Pazopanib Viatris Filmtabletten

Nierenzellkarzinom (renal cell carcinoma - RCC)

Pa­zo­pa­nib Viatris ist angezeigt zur Erstlinien-Be­handlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom (RCC) und zur Be­handlung von Patienten, die vorher eine Therapie ihrer fortgeschrittenen Er­krankung mit Zytokinen erhalten hatten.

Weichteilsarkom (WTS, soft-tissue sarcoma - STS)

Pa­zo­pa­nib Viatris ist angezeigt zur Be­handlung von erwachsenen Patienten mit ausgewählten Subtypen ei­nes fortgeschrittenen Weichteilsarkoms (WTS, STS), die vorher eine Chemotherapie ihrer metastasierten Er­krankung erhalten hatten oder die innerhalb von 12 Monaten nach ei­ner (neo‑)adjuvanten Therapie progredient wurden.

Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Pa­zo­pa­nib wurde nur bei bestimmten histologisch definierten Weichteilsarkom-Subtypen bestimmt (siehe Abschnitt 5.1).

Die Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib Viatris sollte nur durch einen in der Anwendung von Arzneimit­teln ge­gen Krebs erfahrenen Arzt eingeleitet werden.

Dosierung

Erwachsene
Die empfohlene Dosis von Pa­zo­pa­nib beträgt für die Be­handlung des Nierenzellkarzinoms oder Weichteilsarkoms 800 mg einmal täglich.

Dosismodifikationen
Zum Management von Nebenwirkungen sollte eine Dosismodifikation (Reduktion oder Erhöhung) abhängig von der individuellen Verträglichkeit schrittweise durch Reduktion oder Erhöhung um 200 mg erfolgen. Die Pa­zo­pa­nib-Dosis sollte 800 mg täglich nicht überschreiten.

Kinder und Jugendliche
Pa­zo­pa­nib darf bei Kindern im Alter unter 2 Jahren nicht an­ge­wendet werden, da Bedenken hinsichtlich der Sicherheit bezüglich Organwachstum und Reifung be­stehen (siehe Abschnitte 4.4 und 5.3).

Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pa­zo­pa­nib bei Kindern und Jugendlichen zwischen 2 und 18 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen.

Zurzeit vorliegende Daten werden in den Abschnitten 4.8, 5.1 und 5.2 beschrieben. Eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Pa­zo­pa­nib bei Patienten ab ei­nem Alter von 65 Jahren vor. Insgesamt wurden in den RCC‑Studien mit Pa­zo­pa­nib keine klinisch signifikanten Unterschiede bezüglich der Sicherheit von Pa­zo­pa­nib bei mindestens 65‑jährigen Personen und jüngeren Personen gefunden. Auch in der klinischen Er­fahrung wurden keine Unterschiede im Ansprechen zwischen älteren und jüngeren Patienten gefunden, jedoch kann eine größere Emp­find­lichkeit einzelner älterer Patienten nicht ausgeschlossen werden.

Nie­ren­funk­ti­ons­stö­run­gen
Wegen der geringen renalen Ausscheidung von Pa­zo­pa­nib und dessen Metaboliten ist ein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Pa­zo­pa­nib durch eine Nie­ren­funk­ti­ons­stö­rung unwahrscheinlich (siehe Abschnitt 5.2). Daher ist bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance über 30 ml/min keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min, da keine Er­fahrungen mit Pa­zo­pa­nib bei dieser Patientengruppe vorliegen.

Le­ber­funk­tions­stö­run­gen
Die Dosierungsempfehlungen bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen basieren auf pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Le­ber­funk­tions­stö­run­gen un­ter­schied­lichen Schwe­re­gra­des (siehe Abschnitt 5.2). Alle Patienten sollen sich Le­berfunktionstests unterziehen, um feststellen zu kön­nen, ob bei ihnen Le­ber­funk­tions­stö­run­gen vor und während der Pa­zo­pa­nib-Therapie vorliegen (siehe Abschnitt 4.4). Eine Gabe von Pa­zo­pa­nib bei Patienten mit leichter bis mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Verträglichkeit erfolgen. 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen Le­berwertveränderungen im Serum (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALAT, GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins (> 35 % in Form von direktem Bilirubin) bis zum 1,5‑Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert). Bei Patienten mit mä­ßi­ger Le­berfunktionsstörung (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) wird eine re­du­zierte Dosis von 200 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitt 5.2).

Pa­zo­pa­nib wird für Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (definiert als Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) nicht empfohlen.

Siehe Abschnitt 4.4 zum Le­bermonitoring und zur Dosismodifikation bei Patienten mit arz­nei­mit­tel­in­duzierter Hepatotoxizität.

Art der Anwendung

Pa­zo­pa­nib ist zum Einnehmen bestimmt. Es sollte auf nüchternen Magen, entweder mindestens eine Stunde vor oder mindestens zwei Stunden nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 5.2). Die Film­ta­blet­ten müssen unzerkaut eingenommen und dürfen nicht zerbrochen oder zerklei­nert werden (siehe Abschnitt 5.2).

Über­emp­find­lich­keit ge­gen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Be­stand­tei­le.

