Eltrombopag Viatris Filmtabletten

Eltrombopag Viatris ist für die Be­handlung von erwachsenen Patienten mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, die ge­genüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Im­mun­glo­bu­li­ne) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Eltrombopag Viatris ist für die Be­handlung von pä­di­atrischen Patienten im Alter von 1 Jahr und älter mit primärer Immunthrombozytopenie (ITP) indiziert, wenn diese 6 Monate oder länger nach Di­a­gno­se­stel­lung andauert und die Patienten ge­genüber anderen Therapien refraktär sind (z. B. Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Im­mun­glo­bu­li­ne) (siehe Abschnitte 4.2 und 5.1).

Eltrombopag Viatris ist bei erwachsenen Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis-C-Vi­rus‑(HCV)-Infektion zur Be­handlung ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie indiziert, wenn das Ausmaß der Throm­bo­zyto­pe­nie der Hauptfak­tor ist, der die Initiierung ei­ner optimalen In­ter­fe­ron-basierten Therapie verhindert oder die Fä­higkeit zur Aufrechterhaltung ei­ner optimalen In­ter­fe­ron-basierten Therapie limitiert (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Initiierung und Durchführung der Be­handlung mit Eltrombopag sollte unter der Anleitung ei­nes Arztes erfolgen, der in der Be­handlung von hämatologischen Er­krankungen oder dem Management der chronischen He­pa­ti­tis C und ihrer Kom­plikationen erfahren ist.

Dosierung

Die Dosierung von Eltrombopag muss individuell auf Ba­sis der Thrombozytenzahl des jeweiligen Patienten festgelegt werden. Das Ziel ei­ner Be­handlung mit Eltrombopag sollte nicht die Normalisierung der Thrombozytenwerte sein.

Arzneimit­tel, die Eltrombopag enthalten, sind möglicherweise unter anderen Handelsnamen als Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen erhältlich. Dies ist bei Patienten zu berücksichtigen, die Schwierigkeiten beim Schlucken der Ta­blet­ten-Darreichungsformg haben wie z. B. pä­di­atrische Patienten. Das Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen kann zu hö­he­ren Eltrombopag-Expositionen als die Gabe der Ta­blet­ten‑Darreichungsform führen (siehe Abschnitt 5.2). Beim Wechsel zwischen der Ta­blet­te und dem Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen sollten die Thrombozytenzahlen 2 Wochen lang wöchentlich kontrolliert werden.

Primäre Immunthrombozytopenie

Die nied­rigste Eltrombopag-Dosis, um eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl zu erreichen und aufrechtzuerhalten, sollte verwendet werden. Dosis­an­pas­sun­gen sollten auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren. Eltrombopag darf nicht zur Normalisierung der Thrombozytenzahl an­ge­wendet werden. In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Beginn der Be­handlung mit Eltrombopag an und fielen innerhalb von 1 bis 2 Wochen nach Absetzen ab.

Erwachsene sowie Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis 17 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 50 mg einmal täglich. Bei Patienten ost-/südostasi­atischer Abstammung sollte die Be­handlung mit ei­ner re­du­zierten Dosis von 25 mg Eltrombopag einmal täglich begonnen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Kinder im Alter von 1 Jahr bis 5 Jahren
Die empfohlene Anfangsdosis für Eltrombopag beträgt 25 mg einmal täglich.

Überwachung und Dosis­an­pas­sung
Nach Beginn der Be­handlung mit Eltrombopag muss die Dosis so angepasst werden, dass eine Thrombozytenzahl von ≥ 50 000/µl erreicht und aufrechterhalten wird, um das Risiko von Blutungen zu reduzieren. Eine tägliche Dosis von 75 mg darf nicht überschritten werden.

Untersuchungen der klinisch-hämatologischen Parameter und Le­berwerte sollten während der Therapie mit Eltrombopag regelmäßig durchgeführt werden; die Dosierung von Eltrombopag sollte anhand der Thrombozytenzahl ent­sprechend der Tabelle 1 mo­di­fi­ziert werden. Während der Therapie mit Eltrombopag sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich wöchentlich kontrolliert werden, bis eine Stabilisierung der Thrombozytenzahl (≥ 50 000/µl über mindestens 4 Wochen) erreicht worden ist. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahl und peripherem Blutausstrich monatlich kontrolliert werden.

Tabelle 1 Eltrombopag-Dosis­an­pas­sung bei ITP-Patienten

* Erhöhung der Dosis bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag jeden zweiten Tag einnehmen, auf 25 mg einmal täglich.
^♦ Bei Patienten, die 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte eine Dosierung von 12,5 mg einmal täglich oder alterna­tiv von 25 mg jeden zweiten Tag in Erwägung gezogen werden.

Eltrombopag kann zusätzlich zu anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung der ITP gegeben werden. Die Dosierung von gleichzeitig gegebenen Arzneimit­teln zur Be­handlung der ITP sollte wie me­di­zinisch geboten angepasst werden, um einen zu starken Anstieg der Thrombozytenzahl während der Therapie mit Eltrombopag zu vermeiden.

Bevor eine erneute Dosis­an­pas­sung in Betracht gezogen wird, ist es notwendig, mindestens 2 Wochen abzuwarten, um die Wirkung jeder Dosis­an­pas­sung auf das Ansprechen der Thrombozytenzahl des Patienten beobachten zu kön­nen.

Unabhängig von ei­ner Verringerung oder Erhöhung der Dosis beträgt die übliche Dosis­an­pas­sung für Eltrombopag 25 mg einmal täglich.

Abbruch der Therapie
Die Be­handlung mit Eltrombopag sollte abgebrochen werden, wenn die Thrombozytenzahl nach 4‑wöchiger Be­handlung mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich nicht auf einen Wert ansteigt, der aus­reichend hoch ist, um klinisch bedeutsame Blutungen zu vermeiden.

Die Patienten sollten in regelmäßigen Zeitabständen klinisch untersucht und die Weiterführung der Be­handlung individuell durch den behandelnden Arzt entschieden werden. Bei nicht-splenektomierten Patienten sollte dies eine Beurteilung bezüglich ei­ner Splenektomie beinhalten. Nach Abbruch der Be­handlung ist ein erneutes Auftreten ei­ner Throm­bo­zyto­pe­nie wahrscheinlich (siehe Abschnitt 4.4).

Mit chronischer He­pa­ti­tis-C-(HCV)-assoziierte Throm­bo­zyto­pe­nie

Wenn Eltrombopag in Kombination mit ei­ner antiviralen Therapie gegeben wird, wird bezüglich umfassender Angaben zu relevanten Sicherheitsinformationen oder Ge­gen­anzeigen auf die Fachinformationen der jeweiligen gemeinsam an­ge­wendeten Arzneimit­tel verwiesen.

In klinischen Studien stiegen die Thrombozytenzahlen im Allgemeinen innerhalb 1 Woche nach Beginn der Therapie mit Eltrombopag an. Das Ziel der Be­handlung mit Eltrombopag sollte im Einklang mit Empfehlungen aus der klinischen Praxis das Erreichen des Schwellenwerts für die Thrombozytenzahl sein, der für die Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Während der antiviralen Therapie sollte das Ziel der Be­handlung sein, die Thrombozytenzahl auf ei­nem Niveau zu halten, das Blu­tungs­kom­pli­ka­tio­nen vorbeugt, nor­mal­erweise um die 50 000 bis 75 000/µl. Thrombozytenzahlen > 75 000/µl sollten vermieden werden. Die nied­rigste Eltrombopag-Dosis, die zum Erreichen dieser Ziele erforderlich ist, sollte verwendet werden. Dosis­an­pas­sun­gen sollten auf dem Ansprechen der Thrombozytenzahl basieren.

Anfängliches Dosisschema
Die Anfangsdosis für Eltrombopag sollte 25 mg einmal täglich betragen. Bei HCV-Patienten ost-/südostasi­atischer Abstammung und bei Patienten mit leichten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich (siehe Abschnitt 5.2).

Überwachung und Dosis­an­pas­sung
Die Eltrombopag-Dosis sollte in 25 mg-Schritten alle 2 Wochen wie notwendig angepasst werden, um die vorgegebene Thrombozytenzahl zu erreichen, die für eine Einleitung der antiviralen Therapie erforderlich ist. Die Thrombozytenzahlen sollen vor Beginn der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden. Nach Beginn der antiviralen Therapie kann die Thrombozytenzahl abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden (siehe Tabelle 2).

Während der antiviralen Therapie sollte die Eltrombopag-Dosis den Erfordernissen angepasst werden, um eine Dosisreduktion von Peg­in­ter­fe­ron infolge abfallender Thrombozytenwerte, durch die Patienten ei­nem erhöhten Blu­tungs­ri­si­ko ausgesetzt werden könnten, zu vermeiden (siehe Tabelle 2). Die Thrombozytenzahlen sollten während der antiviralen Therapie wöchentlich kontrolliert werden, bis stabile Thrombozytenzahlen erreicht werden, die sich nor­mal­erweise um 50 000 bis 75 000/µl bewegen. Danach sollte das große Blutbild einschließlich Thrombozytenzahlen und peripherem Blutausstrich in monatlichen Abständen kontrolliert werden. Eine Reduktion der Tagesdosis-in 25 mg-Schritten sollte in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die erforderlichen Zielwerte überschreitet. Um den Effekt ei­ner und wei­te­rer nachfol­gen­der Dosisreduktionen zu bewerten, wird empfohlen 2 Wochen zu warten.

Eine Dosis von 100 mg Eltrombopag einmal täglich darf nicht überschritten werden.

Tabelle 2 Eltrombopag-Dosis­an­pas­sun­gen bei HCV-Patienten während der antiviralen Therapie

* Bei Patienten, die bereits 25 mg Eltrombopag einmal täglich einnehmen, sollte überlegt werden, die Dosierung bei Wiederaufnahme mit 25 mg jeden zweiten Tag fortzusetzen.
^♦ Nach Beginn der antiviralen Therapie kön­nen die Thrombozytenwerte abfallen, daher sollte eine sofortige Reduktion der Eltrombopag-Dosis vermieden werden.

Abbruch der Therapie
Wenn nach 2‑wöchiger Eltrombopag-Therapie in ei­ner Dosis von 100 mg/Tag die zur Einleitung der antiviralen Therapie erforderlichen Thrombozytenwerte nicht erreicht werden, sollte Eltrombopag abgesetzt werden.

Die Be­handlung mit Eltrombopag sollte beendet werden, wenn die antivirale Therapie abgesetzt wird, außer wenn andere Gründe es rechtfertigen. Übermäßige Anstiege der Thrombozytenzahlen oder nennenswerte Ver­än­de­run­gen der Le­berwerte machen ebenso ein Absetzen erforderlich.

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen ist keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, zum Beispiel mit­tels Serum-Krea­tinin-Tests und/oder Urinanalysen (siehe Abschnitt 5.2).

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose (siehe Abschnitt 4.4).

Falls die Gabe von Eltrombopag an ITP-Patienten mit Le­berfunktionsstörung für notwendig erachtet wird, muss die anfängliche Dosis 25 mg einmal täglich betragen. Nach Therapiebeginn mit dieser Eltrombopag-Dosierung sollte bei ITP-Patienten mit Le­berfunktionsstörung ein Zeitraum von 3 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit chronischer HCV und leichten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (Child-Pugh-Wert ≤ 6) ist keine Dosis­an­pas­sung erforderlich. Patienten mit chronischer HCV und Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollten die Be­handlung mit Eltrombopag mit ei­ner Dosis von 25 mg einmal täglich beginnen (siehe Abschnitt 5.2). Nach Beginn der Be­handlung mit Eltrombopag bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen sollte ein Zeitraum von 2 Wochen abgewartet werden, bevor die Dosis erhöht wird.

Bei thrombozytopenischen Patienten mit fortgeschrittener chronischer Le­bererkrankung be­steht unter der Be­handlung mit Eltrombopag ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Er­eignisse, einschließlich hepatischer Dekompensation und thromboembolischer Er­eignisse (TEEs), sowohl bei Vorbereitung für elektive Eingriffe als auch bei HCV-Patienten, die sich ei­ner antiviralen Therapie unterziehen (siehe Abschnitte 4.4 und 4.8).

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei ITP-Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren und keine klinische Er­fahrung bei ITP-Patienten über 85 Jahre vor. Insgesamt gesehen wurden in klinischen Studien mit Eltrombopag keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Eltrombopag bei mindestens 65 jährigen und jüngeren Patienten gefunden. Auch andere berichtete klinische Er­fahrungen fanden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten, jedoch kann eine größere Emp­find­lichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.2).

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Eltrombopag bei HCV-Patienten über 75 Jahre vor. Bei diesen Patienten ist Vorsicht geboten (siehe Abschnitt 4.4).

Patienten ost-/südostasi­atischer Abstammung
Bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten ost-/südostasi­atischer Abstammung, auch bei solchen mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen, sollte die Be­handlung mit Eltrombopag in ei­ner Dosis von 25 mg einmal täglich eingeleitet werden (siehe Abschnitt 5.2).

Die Thrombozytenzahl der Patienten sollte weiterhin regelmäßig kontrolliert und die Standardkriterien für wei­te­re Dosis­an­pas­sun­gen beachtet werden.

Kinder und Jugendliche
Eltrombopag Viatris wird für die Anwendung bei Kindern mit ITP im Alter von weni­ger als ei­nem Jahr wegen unzureichender Daten zur Sicherheit und Wirk­samkeit nicht empfohlen. Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eltrombopag bei Kindern und Jugendlichen (< 18 Jahre) mit ei­ner mit der chronischen HCV-Infektion verbundenen Throm­bo­zyto­pe­nie ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.
Die Ta­blet­ten sollten entweder mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von allen Mitteln, wie Ant­azida, Milchpro­dukte (oder andere Kalzium enthaltende Nahrungsmit­tel) oder Mineralergänzungsmit­teln, die polyvalente Katio­nen enthalten (z. B. Ei­sen, Kalzium, Ma­gne­si­um, Alu­mi­ni­um, Se­len und Zink), eingenommen werden (siehe Abschnitte 4.5 und 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen Eltrombopag oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Bei thrombozytopenischen HCV-Patienten mit fortgeschrittener chronischer Le­bererkrankung, definiert anhand nied­ri­ger Al­bu­minwerte ≤ 35 g/l oder ei­nem „Model for End Stage Liver Disease“ (MELD) Score ≥ 10, die mit Eltrombopag in Kombination mit ei­ner In­ter­fe­ron-basierten Therapie behandelt werden, be­steht ein erhöhtes Risiko für Nebenwirkungen, einschließlich ei­ner potenziell tödlichen hepatischen Dekompensation und thromboembolischer Er­eignisse. Ferner war der Nutzen der Be­handlung, ge­mes­sen am An­teil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im Vergleich zu Plazebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit ei­nem Al­bu­min-Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Die Be­handlung mit Eltrombopag sollte bei diesen Patienten nur von Ärzten, die im Management ei­ner fortgeschrittenen HCV erfahren sind, eingeleitet werden, und auch nur, wenn das Throm­bo­zyto­pe­nie-Risiko oder das durch die Vorenthaltung der antiviralen Therapie bedingte Risiko eine Intervention notwendig macht. Wenn die Be­handlung für klinisch notwendig erachtet wird, ist eine engmaschige Überwachung dieser Patienten erforderlich.

