Vareniclin axunio Starterpackung 0,5 mg + 1 mg Filmtabletten

Va­re­ni­clin axunio ist zur Raucherentwöhnung bei Erwachsenen angezeigt.

Dosierung

Die empfohlene Dosierung beträgt zweimal täglich 1 mg Va­re­ni­clin, im Anschluss an eine 1-wöchige Ti­trationsphase wie in fol­gen­der Tabelle dargestellt:

Der Patient sollte für sich ein Datum festlegen, ab dem er nicht mehr raucht. Die Be­handlung mit Va­re­ni­clin sollte üblicherweise 1 bis 2 Wochen vor diesem Datum begonnen werden (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten sollten über 12 Wochen mit Va­re­ni­clin behandelt werden.

Bei Patienten, die am Ende der 12 Wochen das Rauchen erfolgreich aufgegeben haben, kann eine wei­te­re Be­handlung über 12 Wochen mit zweimal täglich 1 mg Va­re­ni­clin zur Aufrechterhaltung der Abstinenz in Erwägung gezogen werden (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, die das Rauchen nicht abrupt aufgeben kön­nen oder wollen, kann ein schrittweises Vorgehen bei der Raucherentwöhnung mit Va­re­ni­clin in Erwägung gezogen werden. Die Patienten sollten das Rauchen während der ersten 12 Wochen der Be­handlung reduzieren und nach dem Ende dieser Be­hand­lungs­dauer ganz aufgeben. Die Patienten sollten danach wei­te­re 12 Wochen Va­re­ni­clin einnehmen, sodass insgesamt 24 Be­handlungswochen erreicht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Patienten, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben und die während ei­ner vo­raus­ge­gan­ge­nen Va­re­ni­clin-Be­handlung das Rauchen nicht aufgeben konnten oder die nach der Be­handlung wieder mit dem Rauchen begonnen haben, kön­nen von ei­nem wei­te­ren Versuch profitieren, mit Va­re­ni­clin das Rauchen aufzugeben (siehe Abschnitt 5.1).

Bei Patienten, bei denen die Nebenwirkungen von Va­re­ni­clin nicht tolerierbar sind, kann die Va­re­ni­clin-Dosis vorübergehend oder dauerhaft auf zweimal täglich 0,5 mg verringert werden.

Bei Therapien zur Raucherentwöhnung ist die Gefahr ei­nes Rückfalls unmit­telbar nach Therapieende erhöht. Für Patienten mit ei­nem hohen Rückfallrisiko kann ein Ausschleichen der Dosierung erwogen werden (siehe Abschnitt 4.4).

Ältere Patienten
Bei älteren Patienten ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2). Da bei älteren Patienten eine re­du­zierte Nierenfunktion wahrscheinlicher ist, sollte der verschreibende Arzt bei diesen Patienten den Nierenfunktionsstatus berücksichtigen.

Niereninsuffizienz
Bei Patienten mit leichter (geschätzte Krea­tinin-Clearance > 50 ml/min und ≤ 80 ml/min) bis mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (geschätzte Krea­tinin-Clearance ≥ 30 ml/min und ≤ 50 ml/min) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich.

Bei Patienten mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz, bei denen nicht tolerierbare Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosierung auf 1 mg einmal täglich verringert werden.

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion (geschätzte Krea­tinin-Clearance <30ml/min) beträgt die empfohlene Dosierung von Va­re­ni­clin einmal täglich 1 mg. Die Be­handlung sollte mit einmal täglich 0,5 mg über die ersten 3 Tage begonnen und dann auf einmal täglich 1 mg gesteigert werden. Aufgrund ungenügender klinischer Er­fahrung mit Va­re­ni­clin bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wird eine Be­handlung dieser Patientenpopulation nicht empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­berinsuffizienz
Bei Patienten mit Le­berinsuffizienz ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder und Jugendliche

Va­re­ni­clin wird für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die Wirk­samkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 5.1 und 5.2).

Art der Anwendung

Va­re­ni­clin muss eingenommen werden, und die Ta­blet­ten sollten unzerkaut mit Was­ser geschluckt werden. Va­re­ni­clin kann zu den Mahlzeiten oder unabhängig davon eingenommen werden.

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Auswirkungen der Raucherentwöhnung

Phy­sio­logische Ver­än­de­run­gen als Folge ei­ner Raucherentwöhnung, mit oder ohne Be­handlung mit Va­re­ni­clin, kön­nen die Pharmakokinetik bzw. Pharmakodynamik bestimmter Arzneimit­tel verändern. Daher kön­nen für diese Arzneimit­tel Dosis­an­pas­sun­gen erforderlich sein (Beispiele hierfür sind u. a. Theo­phyl­lin, War­farin und In­su­lin). Da das Rauchen CYP1A2 induziert, kann die Raucherentwöhnung zu ei­ner Erhöhung der Plasmakon­zentrationen von CYP1A2-Substraten führen.

Neu­ro­psy­chia­tri­sche Symptome

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit Hil­fe von Va­re­ni­clin das Rauchen aufgeben wollten, über Ver­hal­tens­änderungen, Denkstörungen, Angstzustände, Psychosen, Stimmungsschwankungen, Aggressivität, De­pressionen, suizidales Verhalten sowie Suizidgedanken und -versuche berichtet.

In ei­ner groß angelegten ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv- und placebokontrollierten Studie wurde das Risiko schwerwiegender neu­ro­psy­chiatrischer Er­eignisse bei Patienten mit und ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen verglichen, die zur Raucherentwöhnung mit Va­re­ni­clin, Bu­pro­pion, Nikotinersatztherapie (NET) in Form von Pflastern oder Placebo behandelt wurden. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus unerwünschten neu­ro­psy­chiatrischen Er­eignissen, die aus Praxiserfahrungen nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Anwendung von Va­re­ni­clin bei Patienten sowohl mit als auch ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen war im Vergleich zu Placebo nicht mit ei­nem erhöhten Risiko unerwünschter neu­ro­psy­chiatrischer Er­eignisse als zu­sam­men­ge­setztem Endpunkt verbunden (siehe Abschnitt 5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften – Studie zur neu­ro­psy­chiatrischen Sicherheit an Patienten mit und ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen).

Eine depressive Stimmungslage, selten verbunden mit Suizidgedanken und Suizidversuch, kann ein Symptom des Nikotinentzugs sein.

Ärzte sollten sich bewusst sein, dass bei Patienten, die versuchen, mit oder ohne Be­handlung das Rauchen aufzugeben, möglicherweise schwere neu­ro­psy­chiatrische Symptome auftreten kön­nen. Falls unter der Be­handlung mit Va­re­ni­clin schwere neu­ro­psy­chiatrische Symptome auftreten, sollen die Patienten die Einnahme von Va­re­ni­clin sofort beenden und einen Arzt aufsuchen, der eine erneute Abwägung der Be­handlungsmöglichkeiten vornehmen muss.

Psychiatrische Vorerkrankungen

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Arzneimit­teltherapie wurde mit ei­ner Verschlechterung von psy­chia­tri­schen Grund­erkrankungen (z. B. De­pressionen) in Verbindung gebracht.

Aus Raucherentwöhnungsstudien mit Va­re­ni­clin liegen Daten zu Patienten mit psy­chia­tri­schen Er­krankungen in der Anamnese vor (siehe Abschnitt 5.1).

In ei­ner klinischen Raucherentwöhnungsstudie wurden unabhängig von der Be­handlung unerwünschte neu­ro­psy­chiatrische Er­eignisse häufiger bei Patienten mit ei­ner psy­chia­tri­schen Vorerkrankung berichtet als bei Patienten ohne eine solche Vorerkrankung (siehe Abschnitt 5.1).

Daher ist bei Patienten mit ei­ner psy­chia­tri­schen Vorerkrankung Vorsicht geboten, und die Patienten sollten ent­sprechend beraten werden.

Krampfanfälle

Aus klinischen Studien sowie aus Er­fahrungen nach der Markteinführung liegen zu Patienten mit und ohne Krampfanfälle in der Anamnese, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, Berichte über das Auftreten von Krampfanfällen vor. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder anderen die Krampfschwelle herabsetzenden Beschwerden ist bei der Gabe von Va­re­ni­clin Vorsicht geboten.

