertung, wie die folgende Tabelle zeigt (Tabelle 5).

Tabelle 5: Mittlere Veränderung der Bildgebungsendpunkte von Studienbeginn bis Woche 52 bei F2/F3-Patienten – ANCOVA mit Placebo-basierter (CR) multipler Imputation (Woche 52, mo­di­fi­zierte Intent-to-Treat-Population – F2/F3)

ANCOVA = Kovarianzanalyse; CFB = Veränderung ge­genüber dem Ausgangswert; CR = Copy Reference; KI = Konfidenzintervall
Hinweis: n = Anzahl der Patienten für die Berechnung von LSM nach der Imputation (Es erfolgte keine Imputation für Patienten ohne Ausgangswerte.)
Hinweis: Patienten, die bei der Eignung als F3 eingestuft wurden und zu Studienbeginn von ei­nem der Pathologen als F4 neu bewertet wurden, sind in diese Analyse eingeschlossen.

Resmetirom re­du­zierte Lipid- und Lipo­pro­te­inpartikel in größerem Umfang als Placebo (Tabelle 6). In Woche 24 führte Resmetirom bei beiden untersuchten Dosierungen zu ei­ner signifikanten Senkung des LDL-C-Spiegels, den wichtigsten sekundären Endpunkt von MAESTRO-NASH.

Tabelle 6: Mittlere prozentuale Veränderung des LDL-C von Studienbeginn bis Woche 52 bei F2/F3-Patienten

Hinweis: N basiert auf insgesamt 917 Patienten abzüglich ei­nes Patienten in der Resmetirom-80 mg-Grup­pe, der keinen LDL-C-Ausgangswert hatte.
Hinweis:Fehlende Daten wurden mit Placebo-basierter (CR) multipler Imputation ermit­telt.

Kinder und Jugendliche

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Resmetirom eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in ei­ner oder mehreren pä­di­atrischen Altersklassen in der Be­handlung von metabolischer Dysfunktion-assoziierter Steatohepatitis gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Zulassung unter besonderen Bedingungen

Dieses Arzneimit­tel wurde unter „Besonderen Bedingungen“ zugelassen. Das bedeutet, dass wei­te­re Nachweise für den Nutzen des Arzneimit­tels erwartet werden. Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur wird neue Informationen zu diesem Arzneimit­tel mindestens jährlich bewerten und, falls erforderlich, wird die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimit­tels aktualisiert werden.

Bei einmal täglicher Einnahme wird der Steady State in der Regel innerhalb von 3 bis 6 Tagen erreicht. Die Resmetirom-Steady-State-Exposition steigt dosisproportional zwischen Dosen von 40 mg (0,5‑fache der nied­rigsten zugelassenen empfohlenen Dosis) und 100 mg an. Die Resmetirom-Exposition steigt zwischen Dosen von 100 mg und 200 mg (das Zweifache der höchsten empfohlenen Dosis) mehr als dosisproportional um et­wa das 5,6‑fache an. Die Resmetirom-Exposition akkumuliert nach wiederholter einmal täglicher Gabe um das 1,5- bis 3‑fache; der Metabolit MGL-3623 reichert sich jedoch nicht an. Die geschätzte systemische Resmetirom-Exposition im Steady State bei MASH-Patienten, ermit­telt anhand populationsbasierter pharmakokinetischer (PK) Modellierung, ist in Tabelle 7 unten zusammengefasst. Bei MASH-Patienten mit Fibrose im Stadium F2 und Fibrose im Stadium F3 ist die Resmetirom-Exposition ähnlich.

Tabelle 7: Geschätzte systemische Resmetirom-Exposition im Steady State bei Patienten mit MASH mit Fibrose (F2 und F3)

Resorption

Die mediane Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakon­zentration (T_max) von Resmetirom beträgt nach mehrmaliger einmal täglicher Gabe von 80 mg oder 100 mg Resmetirom et­wa 4 Stunden.

Wirkung von Nahrungsmit­teln
Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung mit ei­ner fettreichen Mahlzeit (et­wa 150, 250 bzw. 500–600 Kalorien aus Pro­te­inen, Koh­len­hy­draten bzw. Fett) hatte keinen klinisch relevanten Einfluss auf die orale Bioverfügbarkeit von Resmetirom. Die gleichzeitige Nahrungsaufnahme führte im Vergleich zum Nüchternzustand zu ei­ner Verringerung des C_max um 33 %, ei­ner Verringerung der AUC um 11 % und ei­ner Verzögerung der medianen T_max um et­wa 2 Stunden.