Kombination mit direkt-wirkenden antiviralen Arzneimit­teln

Sicherheit und Wirk­samkeit in Kombination mit direkt wirkenden antiviralen Arzneimit­teln, die für die Be­handlung der chronischen He­pa­ti­tis-C-Infektion zugelassen sind, sind bisher nicht erwiesen.

Hepatotoxizitätsrisiko

Die Gabe von Eltrombopag kann zu Le­ber­funk­tions­stö­run­gen führen, die unter Umständen lebensbedrohlich verlaufen kön­nen (siehe Abschnitt 4.8).

Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALAT, GPT), Aspartat-Amino­trans­ferase (ASAT, GOT) und Bilirubin im Serum sollten vor Beginn der Be­handlung mit Eltrombopag, alle 2 Wochen während der Dosiseinstellungsphase und nach Festlegung ei­ner stabilen Dosis monatlich bestimmt werden. Eltrombopag inhibiert UGT1A1 und OATP1B1, die zu ei­ner indirekten Hyper­bili­rubin­ämie führen kön­nen. Falls das Bilirubin erhöht sein sollte, sollte eine Fraktionierung durchgeführt werden. Abnormale Le­berwerte sollten mit­tels Wiederholungsanalysen innerhalb von 3 bis 5 Tagen überprüft werden. Falls Abweichungen bestätigt werden, sollten die Serum-Le­berwerte engmaschig überprüft werden, bis sich die abweichenden Werte wieder nor­ma­li­siert oder stabilisiert haben bzw. die Ausgangswerte wieder erreicht sind. Eltrombopag sollte abgesetzt werden, wenn die ALAT (GPT)-Werte ansteigen (bei Patienten mit normaler Le­berfunktion ≥ dem 3-Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) oder bei Patienten mit vor Be­handlungsbeginn erhöhten Transaminasen entweder ≥ dem 3-Fachen des Ausgangswerts oder > 5 x ULN, je nachdem welcher Wert nied­ri­ger ist) und dabei folgenden Verlauf nehmen:

• progredient, oder

• über ≥ 4 Wochen persistierend, oder

• von ei­nem Anstieg des direkten Bilirubins begleitet, oder

• von klinischen Symptomen begleitet sind, die auf eine Le­berschädigung oder eine hepatische Dekompensation hinweisen

Patienten mit Le­bererkrankungen sollte Eltrombopag nur mit Vorsicht gegeben werden. Wenn Eltrombopag ITP- und SAA-Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen gegeben wird, sollte eine nied­ri­gere Eltrombopag-Anfangsdosis verwendet und die Patienten sollten engmaschig überwacht werden (siehe Abschnitt 4.2).

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit In­ter­fe­ron)

Hepatische Dekompensation bei Patienten mit chronischer He­pa­ti­tis C: Bei Patienten mit nied­rigen Al­bu­minwerten (≤ 35 g/l) oder mit MELD-Score ≥ 10 vor Be­handlungsbeginn ist eine engmaschige Überwachung notwendig.

Für Patienten mit chronischer HCV und Le­berzirrhose, die eine In­ter­fe­ron-alpha-Therapie erhalten, be­steht ein Risiko ei­ner hepatischen Dekompensation. In zwei kontrollierten klinischen Studien trat bei thrombozytopenischen HCV-Patienten eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm (11 %) als im Plazebo-Arm (6 %) auf. Bei Patienten mit nied­rigen Al­bu­minwerten ≤ 35 g/l oder mit ei­nem MELD-Score ≥ 10 vor Be­handlungsbeginn war das Risiko ei­ner hepatischen Dekompensation um das 3-Fache und das Risiko ei­nes tödlich verlaufenden unerwünschten Er­eignisses im Vergleich zu Patienten mit ei­ner weni­ger fortgeschrittenen Le­bererkrankung erhöht. Ferner war der Nutzen der Be­handlung, ge­mes­sen am An­teil der Patienten mit anhaltendem virologischen Ansprechen (SVR), im Vergleich zu Plazebo bescheiden (insbesondere bei denjenigen mit ei­nem Al­bu­min-Ausgangswert ≤ 35 g/l), verglichen mit der Gesamtgruppe. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner hepatischen Dekompensation hin überwacht werden. Bezüglich der Abbruchkriterien wird auf die einschlägige Fachinformation zu In­ter­fe­ron verwiesen. Die Be­handlung mit Eltrombopag ist zu beenden, wenn die antivirale Therapie wegen ei­ner hepatischen Dekompensation abgebrochen wird.

Thrombotische/thromboembolische Kom­plikationen

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine In­ter­fe­ron-basierte Therapie erhielten, hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelten Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Plazebo-Grup­pe TEEs. Berichtete thrombotische/thromboembolische Kom­plikationen beinhalteten sowohl venöse als auch ar­te­ri­elle Er­eignisse. Die Mehrzahl der TEEs war nicht schwerwiegender Natur und bildete sich zum Ende der Studie zurück. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Be­handlungsgruppen (2 % der Patienten unter der Be­handlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Plazebo). Es wurde kein spezifischer zeitlicher Zusammenhang zwischen dem Be­handlungsbeginn und den TEEs be­ob­ach­tet. Patienten mit nied­rigen Al­bu­minwerten ≤ 35 g/l oder ei­nem MELD-Score ≥ 10 vor Be­handlungsbeginn hatten ein 2‑fach erhöhtes Risiko ei­nes TEE im Vergleich zu denjenigen mit hö­he­ren Al­bu­minwerten; Patienten in ei­nem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein zweifach erhöhtes Risiko ei­nes TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten. Eltrombopag sollte solchen Patienten nur nach sorgfältiger Abwägung des zu erwartenden Nutzens ge­gen die Risiken gegeben werden. Die Patienten sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­nes TEE hin überwacht werden.

Bei Patienten mit chronischer Le­bererkrankung (CLD), die mit 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 2 Wochen zur Vorbereitung elektiver Eingriffe behandelt worden waren, wurde ein erhöhtes Risiko für TEEs gefunden. Bei sechs von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit CLD, die Eltrombopag erhalten hatten, traten TEEs auf (alle im portalvenösen System), ebenso bei zwei von 145 (1 %) Patienten in der Plazebo-Grup­pe (davon ei­nes im portalvenösen System und ein Myo­kard­infarkt). Bei fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das thrombotische Er­eignis bei ei­ner Thrombozytenzahl > 200 000/µl und innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Eltrombopag-Dosis auf. Eltrombopag ist nicht für die Be­handlung von Throm­bo­zyto­pe­nien bei Patienten mit chronischer Le­bererkrankung in Vorbereitung auf invasive Eingriffe angezeigt.

In klinischen ITP-Studien mit Eltrombopag wurden thromboembolische Er­eignisse bei nied­rigen oder normalen Thrombozytenzahlen be­ob­ach­tet. Vorsicht ist geboten, wenn Eltrombopag Patienten mit bekannten Risikofak­toren für Thromboembolien gegeben wird, einschließlich, jedoch nicht be­schränkt auf vererbte (z. B. Faktor-V-Leiden) oder erworbene Risikofak­toren (z. B. ATIII-Mangel, Anti­phos­pho­li­pid-Syn­drom), fortgeschrittenes Alter, Patienten mit längeren Immobilisierungszeiten, Malignomen, Kon­tra­zep­ti­va oder Hormonersatzbehandlung, Operationen/Verletzungen, Übergewicht und Rauchen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht sowie eine Dosisreduktion oder ein Abbruch der Be­handlung mit Eltrombopag in Betracht gezogen werden, wenn die Thrombozytenzahl die Zielwerte überschreitet (siehe Abschnitt 4.2). Das Nutzen-Risiko-Verhältnis sollte bei Patienten mit ei­nem Risiko für thromboembolische Er­eignisse (TEEs) jeglicher Ätiologie abgewogen werden.

In ei­ner klinischen Studie bei refraktärer SAA wurde kein Fall von TEE identifiziert; jedoch kann das Risiko für diese Er­eignisse in dieser Patientenpopulation aufgrund der geringen Anzahl behandelter Patienten nicht ausgeschlossen werden. Da die höchste zugelassene Dosis für Patienten mit SAA (150 mg/Tag) indiziert ist und aufgrund der Art der Reaktion sind in dieser Patientenpopulation TEEs zu erwarten.

Eltrombopag sollte nicht bei ITP-Patienten mit Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose. Falls eine Be­handlung als ange­mes­sen eingestuft wird, ist Vorsicht bei der Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit Le­berfunktionsstörung geboten (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8).

Blutungen nach Absetzen von Eltrombopag

Nach Abbruch der ITP-Be­handlung mit Eltrombopag ist ein Wiederauftreten der Throm­bo­zyto­pe­nie wahrscheinlich. Nach Abbruch der Be­handlung mit Eltrombopag kehren die Thrombozytenwerte bei der Mehrzahl der Patienten innerhalb von 2 Wochen auf die Ausgangswerte zurück, wodurch das Blu­tungs­ri­si­ko erhöht sein und es in einigen Fällen zu Blutungen kommen kann. Dieses Risiko ist insbesondere erhöht, wenn die Be­handlung mit Eltrombopag in Gegenwart von Antikoagulantien und Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern abgebrochen wird. Wenn die Be­handlung mit Eltrombopag abgebrochen wird, wird empfohlen, die ITP-Be­handlung nach den derzeitigen Be­handlungsleitlinien wieder aufzunehmen. Zusätzliche me­di­zinische Interventionen kön­nen ein Absetzen der Be­handlung mit Antikoagulantien und/oder Throm­bo­zy­ten­ag­gre­ga­ti­ons­hem­mern, eine Aufhebung der Antikoagulation oder Thrombozyteninfusionen sein. Nach Absetzen von Eltrombopag muss die Thrombozytenzahl über 4 Wochen hinweg wöchentlich kontrolliert werden.

In klinischen HCV-Studien wurde über eine hö­he­re Inzidenz von gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutungen, einschließlich schwerwiegender und tödlich verlaufender Fälle, nach Absetzen von Peg­in­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und Eltrombopag berichtet. Nach Absetzen der Therapie sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome ei­ner gas­tro­in­tes­ti­na­len Blutung hin überwacht werden.

Retikulinbildung im Knochenmark und Risiko ei­ner Kno­chen­mark­fi­bro­se

Eltrombopag kann das Risiko ei­ner Entwicklung oder Progression von Retikulinfasern im Knochenmark erhöhen. Die Relevanz dieses Befundes ist wie bei anderen Thrombopoetin-Re­zep­tor­ago­nis­ten (TPO-R) noch nicht bestimmt.

Vor Beginn der Be­handlung mit Eltrombopag sollte ein peripherer Blutausstrich genau untersucht werden, um einen Ausgangswert für zelluläre morphologische Anomalien festzulegen. Nach Bestimmung ei­ner stabilen Eltrombopag-Dosis sollte das große Blutbild einschließlich Dif­fe­ren­ti­al­blut­bild monatlich untersucht werden. Wenn unreife oder dysplastische Zel­len be­ob­ach­tet werden, sollten periphere Blutausstriche auf neue oder zunehmende morphologische Anomalien (z. B. tränenförmige oder kernhaltige rote Blutkörperchen, unreife wei­ße Blutkörperchen) oder Zytopenien hin untersucht werden. Wenn der Patient neue oder zunehmende morphologische Anomalien oder Zytopenie(n) entwickelt, sollte die Be­handlung mit Eltrombopag abgebrochen und eine Knochenmarkbiopsie einschließlich ei­ner Färbung zur Fibrose-Erkennung in Betracht gezogen werden.

Progression vorbe­ste­hen­der myelodysplastischer Syn­dro­me (MDS)

Es be­steht die theoretische Befürchtung, dass TPO-R-Agonisten das Fortschreiten be­ste­hen­der hämatologischer Malignome wie MDS stimulieren kön­nen. TPO-Re­zep­tor­ago­nis­ten sind Wachstumsfak­toren, die zu Expansion und Differenzierung thrombopoetischer Vorläuferzellen und zur Thrombozytenbildung führen kön­nen. Der TPO-Rezeptor wird vorwiegend auf der Oberfläche von Zel­len der mye­lo­isch­en Zelllinie exprimiert.

In klinischen Studien zur Be­handlung von MDS-Patienten mit ei­nem TPO-Re­zep­tor­ago­nis­ten wurden Fälle von vorübergehenden Blasten­an­stie­gen be­ob­ach­tet und es wurden Fälle ei­ner Krankheitsprogression von MDS zu ei­ner aku­ten mye­lo­isch­en Leukämie (AML) berichtet.

Die Di­a­gno­se der ITP oder SAA bei Erwachsenen und älteren Patienten sollte durch den Ausschluss von anderen mit Throm­bo­zyto­pe­nie einhergehenden klinischen Entitäten bestätigt worden sein. Insbesondere muss die Di­a­gno­se ei­nes myelodysplastischen Syn­droms ausgeschlossen sein. Eine Knochenmarkpunktion und -biopsie sollte während der Dauer der Er­krankung und Be­handlung in Betracht gezogen werden, insbesondere bei Patienten über 60 Jahre und bei solchen mit systemischen Symptomen oder abnormen Zeichen, wie z. B. erhöhte periphere Blastenzellen.

Die Wirk­samkeit und Unbedenklichkeit von Eltrombopag wurde für die Be­handlung von MDS-bedingter Throm­bo­zyto­pe­nie nicht aus­reichend geprüft. Außerhalb von klinischen Studien darf Eltrombopag nicht zur Be­handlung ei­ner durch MDS-bedingten Throm­bo­zyto­pe­nie an­ge­wendet werden.

Zytogenetische Anomalien und Progression zu MDS/AML bei Patienten mit SAA

Es ist bekannt, dass bei SAA-Patienten zytogenetische Anomalien auftreten. Nicht bekannt ist dage­gen, ob Eltrombopag bei SAA-Patienten das Risiko zytogenetischer Anomalien erhöht. In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit ei­ner Anfangsdosis von 50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu ei­nem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurde bei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien be­ob­ach­tet [7/41 (wobei 4 dieser Patienten Ver­än­de­run­gen des Chromosoms 7 aufwiesen)]. Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten ei­ner zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit ei­ner Dosis von 150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurde bei 22,6 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien be­ob­ach­tet [7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Ver­än­de­run­gen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patienten hatten zu Be­handlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im Monat 6.