Therapieabbruch

Am Ende der Be­handlung war das Absetzen von Va­re­ni­clin bei bis zu 3 % der Patienten verbunden mit ei­ner Zunahme von Reizbarkeit, Verlangen zu rauchen, De­pression und/oder Schlaflosigkeit. Der Arzt sollte den Patienten ent­sprechend informieren und die Notwendigkeit für ein Ausschleichen der Dosierung diskutieren oder in Erwägung ziehen.

Kardiovaskuläre Er­eignisse

Patienten sollten unter der Va­re­ni­clin-Therapie angewiesen werden, ihren Arzt über neue oder sich verschlechternde kardiovaskuläre Symptome zu informieren und bei Zeichen und Symptomen ei­nes Herzinfarkts oder ei­nes Schlaganfalls umgehend ärztliche Hil­fe in Anspruch zu nehmen (siehe Abschnitt 5.1).

Über­emp­find­lich­keitsreaktionen

Aus den Er­fahrungen nach der Markteinführung liegen Berichte überÜber­emp­find­lich­keitsreaktionen, einschließlich Angio­ödemen, bei mit Va­re­ni­clin behandelten Patienten vor. Klinische Symptome hierbei waren u. a. Schwellungen in Gesicht, Mundbereich (Zunge, Lippen und Zahnfleisch), Hals (Kehle und Luftröhre) und den Ex­tre­mi­tä­ten. In seltenen Fällen wurde von le­bens­be­droh­li­ch­en Angio­ödemen berichtet, die aufgrund respiratorischer Beeinträchtigung eine sofortige me­di­zinische Versorgung notwendig machten. Patienten mit der­ar­ti­gen Symptomen sollten die Be­handlung mit Va­re­ni­clin abbrechen und umgehend me­di­zinische Beratung in Anspruch nehmen.

Hautreaktionen

Aus den Er­fahrungen nach der Markteinführung liegen weiterhin Berichte über seltene, jedoch schwerwiegende Hautreaktionen, einschließlich Stevens-Johnson-Syn­drom und Ery­thema multiforme, bei mit Va­re­ni­clin behandelten Patienten vor. Da diese Hautreaktionen lebensbedrohlich sein kön­nen, sollten Patienten bei den ersten Anzeichen ei­nes Haut­aus­schlags oder ei­ner Hautreaktion die Be­handlung mit Va­re­ni­clin abbrechen und umgehend me­di­zinische Beratung in Anspruch nehmen.

Aufgrund der Eigenschaften von Va­re­ni­clin und der bisherigen klinischen Er­fahrung zeigt Va­re­ni­clin keine klinisch relevanten Wechselwirkungen mit anderen Arzneimit­teln. Es wird keine Dosis­an­pas­sung für Va­re­ni­clin und die unten aufgeführten Arzneimit­tel bei gleichzeitiger Anwendung empfohlen.

In-vitro-Studien deuten darauf hin, dass es unwahrscheinlich ist, dass Va­re­ni­clin die Pharmakokinetik von Sub­stan­zen verändert, die haupt­säch­lich über die Cytochrom-P450-En­zy­me metabolisiert werden. Darüber hinaus verändern Wirkstoffe, die das Cytochrom-P450-System beeinflussen, die Pharmakokinetik von Va­re­ni­clin wahrscheinlich nicht, da Va­re­ni­clin zu weni­ger als 10 % sei­ner Clearance metabolisiert wird (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist eine Dosis­an­pas­sung von Va­re­ni­clin nicht erforderlich.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Va­re­ni­clin in therapeutischen Kon­zen­tra­tio­nen hu­mane renale Transportproteine nicht hemmt. Daher be­steht wahrscheinlich kein Einfluss von Va­re­ni­clin auf Wirkstoffe, die über die Niere ausgeschieden werden (z. B. Met­for­min – siehe unten)

Met­for­min

Va­re­ni­clin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Met­for­min. Auch Met­for­min hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Va­re­ni­clin.

Ci­me­ti­din

Bei gleichzeitiger Anwendung von Ci­me­ti­din mit Va­re­ni­clin erhöhte sich die systemische Exposition von Va­re­ni­clin um 29 % aufgrund der Reduktion der renalen Clearance von Va­re­ni­clin. Eine Dosis­an­pas­sung bei gleichzeitiger Gabe von Ci­me­ti­din wird bei Personen mit normaler Nierenfunktion bzw. leichter bis mä­ßi­ger Einschränkung der Nierenfunktion nicht empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sollte die gleichzeitige Gabe von Ci­me­ti­din und Va­re­ni­clin unterbleiben.

Di­go­xin

Va­re­ni­clin bewirkte keine Veränderung der Steady-State-Pharmakokinetik von Di­go­xin.

War­farin

Va­re­ni­clin bewirkte keine Veränderung der Pharmakokinetik von War­farin. Die Thromboplastinzeit (INR) wurde durch Va­re­ni­clin nicht beeinflusst. Die Raucherentwöhnung an sich kann zu Ver­än­de­run­gen der Pharmakokinetik von War­farin führen (siehe Abschnitt 4.4).

Al­ko­hol

Zu möglichen Wechselwirkungen zwischen Al­ko­hol und Va­re­ni­clin gibt es nur begrenzte klinische Daten. Fälle von verstärkter berauschender Wirkung des Al­ko­hols bei Patienten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, wurden nach der Markteinführung berichtet. Ein kausaler Zusammenhang zwischen diesen Er­eignissen und Va­re­ni­clin wurde jedoch nicht festgestellt.

Anwendung mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung

Bu­pro­pion
Va­re­ni­clin hatte keinen Einfluss auf die Steady-State-Pharmakokinetik von Bu­pro­pion.

Nikotinersatztherapie (NET)
Bei gleichzeitiger Anwendung von Va­re­ni­clin und NET (transdermal) bei Rauchern über 12 Tage zeigte sich eine statistisch signifikante Abnahme des mittleren systolischen Blutdrucks (Durchschnitt: 2,6 mmHg), ge­mes­sen am letzten Tag der Studie. In dieser Studie traten Übelkeit, Kopf­schmerzen, Erbrechen, Schwindel, Dyspepsie und Müdigkeit unter der Kombination häufiger auf als unter NET allein.

Die Sicherheit und die Wirk­samkeit von Va­re­ni­clin in Kombination mit anderen Therapien zur Raucherentwöhnung wurden nicht untersucht.

Schwangerschaft

Weitergehende Er­fahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fe­tale/neonatale Toxizität von Va­re­ni­clin hin (siehe Abschnitt 5.1).
Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Va­re­ni­clin während der Schwangerschaft vermieden werden (siehe Abschnitt 5.1).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Va­re­ni­clin beim Men­schen in die Muttermilch übergeht. Tierstudien weisen darauf hin, dass Va­re­ni­clin in die Muttermilch übergeht. Die Entscheidung, weiterzustillen oder das Stillen abzubrechen bzw. die Therapie mit Va­re­ni­clin fortzuführen oder abzubrechen, muss unter Berücksichtigung des Nutzens des Stillens für das Kind bzw. des Nutzens der Therapie mit Va­re­ni­clin für die Frau getroffen werden.

Fertilität

Es gibt keine klinischen Daten zum Einfluss von Va­re­ni­clin auf die Fertilität.
Ausgehend von den Standard-Fertilitätsstudien an männlichen und weib­li­chen Ratten ergaben die nicht klinischen Daten keine besondere Gefährdung für den Men­schen (siehe Abschnitt 5.3).

Va­re­ni­clin hat einen zu vernachlässigenden oder mäßigen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen.
Va­re­ni­clin kann Schwindel, Schläfrigkeit und vorübergehenden Be­wusst­seinsverlust verursachen und somit die Fä­higkeit beeinflussen, Maschinen zu steuern und zu benutzen. Patienten wird empfohlen, nicht zu fahren, komplexe Maschinen zu bedienen oder andere potenziell gefährliche Tätigkeiten auszuüben, bis bekannt ist, ob dieses Arzneimit­tel ihre Fä­higkeit beeinträchtigt, diese Tätigkeiten auszuführen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Eine Raucherentwöhnung mit oder ohne Be­handlung ist mit un­ter­schied­lichen Symptomen verbunden. So wurden et­wa dysphorische und depressive Verstimmungen, Schlaflosigkeit, Reizbarkeit, Frustration oder Zorn, Angst, Kon­zen­tra­tionsstörungen, Unruhe, verringerte Herzfrequenz, gesteigerter Appetit bzw. Gewichtszunahme von Patienten berichtet, die sich das Rauchen abgewöhnen wollten. Es wurde weder beim Studiendesign noch bei der Analyse der Studien mit Va­re­ni­clin versucht, zwischen Nebenwirkungen zu unterscheiden, die mit der Studienmedikation in Zusammenhang standen, und solchen, die möglicherweise auf den Nikotinentzug zurückzuführen waren. Nebenwirkungen basieren auf der Auswertung der Daten aus den Phase-II- und Phase-III-Studien vor der Markteinführung. Sie wurden basierend auf den zusammengefassten Daten aus 18 placebokontrollierten Studien vor und nach der Markteinführung aktualisiert, in denen ca. 5.000 Patienten mit Va­re­ni­clin behandelt wurden.