Wirkungen auf die Le­ber

Fälle von Le­berversagen (einschließlich solche mit tödlichem Ausgang) sind während der Anwendung von Pa­zo­pa­nib beschrieben worden. Eine Gabe von Pa­zo­pa­nib bei Patienten mit leichter bis mäßiger Le­berfunktionsstörung sollte mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung erfolgen. 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen Le­berwertveränderungen im Serum (entweder Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der Ala­nin-Amino­trans­ferase (ALAT, GPT) oder Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5‑Fachen des oberen Normalwerts (ULN) unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert). Bei Patienten mit mäßiger Le­berfunktionsstörung (Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) wird eine re­du­zierte Dosis von 200 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Pa­zo­pa­nib wird bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) nicht empfohlen (siehe Abschnitte 4.2 und 5.2). Die Exposition nach ei­ner 200 mg‑Dosis ist bei diesen Patienten merklich vermindert, jedoch sehr variabel mit Werten, die als nicht aus­reichend für die Erzielung ei­ner klinisch relevanten Wirkung angesehen werden.

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib wurden Anstiege von Transaminasen (ALAT [GPT], Aspartat-Amino­trans­ferase [ASAT, GOT]) und Bilirubin im Serum be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). In der Mehrzahl der Fälle wurde über isolierte ALAT (GPT)‑ und ASAT (GOT)‑Anstiege ohne gleichzeitige Erhöhungen der alkalischen Phos­phatase oder des Bilirubins berichtet. Patienten im Alter von über 60 Jahren können ein höheres Risiko für leichte (> 3 x ULN) bis schwerwiegende (> 8 x ULN) ALAT (GPT)‑Anstiege haben. Auch Patienten, die das HLA‑B*57:01-Allel tragen, haben ein erhöhtes Risiko für mit Pa­zo­pa­nib assoziierte ALAT (GPT)‑Erhöhungen. Die Le­berfunktion sollte, unabhängig von Genotyp oder Alter, bei allen Patienten, die Pa­zo­pa­nib erhalten, regelmäßig überwacht werden (siehe Abschnitt 5.1).

Serum-Le­berfunktionsuntersuchungen sollten vor Beginn der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib, in den Wochen 3, 5, 7 und 9 und danach in den Monaten 3 und 4 durchgeführt werden, sowie zusätzliche Untersuchungen wie klinisch indiziert. Eine regelmäßige Untersuchung sollte auch nach Monat 4 weiterhin durchgeführt werden.

Siehe Tabelle 1 als Leitfaden für Dosis­an­pas­sun­gen bei Patienten mit Gesamt-Bilirubin ≤ 1,5 x ULN sowie ALAT (GPT)‑ und ASAT (GOT)‑Ausgangswerten ≤ 2 x ULN:

Tabelle 1 Dosis­an­pas­sung bei arz­nei­mit­tel­in­duzierter Hepatotoxizität

Eine gleichzeitige Anwendung von Pa­zo­pa­nib und Sim­va­sta­tin erhöht das Risiko von ALAT (GPT)‑Erhöhungen (siehe Abschnitt 4.5) und sollte nur mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung durchgeführt werden.

Hypertonie

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib traten Fälle von Blut­hoch­druck auf, einschließlich neu diagnostizierter symptomatischer Episoden (hypertensive Krise). Vor Beginn der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib sollte der Blutdruck gut eingestellt sein. Die Patienten sollten frühzeitig nach Beginn der Be­handlung (nicht länger als eine Woche nach Beginn der Pa­zo­pa­nib-Therapie) und danach regelmäßig auf eine Hypertonie hin überwacht werden, um eine engmaschige Blutdruckkontrolle sicherzustellen. Erhöhte Blutdruckwerte (systolischer Blutdruck ≥ 150 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg) traten frühzeitig im Verlauf der Be­handlung auf (ungefähr 40 % der Fälle traten bis Tag 9 und ungefähr 90 % der Fälle in den ersten 18 Wochen auf). Der Blutdruck sollte engmaschig überwacht und umgehend mithilfe ei­ner Kombination aus blutdrucksenkender Therapie und Anpassung der Pa­zo­pa­nib-Dosis (Unterbrechung und Wiedereinleitung mit ei­ner verringerten Dosis nach klinischer Einschätzung) eingestellt werden (siehe Abschnitte 4.2 und 4.8). Pa­zo­pa­nib sollte abgesetzt werden, wenn Hinweise für eine hypertensive Krise be­stehen oder wenn die Hypertonie schwerwiegend ist und trotz blutdrucksenkender Therapie und Dosisreduktion von Pa­zo­pa­nib fort­be­steht.

Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syn­drom (PRES)/Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syn­drom (RPLS)

Über PRES/RPLS wurde im Zusammenhang mit Pa­zo­pa­nib berichtet. PRES/RPLS kann sich mit Kopf­schmerzen, Blut­hoch­druck, Krampfanfällen, Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit, Erblindung und anderen visuellen oder neurologischen Störungen manifestieren und kann zum Tod führen. Patienten, die PRES/RPLS entwickeln, sollten Pa­zo­pa­nib dauerhaft absetzen.

Interstitielle Lungenerkrankung (ILK)/Pneumonitis

Über eine ILK, die tödlich verlaufen kann, wurde im Zusammenhang mit Pa­zo­pa­nib berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Die Patienten sollen auf pulmonale Symptome, die auf eine ILK/Pneumonitis hinweisen, hin überwacht werden; Pa­zo­pa­nib soll bei Patienten, die eine ILK/Pneumonitis entwickeln, abgesetzt werden.

Kardiale Dysfunktion/Herzinsuffizienz

Bei Patienten mit vorbe­ste­hen­der kardialer Dysfunktion sollten vor Therapiebeginn die Risiken ge­gen den Nutzen ei­ner Pa­zo­pa­nib-Be­handlung abgewogen werden. Die Sicherheit und Pharmakokinetik von Pa­zo­pa­nib bei Patienten mit mit­tel­schwe­rer bis schwerer Herzinsuffizienz oder mit ei­ner links­ven­trikulären Aus­wurf­frak­tion (left ventricular ejection fraction - LVEF) unterhalb des Normbereichs wurden bisher nicht untersucht.