In klinischen Studien mit Eltrombopag bei SAA wurde bei 4 % der Patienten (5/133) ein MDS diagnostiziert. Der mediane Zeitraum zwischen Beginn der Eltrombopag-Be­handlung und der Di­a­gno­se betrug 3 Monate.

Bei SAA-Patienten, die refraktär auf immunsuppressive Therapie sind oder stark mit immunsuppressiver Therapie vorbehandelt wurden, wird vor Beginn ei­ner Therapie mit Eltrombopag, nach 3 Be­handlungsmonaten sowie 6 Monate danach zu ei­ner Knochenmarkaspiration zur zytogenetischen Untersuchung geraten. Falls neue zytogenetische Anomalien festgestellt werden, muss überprüft werden, ob eine wei­te­re Therapie mit Eltrombopag geeignet ist.

Au­gen­ver­änderungen

Katarakte wurden in toxikologischen Studien mit Eltrombopag an Nagern be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 5.3). In kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439), die eine In­ter­fe­ron-Therapie erhielten, wurde über eine Progression von vor Beginn der Be­handlung be­ste­hen­der Katarakte oder neuaufgetretene Katarakte bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag-Grup­pe und bei 5 % in der Plazebo-Grup­pe berichtet. Über Netz­haut­blu­tun­gen, meist vom Grad 1 oder 2, wurde bei HCV-Patienten, die In­ter­fe­ron, Ri­ba­vi­rin und Eltrombopag erhielten, berichtet (2 % in der Eltrombopag-Grup­pe und 2 % in der Plazebo-Grup­pe). Die Blutungen traten auf der Netzhautoberfläche (präretinal), unter der Netzhaut (subretinal) oder innerhalb des Netzhautgewebes auf. Eine regelmäßige ophthalmologische Überwachung der Patienten wird empfohlen.

QT/QTc-Verlängerung

Eine QTc-Studie bei gesunden Freiwilligen, die 150 mg Eltrombopag pro Tag erhalten haben, hat keine klinisch signifikante Auswirkung auf die kardiale Repolarisation gezeigt. Eine QTc-Intervallverlängerung wurde in klinischen Studien bei Patienten mit ITP und thrombozytopenischen Patienten mit HCV berichtet. Die klinische Bedeutung dieser Er­eignisse ei­ner QTc-Verlängerung ist nicht bekannt.

Verlust des Ansprechens auf Eltrombopag

Ein Verlust des Ansprechens oder ein Versagen, die Thrombozyten durch die Be­handlung mit Eltrombopag innerhalb des empfohlenen Dosisberei­ches zu erhalten, sollte eine Suche nach ursächlichen Faktoren einschließlich erhöhtem Retikulin im Knochenmark nach sich ziehen.

Kinder und Jugendliche

Die oben aufgeführten Vorsichtsmaßnahmen und Warnhinweise für ITP gelten auch für Kinder und Jugendliche.

Beeinträchtigung von Laboruntersuchungen

Eltrombopag ist stark gefärbt und hat daher das Potenzial einige Laboruntersuchungen zu beeinträchtigen. Es existieren Berichte über Serumverfärbungen sowie Störungen der Gesamtbilirubin- und Krea­tininbestimmung bei Patienten, die Eltrombopag einnehmen. Wenn die Laborwerte inkonsistent mit den klinischen Beobachtungen sind, kann eine erneute Laboruntersuchung mit ei­ner anderen Testmethode helfen, die Richtigkeit des Test­er­geb­nisses festzustellen.

Na­tri­umgehalt

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol Na­tri­um (23 mg) pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung von Eltrombopag auf andere Arzneimit­tel

HMG-CoA-Reduktasehemmer

Eine Gabe von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 5 Tage mit ei­ner 10 mg Einzeldosis des OATP1B1- und BCRP-Substrats Ro­su­va­sta­tin an 39 gesunden Erwachsenen führte zu ei­ner Erhöhung der C_max von Ro­su­va­sta­tin im Plasma um 103 % (90%-Konfidenzintervall [KI]: 82 %, 126 %) und der AUC_0-∞ um 55 % (90%‑KI: 42 %, 69 %). Wechselwirkungen werden auch mit anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern einschließlich Ator­va­sta­tin, Flu­vas­ta­tin, Lo­va­sta­tin, Pra­va­sta­tin und Sim­va­sta­tin erwartet. Wenn diese zusammen mit Eltrombopag gegeben werden, sollte eine re­du­zierte Dosis der Statine in Betracht gezogen und eine sorgfältige Überwachung auf Statin-Nebenwirkungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt 5.2).

OATP1B1- und BCRP-Substrate

Die gemeinsame Gabe von Eltrombopag mit OATP1B1- (z. B. Me­tho­tre­xat) und BCRP-Substraten (z. B. To­po­te­can und Me­tho­tre­xat) sollte mit Vorsicht erfolgen (siehe Abschnitt 5.2).

Cytochrom-P450-Substrate

In Studien mit menschlichen Le­bermikrosomen in vitro zeigte Eltrombopag (bis zu 100 μM) keine Hemmwirkung auf die Cytochrom-P450-(CYP)-En­zy­me 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 und 4A9/11, hemmte jedoch CYP2C8 und CYP2C9, anhand von Paclitaxel und Di­clo­fenac als Referenzsubstrate ge­mes­sen. Eine Gabe von 75 mg Eltrombopag einmal täglich über 7 Tage an 24 männlichen Probanden führte weder zu ei­ner Hemmung noch zu ei­ner Induktion der Verstoffwechselung der Modellsubstrate für 1A2 (Cof­fein), 2C19 (Ome­pra­zol), 2C9 (Flur­bi­pro­fen) oder 3A4 (Mi­da­zo­lam) beim Men­schen. Klinisch signifikante Wechselwirkungen werden nicht erwartet, wenn Eltrombopag und CYP450-Substrate gemeinsam gegeben werden (siehe Abschnitt 5.2).

HCV-Pro­te­asehemmer

Eine Dosis­an­pas­sung ist nicht erforderlich, wenn Eltrombopag zusammen mit Te­la­pre­vir oder Bo­ce­pre­vir gegeben wird. Die gemeinsame Gabe ei­ner Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit 750 mg Te­la­pre­vir alle 8 Stunden führte zu kei­ner Veränderung der Te­la­pre­vir-Exposition im Plasma.

Die gemeinsame Gabe ei­ner Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag mit 800 mg Bo­ce­pre­vir alle 8 Stunden führte zu kei­ner Veränderung der Bo­ce­pre­vir-AUC_(0-τ) im Plasma, aber zu ei­ner Erhöhung der C_max um 20 % und zu ei­ner Verringerung der C_min um 32 %. Die klinische Bedeutung der Verringerung der C_min ist nicht bekannt, eine verstärkte klinische und labortechnische Überwachung der HCV-Suppression wird empfohlen.

Wirkung von anderen Arzneimit­teln auf Eltrombopag

Ci­clo­spo­rin

Bei gemeinsamer Gabe von 200 mg bzw. 600 mg Ci­clo­spo­rin (ei­nem BCRP-In­hi­bi­tor) wurde eine Abnahme der Eltrombopag-Exposition be­ob­ach­tet. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von 200 mg Ci­clo­spo­rin verringerte C_max und AUC_0-∞ von Eltrombopag um 25 % bzw. 18 %. Die gleichzeitige Ver­ab­rei­chung von 600 mg Ci­clo­spo­rin verringerte C_max und AUC_0-∞ von Eltrombopag um 39 % bzw. 24 %. Eine Dosis­an­pas­sung von Eltrombopag im Laufe der Be­handlung, basierend auf der Thrombozytenzahl des Patienten, ist zulässig (siehe Abschnitt 4.2). Die Thrombozytenzahl sollte mindestens wöchentlich über 2 bis 3 Wochen überwacht werden, wenn Eltrombopag gemeinsam mit Ci­clo­spo­rin gegeben wird. Es könnte notwendig sein, dass die Dosis von Eltrombopag auf Ba­sis dieser Thrombozytenzahl erhöht wird.

Polyvalente Katio­nen (Kom­plexbildung)

Eltrombopag bildet Kom­plexe mit polyvalenten Katio­nen wie Ei­sen, Kalzium, Ma­gne­si­um, Alu­mi­ni­um, Se­len und Zink. Eine Gabe ei­ner Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag mit ei­nem polyvalente Katio­nen enthaltenden Antazidum (1 524 mg Alu­mi­ni­um­hy­dro­xid und 1 425 mg Ma­gne­si­um­car­bo­nat) führte zu ei­ner Reduktion der AUC_0-∞ von Eltrombopag im Plasma um 70 % (90%‑KI: 64 %, 76 %) und C_max um 70 % (90%‑KI: 62 %, 76 %). Eltrombopag sollte entweder mindestens zwei Stunden vor oder frühestens vier Stunden nach der Einnahme von jeglichen Mitteln wie Ant­azida, Milchpro­dukte oder polyvalente Katio­nen enthaltende Mineralergänzungsmit­tel eingenommen werden, um eine signifikante Reduktion der Resorption von Eltrombopag durch Kom­plexbildung zu vermeiden (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2).

Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir

Die gemeinsame Gabe von Eltrombopag mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir kann zu ei­ner Verringerung der Eltrombopag-Kon­zen­tra­tion führen. Eine Studie an 40 gesunden Probanden zeigte, dass die gemeinsame Gabe ei­ner Einzeldosis von 100 mg Eltrombopag mit ei­ner wiederholten Gabe von Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir 400/100 mg zweimal täglich zu ei­ner Verringerung der AUC_0-∞ um 17 % führte (90%‑KI: 6,6 %, 26,6 %). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Eltrombopag mit Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir gemeinsam gegeben wird. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden, um eine geeignete me­di­zinische Dosisbestimmung von Eltrombopag sicherzustellen, wenn eine Lo­pi­na­vir/Ri­to­na­vir-Therapie begonnen beziehungsweise beendet wird.

CYP1A2- und CYP2C8-In­hi­bi­toren und Induktoren

Eltrombopag wird über verschiedene Stoffwechselwege einschließlich CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 und UGT1A3 verstoffwechselt (siehe Abschnitt 5.2). Bei Arzneimit­teln, die ein einzelnes Enzym inhibieren oder induzieren, ist es unwahrscheinlich, dass sie die Plasmakon­zentrationen von Eltrombopag signifikant beeinflussen; dage­gen haben Arzneimit­tel, die mehrere En­zy­me inhibieren oder induzieren, das Potenzial, die Eltrombopag-Kon­zen­tra­tio­nen zu erhöhen (z. B. Fluvoxamin) oder zu ernied­rigen (z. B. Rifampicin).

HCV-Pro­te­asehemmer

Die Ergebnisse ei­ner pharmakokinetischen (PK)-Arzneimit­telwechselwirkungsstudie zeigen, dass die gemeinsame Gabe wiederholter 800 mg Bo­ce­pre­vir-Dosen alle 8 Stunden oder Te­la­pre­vir 750 mg alle 8 Stunden mit ei­ner Einzeldosis von 200 mg Eltrombopag die Eltrombopag-Exposition im Plasma nicht signifikant verändert.

Arzneimit­tel zur Be­handlung der ITP

Arzneimit­tel zur Be­handlung der ITP, die in klinischen Studien in Kombination mit Eltrombopag gegeben wurden, beinhalteten Kor­ti­ko­ste­ro­i­de, Danazol und/oder Aza­thi­oprin, intravenös gegebene Im­mun­glo­bu­li­ne (IVIG) und Anti-D-Im­mun­glo­bu­lin. Wenn Eltrombopag mit anderen Arzneimit­teln zur Be­handlung der ITP kombiniert wird, sollte die Thrombozytenzahl kontrolliert werden, um Thrombozytenzahlen außerhalb des empfohlenen Bereichs zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.2).

Wechselwirkungen mit Nahrungsmit­teln

Die Gabe von Eltrombopag Ta­blet­ten oder als Zu­be­reitungen des Pul­vers zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen mit ei­ner kalziumreichen Mahlzeit (z. B. eine Mahlzeit, die Milchpro­dukte beinhaltet) führte zu ei­ner signifikant verringerten AUC0-∞ und Cmax von Eltrombopag im Plasma. Im Gegensatz dazu führte die Gabe von Eltrombopag 2 Stunden vor oder 4 Stunden nach ei­ner Mahlzeit mit hohem oder geringem [< 50 mg Kalzium] Kalziumgehalt zu kei­ner klinisch signifikanten Veränderung der Eltrombopag-Exposition im Plasma (siehe Abschnitte 4.2).

Die Gabe ei­ner einzelnen 50 mg Dosis von Eltrombopag in Ta­blet­tenform mit ei­nem kalorienreichen, fettreichen Frühstück, das auch Milchpro­dukte beinhaltete, re­du­zierte die Plasma-Eltrombopag-Mittelwerte von AUC_0-∞ um 59 % und von C_max um 65 %.

Die Gabe ei­ner einzelnen 25 mg Dosis von Eltrombopag als Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zusammen mit ei­ner kalziumreichen, mäßig fetthaltigen und kalorienarmen Mahlzeit re­du­zierten die mittlere AUC_0-∞ von Eltrombopag im Plasma um 75 % und die mittlere C_max um 79 %. Dieser Rückgang der Exposition wurde abgeschwächt, wenn eine einzige Dosis von 25 mg Eltrombopag-Pul­ver zur Herstellung ei­ner Suspension 2 Stunden vor ei­ner kalziumreichen Mahlzeit verabreicht wurde (die mittlere AUC_0-∞ wurde um 20 % und die mittlere C_max um 14 % re­du­ziert).

Lebensmit­tel mit nied­rigem Kalziumgehalt (< 50 mg Kalzium), einschließlich Obst, magerem Schinken, Rindfleisch und nicht an­ge­rei­cher­tem (ohne Zusatz von Kalzium, Ma­gne­si­um oder Ei­sen) Fruchtsaft, nicht an­ge­rei­cher­ter Sojamilch und nicht an­ge­rei­cher­tem Ge­trei­de, hatten keinen signifikanten Einfluss auf die Eltrombopag-Exposition im Plasma, unabhängig von Kalorien- und Fettgehalt (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

Schwangerschaft

Für Eltrombopag liegen keine oder nur begrenzte klinische Daten zur Exposition bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Repro­duktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das potentielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Die Anwendung von Eltrombopag während der Schwangerschaft wird nicht empfohlen.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen

Die Anwendung von Eltrombopag wird bei Frauen im gebärfä­hi­gen Alter ohne Schwan­ger­schafts­ver­hü­tung nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Eltrombopag bzw. dessen Stoffwechselpro­dukte in die Muttermilch übergehen. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Eltrombopag wahrscheinlich in die Muttermilch (siehe Abschnitt 5.3) übergeht; daher kann ein Risiko für das gestillte Kind nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob entweder das Stillen weitergeführt/abgebrochen werden soll oder die Be­handlung mit Eltrombopag weitergeführt/abgebrochen werden soll, ist unter Beachtung des Nutzens des Stillens für das Kind und des Nutzens der Eltrombopag-Be­handlung für die Frau zu treffen.