Bei Patienten, die die empfohlene Dosierung von zweimal täglich 1 mg nach ei­ner initialen Ti­trationsphase erhielten, war das häufigste unerwünschte Er­eignis Übelkeit (28,6 %). In der Mehrzahl der Fälle trat die Übelkeit in der Anfangsphase der Be­handlung auf, war leicht bis mäßig und führte selten zum Abbruch der Be­handlung.

Tabellarische Zusammenfassung der Nebenwirkungen

In fol­gen­der Tabelle sind alle Nebenwirkungen, die häufiger als unter Placebo auftraten, nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet (Sehr häufig [≥ 1/10]; Häufig [≥ 1/100, < 1/10]; Gelegentlich [≥ 1/1.000, < 1/100]; Selten [≥ 1/10.000, < 1/1.000]). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

* geschätzte Häufigkeiten aus ei­ner Kohortenbeobachtungsstudie nach Markteinführung

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D-53175 Bonn, Website: www.bfarm.de anzuzeigen.

In den klinischen Studien vor der Markteinführung wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet. Bei Überdosierung sollten nach Bedarf die üblichen un­ter­stüt­zen­den Maßnahmen ergriffen werden. Va­re­ni­clin war bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz dialysierbar (siehe Abschnitt 5.2). Es gibt jedoch keine Er­fahrungen mit der Dialysierbarkeit nach ei­ner Überdosierung.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Andere Mittel für das Zentralnervensystem; Mittel zur Be­handlung von Suchterkrankungen; Mittel zur Be­handlung der Nikotinabhängigkeit; ATC-Code: N07BA03

Wirkmechanismus

Va­re­ni­clin bindet mit ei­ner hohen Affinität und Selektivität an die neuronalen α4β2-nikotinergen Ace­tylcho­linrezeptoren, wo es als par­ti­el­ler Agonist wirkt – d. h. als Substanz, die sowohl agonistische (mit geringerer intrinsischer Wirkung als Nikotin) als auch in Gegenwart von Nikotin antagonistische Wirkungen zeigt.

Elektrophysiologische In-vitro-Studien und neurochemische In-vivo-Studien haben gezeigt, dass Va­re­ni­clin an neuronale α4β2-nikotinerge Ace­tylcho­linrezeptoren bindet und die rezeptorvermit­telte Ak­ti­vi­tät stimuliert, jedoch auf ei­nem wesentlich nied­ri­geren Niveau als Nikotin. Nikotin konkurriert mit Va­re­ni­clin um die gleiche hu­mane α4β2-nAChR-Bindungsstelle. Allerdings besitzt Va­re­ni­clin eine hö­he­re Affinität. Daher kann Va­re­ni­clin die Fä­higkeit von Nikotin, die α4β2-Re­zep­tor­en voll zu aktivieren und damit das mesolimbische Do­pa­minsystem zu stimulieren, wirksam blo­ckieren, also den neuronalen Mechanismus, der dem beim Rauchen verspürten Verstärkungs- und Belohnungseffekt zugrunde liegt. Va­re­ni­clin ist hochselektiv und bindet stärker an den α4β2-Rezeptorsubtyp (Ki = 0,15 nM) als an andere Nikotinrezeptoren (α3β4 Ki = 84 nM, α7 Ki = 620 nM, α1βγδ Ki = 3 400 nM) bzw. an nicht nikotinerge Re­zep­tor­en und Transporter (Ki > 1 µM, außer an 5-HT3-Re­zep­tor­en:
Ki = 350 nM).

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Wirk­samkeit von Va­re­ni­clin bei der Raucherentwöhnung beruht auf der Wirkung von Va­re­ni­clin als par­ti­el­ler Agonist am α4β2-Nikotinrezeptor, wo die Bindung einen aus­rei­chen­den Effekt hat, um die Symptome des Rauchverlangens und des Entzugs zu lindern (agonistische Wirkung), während gleichzeitig eine Reduktion des Belohnungs- und Verstärkungseffekts beim Rauchen bewirkt wird, und zwar durch eine Blockade der Bindung von Nikotin an α4β2-Re­zep­tor­en (antagonistische Wirkung).

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Die Erfolgsaussichten von Therapien zur Raucherentwöhnung sind besser bei Patienten, die motiviert sind, das Rauchen aufzugeben, und die zusätzlich Beratung und Unterstützung erhalten.

Die Wirk­samkeit von Va­re­ni­clin bei der Raucherentwöhnung wurde in 3 klinischen Studien mit chronischen Zigarettenrauchern (≥ 10 Zigaretten am Tag) nachgewiesen.Zweitausendsechshundertneunzehn (2.619) Patienten erhielten zweimal täglich 1 mg Va­re­ni­clin (titriert in der 1. Woche), 669 Patienten erhielten zweimal täglich 150 mg Bu­pro­pion (auch titriert), und 684 Patienten erhielten Placebo.

Klinische Vergleichsstudien
2 identische klinische Doppelblindstudien wurden prospektiv zum Vergleich der Wirk­samkeit von Va­re­ni­clin (zweimal täglich 1 mg), re­tardiertem Bu­pro­pion (zweimal täglich 150 mg) und Placebo bei der Raucherentwöhnung durchgeführt. In diesen Studien mit ei­ner Gesamtdauer von 52 Wochen wurden die Patienten 12 Wochen lang behandelt, gefolgt von ei­ner behandlungsfreien Phase über 40 Wochen.

Der primäre Endpunkt beider Studien war die durch Messung von Koh­len­mon­oxid (CO) bestätigte kontinuierliche Abstinenz vom Rauchen (Continous Quit Rate) über 4 Wochen (4W-CQR) von Woche 9 bis Woche 12. Der primäre Endpunkt zeigte für Va­re­ni­clin eine statistische Überlegenheit ge­genüber Bu­pro­pion bzw. Placebo.

Nach der behandlungsfreien Phase von 40 Wochen war ein bedeutender sekundärer Endpunkt in beiden Studien die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) in Woche 52. Die CA wurde definiert als Prozentsatz aller Teilnehmer, die von Woche 9 bis Woche 52 nicht rauchten (kein einziger Zug an ei­ner Zigarette) und bei denen die ge­mes­sene CO-Exhalation nicht größer als 10 ppm war.

Die 4W-CQR-Werte (Woche 9 bis 12) und die CA (Wochen 9 bis 52) aus den Studien 1 und 2 sind aus fol­gen­der Tabelle ersichtlich:

Patientenangaben zu Rauchverlangen, Entzugssymptomen und Verstärkungseffekten des Rau­chens
Während der aktiven Be­handlungsphase zeigten in beiden Studien (1 und 2) die mit Va­re­ni­clin behandelten ran­do­mi­sier­ten Patienten im Vergleich zu jenen mit Placebo eine signifikante Reduktion des Verlangens zu rauchen und der Entzugssymptome. Im Vergleich zu Placebo verringerte Va­re­ni­clin auch signifikant die Verstärkungseffekte des Rau­chens, also die Effekte, die Patienten, die während der Be­handlung rauchen, zu ei­ner Beibehaltung ihrer Rauchgewohnheiten motivieren kön­nen. Die Wirkung von Va­re­ni­clin auf das Rauchverlangen, die Entzugssymptome und Verstärkungseffekte des Rau­chens wurden in der behandlungsfreien Langzeit-Nachbeobachtungsphase nicht untersucht.

Studie zur Aufrechterhaltung der Abstinenz
In der dritten Studie wurde der Nutzen ei­ner Therapie mit Va­re­ni­clin über 12 wei­te­re Wochen zur Aufrechterhaltung der Abstinenz untersucht. In dieser offenen Studie erhielten die Patienten (n = 1.927) zweimal täglich Va­re­ni­clin 1 mg über 12 Wochen. Patienten, die das Rauchen bis Woche 12 aufgaben, erhielten danach randomisiert entweder Va­re­ni­clin (zweimal täglich 1 mg) oder Placebo für wei­te­re 12 Wochen bei ei­ner Gesamtbeobachtungsdauer von 52 Wochen.