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib sind Fälle kardialer Dysfunktionen wie Stauungsinsuffizienz und verringerte LVEF aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). In ei­ner ran­do­mi­sier­ten Studie zum Vergleich von Pa­zo­pa­nib mit Sunitinib bei Patienten mit RCC (VEG108844) wurden die LVEF-Werte zu Beginn der Be­handlung und danach fortlaufend ge­mes­sen.
Eine myokardiale Dysfunktion trat bei 13 % (47/362) der Studienteilnehmer im Pa­zo­pa­nib-Arm im Vergleich zu 11 % (42/369) der Studienteilnehmer im Sunitinib-Arm auf. Eine kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 0,5 % der Patienten in jedem Be­handlungsarm be­ob­ach­tet. Über eine kongestive Herzinsuffizienz wurde bei 3 von 240 (1 %) Studienteilnehmern in der Phase‑III-Weichteilsarkom-Studie VEG110727 berichtet. Bei den Studienteilnehmern, bei denen LVEF-Messungen zu und nach Be­handlungsbeginn vorliegen, wurde eine Verringerung der LVEF bei 11 % (15/140) im Pa­zo­pa­nib-Arm und bei 3 % (1/39) im Placebo-Arm festgestellt.

Risikofak­toren
Dreizehn der 15 Studienteilnehmer im Pa­zo­pa­nib-Arm der Phase‑III-Weichteilsarkom-Studie hatten gleichzeitig einen Blut­hoch­druck, der die kardiale Dysfunktion bei diesen Risikopatienten durch Erhöhung der kardialen Nachlast verstärkt haben könnte. 99 % (243/246) der in die Phase‑III-Weichteilsarkom-Studie eingeschlossenen Patienten, einschließlich der oben genannten 15 Studienteilnehmer, hatten zuvor An­thra­zy­kline erhalten. Eine vorangegangene An­thra­zy­klin-Therapie könnte ein Risikofak­tor für eine kardiale Dysfunktion sein.

Ausgang
Bei vier der 15 Studienteilnehmer erholte sich die LVEF vollständig (innerhalb von 5 % um den Ausgangswert) und bei 5 teil­weise (innerhalb des Normalbereichs, aber > 5 % unterhalb des Ausgangswerts). Ein Patient erholte sich nicht, bei den verbleibenden 5 Studienteilnehmern liegen keine Nachbeobachtungsdaten vor.

Management
Bei Patienten mit signifikanter Verringerung der LVEF sollte eine Unterbrechung und/oder Dosisreduktion der Pa­zo­pa­nib-Therapie erfolgen und mit ei­ner Blut­hoch­druckbehandlung (falls bereits be­ste­hend, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen im Abschnitt Hypertonie weiter oben) wie klinisch indiziert kombiniert werden.

Die Patienten sollten engmaschig auf klinische Anzeichen oder Symptome ei­ner Herzinsuffizienz hin überwacht werden.
Bei Patienten mit Risiko für eine kardiale Dysfunktion werden LVEF-Kontrollen zu Beginn der Be­handlung und danach in regelmäßigen Abständen empfohlen.

QT‑Verlängerung und Torsade de Pointes

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib sind QT‑Verlängerungen und Torsade de Pointes aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Pa­zo­pa­nib sollte bei Patienten mit QT‑Intervall-Verlängerung in der Vorgeschichte, bei Patienten, die Anti­ar­rhyth­mika oder andere Arzneimit­tel einnehmen, die zu ei­nem verlängerten QT‑Intervall führen können, sowie bei Patienten mit relevanten kardialen Vorerkrankungen mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Wenn Pa­zo­pa­nib an­ge­wendet wird, werden zu Beginn und während der Be­handlung regelmäßige EKG‑Kontrollen sowie eine Aufrechterhaltung der Elek­tro­lytkon­zentrationen (z. B. Kalzium, Ma­gne­si­um, Ka­li­um) im Normalbereich empfohlen.

Arterielle thrombotische Er­eignisse

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib wurden Myo­kard­infarkte, myokardiale Ischämien, ischämische Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken be­ob­ach­tet (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Fälle sind be­ob­ach­tet worden. Pa­zo­pa­nib sollte bei Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für thrombotische Er­eignisse oder mit thrombotischen Er­eignissen in der Vorgeschichte mit Vorsicht an­ge­wendet werden. Die Gabe von Pa­zo­pa­nib ist bei Patienten mit ei­nem solchen Er­eignis in den vorangegangenen 6 Monaten nicht untersucht worden. Eine Be­handlungsentscheidung sollte individuell auf der Grundlage ei­ner Nutzen-Risiko-Abschätzung für den einzelnen Patienten erfolgen.

Venöse thromboembolische Er­eignisse

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib sind venöse thromboembolische Er­eignisse einschließlich Ve­nen­throm­bo­se und tödlich verlaufender Lungenembolie aufgetreten. Diese Er­eignisse wurden sowohl in den Nierenzellkarzinom-Studien als auch in den Weichteilsarkom-Studien be­ob­ach­tet, die Inzidenz war in der Weichteilsarkom-Population (5 %) höher als in der RCC‑Population (2 %).

Thrombotische Mikroangiopathie (TMA)

Über eine TMA wurde in klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib als Mo­notherapie, in Kombination mit Be­va­ci­zu­mab und in Kombination mit To­po­te­can (siehe Abschnitt 4.8) berichtet. Patienten, die eine TMA entwickeln, sollten Pa­zo­pa­nib dauerhaft absetzen. Eine Reversibilität der Auswirkungen der TMA wurde nach Absetzen der Be­handlung be­ob­ach­tet. Pa­zo­pa­nib ist nicht für die Anwendung in Kombination mit anderen Wirk­stof­fen angezeigt.