Verteilung

Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady-State (Vd/F) von Resmetirom ist in hohem Maße mit dem Körpergewicht korreliert. Basierend auf ei­ner PK-Populationsanalyse mit MASH-Patienten im Fibrosestadium F2/F3 und ei­nem medianen Körpergewicht von 99 kg betrug der Vd/F-Median im Steady-State 62,8 L. Resmetirom ist zu über 99 % an Plas­ma­pro­tei­ne ge­bun­den.

Biotransformation

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Resmetirom teil­weise durch CYP2C8 metabolisiert wird und ein Substrat von Transportern wie OATP1B1, OATP1B3 und BCRP ist.

Resmetirom hat zwei Hauptmetaboliten: Oxal­säu­re und MGL-3623. MGL-3623 ist an THR-β et­wa 30-mal weni­ger potent als Resmetirom. MGL-3623 machte et­wa 16 % und Oxal­säu­re et­wa 15 % der gesamten Plasma-AUC in ei­ner oralen Massenbilanzstudie mit wiederholter Gabe ei­ner 100-mg-Resmetirom-Lö­sung aus. MGL-3623 reichert sich bei wiederholter Gabe von Resmetirom nicht an.

Elimination

Basierend auf ei­ner pharmakokinetischen Populationsanalyse bei MASH-Patienten im Fibrosestadium F2/F3 beträgt die mediane ter­mi­na­le Plasmahalbwertszeit (t_½) von Resmetirom 4,5 Stunden. Die mittlere scheinbare Clearance im Steady State (CL/F) beträgt 18,6 (64,4 %) L/h.

Spezielle Patientengruppen

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Anwendung von Resmetirom sollte bei Patienten mit dekompensierter Le­berzirrhose vermieden werden. Eine mäßige oder schwere Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C) erhöht die C_max und AUC von Resmetirom, was das Risiko von Nebenwirkungen erhöhen kann.

Die Disposition von Resmetirom und sei­nem Metaboliten wurde bei Nicht-MASH-Patienten mit Le­berfunktionsstörung (leicht [N = 10], mit­telschwer [N = 10] und schwer [N = 3] gemäß der Child-Pugh-Klassifikation) und Probanden mit normaler Le­berfunktion (n = 8) nach wiederholter Gabe von 80 mg Resmetirom über 6 Tage verglichen.

Im Vergleich zu Probanden mit normaler Le­berfunktion betrug das prozentuale Verhältnis des geometrischen Mittels der AUC von Resmetirom nach wiederholter Gabe von 80 mg über 6 Tage bei Patienten mit leichter, mit­tel­schwe­rer bzw. schwerer Le­berfunktionsstörung 115 %, 303 % bzw. 2.350 %. Das prozentuale Verhältnis des geometrischen Mittels der C_max betrug 133 %, 196 % bzw. 919 % (siehe Abschnitt 4.2).

Die Disposition von Resmetirom und sei­nem Metaboliten wurde bei MASH-Patienten mit MASH-Zirrhose in der Kategorie mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und bei nicht zir­rho­tis­chen MASH-Patienten nach wiederholter Gabe von 100 mg Resmetirom über 6 Tage verglichen. Die PK-Disposition von Resmetirom war bei MASH-Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) im Vergleich zu nicht zir­rho­tis­chen MASH-Patienten unverändert. Bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosis­an­pas­sung empfohlen.

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Resmetirom bei Patienten mit MASH-Zirrhose wurde nicht
nachgewiesen.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung
Die Pharmakokinetik von Resmetirom und sei­nem Metaboliten MGL-3623 wurde bei Probanden mit leichter, mit­tel­schwe­rer und schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung untersucht. Die renale Ausscheidung ist ein untergeordneter Ausscheidungsweg. Bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung war die Resmetirom-Exposition vergleichbar mit der bei Probanden mit normaler Nierenfunktion und nicht klinisch relevant. Bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) führte eine wiederholte Gabe zu ei­nem et­wa 1,5‑fachen Anstieg der AUC und ei­nem 1,3‑fachen Anstieg der C_max für Resmetirom im Vergleich zu passenden gesunden Kontrollpersonen. Die Exposition ge­genüber dem Metaboliten MGL-3623 war in geringerem Maße erhöht. Diese Erhöhungen blieben bei der empfohlenen Dosis innerhalb der für die allgemeine Bevölkerung be­ob­ach­teten Variabilität. Wichtig ist, dass die be­ob­ach­teten Ver­än­de­run­gen der Exposition nicht mit klinisch bedeutsamen Ver­än­de­run­gen der pharmakodynamischen Marker (einschließlich Schilddrüsenhormonen, Lipiden und SHBG) oder Sicherheitssignalen in Verbindung standen. Daher wird bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen keine Dosis­an­pas­sung als notwendig erachtet (siehe Abschnitt 4.2).