Fertilität

Die Fertilität wurde bei männlichen und weib­li­chen Ratten im hu­mantherapeutischen Expositionsbereich nicht beeinflusst. Jedoch kann ein Risiko für den Men­schen nicht ausgeschlossen werden (siehe Abschnitt 5.3).

Eltrombopag hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Eltrombopag, einschließlich Schwindel und mangelnde Aufmerksamkeit, sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, mo­to­ri­sche oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Immunthrombozytopenie bei erwachsenen und pä­di­atrischen Patienten

Die Sicherheit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten (N = 763) wurde anhand der gepoolten dop­pel­blinden, plazebokontrollierten Studien TRA100773A und B, TRA102537 (RAISE) und TRA113765, in denen 403 Patienten mit Eltrombopag und 179 mit Plazebo behandelt wurden, sowie anhand von Daten aus den abgeschlossenen Open-Label-Studien (N = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) und TRA112940 bewertet (siehe Abschnitt 5.1). Die Patienten erhielten die Studienmedikation für bis zu 8 Jahre (in EXTEND). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombolytische/thromboembolische Er­eignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Übelkeit, Durchfall, erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase und Rü­cken­schmerzen.

Die Sicherheit von Eltrombopag bei pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 1 bis 17 Jahren) mit zuvor behandeltem ITP wurde in zwei Studien gezeigt (N=171) (siehe Abschnitt 5.1). PETIT2 (TRA115450) war eine zweiteilige, dop­pel­blinde und offene, ran­do­mi­sier­te, plazebokontrollierte Studie. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Eltrombopag (n = 63) oder Plazebo (n = 29) für bis zu 13 Wochen im ran­do­mi­sier­ten Zeitraum der Studie. PETIT (TRA108062) war eine dreiteilige, offene und dop­pel­blinde, ran­do­mi­sier­te, plazebokontrollierte Studie mit gestaffelten Kohorten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten Eltrombopag (n = 44) oder Plazebo (n = 21) für bis zu 7 Wochen. Das Nebenwirkungsprofil war dem von Erwachsenen vergleichbar, wobei hier einige zusätzliche Nebenwirkungen auftraten, die in der Tabelle unten mit ♦ markiert sind. Die häufigsten Nebenwirkungen bei pä­di­atrischen ITP-Patienten im Alter von 1 Jahr und älter (Häufigkeit mindestens 3 % sowie häufiger als Plazebo) waren Infektionen der oberen Atemwege, Naso­pha­ryn­gi­tis, Husten, Fieber, Bauchschmerzen, Schmerzen im Mund- und Rachenraum, Zahnschmerzen und Rhinorrhö.

Mit HCV assoziierte Throm­bo­zyto­pe­nie bei erwachsenen Patienten

ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 mit Eltrombopag behandelt) und ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) waren ran­do­mi­sier­te, dop­pel­blinde, plazebokontrollierte, multizentrische Studien zur Bewertung der Wirk­samkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei thrombozytopenischen Patienten mit HCV-Infektion, die ansonsten eine antivirale Therapie erhalten hätten. In den HCV-Studien bestand die Sicherheitspopulation aus allen ran­do­mi­sier­ten Patienten, die im zweiten Teil von ENABLE 1 (Eltrombopag-Be­handlung n = 450, Plazebobehandlung n = 232) und ENABLE 2 (Eltrombopag-Be­handlung n = 506, Plazebobehandlung n = 252) doppelverblindet Studienmedikation erhielten. Die Patienten werden ent­sprechend der erhaltenen Be­handlung analysiert (gesamte dop­pel­blinde Sicherheitspopulation, Eltrombopag n = 955 und Plazebo n = 484). Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren Hepatotoxizität und thrombotische/thromboembolische Er­eignisse. Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Kopf­schmerzen, An­ämie, Appetitlosigkeit, Husten, Übelkeit, Durchfall, Hyper­bili­rubin­ämie, Haarausfall, Juckreiz, Muskelschmerzen, Fieber, Fatigue, grippeartige Er­krankung, Asthenie, Schüttelfrost und Ödeme.

Schwere aplas­ti­sche An­ämie bei erwachsenen Patienten

Die Bewertung der Sicherheit von Eltrombopags bei schwerer aplas­ti­scher An­ämie erfolgte im Rahmen ei­ner einarmigen offenen Studie (N = 43), in der 11 Patienten (26 %) über einen Zeitraum von > 6 Monaten und 7 Patienten (16 %) über einen Zeitraum von > 1 Jahr behandelt wurden (siehe Abschnitt 5.1). Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 10 % der Patienten auftraten, beinhalteten Kopf­schmerzen, Schwindel, Husten, oropharyngeale Schmerzen, Rhinorrhö, Übelkeit, Durchfall, Bauchschmerzen, erhöhte Transaminasenwerte, Ar­thral­gie, Schmerzen in den Ex­tre­mi­tä­ten, Mus­kel­krämpfe, Fatigue und Fieber.

Auflistung der Nebenwirkungen

Weiter unten sind die Nebenwirkungen in den ITP-Studien bei Erwachsenen (N = 763), ITP-Studien bei Kindern und Jugendlichen (N = 171), den HCV- (N = 1 520) und SAA-Studien (N = 43) sowie aus Berichten nach Markteinführung nach MedDRA-Organsystemklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Systemor­ganklasse werden die Nebenwirkungen nach abnehmender Häufigkeit aufgeführt. Die den einzelnen Nebenwirkungen zugeordneten Häufigkeitskategorien sind gemäß der folgenden Konvention (CIOMS III) definiert: sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1 000, < 1/100); selten (≥ 1/10 000, < 1/1 000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

ITP-Studienpopulation

^♦ Zusätzliche Nebenwirkungen, die in den pä­di­atrischen Studien (Alter 1 bis 17 Jahre) be­ob­ach­tet worden sind.
† Ala­nin-Amino­trans­ferase- und Aspartat-Amino­trans­ferase-Erhöhungen kön­nen gleichzeitig auftreten, wenn auch seltener
‡ Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe aku­te Nierenschädigung und Nie­ren­ver­sa­gen

HCV-Studienpopulation (in Kombination mit antiviraler Therapie mit In­ter­fe­ron und Ri­ba­vi­rin)

† Sammelbegriff für die bevorzugten Begriffe Oligurie, Nie­ren­ver­sa­gen und Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung

SAA-Studienpopulation

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Thrombotische/thromboembolische Er­eignisse (TEEs)

Von den erwachsenen Patienten mit ITP aus den 3 kontrollierten und 2 un­kon­trol­lier­ten klinischen Studien, die Eltrombopag (n = 446) erhielten, traten bei 17 Patienten insgesamt 19 TEEs auf, die (in abnehmender Häufigkeit) tiefe Ve­nen­throm­bo­se (n = 6), Lungenembolie (n = 6), aku­ten Herzinfarkt (n = 2), Zerebralinfarkt (n = 2) und Embolie (n = 1) umfassten (siehe Abschnitt 4.4).

In ei­ner Plazebo-kontrollierten Studie (n = 288, Sicherheitspopulation), erlitten 6 von 143 (4 %) erwachsenen Patienten mit chronischer Le­bererkrankung, die Eltrombopag erhielten, nach zweiwöchiger Be­handlung zur Vorbereitung auf invasive Verfahren 7 TEEs im portalvenösen System, und 2 von 145 (1 %) der Patienten in der Plazebo-Grup­pe erlitten 3 TEEs. Bei fünf der 6 mit Eltrombopag behandelten Patienten trat das TEE bei ei­ner Thrombozytenzahl > 200 000/µl auf.

Mit Ausnahme von Thrombozytenzahlen ≥ 200 000/µl konnten keine spezifischen Risikofak­toren bei den Patienten, bei denen ein TEE auftrat, identifiziert werden (siehe Abschnitt 4.4).

In kontrollierten Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten (n = 1 439) hatten 38 von 955 mit Eltrombopag behandelte Patienten (4 %) im Vergleich zu 6 von 484 Patienten (1 %) in der Plazebo-Grup­pe TEEs. Portalvenenthrombosen waren die häufigsten TEEs in beiden Be­handlungsgruppen (2 % der Patienten unter der Be­handlung mit Eltrombopag im Vergleich zu < 1 % unter Plazebo) (siehe Abschnitt 4.4). Patienten mit nied­rigen Al­bu­minwerten ≤ 35 g/l oder ei­nem MELD-Score ≥ 10 vor Be­handlungsbeginn hatten ein 2‑fach erhöhtes Risiko ei­nes TEE im Vergleich zu denjenigen mit hö­he­ren Al­bu­minwerten; Patienten in ei­nem Alter ≥ 60 Jahre hatten ebenfalls ein 2‑fach erhöhtes Risiko ei­nes TEE im Vergleich zu jüngeren Patienten.

Hepatische Dekompensation (Anwendung mit In­ter­fe­ron)

Für Patienten mit chronischer HCV und Le­berzirrhose, die eine In­ter­fe­ron-alpha-Therapie erhalten, be­steht ein Risiko ei­ner hepatischen Dekompensation. In 2 kontrollierten klinischen Studien bei thrombozytopenischen HCV-Patienten wurde über eine hepatische Dekompensation (Aszites, hepatische Enzephalopathie, Varizenblutung, spontane bakterielle Peritonitis) häufiger im Eltrombopag-Arm (11 %) als im Plazebo-Arm (6 %) berichtet. Bei Patienten mit nied­rigen Al­bu­minwerten ≤ 35 g/l oder ei­nem MELD-Score ≥ 10 vor Be­handlungsbeginn war im Vergleich zu Patienten mit ei­ner weni­ger fortgeschrittenen Le­bererkrankung das Risiko ei­ner hepatischen Dekompensation um das 3-Fache erhöht und das Risiko ei­nes tödlich verlaufenden unerwünschten Er­eignisses größer. Eltrombopag sollte diesen Patienten nur nach sorgfältiger Betrachtung des zu erwartenden Nutzens im Vergleich zu den Risiken gegeben werden. Patienten mit diesen Befunden sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner hepatischen Dekompensation hin überwacht werden (siehe Abschnitt 4.4).

Hepatotoxizität

In den kontrollierten klinischen Studien mit Eltrombopag bei chronischer ITP wurden Anstiege von ALAT (GPT), ASAT (GOT) und Bilirubin im Serum be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4). Diese Befunde waren meist schwach ausgeprägt (Grad 1-2), reversibel und nicht von klinisch signifikanten Symptomen, die auf eine eingeschränkte Le­berfunktion hinweisen könnten, begleitet. In allen 3 Plazebo-kontrollierten Studien bei Erwachsenen mit ITP trat bei je ei­nem Patienten in der Plazebo-Grup­pe und ei­nem Patienten in der Eltrombopag-Grup­pe eine Le­berwertveränderung 4. Gra­des auf. In zwei Plazebo-kontrollierten Studien bei pä­di­atrischen Patienten (im Alter von 1 Jahr bis 17 Jahren) mit chronischer ITP wurde über ALAT (GPT)-Anstiege ≥ dem 3‑Fachen des oberen Grenzwerts des Normalbereichs (x ULN [upper limit of normal]) bei 4,7 % in der Eltrombopag- und bei 0 % in der Plazebo-Grup­pe berichtet.

In 2 kontrollierten klinischen Studien bei HCV-Patienten wurde über erhöhte ALAT (GPT)- oder ASAT (GOT)-Werte ≥ 3 x ULN bei 34 % in der Eltrombopag- bzw. 38 % in der Plazebo-Grup­pe berichtet. Die meisten Patienten, die Eltrombopag in Kombination mit ei­ner Peg­in­ter­fe­ron-/Ri­ba­vi­rin-Therapie erhielten, entwickelten auch eine indirekte Hyper­bili­rubin­ämie. Insgesamt wurde bei 76 % im Eltrombopag-Arm bzw. bei 50 % im Plazebo-Arm ein Gesamtbilirubin ≥ 1,5 x ULN berichtet. In der einarmigen Phase-II-Mo­notherapie-Studie bei refraktärer SAA wurden gleichzeitige ALAT (GPT) oder ASAT (GOT)-Werte > 3 x ULN bei ei­nem Gesamtbilirubin (indirekt) > 1,5x ULN bei 5 % der Patienten berichtet. Ein Gesamtbilirubin-Wert > 1,5 x ULN trat bei 14 % der Patienten auf.

Throm­bo­zyto­pe­nie nach Abbruch der Be­handlung

In den 3 kontrollierten klinischen ITP-Studien wurden nach Absetzen der Be­handlung vorübergehende Ernied­rigungen der Thrombozytenzahl unter den vor Beginn der Be­handlung bestimmten Ausgangswert bei 8 % der Patienten in der Eltrombopag- und bei 8 % in der Plazebo-Grup­pe be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.4).

Erhöhtes Retikulin im Knochenmark

Über das Studienprogramm hinweg gab es keinen Beleg für klinisch relevante Knochenmarkveränderungen oder klinische Befunde, die auf eine Knochenmarkdysfunktion hinweisen würden. Bei ei­ner kleinen Anzahl von ITP-Patienten wurde die Be­handlung mit Eltrombopag wegen Retikulin im Knochenmark abgesetzt (siehe Abschnitt 4.4).

Zytogenetische Anomalien

In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit ei­ner Anfangsdosis von 50 mg/Tag (alle 2 Wochen eskaliert bis zu ei­nem Maximum von 150 mg/Tag) (ELT112523) wurde bei 17,1 % der erwachsenen Patienten ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien be­ob­ach­tet [7/41 (wobei 4 von diesen Patienten Ver­än­de­run­gen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Der mediane Zeitraum bis zum Auftreten ei­ner zytogenetischen Anomalie in der Studie betrug 2,9 Monate.
In der klinischen Phase-II-Studie mit Eltrombopag bei refraktärer SAA mit ei­ner Dosis von 150 mg/Tag (mit ethnischen oder altersbedingten Modifikationen wie angegeben) (ELT116826) wurde ein Auftreten neuer zytogenetischer Anomalien bei 22,6 % der erwachsenen Patienten be­ob­ach­tet [7/31 (wobei 3 von diesen Patienten Ver­än­de­run­gen im Chromosom 7 aufwiesen)]. Alle 7 Patienten hatten zu Be­handlungsbeginn eine normale Zytogenetik. Sechs Patienten hatten zytogenetische Anomalien im Monat 3 der Eltrombopag-Therapie und ein Patient hatte zytogenetische Anomalien im Monat 6.