Hämorrhagische Er­eignisse

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib wurde über hämorrhagische Er­eignisse berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende hämorrhagische Er­eignisse sind aufgetreten. Pa­zo­pa­nib ist nicht bei Patienten mit Hämoptysen, ze­re­bralen Hämorrhagien oder klinisch signifikanten gas­tro­in­tes­ti­na­len (GI) Hämorrhagien in den vo­raus­ge­gan­ge­nen 6 Monaten untersucht worden. Pa­zo­pa­nib sollte bei Patienten mit ei­nem erheblichen Hämorrhagie-Risiko mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hem­mern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofak­toren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Gastroin­tes­ti­nale (GI) Perforationen und Fisteln

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib sind Fälle von GI‑Perforationen oder Fisteln aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Tödlich verlaufende Perforationen sind aufgetreten. Pa­zo­pa­nib sollte bei Patienten mit ei­nem Risiko für GI‑Perforationen oder Fisteln mit Vorsicht an­ge­wendet werden.

Wundheilung

Es wurden keine formellen Studien zur Wirkung von Pa­zo­pa­nib auf die Wundheilung durchgeführt. Da In­hi­bi­toren des vaskulären endothelialen Wachstumsfak­tors (VEGF) die Wundheilung verzögern können, sollte eine Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib mindestens 7 Tage vor ei­ner geplanten Operation beendet werden. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Pa­zo­pa­nib-Be­handlung nach ei­ner Operation sollte auf der Grundlage ei­ner klinischen Beurteilung ei­ner zu­frie­den­stel­len­den Wundheilung getroffen werden. Pa­zo­pa­nib sollte bei Patienten mit Wunddehiszenz abgesetzt werden.

Hypothyreose

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib wurde über Fälle von Hypothyreosen berichtet (siehe Abschnitt 4.8). Vor Beginn der Be­handlung wird eine Laboruntersuchung der Schilddrüsenfunktion empfohlen, Patienten mit Schilddrüsenunterfunktion sollten gemäß der gängigen klinischen Praxis vor Beginn der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib behandelt werden. Alle Patienten sollen engmaschig auf Anzeichen und Symptome ei­ner Schilddrüsenfehlfunktion während der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib überwacht werden. Laboruntersuchungen der Schilddrüsenfunktion sollten regelmäßig durchgeführt und ent­sprechend der gängigen klinischen Praxis gehandhabt werden.

Pro­te­in­urie

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib wurde über Pro­te­in­urie berichtet. Es wird eine Urinanalyse zu Beginn und in regelmäßigen Abständen während der Be­handlung empfohlen; die Patienten sollten auf eine Verschlechterung ei­ner Pro­te­in­urie hin überwacht werden. Pa­zo­pa­nib sollte abgesetzt werden, wenn der Patient ein nephrotisches Syn­drom entwickelt.

Tumorlyse-Syn­drom (TLS)

Das Auftreten von TLS, einschließlich TLS mit tödlichem Ausgang, wurde mit der Anwendung von Pa­zo­pa­nib in Zusammenhang gebracht (siehe Abschnitt 4.8). Patienten mit ei­nem erhöhten Risiko für TLS sind Patienten mit rasch wachsenden Tumoren, ei­ner hohen Tumorlast, Nierenfunktionsstörungen oder De­hy­dra­tion. Vor Beginn der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib sollten vorbeugende Maßnahmen, wie die Be­handlung hoher Harnsäurespiegel und eine intravenöse Flüssigkeitszufuhr, in Betracht gezogen werden. Risikopatienten sollten engmaschig überwacht und wie klinisch erforderlich behandelt werden.

Pneumothorax

In klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib beim fortgeschrittenen Weichteilsarkom sind Fälle von Pneumothorax aufgetreten (siehe Abschnitt 4.8). Patienten unter ei­ner Pa­zo­pa­nib-Therapie sollten engmaschig auf Anzeichen und Symptome für einen Pneumothorax hin überwacht werden.

Kinder und Jugendliche

Da Pa­zo­pa­nib aufgrund der Wirkungsweise das Organwachstum und die Reifung während der frühen postnatalen Entwicklung bei Nagern stark beeinflussen kann (siehe Abschnitt 5.3), sollte Pa­zo­pa­nib nicht bei Kindern unter 2 Jahren gegeben werden.

Infektionen

Über Fälle schwerer Infektionen (mit oder ohne Neu­tro­pe­nie), in einigen Fällen auch mit tödlichem Ausgang, wurde berichtet.

Kombination mit anderen systemischen Anti-Tumor-Therapien

Klinische Studien mit Pa­zo­pa­nib in Kombination mit einigen anderen Anti-Tumor-Therapien (wie beispielsweise Pe­me­tre­xed, Lapatinib oder Pem­bro­li­zu­mab) wurden wegen Bedenken über erhöhte Toxizitäten und/oder Mortalität vorzeitig beendet. Eine sichere und wirksame Kombinationsdosis für diese Schemata konnte nicht festgelegt werden.

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Falls Pa­zo­pa­nib während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pa­zo­pa­nib schwanger wird, sollte die Patientin über das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Abschnitt 4.6).

Wechselwirkungen

Eine gleichzeitige Be­handlung mit starken CYP3A4‑, P‑glycoprotein (P‑gp)‑ und Brustkrebsresistenz-Pro­te­in (BCRP)-In­hi­bi­toren sollte wegen der Gefahr ei­ner erhöhten Pa­zo­pa­nib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5). Die Wahl alterna­tiv zu verabreichender Arzneimit­tel mit kei­nem oder nur geringem Potenzial, CYP3A4, P‑gp oder BCRP zu hemmen, sollte in Betracht gezogen werden.