Sonstige spezielle Patientengruppen
Die PK von Resmetirom wurde nicht durch Alter (< 65 Jahre und ≥ 65 Jahre), Geschlecht oder ethnische Abstammung beeinflusst. Auswirkungen der Ethnizität wurden nicht bewertet.

Die Ergebnisse des Populations-PK-Modells deuten auf eine schnellere Clearance von Resmetirom bei Patienten mit hö­he­rem Körpergewicht hin (siehe Abschnitt 4.2). Im Expositions-Wirkungs-Modell von Resmetirom wurde außer dem Körpergewicht kein wei­te­rer Parameter identifiziert, der die Wirk­samkeitsparameter beeinflusste.

Basierend auf den kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe und Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Men­schen erkennen.

Karzinogenese

In ei­ner 2-Jahres-Studie an CD-1-Mäusen verursachte Resmetirom bei ei­ner Dosis von 100 mg/kg/Tag (das 51-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) Uterusleiomyome oder Uterusleiomyosarkome. Bei weib­li­chen Mäusen wurden bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (das 14-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) und bei männlichen Mäusen bei Dosen von bis zu 100 mg/kg/Tag (das 35-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) keine tumorerzeugenden Wirkungen be­ob­ach­tet.

In ei­ner 2-Jahres-Studie an Sprague-Dawley-Ratten verursachte Resmetirom bei ei­ner Dosis von 30 mg/kg/Tag (das 6,5-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) gutartige Fi­bro­ade­nome in der Brustdrüse männlicher Tiere. Bei männlichen Ratten wurden bei Dosen von bis zu 6 mg/kg/Tag (das 3,7-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) oder bei weib­li­chen Ratten bei Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (das 3,4-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC) keine tumorerzeugenden Wirkungen be­ob­ach­tet.

Fertilität, Repro­duktions- und Entwicklungstoxizität

In ei­ner Studie zur Fertilität und frühen Embryonalentwicklung an männlichen und weib­li­chen Ratten wurden bei oralen Dosen von bis zu 30 mg/kg/Tag (das 6,9- bzw. 2,6-Fache der empfohlenen Höchstdosis basierend auf der AUC für männliche bzw. weibliche Tiere) keine nach­tei­li­gen Auswirkungen von Resmetirom auf die Fertilität, die Fortpflanzungsor­gane, die Fortpflanzungsfunktion oder die frühe Embryonalentwicklung festgestellt.

Bei trächtigen Ratten, die oral mit bis zu 100 mg/kg/Tag (das 21-Fache der empfohlenen Maximaldosis basierend auf der AUC) oder bei trächtigen Ka­nin­chen, die oral mit bis zu 30 mg/kg/Tag (das 2,8-Fache der empfohlenen Maximaldosis basierend auf der AUC) während des Zeitraums der Organogenese behandelt wurden, wurden keine Auswirkungen auf die em­bryofe­tale Entwicklung be­ob­ach­tet.

Ta­blet­tenkern

Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Man­ni­tol
Cros­car­mel­lo­se-Na­tri­um was­ser­freie kolloidale Kieselerde, Ma­gne­si­um­stea­rat

Ta­blet­tenüberzug

Rezdiffra 60 mg Film­ta­blet­ten
Poly­vi­nyl­al­ko­hol
Ti­tan­di­oxid (E171)
Makrogol
Tal­kum

Rezdiffra 80 mg Film­ta­blet­ten
Poly­vi­nyl­al­ko­hol
Ti­tan­di­oxid (E171)
Makrogol
Tal­kum
Gelbes Ei­sen­oxid (E172)

Rezdiffra 100 mg Film­ta­blet­ten
Poly­vi­nyl­al­ko­hol
Ti­tan­di­oxid (E171)
Makrogol
Tal­kum
Gelbes Ei­sen­oxid (E172)
Ro­tes Ei­sen­oxid (E172)

Nicht zutreffend.

3 Jahre.

Nicht über 30 °C lagern.

Rezdiffra Film­ta­blet­ten werden in PVC/PCTFE-Blisterpackungen mit Alu­mi­ni­umfolienabdeckung geliefert.

Packungsgröße mit 28 Film­ta­blet­ten.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.