Hämatologische maligne Er­krankungen

In der einarmigen offenen Studie bei SAA wurde bei 3 (7 %) Patienten nach der Be­handlung mit Eltrombopag ein MDS diagnostiziert. In den beiden derzeit laufenden Studien (ELT116826 und ELT116643) wurde bei je­weils 1/28 (4 %) bzw. 1/62 (2 %) Patienten ein MDS oder eine AML diagnostiziert.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung anzuzeigen.

Deutschland
Bundesinstitut für Arzneimit­tel und
Medizinpro­dukte, Abt. Pharmakovigilanz,
Kurt‑Georg-Kiesinger-
Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de

Österreich
Bundesamt für Sicherheit im
Gesundheitswesen, Traisengasse 5,
1200 Wien, Österreich,
Fax: + 43 (0) 50 555 36207,
Website: https://www.basg.gv.at

Im Fall ei­ner Überdosierung kön­nen die Thrombozytenwerte übermäßig ansteigen und zu thrombotischen/thromboembolischen Kom­plikationen führen. Im Falle ei­ner Überdosierung sollte die orale Gabe von Metall-Katio­nen enthaltenden Mitteln wie z. B. Kalzium, Alu­mi­ni­um oder Ma­gne­si­um enthaltende Mittel in Betracht gezogen werden, um Eltrombopag zu komplexieren und dadurch die Resorption zu begrenzen. Die Thrombozytenzahl sollte engmaschig überwacht werden. Die Wiederaufnahme der Be­handlung mit Eltrombopag sollte im Einklang mit den Dosierungs- und Anwendungsempfehlungen erfolgen (siehe Abschnitt 4.2).

In klinischen Studien wurde über einen Fall ei­ner Überdosierung berichtet, wobei der Patient 5 000 mg Eltrombopag eingenommen hatte. Die berichteten Nebenwirkungen beinhalteten leichten Haut­aus­schlag, vorübergehende Bradykardie, ALAT (GPT)- und ASAT (GOT)-Erhöhungen und Fatigue. An den Tagen 2 und 18 nach der Einnahme wurden erhöhte Le­ber­enzyme ge­mes­sen, wobei ASAT maximal auf das 1,6-Fache, ALAT auf das 3,9-Fache und das Gesamt-Bilirubin auf das 2,4‑Fache des oberen Normalwerts anstieg. Die Thrombozytenwerte betrugen 672 000/µl am Tag 18 nach der Einnahme und der Maximalwert war 929 000/µl. Nach Be­handlung klangen alle Er­eignisse ohne klinische Folgen ab.

Da Eltrombopag nicht signifikant über die Nieren ausgeschieden wird und stark an Plasma-Pro­te­ine ge­bun­den ist, stellt eine Hämodialyse erwartungsgemäß keine wirksame Methode zur Steigerung der Elimination von Eltrombopag dar.

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antihämorrhagika, andere systemische Hämostatika, ATC-Code: B02BX05.

Wirkmechanismus

TPO ist das Hauptzytokin in der Regulation der Megakaryopoese und Thrombozytenpro­duktion, und ist der endogene Ligand für den Thrombopoetinrezeptor (TPO-R). Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen TPO-Rezeptors und leitet die Signalkaskade in ähnlicher, aber nicht gleicher Art und Weise wie das endogene Thrombopoetin (TPO) ein, wodurch die Proliferation und Differenzierung aus den Vorläuferzellen im Knochenmark induziert wird.

Klinische Wirk­samkeit und Sicherheit

Studien bei primärer Immunthrombozytopenie (ITP)

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit vorbehandelter ITP wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Plazebo-kontrollierten Studien der Phase III, RAISE (TRA102537) und TRA100773B, und zwei offenen Studien, REPEAT (TRA108057) und EXTEND (TRA105325), geprüft. Insgesamt wurde Eltrombopag 277 ITP-Patienten über mindestens 6 Monate und 202 Patienten über mindestens 1 Jahr gegeben. Die einarmige Phase-II-Studie TAPER (CETB115J2411) untersuchte die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eltrombopag und seine Fä­higkeit, nach Absetzen der Be­handlung ein dauerhaftes Ansprechen zu bewirken, bei 105 erwachsenen ITP-Patienten, die nach ei­ner Erstlinienbehandlung mit Kor­ti­ko­ste­ro­i­den einen Rückfall erlitten hatten oder kein Ansprechen zeigten.

Doppelblinde Plazebo-kontrollierte Studien
RAISE:
197 ITP-Patienten erhielten 2:1 randomisiert entweder Eltrombopag (n = 135) oder Plazebo (n = 62); die Ran­do­mi­sie­rung erfolgte stratifiziert nach Splenektomiestatus, Arzneimit­tel ge­gen ITP vor Beginn der Be­handlung und Thrombozyten-Ausgangswerten. Die Eltrombopag-Dosis wurde während der 6-monatigen Be­handlungszeit auf Ba­sis der individuellen Thrombozytenwerte angepasst. Alle Patienten erhielten initial 50 mg Eltrombopag. Vom Tag 29 an bis zum Ende des Be­handlungszeitraums erhielten 15 bis 28 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten eine Erhaltungsdosis von ≤ 25 mg, 29 bis 53 % erhielten 75 mg.

Ferner konnten die Patienten gleichzeitig einzunehmende ITP-Arzneimit­tel ausschleichen und Notfalltherapien nach lokalen Be­handlungsleitlinien erhalten. Mehr als die Hälfte aller Patienten in jeder Be­handlungsgruppe hatte ≥ 3 ITP-Vortherapien und 36 % hatten eine vorangegangene Splenektomie.

Die medianen Ausgangs-Thrombozytenwerte betrugen 16 000/µl für beide Be­handlungsarme, wobei im Eltrombopag-Arm Werte über 50 000/µl an allen Visiten während der Be­handlung ab Tag 15 aufrechterhalten werden konnten, im Gegensatz dazu blieben im Plazebo-Arm die Thrombozytenwerte unter 30 000/µl während der Studie.

Ein Ansprechen anhand ei­ner Thrombozytenzahl zwischen 50 000 und 400 000/µl ohne Notfallbehandlung wurde bei signifikant mehr Patienten im Eltrombopag-Be­handlungsarm während des 6-monatigen Be­handlungszeitraums erreicht (p < 0,001). Vierundfünfzig Prozent der mit Eltrombopag behandelten Patienten und 13 % der mit Plazebo behandelten Patienten erreichten dieses Ansprechniveau nach 6 Wochen Be­handlung. Ein vergleichbares Ansprechen der Thrombozytenwerte wurde während der Studie aufrechterhalten, wobei 52 % bzw. 16 % der Patienten am Ende des 6 monatigen Be­handlungszeitraums ansprachen.

Tabelle 3 Ergebnisse der sekundären Wirk­samkeitsparameter aus der Studie RAISE

a Logistisches Regressionsmodel, bzgl. Ran­do­mi­sie­rungsstratifikationsvariablen adjustiert
b 21 von 63 (33 %) Patienten, die mit Eltrombopag behandelt wurden und ein ITP-Arzneimit­tel zu Beginn einnahmen, setzten alle zu Beginn eingenommenen ITP-Arzneimit­tel dauerhaft ab.

Zu Beginn der Studie berichteten mehr als 70 % der ITP-Patienten in jeder Be­handlungsgruppe über irgendeine Blutung (WHO Grad 1 bis 4) bzw. mehr als 20 % über klinisch bedeutsame Blutungen (WHO Grad 2 bis 4). Gegenüber dem Ausgangswert war der An­teil der mit Eltrombopag behandelten Patienten mit irgendei­ner Blutung (Grad 1 bis 4) und klinisch bedeutsamen Blutungen (Grad 2 bis 4) vom Tag 15 an bis zum Ende des 6-monatigen Be­handlungszeitraums um ungefähr 50 % verringert.

TRA100773B:
Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt war die Ansprechrate, definiert als die Zahl der ITP-Patienten mit ei­nem Ansteigen der Thrombozytenwerte auf ≥ 50 000/µl am Tag 43 bei ei­nem Ausgangswert von < 30 000/µl; Patienten, die vorzeitig wegen Thrombozytenwerten > 200 000/µl aus der Studie genommen wurden, wurden als Ansprecher betrachtet, währende diejenigen, die aus irgendei­nem Grund aus der Studie genommen wurden, unabhängig vom Thrombozytenwert als Nicht-Ansprecher eingestuft wurden. Insgesamt erhielten 114 Patienten mit vorbehandelter ITP randomisiert entweder Eltrombopag (n = 76) oder Plazebo (n = 38) im Verhältnis 2:1.

Tabelle 4 Ergebnisse der Studie TRA100773B zur Wirk­samkeit

a Logistisches Regressionsmodel, bzgl. Ran­do­mi­sie­rungsstratifikationsvariablen adjustiert

Sowohl in der RAISE als auch in der TRA100773B war das Ansprechen auf Eltrombopag relativ zu Plazebo ähnlich, unabhängig von gleichzeitig verwendeten Arzneimit­teln zur Be­handlung der ITP, dem Splenektomie-Status und dem Thrombozyten-Ausgangswert (≤ 15 000/µl bzw. > 15 000/µl) bei Ran­do­mi­sie­rung.

In den Studien RAISE und TRA100773B erreichten die medianen Thrombozytenwerte in der Subgruppe der ITP-Patienten mit Thrombozyten-Ausgangswerten von ≤ 15 000/µl nicht den Zielwert (> 50 000/μl), jedoch sprachen in beiden Studien 43 % dieser Patienten nach 6 Wochen auf die Be­handlung mit Eltrombopag an. In der RAISE-Studie sprachen wei­te­re 42 % der Patienten mit ei­nem Thrombozyten-Ausgangswert ≤ 15 000/µl am Ende des 6-monatigen Be­handlungszeitraums auf Eltrombopag an. 42 bis 60 % der mit Eltrombopag behandelten Patienten in der RAISE-Studie erhielten 75 mg vom Tag 29 an bis zum Ende des Be­handlungszeitraums.

Offene, nicht-kontrollierte Studien
REPEAT (TRA108057):
Diese offene Studie mit wiederholter Gabe (3 Zyklen à 6 Wochen Be­handlung, gefolgt von je­weils 4 Wochen ohne Be­handlung) zeigte, dass die intermittierende Anwendung von Eltrombopag in mehreren Zyklen keinen Verlust des Ansprechens mit sich zieht.

EXTEND (TRA105325):
In dieser offenen Fortsetzungsstudie erhielten 302 ITP-Patienten Eltrombopag, davon voll­en­de­ten 218 Patienten eine Be­handlung über 1 Jahr, 180 über 2 Jahre, 107 über 3 Jahre, 75 über 4 Jahre, 34 über 5 Jahre und 18 über 6 Jahre. Der mediane Thrombozyten-Ausgangswert betrug 19 000/µl vor der Eltrombopag-Gabe. Die medianen Thrombozytenwerte betrugen nach 1, 2, 3, 4, 5, 6 und 7 Jahren 85 000/µl, 85 000/µl, 105 000/μl, 64 000/μl, 75 000/μl, 119 000/µl bzw. 76 000/µl.

TAPER (CETB115J2411):
Hierbei handelt es sich um eine einarmige Phase-II-Studie, in die mit Eltrombopag behandelte ITP-Patienten nach Versagen ei­ner Erstlinien-Kor­ti­ko­ste­roid-Therapie unabhängig von der Zeit seit der Di­a­gno­se­stel­lung eingeschlossen waren. Insgesamt nahmen 105 Patienten an der Studie teil und begannen die Eltrombopag-Be­handlung mit täglich 50 mg (25 mg einmal täglich für Patienten ost-/südostasi­atischer Abstammung). Die Eltrombopag-Dosis wurde während der Be­handlungszeit auf Ba­sis der individuellen Thrombozytenwerte angepasst, mit dem Ziel, eine Thrombozytenzahl ≥ 100 000/µl zu erreichen.

Von den 105 Patienten, die in die Studie eingeschlossen wurden und die mindestens eine Dosis Eltrombopag erhielten, schlossen 69 Patienten (65,7 %) die Be­handlung ab und 36 Patienten (34,3 %) brachen die Be­handlung vorzeitig ab.

Analyse des anhaltenden Ansprechens nach Absetzen der Therapie (sustained response off treatment)
Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten mit ei­nem anhaltenden Ansprechen nach Absetzen der Therapie bis Monat 12. Patienten, die eine Thrombozytenzahl von ≥ 100 000/µl erreichten und eine Thrombozytenzahl um 100 000/µl für 2 Monate aufrechterhalten konnten (kein Wert unter 70 000/µl), kamen für ein Ausschleichen von Eltrombopag und das Absetzen der Be­handlung infrage. Um als Patient bewertet zu werden, der das anhaltende Ansprechen nach Absetzen der Be­handlung erreicht hat, musste der Patient während des Ausschleichens der Be­handlung und nach Absetzen der Therapie bis Monat 12 eine Thrombozytenzahl von ≥ 30 000/µl aufweisen, ohne dass Blu­tungs­er­eig­nis­se auftraten oder eine Notfalltherapie erforderlich war.

Die Dauer des Ausschleichens war individuell abhängig von der Anfangsdosis und dem Ansprechen des Patienten. Das Absetzschema empfahl eine Dosisreduktion von 25 mg alle 2 Wochen, wenn die Thrombozytenzahl stabil war. Nachdem die Tagesdosis für 2 Wochen auf 25 mg re­du­ziert worden war, wurde die Dosis von 25 mg dann für 2 Wochen nur jeden 2. Tag bis zum Absetzen der Be­handlung verabreicht. Bei Patienten ost-/südostasi­atischer Abstammung erfolgte das Ausschleichen in klei­neren Schritten von 12,5 mg jede zweite Woche. Wenn es zu ei­nem Rückfall (definiert als Thrombozytenzahl < 30 000/µl) kam, wurde den Patienten ein neuer Be­handlungszyklus mit Eltrombopag in der geeigneten Anfangsdosis angeboten.