Eine gleichzeitige Be­handlung mit CYP3A4‑Induktoren sollte wegen der Gefahr ei­ner verringerten Pa­zo­pa­nib-Exposition vermieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Bei gleichzeitiger Be­handlung mit Ke­to­con­azol wurden Fälle von Hyperglykämie be­ob­ach­tet.

Die gemeinsame Gabe von Pa­zo­pa­nib mit Uridindiphos­phat-Glucuronosyl-Trans­fe­ra­se 1A1 (UGT1A1)-Substraten (z. B. Iri­no­te­can) sollte mit Vorsicht erfolgen, da Pa­zo­pa­nib ein UGT1A1-In­hi­bi­tor ist (siehe Abschnitt 4.5).

Gra­pe­fruitsaft sollte während der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib gemieden werden (siehe Abschnitt 4.5).

Sonstige Be­stand­tei­le

Dieses Arzneimit­tel enthält weni­ger als 1 mmol (23 mg) Na­tri­um pro Film­ta­blet­te, d. h. es ist nahezu „natri­umfrei“.

Wirkung anderer Arzneimit­tel auf Pa­zo­pa­nib

In‑vitro-Studien legen nahe, dass die oxidative Verstoffwechselung von Pa­zo­pa­nib in menschlichen Le­bermikrosomen haupt­säch­lich über CYP3A4 erfolgt, zu geringeren Tei­len auch über CYP1A2 und CYP2C8. Daher kön­nen CYP3A4-In­hi­bi­toren und ‑Induktoren die Verstoffwechselung von Pa­zo­pa­nib verändern.

CYP3A4‑, P‑gp‑, BCRP‑In­hi­bi­toren
Pa­zo­pa­nib ist ein Substrat für CYP3A4, P‑gp und BCRP.

Die gemeinsame Gabe von Pa­zo­pa­nib (400 mg einmal täglich) mit dem starken CYP3A4‑ und P‑gp‑In­hi­bi­tor Ke­to­con­azol (400 mg einmal täglich) an 5 aufeinanderfolgenden Tagen führte zu mittleren Anstiegen der AUC_(0-24) und C_max von Pa­zo­pa­nib um 66 % bzw. 45 % im Verhältnis zur alleinigen Gabe von Pa­zo­pa­nib (400 mg einmal täglich über 7 Tage). Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter C_max (Streubreite der Mittelwerte 27,5 bis 58,1 μg/ml) und AUC_(0‑24) (Streubreite der Mittelwerte 48,7 bis 1.040 μg x h/ml) nach Gabe von 800 mg Pa­zo­pa­nib allein und nach Gabe von 400 mg Pa­zo­pa­nib mit 400 mg Ke­to­con­azol (mittlere C_max 59,2 μg/ml, mittlere AUC_(0‑24) 1.300 μg x h/ml) weist darauf hin, dass in Gegenwart ei­nes starken CYP3A4‑ und P‑gp‑In­hi­bi­tors eine Dosisreduktion von Pa­zo­pa­nib auf 400 mg einmal täglich bei der Mehrzahl der Patienten zu ei­ner systemischen Exposition ähnlich der nach alleini­ger Gabe von 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich führt. Jedoch kann die systemische Pa­zo­pa­nib-Exposition bei einigen Patienten höher als nach alleini­ger Gabe von 800 mg Pa­zo­pa­nib sein.

Die gemeinsame Gabe von Pa­zo­pa­nib mit anderen starken In­hi­bi­toren der CYP3A4‑Familie (z. B. Itra­cona­zol, Clari­thro­mycin, Ata­za­na­vir, Indinavir, Nefazodon, Nelfinavir, Ri­to­na­vir, Sa­qui­na­vir, Teli­thro­my­cin, Vo­ri­co­na­zol) kann die Pa­zo­pa­nib-Kon­zen­tra­tio­nen erhöhen. Gra­pe­fruitsaft enthält einen CYP3A4-In­hi­bi­tor und kann ebenso die Pa­zo­pa­nib-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma erhöhen.

Die Gabe von 1.500 mg Lapatinib (ein Substrat und schwacher In­hi­bi­tor von CYP3A4 und P‑gp sowie ein starker In­hi­bi­tor von BCRP) mit 800 mg Pa­zo­pa­nib führte zu ei­nem Anstieg der mittleren AUC_(0‑24)‑ und C_max‑Werte um ungefähr 50 % bis 60 % im Vergleich zur alleinigen Gabe von 800 mg Pa­zo­pa­nib. Die Inhibition von P‑gp und/oder BCRP durch Lapatinib trug wahrscheinlich zur erhöhten Pa­zo­pa­nib-Exposition bei.

Die gleichzeitige Gabe von Pa­zo­pa­nib mit ei­nem CYP3A4‑, P‑gp‑ und BCRP-In­hi­bi­tor wie Lapatinib kann zu ei­ner Erhöhung der Pa­zo­pa­nib-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führen. Ebenso kann die gleichzeitige Gabe von Pa­zo­pa­nib mit starken P‑gp‑ oder BCRP-Hemm­stof­fen die Pa­zo­pa­nib-Exposition und ‑Verteilung ändern, einschließlich der Verteilung in das zen­tra­le Nervensystem (ZNS).