Der primäre Studienendpunkt war die mit­tels CO-Messung bestätigte Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CQR) von Woche 13 bis Woche 24 in der dop­pel­blinden Be­handlungsphase. Ein bedeutender sekundärer Endpunkt war die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 13 bis Woche 52.

Diese Studie zeigte den Nutzen ei­ner wei­te­ren 12-wöchigen Be­handlung mit zweimal täglich Va­re­ni­clin 1 mg zur Aufrechterhaltung der Raucherentwöhnung im Vergleich zu Placebo; die Überlegenheit ge­genüber Placebo hinsichtlich der CA wurde bis Woche 52 aufrechterhalten. Die wichtigsten Ergebnisse sind in fol­gen­der Tabelle zusammengefasst:

Rate der kontinuierlichen Abstinenz bei mit Va­re­ni­clin oder Placebo behandelten Probanden

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Zur Bestimmung der klinischen Wirk­samkeit bei dunkelhäutigen Men­schen gibt es derzeit nur begrenzte klinische Er­fahrungen mit der Be­handlung von Va­re­ni­clin.

Flexibler Zeitpunkt für den Rauchstopp zwischen Woche 1 und 5
Die Wirk­samkeit und die Verträglichkeit von Va­re­ni­clin wurden bei Rauchern untersucht, die die Wahl hatten, zwischen der 1. und 5. Be­handlungswoche mit dem Rauchen aufzuhören. In dieser Studie über 24 Wochen wurden die Patienten für 12 Wochen behandelt, gefolgt von ei­ner therapiefreien Phase von 12 Wochen. Die Rate der 4-wöchigen Abstinenz (Woche 9 bis 12) für Va­re­ni­clin oder Placebo betrug 53,9 % bzw. 19,4 % (Differenz = 34,5 %; 95%-KI: 27,0 % bis 42,0 %), und die Rate der kontinuierlichen Abstinenz von Woche 9 bis Woche 24 lag unter Va­re­ni­clin bei 35,2 % ge­genüber 12,7 % unter Placebo (Differenz = 22,5 %; 95%-KI: 15,8 % bis 29,1 %).Patienten, die sich nicht auf einen Rauchstopp innerhalb von 1 bis 2 Wochen festlegen wollten oder konnten, konnte angeboten werden, mit der Therapie zu beginnen und dann für den Rauchstopp ihren eigenen Zeitpunkt innerhalb von 5 Wochen festzulegen.

Studie zur erneuten Be­handlung von Probanden mit Va­re­ni­clin
Va­re­ni­clin wurde in ei­ner dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie an 494 Probanden untersucht, die zuvor einen Versuch unternommen hatten, mit Va­re­ni­clin das Rauchen aufzugeben, und entweder keinen Erfolg hatten, mit dem Rauchen aufzuhören oder nach der Be­handlung wieder mit dem Rauchen begonnen hatten. Teilnehmer, bei denen während der vorangegangenen Be­handlung eine besorgniserregende Nebenwirkung aufgetreten war, wurden ausgeschlossen. Die Probanden erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder zweimal täglich Va­re­ni­clin 1 mg (n = 249) oder Placebo
(n = 245) über 12 Be­handlungswochen und wurden über eine behandlungsfreie Phase von bis zu 40 Wochen nachbe­ob­ach­tet. Probanden, die in diese Studie eingeschlossen wurden, hatten in der Vergangenheit, mindestens 3 Monate vor Aufnahme in die Studie, Va­re­ni­clin für einen Rauchentwöhnungsversuch eingenommen (für eine Gesamtbehandlungsdauer von mindestens 2 Wochen) und hatten mindestens 4 Wochen lang geraucht.

Bei mit Va­re­ni­clin behandelten Probanden fand sich eine hö­he­re Rate der mit­tels CO-Messung bestätigten Abstinenz in den Wochen 9 bis 12 und in den Wochen 9 bis 52 im Vergleich zu placebobehandelten Probanden. Die wichtigsten Ergebnisse sind in fol­gen­der Tabelle zusammengefasst:

*CA: Rate der kontinuierlichen Abstinenz

Schrittweises Vorgehen bei der Raucherentwöhnung
Va­re­ni­clin wurde in ei­ner 52-wöchigen, placebokontrollierten Doppelblindstudie an 1.510 Probanden untersucht, die nicht innerhalb von 4 Wochen mit dem Rauchen aufhören konnten oder wollten, aber gewillt waren, den Rauchkonsum im Verlauf ei­nes 12-wöchigen Zeitraums graduell zu reduzieren und dann ganz aufzugeben. Die Probanden erhielten randomisiert entweder zweimal täglich Va­re­ni­clin 1 mg (n = 760) oder Placebo (n = 750) für die Dauer von 24 Wochen und wurden nach der Be­handlung bis Woche 52 nachbe­ob­ach­tet. Die Probanden wurden instruiert, die Anzahl der gerauchten Zigaretten bis zum Ende der ersten 4 Be­handlungswochen um mindestens 50 % und danach von Woche 4 bis Woche 8 der Be­handlung um wei­te­re 50 % zu verringern, mit dem Ziel der vollständigen Abstinenz nach 12 Wochen. Nach der ersten 12-wöchigen Reduktionsphase wurde die Therapie für wei­te­re 12 Wochen fortgesetzt. Bei mit Va­re­ni­clin behandelten Probanden fand sich verglichen mit Placebo eine signifikant hö­he­re Rate der kontinuierlichen Abstinenz. Die wichtigsten Ergebnisse sind in fol­gen­der Tabelle zusammengefasst:

Das Sicherheitsprofil von Va­re­ni­clin in dieser Studie stimmte mit dem aus den Studien vor der Markteinführung überein.

Personen mit kardiovaskulären Er­krankungen
Va­re­ni­clin wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie an Patienten untersucht, die an ei­ner seit mehr als 2 Monaten diagnostizierten stabilen kardiovaskulären Er­krankung (andere als oder zusätzlich zu Blut­hoch­druck) litten. Die Patienten erhielten randomisiert entweder zweimal täglich Va­re­ni­clin 1 mg (n = 353) oder Placebo (n = 350) für die Dauer von 12 Wochen, gefolgt von ei­ner therapiefreien Phase von 40 Wochen. Die Rate der 4-wöchigen Abstinenz (4W-CQR) betrug für Va­re­ni­clin und Placebo 47,3 % bzw. 14,3 %, und die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 9 bis 52 betrug 19,8 % (Va­re­ni­clin) vs. 7,4 % (Placebo).

Tod und schwerwiegende kardiovaskuläre Er­eignisse wurden durch ein Komitee beurteilt, das die Einteilung der Patientenrandomisierung nicht kannte. Die folgenden anerkannten Er­eignisse traten mit ei­ner Häufigkeit von ≥ 1 % während der Be­handlung (oder in der der Be­handlung nachfolgenden 30-Tage-Periode) in ei­ner der Be­handlungsgruppen auf: nicht tödlicher Myo­kard­infarkt (1,1 % vs. 0,3 % für Va­re­ni­clin vs. Placebo) und Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen Angina pectoris (0,6 % vs. 1,1 %). Während der therapiefreien Phase bis zur Woche 52 umfassten die anerkannten Er­eignisse die Notwendigkeit für eine Koronarrevaskularisation (2,0 % vs. 0,6 %), Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen Angina pectoris (1,7 % vs. 1,1 %) und die Neudiagnose ei­ner peripheren vaskulären Er­krankung (PVD) oder Aufnahme ei­ner PVD-Be­handlung (1,4 % vs. 0,6 %). Einige der Patienten, bei denen eine Koronarrevaskularisation notwendig war, erhielten die PVD-Be­handlung als Teil der Be­handlung ei­nes nicht tödlichen Myo­kard­infarkts und ei­ner Kran­ken­haus­ein­wei­sung wegen Angina pectoris. Während der Studiendauer von 52 Wochen traten kardiovaskuläre Todesfälle bei 0,3 % der Patienten
im Va­re­ni­clin-Arm und bei 0,6 % der Patienten im Placebo-Arm auf.