Neunundachzig Patienten (84,8 %) erreichten ein komplettes Ansprechen (Thrombozytenzahl ≥ 100 000/µl) (Schritt 1, Tabelle 5) und 65 Patienten (61,9 %) konnten das komplette Ansprechen für mindestens 2 Monate aufrechterhalten, ohne dass die Thrombozytenzahlen unter 70 000/µl gesunken waren (Schritt 2, Tabelle 5). Vierundvierzig Patienten (41,9 %) konnten die Be­handlung mit Eltrombopag ausschleichen und bis zum Absetzen der Be­handlung die Thrombozytenzahl von ≥ 30 000/µl in Abwesenheit von Blu­tungs­er­eig­nis­sen oder der Anwendung ei­ner Notfalltherapie aufrechterhalten (Schritt 3, Tabelle 5).

Die Studie erreichte ihren primären Endpunkt und zeigte, dass Eltrombopag bei 32 der 105 eingeschlossenen Patienten (30,5 %; p < 0,0001; 95%‑KI: 21,9; 40,2) ein anhaltendes Ansprechen nach Absetzen der Therapie in Abwesenheit von Blu­tungs­er­eig­nis­sen und ohne Einsatz ei­ner Notfalltherapie bis Monat 12 erreichen konnte (Schritt 4, Tabelle 5). Bis Monat 24 hielten 20 der 105 eingeschlossenen Patienten (19,0 %; 95%‑KI: 12,0; 27,9) ein anhaltendes Ansprechen nach Absetzen der Therapie in Abwesenheit von Blu­tungs­er­eig­nis­sen oder der Anwendung ei­ner Notfalltherapie aufrecht (Schritt 5, Tabelle 5).

Die mediane Dauer des anhaltenden Ansprechens nach Absetzen der Be­handlung bis Monat 12 betrug 33,3 Wochen (min‑max: 4‑51), und die mediane Dauer des anhaltenden Ansprechens nach Absetzen der Be­handlung bis Monat 24 betrug 88,6 Wochen (min‑max: 57‑107).

Nach Ausschleichen und Absetzen der Eltrombopag-Be­handlung zeigten 12 Patienten einen Verlust des Ansprechens, 8 von ihnen begannen erneut mit der Eltrombopag-Be­handlung und 7 zeigten ein Wiederansprechen.

Während der 2-jährigen Nachbeobachtung kam es bei 6 von 105 Patienten (5,7 %) zu thromboembolischen Er­eignissen, davon hatten 3 Patienten (2,9 %) eine tiefe Ve­nen­throm­bo­se, 1 Patient (1,0 %) eine oberflächliche Ve­nen­throm­bo­se, 1 Patient (1,0 %) eine Thrombose des Sinus cavernosus, 1 Patient (1,0 %) ein ze­re­bro­vas­ku­lä­res Er­eignis und 1 Patient (1,0 %) eine Lungenembolie. Von den 6 Patienten erlitten 4 Patienten thromboembolische Er­eignisse, die als Grad 3 oder höher berichtet wurden, und 4 Patienten erlitten thromboembolische Er­eignisse, die als schwerwiegend berichtet wurden. Es wurden keine Todesfälle gemeldet.

Bei 20 von 105 Patienten (19,0 %) traten leichte bis schwere Blu­tungs­er­eig­nis­se während der Be­handlung vor Beginn des Ausschleichens auf. Fünf von 65 Patienten (7,7 %), die mit dem Ausschleichen begannen, erlitten leichte bis mit­tel­schwe­re Blutungen während des Ausschleichens. Es kam zu kei­nem schwerwiegenden Blutungsereignis während des Ausschleichens. Bei zwei von 44 Patienten (4,5 %), die die Be­handlung mit Eltrombopag re­du­zierten und abbrachen, traten nach Absetzen der Be­handlung bis Monat 12 leichte bis mit­tel­schwe­re Blutungen auf. In diesem Zeitraum trat kein schwerwiegendes Blutungsereignis auf. Bei kei­nem der Patienten, die die Be­handlung mit Eltrombopag abbrachen und in das zweite Jahr der Nachbeobachtung eintraten, kam es während des zweiten Jahres zu Blutungen. Während der 2-jährigen Nachbeobachtungszeit wurden zwei tödliche in­tra­kra­ni­el­le Blutungen berichtet. Beide Er­eignisse traten während der Be­handlung auf und nicht im Zusammenhang mit dem Ausschleichen der Be­handlung. Die Er­eignisse wurden nicht als mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehend angesehen.

Die allgemeine Sicherheitsanalyse stimmt mit den zuvor berichteten Daten überein, und die Nutzen-Risiko-Bewertung blieb für die Anwendung von Eltrombopag bei Patienten mit ITP unverändert.

Tabelle 5 An­teil der Patienten mit anhaltendem Ansprechen ohne Be­handlung im Monat 12 und im Monat 24 (Gesamtpopulation [full analysis set]) in der Studie TAPER)

Ergebnisse der Analyse des Ansprechens auf die Be­handlung nach der Zeit seit der ITP-Di­a­gno­se
Eine Ad-hoc-Analyse wurde bei den n = 105 Patienten nach der Zeit seit der ITP-Di­a­gno­se­stel­lung durchgeführt, um ein Ansprechen auf Eltrombopag über vier verschiedene ITP-Stadien nach der Zeit seit der Di­a­gno­se hinweg zu untersuchen (neu diagnostizierte ITP < 3 Monate, persistierende ITP 3 bis < 6 Monate, persistierende ITP 6 bis ≤ 12 Monate und chronische ITP > 12 Monate). Bei 49 % der Patienten (n = 51) lag die Zeit seit der ITP-Di­a­gno­se­stel­lung bei < 3 Monaten, bei 20 % (n = 21) zwischen 3 und < 6 Monaten, bei 17 % (n = 18) zwischen 6 und ≤ 12 Monaten und bei 14 % (n = 15) bei > 12 Monaten.

Bis zum Datenschnitt (22. Oktober 2021) wurden die Patienten mit ei­ner medianen (Q1‑Q3) Be­hand­lungs­dauer von 6,2 Monaten (2,3‑12,0 Monate) mit Eltrombopag behandelt. Der mediane (Q1‑Q3) Thrombozytenausgangswert betrug 16 000/μl (7 800‑28 000/μl).

Ein Ansprechen der Thrombozytenzahl, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 50 000/μl mindestens einmal bis Woche 9 ohne Notfalltherapie, wurde bei 84 % (95%‑KI: 71 % bis 93 %) der neu diagnostizierten ITP-Patienten, bei 91 % (95%‑KI: 70 % bis 99 %) bzw. 94 % (95%‑KI: 73 % bis 100 %) der Patienten mit persistierender ITP (d. h. mit ei­ner ITP-Di­a­gno­se­stel­lung zwischen 3 und < 6 Monaten bzw. zwischen 6 und ≤ 12 Monaten) und bei 87 % (95%‑KI: 60 % bis 98 %) der chronischen ITP-Patienten erreicht.

Die Rate für vollständiges Ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 100 000/μl mindestens einmal bis Woche 9 ohne Notfalltherapie, betrug 75 % (95%‑KI: 60 % bis 86 %) bei neu diagnostizierten ITP-Patienten, 76 % (95%‑KI: 53 % bis 92 %) bzw. 72 % (95%‑KI: 47 % bis 90 %) bei Patienten mit persistierender ITP (ITP-Di­a­gno­se­stel­lung zwischen 3 und < 6 Monaten bzw. zwischen 6 und ≤ 12 Monaten) und 87 % (95%‑KI: 60 % bis 98 %) bei chronischen ITP-Patienten.

Die Rate für dauerhaftes Ansprechen, definiert als Thrombozytenzahl ≥ 50 000/μl bei mindestens 6 von 8 aufeinanderfolgenden Untersuchungen ohne Notfalltherapie in den ersten 6 Monaten der Studie, betrug 71 % (95%‑KI: 56 % bis 83 %) bei neu diagnostizierten ITP-Patienten, 81 % (95%‑KI: 58 % bis 95 %) bzw. 72 % (95%‑KI: 47 % bis 90,3 %) bei Patienten mit persistierender ITP (ITP- Di­a­gno­se­stel­lung zwischen 3 und < 6 Monaten bzw. zwischen 6 und ≤ 12 Monaten), und 80 % (95%‑KI: 52 % bis 96 %) bei chronischen ITP-Patienten.

Bei der Bewertung nach WHO‑Blutungsgraden lag der An­teil von neu diagnostizierten und persitierenden ITP-Patienten ohne Blutungen in Woche 4 bei 88 % bis 95 % im Vergleich zu 37 % bis 57 % bei Be­handlungsbeginn. Bei den chronischen ITP-Patienten waren es 93 % im Vergleich zu 73 % zu Beginn.

Die Sicherheit von Eltrombopag war über alle ITP-Stadien hinweg konsistent und ent­sprach dem bekannten Sicherheitsprofil.

Klinische Studien zum Vergleich von Eltrombopag mit anderen Be­handlungsoptionen (z. B. Splenektomie) wurden nicht durchgeführt. Vor Beginn der Therapie sollte die Langzeit-Sicherheit von Eltrombopag in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Eltrombopag bei pä­di­atrischen Patienten wurden in zwei Studien geprüft.

TRA115450 (PETIT2):
Der primäre Endpunkt war das anhaltende Ansprechen, definiert als der An­teil der Patienten, die Eltrombopag erhielten, mit Thrombozytenwerten ≥ 50 000/µl über mindestens 6 von 8 Wochen (in Abwesenheit von Notfalltherapien) im Vergleich zu Plazebo zwischen den Wochen 5 bis 12 der ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Be­handlungsphase. Die Patienten hatten die Di­a­gno­se ei­ner chronischen ITP seit mindestens 1 Jahr und waren entweder refraktär, hatten ein Rezidiv auf mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie oder konnten andere ITP-Therapien aus me­di­zi­ni­schen Gründen nicht fortsetzen und hatten Thrombozytenwerte < 30 000/µl. Zweiundneunzig Patienten wurden, stratifiziert nach 3 Alterskohorten, (2:1) auf Eltrombopag (n = 63) oder Plazebo (n = 29) randomisiert. Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Ba­sis in­di­vi­du­el­ler Thrombozytenwerte adjustiert werden.

Insgesamt erreichte ein signifikant hö­he­rer An­teil von Patienten unter Eltrombopag (40 %) im Vergleich zu Plazebo (3 %) den primären Endpunkt (Odds Ratio: 18,0 [95%‑KI: 2,3; 140,9]; p < 0,001), wobei der An­teil in den drei Alterskohorten vergleichbar war (Tabelle 6).

Tabelle 6 Werte für das anhaltende Ansprechen anhand der Thrombozytenzahlen bei pä­di­atrischen Patienten mit chronischer ITP nach Alterskohorten

Während der ran­do­mi­sier­ten Phase benötigten statistisch weni­ger Patienten unter Eltrombopag eine Notfallbehandlung als unter Plazebo (19 % [12/63] versus 24 % [7/29], p = 0,032).

Zum Ausgangszeitpunkt berichteten 71 % der Patienten in der Eltrombopag-Grup­pe und 69 % in der Plazebo-Grup­pe über irgendeine Blutung (WHO Grad 1 bis 4). In Woche 12 war der An­teil der Patienten in der Eltrombopag-Grup­pe, die über irgendeine Blutung berichteten, auf die Hälfte des Ausgangswerts abgefallen (36 %). Zum Vergleich berichteten 55 % der Patienten in der Plazebo-Grup­pe in Woche 12 über irgendeine Blutung.

Den Patienten war erlaubt, die ITP-Ausgangstherapie während der offenen Phase der Studie zu reduzieren oder abzusetzen; 53 % (8/15) der Patienten waren in der Lage, die ITP-Ausgangstherapie, die haupt­säch­lich Kor­ti­ko­ste­ro­i­de beinhaltete, zu reduzieren (n = 1) oder abzusetzen (n = 7), ohne dass eine Notfalltherapie erforderlich war.

TRA108062 (PETIT):
Der primäre Endpunkt war der An­teil der Patienten, die mindestens einmal Thrombozytenwerte ≥ 50 000/µl zwischen den Wochen 1 und 6 der ran­do­mi­sier­ten Be­handlungsphase aufwiesen. Bei den Patienten wurde ITP seit mindestens 6 Monaten diagnostiziert und sie waren entweder refraktär oder hatten ein Rezidiv auf mindestens eine vorausgegangene ITP-Therapie mit Thrombozytenwerten < 30 000/µl (n = 67). Während der ran­do­mi­sier­ten Phase der Studie wurden die Patienten, stratifiziert nach drei Alterskohorten, (2:1) auf Eltrombopag (n = 45) oder Plazebo (n = 22) randomisiert. Die Eltrombopag-Dosis konnte auf Ba­sis in­di­vi­du­el­ler Thrombozytenwerte adjustiert werden.

Insgesamt erreichte ein signifikant hö­he­rer An­teil von Patienten unter Eltrombopag (62 %) den primären Endpunkt (Odds Ratio: 4,3 [95%‑KI: 1,4; 13,3]; p = 0,011) im Vergleich zu Plazebo (32 %).

Ein anhaltendes Ansprechen wurde bei 50 % der initial Ansprechenden während 20 von 24 Wochen in der PETIT 2-Studie und 15 von 24 Wochen in der PETIT-Studie be­ob­ach­tet.

Studien bei mit chronischer He­pa­ti­tis-C-assoziierter Throm­bo­zyto­pe­nie

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Eltrombopag in der Be­handlung der Throm­bo­zyto­pe­nie bei Patienten mit ei­ner HCV-Infektion wurde in zwei ran­do­mi­sier­ten, dop­pel­blinden, plazebo-kontrollierten Studien geprüft. In der ENABLE 1 wurden Peg­in­ter­fe­ron alpha-2a plus Ri­ba­vi­rin als antivirale Therapie und in der ENABLE 2 Peg­in­ter­fe­ron alpha-2b plus Ri­ba­vi­rin eingesetzt. Die Patienten erhielten keine direkt wirkenden antiviralen Mittel. In beiden Studien wurden Patienten mit Thrombozytenzahlen von < 75 000/µl eingeschlossen und stratifiziert anhand der Thrombozytenzahlen (< 50 000/µl und ≥ 50 000/µl bis < 75 000/µl), der HCV-RNA beim Screening (< 800 000 IE/ml und ≥ 800 000 IE/ml) und dem HCV-Genotyp (Genotyp 2/3 und Genotyp 1/4/6).

Die Krankheitsausprägung vor Beginn der Be­handlung war in beiden Studien vergleichbar und vereinbar mit ei­ner Patientenpopulation mit kompensierter zirrhotischer HCV. Die Mehrzahl der Patienten hatte den HCV-Genotyp 1 (64 %) und hatte eine Brückenfibrose/Zirrhose. Einunddreißig Prozent der Patienten hatten vorangegangene HCV-Therapien erhalten, in erster Linie pegyliertes In­ter­fe­ron plus Ri­ba­vi­rin. Der mediane Thrombozytenausgangswert betrug 59 500/µl in beiden Be­handlungsgruppen: 0,8 %, 28 % bzw. 72 % der eingeschlossenen Patienten hatten Thrombozytenzahlen < 20 000/µl, < 50 000/µl bzw. ≥ 50 000/µl.