Die gemeinsame Gabe von Pa­zo­pa­nib mit ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor sollte vermieden werden (siehe Abschnitt 4.4). Wenn keine me­di­zinisch akzeptable Alterna­ti­ve zu ei­nem starken CYP3A4-In­hi­bi­tor verfügbar ist, sollte die Pa­zo­pa­nib-Dosis bei gleichzeitiger Gabe auf 400 mg täglich verringert werden. In solchen Fällen sollte besonders auf Nebenwirkungen geachtet werden. Bei Auftreten von möglicherweise Arzneimit­telbedingten Nebenwirkungen sollte eine wei­te­re Dosis-Reduktion in Betracht gezogen werden.

Kombinationen mit starken P‑gp‑ oder BCRP-Hemm­stof­fen sollten vermieden werden, alterna­tiv wird die Wahl ei­ner Begleitmedikation mit kei­nem oder nur geringem P‑gp‑ oder BCRP-hemmenden Potenzial empfohlen.

CYP3A4‑, P‑gp‑, BCRP-Induktoren
CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin kön­nen zu ei­ner Ernied­rigung der Pa­zo­pa­nib-Kon­zen­tra­tio­nen im Plasma führen. Die gleichzeitige Gabe von Pa­zo­pa­nib mit starken P‑gp‑ oder BCRP-Induktoren kann die Pa­zo­pa­nib-Exposition und ‑Verteilung ändern, einschließlich der Verteilung in das ZNS. Die Wahl ei­ner alterna­ti­ven Begleitmedikation mit kei­nem oder nur geringem Enzym- oder Transporter-induzierenden Potenzial wird empfohlen.

Wirkung von Pa­zo­pa­nib auf andere Arzneimit­tel

In‑vitro-Studien mit menschlichen Le­bermikrosomen zeigten, dass Pa­zo­pa­nib die CYP‑En­zy­me 1A2, 3A4, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, und 2E1 hemmt. Eine po­ten­zielle Induktion der menschlichen CYP3A4-En­zy­me wurde in ei­nem PXR‑Test an menschlichen Zel­len in vitro belegt. Klinisch-pharmakologische Studien mit einmal täglicher Gabe von 800 mg Pa­zo­pa­nib belegen, dass Pa­zo­pa­nib keine klinisch relevante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Koffein (CYP1A2-Modellsubstrat), War­farin (CYP2C9-Modellsubstrat) oder Ome­pra­zol (CYP2C19-Modellsubstrat) bei Krebspatienten hat. Die Gabe von Pa­zo­pa­nib führte zu ei­ner Erhöhung der mittleren AUC‑ und C_max‑Werte von Mi­da­zo­lam (CYP3A4-Modellsubstrat) um ungefähr 30 % und ei­ner Erhöhung des Dextro­methor­phan/Dextrophan-Verhältnisses um 33 % bis 64 % im Urin nach oraler Gabe von Dextro­methor­phan (CYP2D6-Modellsubstrat). Die gleichzeitige Gabe von 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich und 80 mg/m² Paclitaxel (CYP3A4‑ und CYP2C8-Substrat) einmal wöchentlich führte zu ei­nem mittleren Anstieg der AUC‑ und C_max‑Werte von Paclitaxel um 26 % bzw. 31 %.

Basierend auf IC₅₀‑Werten in vitro und C_max‑Werten im Plasma in vivo könnten die Pa­zo­pa­nib-Metaboliten GSK1268992 und GSK1268997 zum Netto-Hemmeffekt von Pa­zo­pa­nib auf BCRP beitragen. Weiterhin kann eine Hemmung von BCRP und P‑gp durch Pa­zo­pa­nib im Magen-Darm-Trakt nicht ausgeschlossen werden. Vorsicht ist erforderlich, wenn Pa­zo­pa­nib gemeinsam mit anderen oral einzunehmenden BCRP‑ und P‑gp‑Substraten gegeben wird.

In vitro hemmte Pa­zo­pa­nib das menschliche Transport-Poly­pep­tid für or­ganische Anionen (OATP1B1). Ein Einfluss von Pa­zo­pa­nib auf die Pharmakokinetik von OATP1B1-Substraten (z. B. Statine, siehe unten „Wirkung ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Pa­zo­pa­nib und Sim­va­sta­tin“) kann nicht ausgeschlossen werden.

Pa­zo­pa­nib ist in vitro ein In­hi­bi­tor des Uridindiphos­phoglucuronosyltransferase-Enzyms 1A1 (UGT1A1). Der aktive Metabolit von Iri­no­te­can, SN‑38, ist ein Substrat für OATP1B1 und UGT1A1. Die gemeinsame Gabe von 400 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich mit 250 mg/m² Ce­tu­xi­mab und 150 mg/m² Iri­no­te­can führte zu ei­nem ungefähr 20%igen Anstieg in der systemischen Exposition von SN‑38. Pa­zo­pa­nib könnte bei Probanden mit UGT1A1*28-Polymorphismus eine größere Wirkung auf die Disposition von SN‑38 relativ zu Probanden mit dem Wildtyp-Allel haben. Der UGT1A1-Genotyp ist jedoch nicht immer für die Wirkung von Pa­zo­pa­nib auf die SN‑38‑Disposition vorhersagekräftig. Vorsicht ist geboten, wenn Pa­zo­pa­nib gemeinsam mit UGT1A1-Substraten gegeben wird.