Um die kardiovaskuläre Sicherheit von Va­re­ni­clin systemisch zu bewerten, wurde eine Metaanalyse von 15 klinischen Studien mit ei­ner Be­hand­lungs­dauer von ≥ 12 Wochen durchgeführt. Diese Studien schlossen 7.002 Patienten (4.190 Va­re­ni­clin, 2.812 Placebo) ein. Die oben beschriebene Studie an Patienten, die an ei­ner stabilen kardiovaskulären Er­krankung litten, war in die Metaanalyse eingeschlossen.

Die Analyse zur kardiovaskulären Sicherheit beinhaltete die Häufigkeit und das zeitliche Auftreten des zu­sam­men­ge­setzten Endpunkts „Major Adverse Cardiovascular Event“ (MACE), der durch kardiovaskulären Tod, nicht tödlichen Myo­kard­infarkt und nicht tödlichen Schlaganfall definiert war. Die Er­eignisse, die den Endpunkt darstellen, wurden durch ein unabhängiges Komitee beurteilt, das die Einteilung der Patientenrandomisierung nicht kannte. Insgesamt kam es während der Be­handlungszeiträume in den Studien, die in die Metaanalyse eingeschlossenen waren, zu ei­ner geringen Anzahl an MACE-Er­eignissen (Va­re­ni­clin: 7 [0,17 %]; Placebo: 2 [0,07 %]). Zusätzlich kam es im Zeitraum der Be­handlung plus 30 Tage ebenfalls zu ei­ner geringen Anzahl an MACE-Er­eignissen (Va­re­ni­clin: 13 [0,31 %]; Placebo: 6 [0,21 %]).

Die Metaanalyse zeigt, dass die Einnahme von Va­re­ni­clin bei Patienten während der Be­handlung zu ei­nem Hazard-Ratio für ein MACE-Er­eignis von 2,83 (95%-KI: 0,76 bis 10,55; p = 0,12) führt, und im Zeitraum der Be­handlung plus 30 Tage zu ei­nem Hazard-Ratio für ein MACE-Er­eignis von 1,95 (95%-KI: 0,79 bis 4,82; p = 0,15). Dies ent­spricht ei­nem geschätzten Anstieg von 6,5 MACE-Er­eignissen bzw. 6,3 MACE-Er­eignissen je 1.000 Patientenjahre, ent­sprechend der Exposition. Das Hazard-Ratio für ein MACE-Er­eignis war bei rauchenden Patienten mit ei­nem zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor höher als bei rauchenden Patienten ohne einen zusätzlichen kardiovaskulären Risikofak­tor. Die Raten für die Gesamtmortalität beliebiger Ursache (Va­re­ni­clin: 6 [0,14 %]; Placebo: 7 [0,25 %]) und für die kardiovaskuläre Mortalität (Va­re­ni­clin: 2 [0,05 %]; Placebo: 2 [0,07 %]) waren in den Va­re­ni­clin-Studienarmen und den Placebo-Armen der Metaanalyse ähnlich.

Studie zur Untersuchung der kardiovaskulären Sicherheit an Patienten mit und ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen
Die kardiovaskuläre (KV) Sicherheit von Va­re­ni­clin wurde in der Studie an Patienten mit und ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen (Hauptstudie; siehe Abschnitt 5.1 – Neu­ro­psy­chia­tri­sche Sicherheit) sowie in der behandlungsfreien Verlängerung dieser Studie untersucht, in die 4.595 der 6.293 Patienten aufgenommen wurden, die die Hauptstudie abschlossen (N = 8.058). Diese wurden bis Woche 52 nachbe­ob­ach­tet. Von allen in der Hauptstudie behandelten Patienten zeigten 1.749 (21,7 %) ein mittleres und 644 (8,0 %) ein hohes KV-Risiko gemäß Framingham-Score.

Primärer KV-Endpunkt war die Dauer bis zu ei­nem schweren kardiovaskulären Er­eignis (MACE, Major Adverse Cardiovascular Events), definiert als kardiovaskulärer Tod, nicht tödlicher Myo­kard­infarkt und nicht tödlicher Schlaganfall während der Be­handlung. Todesfälle und kardiovaskuläre Er­eignisse wurden von ei­nem unabhängigen Komitee beurteilt, das die Be­handlung gemäß Patientenrandomisierung nicht kannte.

In der folgenden Tabelle werden MACE-Inzidenz und Hazard-Ratio im Vergleich zu Placebo für alle Be­handlungsgruppen während der Be­handlung sowie kumulativ für den Zeitraum der Be­handlung plus 30 Tage und bis zum Ende der Studie dargestellt.

Die Verwendung von Va­re­ni­clin, Bu­pro­pion und NET ging bei Rauchern, die bis zu 12 Wochen lang behandelt und bis zu 1 Jahr nachbe­ob­ach­tet wurden, nicht mit ei­nem erhöhten Risiko für KV-UE ge­genüber Placebo einher. Aufgrund der relativ nied­rigen Gesamtanzahl von Er­eignissen kann ein Zusammenhang jedoch nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Personen mit leichter bis mä­ßi­ger chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung (COPD)
Die Wirk­samkeit und die Verträglichkeit von Va­re­ni­clin (1 mg zweimal täglich) zur Raucherentwöhnung bei Personen mit leichter bis mä­ßi­ger COPD wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten klinischen Studie gezeigt. In dieser Studie über 52 Wochen wurden die Patienten für 12 Wochen behandelt, gefolgt von ei­ner therapiefreien Phase von 40 Wochen. Der primäre Studienendpunkt war die mit­tels CO-Messung bestätigte Rate der
4-wöchigen Abstinenz (4W-CQR) von Woche 9 bis Woche 12. Ein bedeutender sekundärer Endpunkt war die Rate der kontinuierlichen Abstinenz (CA) von Woche 9 bis Woche 52. Das Sicherheitsprofil von Va­re­ni­clin, einschließlich sei­nes pulmonalen Sicherheitsprofils, war vergleichbar mit dem, welches auch bei anderen Studien in der Allgemeinbevölkerung be­ob­ach­tet wurde.

Die Ergebnisse der 4W-CQR von Woche 9 bis Woche 12 und der CA von Woche 9 bis Woche 52 sind in der folgenden Tabelle dargestellt:

Personen mit Major De­pression in der Anamnese
Die Wirk­samkeit von Va­re­ni­clin wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten Studie mit 525 Patienten mit ei­ner Vorgeschichte ei­ner Major De­pression in den vergangenen 2 Jahren oder unter deren stabiler Be­handlung gezeigt. Die Entwöhnungsraten in diesem Personenkreis waren gleich zu denen, die für die allgemeine Bevölkerung berichtet wurden. Die Rate der kontinuierlichen Abstinenz von Woche 9 bis Woche 12 betrug 35,9 % in der Va­re­ni­clinbehandlungsgruppe bzw. 15,6 % in der Placebogruppe [OR 3,35 (95%-KI: 2,16 bis 5,21)], von Woche 9 bis Woche 52 betrugen die Werte 20,3 % bzw. 10,4 % [OR 2,36 (95%-KI: 1,40 bis 3,98)].

Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) in der Va­re­ni­clingruppe waren Übelkeit (27,0 % vs. 10,4 % unter Placebo), Kopf­schmerzen (16,8 % vs. 11,2 %), abnorme Träume (11,3 % vs. 8,2 %), Schlaflosigkeit (10,9 % vs. 4,8 %) und Reizbarkeit (10,9 % vs. 8,2 %). Bei den Messungen mit den psy­chia­tri­schen Skalen zeigten sich keine Unterschiede zwischen der Va­re­ni­clin- und der Placebogruppe, und es kam während der Studie in kei­ner der Be­handlungsgruppen zu ei­ner Gesamtverschlechterung der De­pressionen oder anderer psy­chi­atrischer Symptome.

Personen mit stabiler Schizophrenie oder ei­ner schizoaffektiven Störung
Die Wirk­samkeit und Verträglichkeit von Va­re­ni­clin wurden in ei­ner dop­pel­blinden, 2:1 ran­do­mi­sier­ten (Va­re­ni­clin [1 mg zweimal täglich]: Placebo) Studie mit 128 Rauchern, die an ei­ner stabilen Schizophrenie oder ei­ner schizoaffektiven Störung litten und mit antipsy­chotischen Medikamenten behandelt wurden, bewertet. Die Probanden wurden über einen Zeitraum von 12 Wochen mit Va­re­ni­clin oder Placebo behandelt. Daran schloss sich eine behandlungsfreie Nachbeobachtungsphase von 12 Wochen an.