Die Studien bestanden aus zwei Phasen - eine Phase vor der antiviralen Be­handlung und die Phase mit der antiviralen Be­handlung. In der Phase vor der antiviralen Be­handlung erhielten die Patienten Eltrombopag nicht verblindet, um die Thrombozytenzahlen auf ≥ 90 000/µl in der ENABLE 1 und ≥ 100 000/µl in der ENABLE 2 zu erhöhen. Die mediane Zeit bis zum Erreichen des Thrombozytenzielwerts ≥ 90 000/µl (ENABLE 1) bzw. ≥ 100 000/µl (ENABLE 2) betrug 2 Wochen.

Der primäre Wirk­samkeitsendpunkt für beide Studien war das anhaltende virologische Ansprechen (sustained virological response, SVR), definiert als der Prozentsatz von Patienten mit nicht-detektierbarer HCV-RNA 24 Wochen nach Abschluss des geplanten Be­handlungszeitraums.

In beiden HCV-Studien erreichte ein signifikant hö­he­rer An­teil der mit Eltrombopag behandelten Patienten (n = 201, 21 %) ein SVR im Vergleich zu den mit Plazebo behandelten (n = 65, 13 %) (siehe Tabelle 7). Die Verbesserung im An­teil der Patienten, die ein SVR erreichten, war über alle Subgruppen in den Ran­do­mi­sie­rungsstrata (Thrombozytenausgangswerte (< 50 000/µl versus ≥ 50 000/µl), Vi­ruslast (< 800 000 IE/ml versus ≥ 800 000 IE/ml) und Genotyp (2/3 versus 1/4/6)) hinweg konsistent.

Tabelle 7 Virologisches Ansprechen bei HCV-Patienten in ENABLE 1 und ENABLE 2

a Eltrombopag-Gabe in Kombination mit Peg­in­ter­fe­ron alpha-2a (180 µg einmal wöchentlich über 48 Wochen bei den Genotypen 1/4/6; 24 Wochen bei den Genotypen 2/3) plus Ri­ba­vi­rin (800 bis 1 200 mg oral als 2 geteilte Dosen täglich)
b Eltrombopag-Gabe in Kombination mit Peg­in­ter­fe­ron alpha-2b (1,5 µg/kg einmal wöchentlich über 48 Wochen bei den Genotypen 1/4/6; 24 Wochen bei den Genotypen 2/3) plus Ri­ba­vi­rin (800 bis 1 400 mg oral als 2 geteilte Dosen täglich)
c Der Thrombozytenzielwert betrug ≥ 90 000/µl in ENABLE 1 und ≥ 100 000/µl in ENABLE 2. In ENABLE 1 wurden 682 Patienten für die Phase der antiviralen Be­handlung randomisiert; jedoch zogen 2 Patienten ihre Einwilligung zurück, bevor sie die antivirale Therapie erhalten konnten.
d p-Wert < 0,05 für Eltrombopag versus Plazebo
e 64 % der Patienten in ENABLE 1 und ENABLE 2 hatten Genotyp 1
f Post-hoc-Analyse

Andere sekundäre Befunde aus den Studien beinhalteten Folgendes: signifikant weni­ger der mit Eltrombopag behandelten Patienten brachen vorzeitig die antivirale Therapie ab im Vergleich zu Plazebo (45 % versus 60 %, p = < 0,0001). Ein größerer An­teil der Patienten unter Eltrombopag benötigte kei­nerlei Reduzierung der antiviralen Dosis im Vergleich zu Plazebo (45 % vs. 27 %). Die Eltrombopag-Be­handlung führte zu ei­ner Verzögerung und ei­ner Verringerung der Zahl der Peg­in­ter­fe­ron-Dosisreduktionen.

Pharmakokinetik

Die bei 88 ITP-Patienten in den Studien TRA100773A und TRA100773B gesammelten Daten zu Kon­zen­tra­tions-Zeit-Verläufen von Eltrombopag im Plasma wurden zusammen mit Daten von 111 gesunden Freiwilligen im Rahmen ei­ner Populationskinetikanalyse kombiniert. Die berechneten AUC_(0-τ)- und C_max-Plasmawerte von Eltrombopag bei ITP-Patienten sind nachfolgend dargestellt (Tabelle 8).

Tabelle 8 Geometrisches Mittel (95 % Konfidenzintervalle) der pharmakokinetischen Parameter im Steady-State von Eltrombopag im Plasma bei Erwachsenen mit ITP

a AUC_(0-τ) and C_max basierend auf populationspharmakokinetischen Post-hoc-Analysen.

Die bei 590 HCV-Patienten, die in die Phase-III-Studien TPL103922/ENABLE 1 und TPL108390/ENABLE 2 eingeschlossen wurden, gesammelten Daten zum Eltrombopag-Kon­zen­tra­tionsverlauf im Plasma wurden mit Daten von HCV-Patienten, die in die Phase-II-Studie TPL102357 eingeschlossen wurden, und mit gesunden erwachsenen Probanden in ei­ner populationskinetischen Analyse kombiniert. Die Schätzwerte für die C_max und AUC_(0-τ) von Eltrombopag im Plasma für HCV-Patienten, die in den Phase-III-Studien eingeschlossen waren, sind für jede geprüfte Dosis in der Tabelle 9 dargestellt.

Tabelle 9 Mittlere geometrische (95%‑KI) pharmakokinetische Parameter von Eltrombopag im Plasma im „Steady-State“ bei chronischen HCV-Patienten

Daten als geometrische Mittelwerte (95%‑KI).
AUC_(0-τ) und C_max basieren auf Post-hoc-Schätzwerten ei­ner Populationspharmakokinetik aus den Daten für die höchste Dosis bei jedem Patient.

Resorption und Bioverfügbarkeit

Maximale Kon­zen­tra­tio­nen von Eltrombopag traten 2 bis 6 Stunden nach oraler Gabe auf. Eine Gabe von Eltrombopag zusammen mit Ant­azida oder anderen polyvalente Katio­nen enthaltenden Produkten wie Milchpro­dukte und Mineralergänzungsmit­tel verringert die Eltrombopag-Exposition signifikant (siehe Abschnitt 4.2). In ei­ner Studie zur relativen Bioverfügbarkeit bei Erwachsenen führte die Gabe von Eltrombopag in Form des Pul­vers zur Herstellung ei­ner Suspension zum Einnehmen zu ei­ner um 22 % hö­he­ren AUC0-∞ im Plasma als nach Gabe der Film­ta­blet­ten-Darreichungsform. Die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe von Eltrombopag beim Men­schen ist nicht bestimmt worden. Auf Ba­sis der renalen Exkretion und der über die Faeces eliminierten Metaboliten wurde die orale Resorption von vom Arzneimit­tel stammenden Material nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 75 mg Eltrombopag in Form ei­ner Lö­sung auf mindestens 52 % geschätzt.

Verteilung

Eltrombopag ist stark an Plasma-Pro­te­ine ge­bun­den (> 99,9 %), vorwiegend an Al­bu­min. Eltrombopag ist ein Substrat für BCRP, aber nicht für P-Gly­co­pro­tein oder OATP1B1.

Biotransformation

Eltrombopag wird primär durch Spaltung, Oxidation und Konjugation mit Glucuronsäure, Glu­ta­thi­on oder Cys­te­in verstoffwechselt. In ei­ner klinischen Studie mit radioaktiv markierter Substanz betrug der An­teil von Eltrombopag, ge­mes­sen anhand der AUC_0-∞, an der Radioaktivität im Plasma ungefähr 64 %. Auch wurden durch Glucuronidierung und Oxidation entstandene Metaboliten in kleinen Men­gen gefunden. In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP1A2 und CYP2C8 für die oxidative Verstoffwechselung von Eltrombopag verantwortlich sind. Die Uridin-Diphos­phat-Glucuronosyl-Trans­fe­ra­sen UGT1A1 und UGT1A3 sind für die Glucuronidierung verantwortlich, während Bak­te­rien im unteren Gastroin­tes­ti­naltrakt für den Spaltungsstoffwechselweg verantwortlich sein kön­nen.

Elimination

Resorbiertes Eltrombopag wird umfassend verstoffwechselt. Der Hauptausscheidungsweg von Eltrombopag ist über den Stuhl (59 %), wei­te­re 31 % der gegebenen Dosis wurden im Urin in Form von Metaboliten gefunden. Im Urin wurde kein unveränderter Wirkstoff (Eltrombopag) gefunden. In die Faeces ausgeschiedenes unverändertes Eltrombopag macht ungefähr 20 % der Gesamt-Dosis aus. Die Eliminations-Halbwertszeit von Eltrombopag im Plasma beträgt ungefähr 21 bis 32 Stunden.

Pharmakokinetische Wechselwirkungen

Basierend auf ei­ner klinischen Studie mit radioaktiv markiertem Eltrombopag spielt die Glucuronidierung eine untergeordnete Rolle in der Verstoffwechselung von Eltrombopag. In Studien mit menschlichen Mikrosomen wurden UGT1A1 und UGT1A3 als die für die Glucuronidierung von Eltrombopag verantwortlichen En­zy­me identifiziert. Eltrombopag war ein Hemmstoff bei ei­ner Zahl von UGT-En­zy­men in vitro. Klinisch signifikante Wechselwirkungen über die Glucuronidierung sind wegen des begrenzten Beitrags der einzelnen UGT-En­zy­me zur Glucuronidierung von Eltrombopag nicht zu erwarten.

Ungefähr 21 % ei­ner Eltrombopag-Dosis könnte oxidativ verstoffwechselt werden. In Studien mit menschlichen Mikrosomen wurden CYP1A2 und CYP2C8 als die für die oxidative Verstoffwechselung von Eltrombopag verantwortlichen En­zy­me identifiziert. Auf Ba­sis von In-vitro- und In-vivo-Daten hemmt oder induziert Eltrombopag nicht CYP-En­zy­me (siehe Abschnitt 4.5).

In-vitro-Studien zeigten, dass Eltrombopag ein Hemmstoff des Transportproteins OATP1B1 und des Transportproteins BCRP ist; eine klinische Interaktionsstudie zeigte, dass Eltrombopag die Exposition des OATP1B1- und BCRP-Substrats Ro­su­va­sta­tin erhöht (siehe Abschnitt 4.5). In klinischen Studien mit Eltrombopag wurde eine Dosisreduktion der Statine um 50 % empfohlen.

Eltrombopag bildet Kom­plexe mit polyvalenten Katio­nen wie Ei­sen, Kalzium, Ma­gne­si­um, Alu­mi­ni­um, Se­len und Zink (siehe Abschnitte 4.2 und 4.5).

In-vitro-Studien zeigten, dass Eltrombopag kein Substrat für den Organo-Anion-Transporter OATP1B1 ist, sondern ein In­hi­bi­tor für dieses Transportprotein (IC₅₀ Wert: 2,7 μM [1,2 μg/ml]). In-vitro-Studien zeigten ebenfalls, dass Eltrombopag sowohl ein Substrat als auch ein In­hi­bi­tor des Brustkrebsresistenz-Pro­te­ins (BCRP) ist (IC₅₀ Wert: 2,7 μM [1,2 μg/ml]).

Besondere Patientengruppen

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde nach Gabe von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion geprüft. Nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 50 mg war die AUC_0-∞ von Eltrombopag bei Patienten mit leichter bis mit­tel­schwe­rer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung um 32 % bis 36 % und bei Patienten mit schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung um 60 % im Vergleich zu gesunden Freiwilligen verringert. Es war eine starke Variabilität und eine signifikante Überlappung in der Exposition bei Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung und gesunden Freiwilligen zu beobachten. Die Kon­zen­tra­tio­nen an nicht-ge­bun­denem (aktiven) Eltrombopag für dieses stark an Pro­te­ine ge­bun­dene Arzneimit­tel wurden nicht ge­mes­sen. Patienten mit Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen sollten Eltrombopag mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung anwenden, zum Beispiel unter Durchführung von Serum-Krea­tinin- und/oder Urinanalysen (siehe Abschnitt 4.2). Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei Patienten mit sowohl mä­ßi­ger bis schwerer Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung als auch Le­berfunktionsstörung sind bisher nicht erwiesen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde nach Gabe von Eltrombopag bei erwachsenen Patienten mit eingeschränkter Le­berfunktion geprüft. Nach Gabe ei­ner Einzeldosis von 50 mg war die AUC_0-∞ von Eltrombopag bei Patienten mit leichter Le­berfunktionsstörung um 41 % und bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Le­berfunktionsstörung um 80 % bis 93 % im Vergleich zu gesunden Freiwilligen erhöht. Es war eine starke Variabilität und eine signifikante Überlappung in der Exposition zwischen Patienten mit Le­berfunktionsstörung und gesunden Freiwilligen zu beobachten. Die Kon­zen­tra­tio­nen an nicht-ge­bun­denem (aktiven) Eltrombopag für dieses stark an Pro­te­ine ge­bun­dene Arzneimit­tel wurden nicht ge­mes­sen.

Der Einfluss von Le­ber­funk­tions­stö­run­gen auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag nach wiederholter Gabe wurde mit­tels ei­ner populationskinetischen Analyse bei 28 gesunden Erwachsenen und 714 Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen (673 HCV-Patienten und 41 Patienten mit chronischer Le­bererkrankung anderer Ätiologie) untersucht. Von den 714 Patienten hatten 642 eine leichte, 67 eine mäßige und 2 eine schwere Le­berfunktionsstörung. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen hatten Patienten mit leichten Le­ber­funk­tions­stö­run­gen um ungefähr 111 % (95%‑KI: 45 % bis 283 %) hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma und Patienten mit mäßigen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen um ungefähr 183 % (95%‑KI: 90 % bis 459 %) hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma.

Deshalb sollte Eltrombopag nicht bei ITP-Patienten mit Le­berfunktionsstörung (Child-Pugh-Wert ≥ 5) an­ge­wendet werden, es sei denn, der Nutzen übersteigt ein bereits identifiziertes Risiko für eine Portalvenenthrombose (siehe Abschnitte 4.2 und 4.4). Bei HCV-Patienten sollte die Be­handlung mit Eltrombopag in ei­ner Dosierung von 25 mg einmal täglich initiiert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Ethnische Grup­pen

Der Einfluss ei­ner ostasi­atischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei 111 gesunden Erwachsenen (31 Ostasi­aten) und 88 ITP-Patienten (18 Ostasi­aten) untersucht. Basierend auf Schätzungen aus der populationspharmakokinetischen Analyse hatten ITP-Patienten ostasi­atischer Abstammung um ungefähr 49 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu Patienten nicht-ostasi­atischer Abstammung, die vorwiegend kaukasischer Abstammung waren (siehe Abschnitt 4.2).