Wirkung ei­ner gleichzeitigen Anwendung von Pa­zo­pa­nib und Sim­va­sta­tin

Eine gleichzeitige Anwendung von Pa­zo­pa­nib und Sim­va­sta­tin erhöht die Häufigkeit von ALAT (GPT)‑Erhöhungen. Die Ergebnisse ei­ner Metaanalyse von gepoolten Daten aus klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib zeigen, dass von ALAT (GPT)‑Werten > 3 x ULN (obere Grenze des Normalwerts) bei 126/895 (14 %) der Patienten, die keine Statine einnahmen, berichtet wurde, im Vergleich zu 11/41 (27 %) der Patienten, die gleichzeitig Sim­va­sta­tin einnahmen (p = 0,038). Wenn ein Patient, der gleichzeitig Sim­va­sta­tin erhält, ALAT (GPT)‑Erhöhungen entwickelt, sollten die Dosierungsrichtlinien für Pa­zo­pa­nib beachtet und Sim­va­sta­tin abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.4). Darüber hinaus sollte eine gleichzeitige Anwendung von Pa­zo­pa­nib und anderen Statinen mit Vorsicht erfolgen, da derzeit keine aus­rei­chen­den Daten verfügbar sind, um deren Einfluss auf die ALAT (GPT)‑Werte abschätzen zu kön­nen. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass Pa­zo­pa­nib die Pharmakokinetik anderer Statine (z. B. Ator­va­sta­tin, Flu­vas­ta­tin, Pra­va­sta­tin, Ro­su­va­sta­tin) beeinflusst.

Einfluss von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Pa­zo­pa­nib

Eine Gabe von Pa­zo­pa­nib zu Mahlzeiten mit ei­nem hohen oder nied­rigen Fettanteil führte zu ei­ner ungefähr 2‑fachen Erhöhung der AUC‑ und C_max‑Werte. Daher sollte Pa­zo­pa­nib entweder mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach ei­ner Mahlzeit eingenommen werden.

Arzneimit­tel, die den pH‑Wert des Magens anheben

Die gemeinsame Gabe von Pa­zo­pa­nib mit Esome­pra­zol verringert die Bioverfügbarkeit von Pa­zo­pa­nib um ungefähr 40 % (AUC und C_max). Eine gemeinsame Gabe von Pa­zo­pa­nib mit Arzneimit­teln, die den pH‑Wert des Magensafts anheben, sollte vermieden werden. Falls die gleichzeitige Anwendung ei­nes Protonenpumpeninhibitors (PPI) me­di­zinisch erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Pa­zo­pa­nib-Dosis auf nüchternen Magen einmal täglich am Abend zusammen mit dem PPI einzunehmen. Falls die gleichzeitige Anwendung ei­nes H₂‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en me­di­zinisch erforderlich sein sollte, wird empfohlen, die Pa­zo­pa­nib-Dosis auf nüchternen Magen einmal täglich mindestens 2 Stunden vor oder 10 Stunden nach der Einnahme des H₂‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en einzunehmen. Pa­zo­pa­nib sollte mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach der Gabe kurzwirksamer Ant­azida eingenommen werden. Die Empfehlungen, wie PPIs und H₂‑Re­zep­tor­an­t­a­go­nist­en gleichzeitig einzunehmen sind, basieren auf Überlegungen zur Phy­sio­logie.

Schwangerschaft/Verhütung bei Männern und Frauen

Bisher liegen keine hinreichenden Er­fahrungen mit der Anwendung von Pa­zo­pa­nib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt 5.3). Das po­ten­zielle Risiko für den Men­schen ist nicht bekannt.

Pa­zo­pa­nib darf während der Schwangerschaft nicht an­ge­wendet werden, es sei denn, dass eine Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib aufgrund des klinischen Zustandes der Patientin erforderlich ist. Falls Pa­zo­pa­nib während der Schwangerschaft an­ge­wendet wird, oder wenn eine Patientin unter Pa­zo­pa­nib schwanger wird, sollte die Patientin über das po­ten­zielle Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.

Frauen im gebärfä­hi­gen Alter müssen darauf hingewiesen werden, während der Be­handlung und mindestens 2 Wochen nach der letzten Pa­zo­pa­nib-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode zu verwenden und während der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib eine Schwangerschaft zu vermeiden.

Männliche Patienten (einschließlich vasektomierter Patienten) sollten während der Einnahme von Pa­zo­pa­nib und mindestens 2 Wochen nach der letzten Pa­zo­pa­nib-Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome verwenden, um eine po­ten­zielle Arz­nei­mit­tel­ex­po­si­tion von Schwangeren und Frauen im gebärfä­hi­gen Alter zu vermeiden.

Stillzeit

Die Sicherheit ei­ner Anwendung von Pa­zo­pa­nib in der Stillzeit ist nicht bekannt. Es ist nicht bekannt ob Pa­zo­pa­nib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Es liegen keine tierexperimentellen Daten zum Übergang von Pa­zo­pa­nib in die Muttermilch vor. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Während der Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die männliche oder weibliche Fertilität durch die Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib beeinträchtigt sein kann (siehe Abschnitt 5.3).

Pa­zo­pa­nib hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fä­higkeit zum Bedienen von Maschinen. Auf Ba­sis der Pharmakologie von Pa­zo­pa­nib ist ein nachteiliger Effekt auf solche Ak­ti­vi­täten nicht zu erwarten. Der klinische Zustand des Patienten und das Nebenwirkungsprofil von Pa­zo­pa­nib sollten bei der Beurteilung der Fä­higkeit des Patienten, Tätigkeiten zu verrichten, die Urteilsvermögen, mo­to­ri­sche oder kognitive Fertigkeiten erfordern, in Betracht gezogen werden. Die Patienten sollten vermeiden, ein Fahrzeug zu führen oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich schwindlig, müde oder kraftlos fühlen.