Die häufigsten Nebenwirkungen in der Va­re­ni­clingruppe waren Übelkeit (23,8 % vs. 14,0 % bei Placebo), Kopf­schmerzen (10,7 % vs. 18,6 % bei Placebo) und Erbrechen (10,7 % vs. 9,3 % bei Placebo). Unter den berichteten neu­ro­psy­chiatrischen Nebenwirkungen war Schlaflosigkeit die Einzige, die in beiden Grup­pen mit mehr als 5 % berichtet wurde und mit ei­nem hö­he­ren An­teil in der Va­re­ni­clingruppe als in der Placebogruppe (9,5 % vs. 4,7 %) auftrat.

Insgesamt zeigte sich in beiden Be­handlungsgruppen anhand Messungen mit psy­chia­tri­schen Skalen keine Verschlechterung der Schizophrenie. Insgesamt zeigten sich keine Änderungen in den ex­tra­py­ra­mi­da­len Zeichen.
In der Va­re­ni­clingruppe berichteten im Vergleich zur Placebogruppe mehr Probanden über Suizidgedanken und suizidales Verhalten vor Einschluss in die Studie (anamnestische Vorgeschichte) und nach Abschluss der aktiven Be­handlungsphase (Tag 33 bis 85 nach Einnahme der letzten Be­handlungsdosis). Während der aktiven Be­handlungsphase war die Inzidenz von suizidbezogenen Er­eignissen bei den Probanden, die Va­re­ni­clin einnahmen, ähnlich zu denen, die Placebo bekamen (11 % vs. 9,3 %). Der An­teil an Probanden mit suizidbezogenen Er­eignissen blieb in der aktiven Be­handlungsphase im Vergleich zur behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase in der Va­re­ni­clingruppe unverändert; in der Placebogruppe war dieser An­teil in der behandlungsfreien Phase nied­ri­ger. Obwohl keine vollzogenen Suizide auftraten, gab es einen Suizidversuch ei­ner mit Va­re­ni­clin behandelten Person, in deren Krankengeschichte bereits mehrere ähnliche Suizidversuche vorkamen. Die begrenzt verfügbaren Daten dieser Raucherentwöhnungsstudie sind nicht aus­reichend, um eine definitive Schlussfolgerung über die Sicherheit bei Personen mit Schizophrenie oder ei­ner schizoaffektiven Störung ziehen zu kön­nen.

Studie zur neu­ro­psy­chiatrischen Sicherheit an Patienten mit und ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen:
Va­re­ni­clin wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, aktiv- und placebokontrollierten Studie an Patienten mit und ohne psy­chi­atrische Vorerkrankungen untersucht (psy­chi­atrische Kohorte, N = 4.074, nicht-psy­chi­atrische Kohorte, N = 3.984). Die Probanden im Alter von 18 bis 75 Jahren, die mindestens 10 Zigaretten/Tag rauchten, wurden im Verhältnis 1:1:1:1 auf die Be­handlungsgruppen Va­re­ni­clin 1 mg (zweimal täglich), Bu­pro­pion SR 150 mg (zweimal täglich), Nikotinersatztherapie-Pflaster (NET) 21 mg/Tag mit stufenweiser Dosis­an­pas­sung oder Placebo verteilt, über 12 Wochen behandelt und anschließend für wei­te­re 12 Wochen nachuntersucht.

Primärer Sicherheitsendpunkt war eine Kombination fol­gen­der neu­ro­psy­chiatrischer (NPS) unerwünschter Er­eignisse (UE): schwere Ausprägung von Angstzuständen, De­pression, abnorme Gefühlslage oder Feindseligkeit und/ oder moderate bis schwere Fälle von Agi­tiert­heit, Aggression, Wahnvorstellungen, Halluzinationen, Mordgedanken, Manie, Panikreaktion, Paranoia, Psychose, Suizidgedanken, Suizidverhalten oder vollendeter Suizid.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten der kombinierten NPS UE als primären Endpunkt nach Be­handlungsgruppen und die Risikodifferenzen (RDs) (95%-KI) im Vergleich zu Placebo in der nicht-psy­chia­tri­schen Kohorte.

Darüber hinaus zeigt die Tabelle die Untergruppe für den Endpunkt kombinierte NPS UE schwerer Ausprägung:

Die Häufigkeit der Er­eignisse des kombinierten Endpunkts war gering und für jede der aktiven Be­handlungen ähnlich wie oder geringer als bei Placebo. Der Einsatz von Va­re­ni­clin, Bu­pro­pion und NET in der nicht-psy­chia­tri­schen Kohorte war im Vergleich zu Placebo nicht mit ei­nem signifikant erhöhten Risiko von NPS UE als kombiniertem primären Endpunkt assoziiert (95%-KIs klei­ner oder gleich Null).

Die Prozentsätze der Probanden mit Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten nach der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in der Va­re­ni­clin- und der Placebogruppe während der Be­handlung und in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase waren ähnlich, wie die folgende Tabelle zeigt:

Bei ei­nem mit Placebo behandelten Probanden der nicht-psy­chia­tri­schen Kohorte wurde ein Suizid gemeldet.

Die folgende Tabelle zeigt die Häufigkeiten der kombinierten NPS UE als primären Endpunkt nach Be­handlungsgruppen und die RDs (95%-KI) im Vergleich zu Placebo in der psy­chia­tri­schen Kohorte. Die einzelnen Komponenten des Endpunkts werden ebenfalls dargestellt.

Darüber hinaus zeigt die Tabelle die Untergruppe für den Endpunkt kombinierte NPS UE schwerer Ausprägung:

In der psy­chia­tri­schen Kohorte wurden in allen Be­handlungsgruppen mehr Er­eignisse berichtet als in der nicht-psy­chia­tri­schen Kohorte. Die Häufigkeit der Er­eignisse des kombinierten Endpunkts war für alle aktiven Be­handlungen größer als für Placebo. Der Einsatz von Va­re­ni­clin, Bu­pro­pion und NET war in der psy­chia­tri­schen Kohorte im Vergleich zu Placebo jedoch nicht mit ei­nem signifikant erhöhten Risiko von NPS UE als kombiniertem primären Endpunkt assoziiert (95%-KI schloss die Null ein).

In der psy­chia­tri­schen Kohorte waren die Prozentsätze der Probanden mit Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten nach der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) in der Va­re­ni­clin- und der Placebogruppe während der Be­handlung und in der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase ähnlich, wie die folgende Tabelle zeigt:

NET = Nikotinersatztherapie-Pflaster

In der psy­chia­tri­schen Kohorte wurden keine vollzogenen Suizide berichtet.

Die häufigsten unerwünschten Er­eignisse der mit Va­re­ni­clin behandelten Probanden in dieser Studie stimmen weitgehend mit den Ergebnissen der vor Markteinführung durchgeführten Studien überein.

In beiden Kohorten erwies sich Va­re­ni­clin in Bezug auf die CO-bestätigte Rauchabstinenz von Woche 9 bis Woche 12 und von Woche 9 bis Woche 24 als statistisch überlegen ge­genüber den Probanden, die mit Bu­pro­pion, Nikotinpflaster und Placebo behandelt wurden (siehe nachfolgende Tabelle).

Die wichtigsten Wirk­samkeitsergebnisse werden in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

Neu­ro­psy­chia­tri­sche Sicherheit, Metaanalysen und Beobachtungsstudien:
Analysen von Daten aus klinischen Studien erbrachten keine Hinweise drauf, dass unter Va­re­ni­clin ein hö­he­res Risiko für schwere neu­ro­psy­chiatrische Er­eignisse vorliegt als unter Placebo. Zudem haben unabhängige Beobachtungsstudien kein erhöhtes Risiko für schwere neu­ro­psy­chiatrische Er­eignisse bei Patienten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die eine Nikotinersatztherapie (NET) oder Bu­pro­pion erhielten, aufgezeigt.

Therapieabbruch
Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen betrug 11,4 % für Va­re­ni­clin im Vergleich zu 9,7 % unter Placebo. In dieser Grup­pe wurden bei den mit Va­re­ni­clin behandelten Patienten für die häufigsten Nebenwirkungen folgende Abbruchraten verzeichnet: Übelkeit (2,7 % vs. 0,6 % unter Placebo), Kopf­schmerzen (0,6 % vs. 1,0 % unter Placebo), Schlaflosigkeit (1,3 % vs. 1,2 % unter Placebo) sowie abnorme Träume (0,2 % vs. 0,2 % unter Placebo).