Der Einfluss ei­ner ost-/südostasi­atischen Abstammung auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in ei­ner populationskinetischen Analyse bei 635 HCV-Patienten (145 Ostasi­aten und 69 Südostasi­aten) untersucht. Basierend auf Schätzungen aus der populationspharmakokinetischen Analyse hatten ost-/südostasi­atische Patienten um ungefähr 55 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu Patienten anderer ethnischer Grup­pen, die vorwiegend kaukasischer Abstammung waren (siehe Abschnitt 4.2).

Geschlecht

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in ei­ner populationspharmakokinetischen Analyse bei 111 gesunden Erwachsenen (14 Frauen) und 88 ITP-Patienten (57 Frauen) untersucht. Basierend auf Schätzungen aus der populationspharmakokinetischen Analyse hatten weibliche ITP-Patienten ohne Korrektur der Körpergewichtsunterschiede um et­wa 23 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu männlichen Patienten.

Der Einfluss des Geschlechts auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in ei­ner populationskinetischen Analyse bei 635 HCV-Patienten (davon 260 Frauen) untersucht. Basierend auf ei­ner Modellschätzung hatten weibliche HCV-Patienten um ungefähr 41 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu männlichen Patienten.

Alter

Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde in ei­ner populationskinetischen Analyse bei 28 Probanden, 673 HCV-Patienten und 41 Patienten mit chronischer Le­bererkrankung anderer Ätiologie im Alter von 19 bis 74 Jahren untersucht. Es liegen keine PK-Daten zur Gabe von Eltrombopag an Patienten ≥ 75 Jahre vor. Basierend auf ei­ner Modellschätzung hatten ältere Patienten (≥ 65 Jahre) um ungefähr 41 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu jüngeren Patienten (siehe Abschnitt 4.2).

Kinder und Jugendliche (im Alter von 1 bis 17 Jahren)

Die Pharmakokinetik von Eltrombopag wurde bei 168 pä­di­atrischen ITP-Patienten nach einmal täglicher Gabe in zwei Studien, TRA108062/PETIT und TRA115450/PETIT2, untersucht. Die scheinbare Plasma-Clearance von Eltrombopag nach oraler Gabe (CL/F) stieg mit steigendem Körpergewicht an. Ethnische und Alters-Einflüsse auf die CL/F von Eltrombopag im Plasma stimmten zwischen pä­di­atrischen und erwachsenen Patienten überein. Ost-/Südostasi­atische pä­di­atrische ITP-Patienten hatten um ungefähr 43 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu nicht-asi­atischen Patienten. Pädiatrische ITP-Patientinnen hatten um ungefähr 25 % hö­he­re AUC_(0-τ)-Werte von Eltrombopag im Plasma im Vergleich zu männlichen Patienten.

Die pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pä­di­atrischen Patienten mit ITP sind in der Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10 Geometrische Mittelwerte (95%‑KI) der pharmakokinetischen Parameter von Eltrombopag bei pä­di­atrischen Patienten mit ITP (Dosierungsschema 50 mg einmal täglich)

Daten dargestellt als geometrische Mittelwerte (95%‑KI); AUC_(0-τ) und C_max basieren auf populationskinetischen Post-hoc-Schätzungen

Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe

Aufgrund der besonderen TPO-Rezeptorspezifität stimuliert Eltrombopag nicht die Thrombozytenpro­duktion bei Mäusen, Ratten oder Hunden. Deshalb kön­nen die Daten an diesen Tierspezies potentielle unerwünschte Wirkungen, die mit der Pharmakologie von Eltrombopag beim Men­schen in Zusammenhang stehen, einschließlich der repro­duktionstoxikologischen und Karzinogenitätsstudien, nicht vollständig widerspiegeln.

Be­handlungsbedingte Katarakte wurden bei Nagern be­ob­ach­tet und waren dosis- und zeitabhängig. Bei Mäusen wurden Katarakte nach 6-wöchiger und bei Ratten nach 28-wöchiger Dosierung be­ob­ach­tet, die dem ≥ 6-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC ent­sprach. Bei Mäusen wurden Katarakte nach 13-wöchiger und bei Ratten nach 39-wöchiger Dosierung be­ob­ach­tet, die dem ≥ 4‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC ent­sprach. Im toxischen Dosisbereich, nach dem 9‑Fachen der maximalen hu­mantherapeutischen Exposition auf Ba­sis der AUC im Vergleich zu pä­di­atrischen ITP-Patienten (75 mg/Tag), wurden an den Tagen 4 bis 32 bei juvenilen Ratten vor der Entwöhnung (das ent­spricht am Ende des Dosierungszeitraums ei­nem ungefähr 2-jährigen Kind) okulare Trübungen be­ob­ach­tet (eine Histologie wurde nicht durchgeführt). Im unteren Dosisbereich wurden bei juvenilen Ratten jedoch keine Katarakte be­ob­ach­tet (nach dem 5‑Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition auf Ba­sis der AUC im Vergleich zu pä­di­atrischen ITP-Patienten). Bei erwachsenen Hunden wurden nach 52-wöchiger Dosierung keine Katarakte be­ob­ach­tet (2-Faches der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und vergleichbar der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC).

Eine Toxizität auf die renalen Tubuli wurde in Studien an Mäusen und Ratten mit bis zu 14-tägiger Be­hand­lungs­dauer bei Expositionen be­ob­ach­tet, die im Allgemeinen mit Morbidität und Mortalität assoziiert waren. Eine tubuläre Toxizität wurde auch in der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie nach oraler Gabe von Eltrombopag an Mäusen in Dosen von 25, 75 und 150 mg/kg/Tag be­ob­ach­tet. Die Wirkungen waren bei nied­ri­geren Dosen weni­ger stark ausgeprägt und waren durch ein Spektrum regenerativer Ver­än­de­run­gen charakterisiert. Die Exposition in der nied­rigsten Dosis ent­sprach dem 1,2- oder 0,8-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 0,6-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC. Effekte auf die Nieren wurden weder bei Ratten nach 28 Wochen noch bei Hunden nach 52 Wochen bei Expositionen, die dem 4- bzw. 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen ITP-Patienten und dem 3- bzw. 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen bzw. vergleichbar der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC ent­sprachen, be­ob­ach­tet.

Bei Mäusen, Ratten und Hunden wurde bei Dosen, die mit Morbidität und Mortalität verbunden waren oder schlecht vertragen wurden, eine Degeneration der Hepatozyten und/oder Ne­kro­sen, oft in Verbindung mit Le­ber­enzymerhöhungen, be­ob­ach­tet. Keine Effekte auf die Le­ber wurden nach chronischer Gabe an Ratten (28 Wochen) und Hunden (52 Wochen) nach Expositionen be­ob­ach­tet, die dem 4- bzw. 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen ITP-Patienten und dem 3- bzw. 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen oder vergleichbar der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC ent­sprachen.

Nach Gabe schlecht tolerierter Dosen an Ratten und Hunden (dem > 10- oder 7-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem > 4-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC) wurden ernied­rigte Retikulozytenwerte und regenerative Ery­thro­zy­tenhyperplasien des Knochenmarks (nur bei Ratten) in Kurzzeitstudien be­ob­ach­tet. Es waren keine nennenswerte Effekte auf das rote Blutbild oder auf die Retikulozytenwerte nach Anwendung über bis zu 28 Wochen an Ratten, 52 Wochen an Hunden und 2 Jahren an Mäusen und Ratten von maximal to­le­rier­ba­ren Dosen, die dem 2- bis 4-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem ≤ 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC ent­sprechen, zu beobachten.

Eine endostale Hyperostose wurde in ei­ner Toxizitätsstudie über 28 Wochen an Ratten nach ei­ner nicht-tolerierten Dosis von 60 mg/kg/Tag (dem 6- oder 4-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC) be­ob­ach­tet. Es wurden keine Knochenveränderungen bei Mäusen oder Ratten nach ei­ner lebenslangen (2 Jahre) Exposition des 4- oder 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC be­ob­ach­tet.

Karzinogenität und Mutagenität

Eltrombopag war nicht karzinogen bei Mäusen in Dosen bis 75 mg/kg/Tag oder bei Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag (bis zu dem 4- oder 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC). Eltrombopag war nicht mutagen oder klastogen in ei­nem bakteriellen Mutationstest oder in zwei In-vivo-Tests an Ratten (Mi­krokern-Test und unplanmäßige DNA-Synthese, nach dem 10- oder 8-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 7-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der C_max). Im Maus-Lymphom-Test in vitro war Eltrombopag geringfügig positiv (Anstieg der Mutationsfrequenz um das < 3-Fache). Diese Befunde in vitro und in vivo lassen vermuten, dass Eltrombopag kein genotoxisches Risiko für den Men­schen darstellt.

Repro­duktionstoxizität

Eltrombopag beeinflusste weder die weibliche Fertilität, die frühe em­bryofe­tale Entwicklung noch die em­bryofe­tale Entwicklung von Ratten in Dosen von bis zu 20 mg/kg/Tag (dem 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen oder heranwachsenden (Alter 12 bis 17 Jahre) ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und vergleichbar der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC). Ebenso war kein Effekt auf die em­bryofe­tale Entwicklung bei Ka­nin­chen in Dosen bis zu 150 mg/kg/Tag, der höchsten getesteten Dosis (dem 0,3- bis 0,5-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC), zu beobachten. Bei ei­ner maternal-toxischen Dosis von 60 mg/kg/Tag (dem 6-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC) war jedoch die Be­handlung mit Eltrombopag mit Embryole­talität (erhöhter Prä- und Postimplantationsverlust), verringertem fe­talen Körpergewicht und graviden Uterusgewicht in der Fertilitätsstudie an weib­li­chen Ratten sowie mit ei­nem geringen Auftreten von Halsrippen und verringertem fe­talen Körpergewicht in der Studie zur em­bryofe­talen Entwicklung verbunden. Eltrombopag sollte während der Schwangerschaft nur an­ge­wendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen das po­ten­zielle Risiko für den Fötus rechtfertigt (siehe Abschnitt 4.6). Eltrombopag beeinflusste nicht die Fertilität von männlichen Ratten in Dosen bis zu 40 mg/kg/Tag, der höchsten getesteten Dosis (dem 3-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 2-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC). In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung bei Ratten waren keine unerwünschten Wirkungen auf die Schwangerschaft, Geburt und Laktation der weib­li­chen Ratten der F₀-Generation nach Gabe maternal-toxischer Dosen (10 und 20 mg/kg/Tag) und keine Wirkungen auf das Wachstum, die Entwicklung, das neurologisch bedingte Verhalten und die Fortpflanzungsfunktion der Nachkommenschaft (F₁) zu beobachten. Bei Ratten wurde Eltrombopag im Plasma aller Jungtiere der F₁-Generation über den gesamten Zeitraum von 22 Stunden der Probennahme nach Gabe des Arzneimit­tels an die Muttertiere der F₀-Generation nachgewiesen, was auf eine Eltrombopag-Exposition der Jungtiere wahrscheinlich über die Muttermilch hindeutet.

Phototoxizität

In-vitro-Studien mit Eltrombopag deuten auf ein mögliches Phototoxizitätspotential hin; bei Nagern gab es jedoch keine Hinweise auf eine kutane Phototoxizität (bis zum 10- bzw. 7-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen bzw. pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 5-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC) oder eine okuläre Phototoxizität (dem ≥ 4-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei erwachsenen bzw. pä­di­atrischen ITP-Patienten unter 75 mg/Tag und dem 3-Fachen der hu­mantherapeutischen Exposition bei HCV-Patienten unter 100 mg/Tag auf Ba­sis der AUC). Weiterhin zeigte eine klinisch-pharmakologische Studie an 36 Probanden keinen Hinweis auf eine mögliche Erhöhung der Phototoxizität nach Gabe von 75 mg Eltrombopag. Dies wurde anhand des verzögerten Phototoxizitätsindexes ge­mes­sen. Dennoch kann ein potentielles Risiko ei­ner Photoallergie nicht ausgeschlossen werden, da keine spezifische präklinische Studie durchgeführt werden konnte.

Studien mit Jungtieren

Im toxischen Dosisbereich wurden bei Ratten vor der Entwöhnung okuläre Trübungen be­ob­ach­tet. Im unteren Dosisbereich wurden keine okulären Trübungen be­ob­ach­tet (siehe oben Unterabschnitt „Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe“). Zusammenfassend lässt sich unter Berücksichtigung der auf AUC basierenden Expositionsgrenzwerte ein Risiko für Eltrombopag-bedingte Katarakte bei pä­di­atrischen Patienten nicht ausschließen. Es gibt keine Befunde bei juvenilen Ratten, die auf ein größeres Toxizitätsrisiko ei­ner Eltrombopag-Be­handlung von pä­di­atrischen im Vergleich zu erwachsenen ITP-Patienten hinweisen.

Eltrombopag Viatris 12,5 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Ma­gne­si­um­stea­rat
Man­ni­tol (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E463)
Po­vi­don
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 3350 (E1521)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)

Eltrombopag Viatris 25 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Ma­gne­si­um­stea­rat
Man­ni­tol (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E463)
Po­vi­don
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 3350 (E1521)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)

Eltrombopag Viatris 50 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Ma­gne­si­um­stea­rat
Man­ni­tol (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E463)
Po­vi­don
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 3350 (E1521)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)
Ei­sen(III)-oxid (E172ii, rot)
Ei­sen(III)‑hy­dro­xid‑oxid x H₂0 (E172iii, gelb)
In­di­go­kar­min (E132)

Eltrombopag Viatris 75 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Ma­gne­si­um­stea­rat
Man­ni­tol (E421)
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se (E463)
Po­vi­don
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um
Hy­dro­xy­pro­pyl­cel­lu­lo­se

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se (E464)
Ma­cro­gol 3350 (E1521)
Ti­tan­di­oxid (E171)
Tal­kum (E553b)
Ei­sen(III)-oxid (E172ii, rot)
In­di­go­kar­min (E132)

Nicht zutreffend.

4 Jahre.

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Film­ta­blet­ten

Alu­mi­ni­um-Blisterpackungen (PA/Alu/PVC/Alu) in ei­nem Umkarton mit 14, 28 oder 84 Film­ta­blet­ten oder Bündelpackungen mit 84 (3 Umkartons á 28) Film­ta­blet­ten oder perforierte Einzeldosisblister in Umkartons mit 14 x 1 oder 28 x 1 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Nicht verwendetes Arzneimit­tel oder Abfallmaterial ist ent­sprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.