Analysen von klinischen Studien:

Eine Metanalyse von 5 ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studien, die 1.907 Patienten umfassten (1.130 Va­re­ni­clin, 777 Placebo), wurde durchgeführt, um Suizidgedanken und suizidales Verhalten gemäß der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) zu beurteilen. Diese Metanalyse umfasste eine Studie (N = 127) an Patienten mit Schizophrenie oder schizoaffektiver Störung in der Anamnese sowie eine wei­te­re Studie (N = 525) an Patienten mit De­pression in der Anamnese. Die Ergebnisse zeigten keine Erhöhung der Inzidenz von Suizidgedanken und/ oder suizidalem Verhalten bei Patienten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, was aus der untenstehenden Tabelle ersichtlich wird. Von den 55 Patienten, die Suizidgedanken oder suizidales Verhalten berichteten, stammten 48 (24 Va­re­ni­clin, 24 Placebo) aus den zwei Studien, in die Patienten mit Schizophrenie/ schizoaffektiver Störung oder De­pression in der Anamnese eingeschlossen wurden. In den anderen drei Studien berichteten nur wenige Patienten davon (4 Va­re­ni­clin, 3 Placebo).

Anzahl von Patienten und der Risk Ratio für Suizidgedanken und/ oder suizidales Verhalten gemäß C-SSRS aus ei­ner Metanalyse von 5 klinischen Studien, in denen Va­re­ni­clin mit Placebo verglichen wurde:

Eine Metaanalyse von 18 dop­pel­blinden, ran­do­mi­sier­ten, placebokontrollierten klinischen Studien wurde durchgeführt, um die neu­ro­psy­chiatrische Sicherheit von Va­re­ni­clin zu beurteilen. Diese Studien umfassen 5 Studien, die oben beschrieben sind und bei denen C-SSRS verwendet wurde, und insgesamt 8.521 Patienten (5.072 Va­re­ni­clin, 3.449 Placebo), wobei einige von ihnen an psy­chia­tri­schen Er­krankungen litten. Die Ergebnisse zeigten eine ähnliche Inzidenz der kombinierten neu­ro­psy­chiatrischen unerwünschten Wirkungen, ausgenommen Schlaf­stö­run­gen, bei Patienten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die ein Placebo erhielten, wobei der Risk Ratio bei 1,01 (95%-KI: 0,89 bis 1,15) lag. Gepoolte Daten aus diesen 18 Studien zeigten eine ähnliche Inzidenzrate für einzelne Kategorien der psy­chia­tri­schen Er­eignisse bei Patienten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Die untenstehende Tabelle beschreibt die am häufigsten (≥ 1 %) berichteten Kategorien unerwünschter Er­eignisse, die mit der psy­chia­tri­schen Sicherheit im Zusammenhang stehen, ausgenommen Schlaf­stö­run­gen.

Psychiatrische unerwünschte Wirkungen, die bei ≥ 1 % der Patienten basierend auf gepoolten Daten aus 18 klinischen Studien auftraten:

* NEC = Nicht anderweitig klassifizierte Zählungen (prozentuale An­teile) ent­sprachen der Anzahl der Patienten, die das Er­eignis berichtet haben

Beobachtungsstudien

Vier Beobachtungsstudien mit je­weils 10.000 bis 30.000 Anwendern von Va­re­ni­clin in den angepassten Analysen verglichen das Risiko schwerer neu­ro­psy­chiatrischer Er­eignisse, einschließlich neu­ro­psy­chiatrischer Hospitalisierungen und fataler sowie nicht-fataler Selbstverletzungen, bei Patienten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, ge­genüber Patienten, denen NET oder Bu­pro­pion verschrieben worden waren. Alle Studien waren retrospektive Kohortenstudien und schlossen sowohl Patienten mit psy­chia­tri­schen Er­krankungen in der Anamnese sowie solche ohne ein. Alle Studien verwendeten statistische Methoden, um Störfak­toren, einschließlich der Verschreibung von Va­re­ni­clin an gesündere Patienten, zu kontrollieren, wobei die Möglichkeit der residualen Konfundierung be­steht.

Zwei dieser Studien fanden keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos neu­ro­psy­chiatrischer Hospitalisierungen zwischen den Anwendern von Va­re­ni­clin und den Anwendern der Nikotinpflaster (Hazard Ratio [HR] 1,14; 95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,56 bis 2,34 in der ersten Studie und 0,76; KI: 0,40 bis 1,46 in der zweiten Studie). Die Power, die Unterschiede in diesen zwei Studien zu entdecken, war be­schränkt. Die dritte Studie zeigte keinen Unterschied hinsichtlich des Risikos von psy­chia­tri­schen unerwünschten Wirkungen, die bei ei­nem Aufsuchen ei­ner Notfallstation oder bei stationärer Aufnahme festgestellt wurden, zwischen den Anwendern von Va­re­ni­clin und Bu­pro­pion (HR 0,85; 95%-KI: 0,55 bis 1,30). Nach der Markteinführung wurde berichtet, dass Bu­pro­pion mit neu­ro­psy­chiatrischen unerwünschten Wirkungen assoziiert sein kann.

Die vierte Studie zeigte keine Hinweise auf ein hö­he­res Risiko für fatale und nicht-fatale Selbstverletzungen (HR 0,88; 95%-KI: 0,52 bis 1,49) bei Patienten, denen Va­re­ni­clin verschrieben wurde, im Vergleich zu Patienten, denen NET verschrieben wurde. Entdeckte Suizide waren in den 3 Monaten nach der Aufnahme ei­ner medikamentösen Be­handlung selten (2 Fälle bei
31.260 Anwendern von Va­re­ni­clin und 6 Fälle bei 81.545 Anwendern von NET).
Kohortenstudie in der Schwangerschaft

In ei­ner populationsbasierten Kohortenstudie wurden Säuglinge nach Exposition mit Va­re­ni­clin in utero (N = 335) mit Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht hatten (N = 78.412), sowie Säuglingen von während der Schwangerschaft nicht rauchenden Müttern verglichen (N = 806.438). Bei Säuglingen mit Va­re­ni­clin -Exposition in utero wurden im Vergleich zu Säuglingen von Müttern, die während der Schwangerschaft geraucht hatten, nied­ri­gere Raten in Bezug auf die folgenden Faktoren festgestellt: angeborene Missbildungen (3,6 % ge­genüber 4,3 %), Totgeburt (0,3 % ge­genüber 0,5 %), Frühgeburt (7,5 % ge­genüber 7,9 %), Kleinwuchs in Bezug auf das Gestationsalter (12,5 % ge­genüber 17,1 %) sowie vorzeitiger Blasensprung (3,6 % ge­genüber 5,4 %).

Kinder und Jugendliche

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Va­re­ni­clin wurden in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, placebokontrollierten Studie an 312 Patienten im Alter von 12 bis 19 Jahren untersucht, die in den 30 Tagen vor der Aufnahme in die Studie im Durchschnitt mindestens 5 Zigaretten pro Tag rauchten und mindestens 4 Punkte im Fagerström-Test für Zigarettenabhängigkeit aufwiesen. Die Patienten wurden nach Alter (12–16 bzw. 17–19 Jahre) und nach Körpergewicht (≤ 55 kg bzw. > 55 kg) stratifiziert. Nach ei­ner zweiwöchigen Ti­tration erhielten auf Va­re­ni­clin ran­do­mi­sier­te Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 55 kg zweimal täglich 1 mg (Grup­pe mit hoher Dosis) oder zweimal täglich 0,5 mg (Grup­pe mit nied­ri­ger Dosis). Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≤ 55 kg erhielten zweimal täglich 0,5 mg (Grup­pe mit hoher Dosis) oder einmal täglich 0,5 mg (Grup­pe mit nied­ri­ger Dosis).
Die Be­handlung wurde 12 Wochen lang fortgesetzt. Anschließend folgte eine 40-wöchige Phase ohne Be­handlung. Während der gesamten Studie fand eine altersent­sprechende Beratung statt.

Die folgende Tabelle zur oben genannten Studie an Kindern und Jugendlichen zeigt den Vergleich der Rate der kontinuierlichen Abstinenz (continuous abstinence rate, CAR) von Woche 9–12, mit Bestätigung mit­tels Cotinin-Test im Urin, für den vollständigen Analysesatz der Studienpopulation insgesamt und für die Population zwischen 12 und 17 Jahren.

Resorption

Maximale Plasmakon­zentrationen von Va­re­ni­clin werden typischerweise innerhalb von 3 bis 4 Stunden nach Einnahme erreicht. Nach Einnahme mehre­rer Dosen durch gesunde Probanden wurde innerhalb von 4 Tagen ein Steady State erreicht. Die Resorption nach Einnahme erfolgt praktisch vollständig, und die systemische Verfügbarkeit ist hoch. Die orale Bioverfügbarkeit von Va­re­ni­clin wird durch Nahrungsaufnahme oder Tageszeit der Einnahme nicht beeinflusst.

Verteilung

Va­re­ni­clin penetriert in die Ge­we­be einschließlich dem Gehirn. Das offensichtliche Verteilungsvolumen betrug im Durchschnitt 415 l (% CV = 50) im Steady State. Die Plas­ma­pro­teinbindung von Va­re­ni­clin ist gering (≤ 20 %) und von Alter und Nierenfunktion unabhängig. Bei Nagern überwindet Va­re­ni­clin die Plazenta und wird in die Muttermilch ausgeschieden.

Biotransformation

Va­re­ni­clin wird nur in geringem Maße metabolisiert und zu 92 % unverändert mit dem Urin ausgeschieden. Weni­ger als 10 % werden als Metaboliten ausgeschieden. Nebenmetaboliten im Urin sind unter anderem Va­re­ni­clin-N-Carbamoylglukuronid und Hy­dro­xyvareniclin. Im Kreislauf liegt die Substanz zu 91 % als Va­re­ni­clin vor. Zirkulierende Nebenmetaboliten sind unter anderem Va­re­ni­clin-N-Carbamoylglukuronid und N-Glukosylvareniclin.

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Va­re­ni­clin Cytochrom-P450-Enyzme (IC50 > 6 400 ng/ml) nicht hemmt. Die untersuchten P-450-En­zy­me waren: 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4/5. Auch bei hu­manen Hepatozyten hat Va­re­ni­clin in vitro die Ak­ti­vi­tät der Cytochrom-P450- En­zy­me 1A2 und 3A4 nicht induziert. Daher ist es unwahrscheinlich, dass Va­re­ni­clin die Pharmakokinetik von Sub­stan­zen verändert, die haupt­säch­lich über die Cytochrom-P450-Enyzme metabolisiert werden.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Va­re­ni­clin beträgt ca. 24 Stunden. Die renale Elimination von Va­re­ni­clin erfolgt haupt­säch­lich über glomeruläre Filtration gemeinsam mit aktiver tubulärer Se­kre­tion über den or­ganischen Katio­nen­trans­por­ter OCT2 (siehe Abschnitt 4.5).

Linearität/ Nicht-Linearität

Va­re­ni­clin zeigt bei Gabe als Einzeldosis (0,1 bis 3 mg) oder bei wiederholter Anwendung von 1 bis 3 mg/Tag eine lineare Kinetik.

Pharmakokinetik bei speziellen Patientengruppen

In spezifischen pharmakokinetischen Studien und pharmakokinetischen Analysen der Studienpopulation wurde gezeigt, dass es keine klinisch relevanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Va­re­ni­clin in Bezug auf Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Raucherstatus oder gleichzeitige Anwendung von anderen Arzneimit­teln gibt.

Le­berinsuffizienz
Aufgrund des Feh­lens ei­nes signifikanten hepatischen Metabolismus dürfte die Pharmakokinetik von Va­re­ni­clin bei Patienten mit Le­berinsuffizienz unverändert sein (siehe Abschnitt 4.2).

Niereninsuffizienz
Die Pharmakokinetik von Va­re­ni­clin war bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz (geschätzte Krea­ti­nin­clearance > 50 ml/min und ≤ 80 ml/min) unverändert. Bei Patienten mit mä­ßi­ger Niereninsuffizienz (geschätzte Krea­ti­nin­clearance ≥ 30 ml/min und ≤ 50 ml/min) erhöhte sich die Exposition mit Va­re­ni­clin im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (geschätzte Krea­ti­nin­clearance > 80 ml/min) um das 1,5-Fache. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (geschätzte Krea­ti­nin­clearance < 30 ml/min) war die Exposition mit Va­re­ni­clin um das 2,1-Fache erhöht. Bei Patienten mit ter­mi­na­ler Niereninsuffizienz wurde Va­re­ni­clin wirksam mit­tels Hämodialyse entfernt (siehe Abschnitt 4.2).

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Va­re­ni­clin bei älteren Patienten mit normaler Nierenfunktion (Alter: 65 bis 75 Jahre) war ähnlich wie bei jüngeren erwachsenen Probanden (siehe Abschnitt 4.2). Hinsichtlich älterer Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion siehe Abschnitt 4.2.

Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik nach Einzel- und Mehrfachdosierung von Va­re­ni­clin wurde an Jugendlichen im Alter von 12 bis (einschließlich) 17 Jahren untersucht. Sie war annähernd dosisproportional im untersuchten Dosisbereich von 0,5 bis 2 mg täglich. Bei jugendlichen Patienten mit ei­nem Körpergewicht > 55 kg war die systemische Exposition im Steady State, bestimmt durch die
AUC(_{0- 24}), bei gleicher Dosis vergleichbar mit den Werten bei Erwachsenen. Bei jugendlichen Patienten mit ei­nem Körpergewicht ≤ 55 kg war die systemische Exposition im Steady State nach Gabe von zweimal täglich 0,5 mg Va­re­ni­clin durchschnittlich höher (um ca. 40 %) im Vergleich zu den Werten bei Erwachsenen. Va­re­ni­clin wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen, da die Wirk­samkeit in dieser Population nicht nachgewiesen wurde (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Präklinische Daten basierend auf kon­ven­tio­nel­len Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Dosierung, Genotoxizität, Fertilität und der em­bryofe­talen Entwicklung zeigen kein spezielles Risiko für den Men­schen. Bei männlichen Ratten, die über 2 Jahre Va­re­ni­clin erhielten, erhöhte sich die Inzidenz von Hibernomen (braunes Lipom) dosis­ab­hängig. Die Nachkommen von trächtigen Ratten, die mit Va­re­ni­clin behandelt wurden, zeigten eine Abnahme der Fertilität sowie eine Erhöhung der durch Geräusche verursachten Aufschreckreflexe (siehe Abschnitt 4.6). Diese Wirkungen wurden nur bei ei­ner Exposition be­ob­ach­tet, die weit über der maximalen Exposition beim Men­schen lag, was auf eine geringe Relevanz für die klinische Anwendung hindeutet. Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Va­re­ni­clin anregende Eigenschaften besitzt, wenn auch in geringerem Maß als Nikotin. In klinischen Studien am Men­schen zeigte Va­re­ni­clin ein geringes Missbrauchspotenzial.

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E460)
Vor­ver­kleis­ter­te Stär­ke (Mais)
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]
Pro­pyl­gal­lat (E310)
Ci­tro­nen­säu­re (E330)

Filmüberzug 0,5 mg Ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)

Filmüberzug 1 mg Ta­blet­ten
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ti­tan­di­oxid (E171)
In­di­go­car­min-Alu­mi­ni­um­salz (E132)

Nicht zutreffend.

32 Monate

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Blisterpackung (PVC/PE/PVdC//Al):

Packung mit 25 Film­ta­blet­ten:
Jede Packung enthält 25 Film­ta­blet­ten für ein zweiwöchiges Be­handlungsschema mit 11 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 0,5 mg und 14 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 1 mg.

Packung mit 53 Film­ta­blet­ten:
Jede Packung enthält 53 Film­ta­blet­ten für ein vierwöchiges Be­handlungsschema mit 11 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 0,5 mg und 42 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 1 mg.

Packung mit 165 Film­ta­blet­ten:
Jede Packung enthält 165 Film­ta­blet­ten für ein achtwöchiges Be­handlungsschema mit 11 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 0,5 mg und 154 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 1 mg.

Perforierte Einzeldosis-Blisterpackung (PVC/PE/PVdC//Al)

Packung mit 165 x 1 Film­ta­blet­ten:
Jede Packung enthält 165 x 1 Film­ta­blet­ten für ein achtwöchiges Be­handlungsschema mit 11 x 1 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 0,5 mg und 154 x 1 Film­ta­blet­ten von Va­re­ni­clin axunio 1 mg.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.