Zusammenfassung des Nebenwirkungsprofils

Die zusammengefassten Daten aus der Nierenzellkarzinom (RCC)‑Zulassungsstudie (VEG105192, n = 290), der Verlängerungsstudie (VEG107769, n = 71), der unterstützenden Phase‑II-Studie (VEG102616, n = 225) und der ran­do­mi­sier­ten, offenen Phase‑III-Nichtunterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen (VEG108844, n = 557) wurden für die Gesamtbewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pa­zo­pa­nib bei RCC‑Studienteilnehmern (Gesamtzahl n = 1149) ausgewertet (siehe Abschnitt 5.1).

Die zusammengefassten Daten aus der Weichteilsarkom-Zulassungsstudie (VEG110727, n = 369) und der unterstützenden Phase‑II-Studie (VEG20002, n = 142) wurden im Rahmen der Gesamtbewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von Pa­zo­pa­nib bei Weichteilsarkom-Studienteilnehmern (Sicherheitspopulation gesamt n = 382) ausgewertet (siehe Abschnitt 5.1).

Die wichtigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen, die in den Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden, waren transitorische ischämische Attacken, ischämische Schlaganfälle, myokardiale Ischämien, myokardiale und ze­re­brale Infarkte, kardiale Dysfunktion, gas­tro­in­tes­ti­nale Perforationen und Fisteln, QT‑Verlängerung, Torsade de Pointes und pulmonale, gas­tro­in­tes­ti­nale und ze­re­brale Blutungen; alle diese Nebenwirkungen wurden bei < 1 % der behandelten Patienten berichtet. Andere bedeutsame schwerwiegende Nebenwirkungen, die in den Weichteilsarkom-Studien identifiziert wurden, beinhalteten venöse thromboembolische Er­eignisse, links­ven­trikuläre Dysfunktionen und Pneumothorax.

Tödlich verlaufende Er­eignisse, die als möglicherweise im Zusammenhang mit Pa­zo­pa­nib stehend eingestuft wurden, beinhalteten gas­tro­in­tes­ti­nale Blutungen, Lungenblutungen/Hämoptysen, Le­berfunktionsstörungen, in­tes­ti­nale Perforationen und ischämische Schlaganfälle.

Die häufigsten Nebenwirkungen (die bei mindestens 10 % der Patienten aufgetreten waren) aller Grade in den Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien beinhalteten: Durchfall, Verfärbung der Haare, Hypopigmentierung der Haut, exfoliativer Haut­aus­schlag, Blut­hoch­druck, Übelkeit, Kopf­schmerzen, Fatigue, An­orexie, Erbrechen, Geschmacksstörung, Stomatitis, Gewichtsverlust, Schmerzen, erhöhte Ala­nin-Amino­trans­ferase- und Aspartat-Amino­trans­ferase-Werte.

Arzneimit­telnebenwirkungen aller Grade, die in Nierenzellkarzinom- und Weichteilsarkom-Studien oder nach der Markteinführung berichtet wurden, sind weiter unten nach MedDRA-Organsystemklassen, Häufigkeit und Schweregrad aufgelistet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: Sehr häufig (≥ 1/10); häufig (≥ 1/100, < 1/10); ge­le­gentlich (≥ 1/1.000, < 1/100); selten (≥ 1/10.000, < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000); und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Häufigkeitskategorien basieren auf absoluten Häufigkeiten in den klinischen Studien. Es wurden auch Daten nach der Markteinführung zur Unbedenklichkeit und Verträglichkeit aus allen klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib und aus Spontanberichten untersucht. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Tabelle 2 In RCC-Studien (n = 1149) oder nach der Markteinführung berichtete, in Zusammenhang mit der Be­handlung stehende Nebenwirkungen

Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syn­drom wurden häufiger bei Patienten ostasi­atischer Abstammung be­ob­ach­tet.

Tabelle 3 Be­handlungsbedingte Nebenwirkungen, von denen in Weichteilsarkom-Studien (n = 382) oder nach der Markteinführung berichtet wurde.

Neu­tro­pe­nie, Throm­bo­zyto­pe­nie und palmar-plantares Erythrodysästhesie-Syn­drom wurden häufiger bei Patienten ostasi­atischer Abstammung be­ob­ach­tet.

Kinder und Jugendliche

Basierend auf den Daten von 44 pädiatrischen Patienten aus der Phase‑I-Studie ADVL0815 und 57 pädiatrischen Patienten aus der Phase‑II-Studie PZP034X2203 war das Sicherheitsprofil bei pädiatrischen Patienten demjenigen ähnlich, das in den zugelassenen Indikationen für Pa­zo­pa­nib bei Erwachsenen beschrieben wurde (siehe Abschnitt 5.1).

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von großer Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimit­tels.
Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall ei­ner Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Arzneimit­tel und Medizinprodukte, Abt. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger-Allee 3, D‑53175 Bonn, Website: https://www.bfarm.de anzuzeigen.

Pa­zo­pa­nib wurde in Dosen bis zu 2.000 mg in klinischen Studien geprüft. Fatigue (dosislimitierende Toxizität) vom Grad 3 und Blut­hoch­druck vom Grad 3 wurden je­weils bei 1 von 3 Patienten, die Dosen von 2.000 mg beziehungsweise 1.000 mg täglich erhalten hatten, be­ob­ach­tet.

Es gibt kein spezifisches Gegenmit­tel bei ei­ner Überdosierung mit Pa­zo­pa­nib, daher sollte die Be­handlung ei­ner Überdosierung unterstützende Allgemeinmaßnahmen beinhalten

Pharmakotherapeutische Grup­pe: Antineoplastische Mittel, Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, andere Pro­te­inkinase-In­hi­bi­toren, ATC‑Code: L01EX03

Wirkmechanismus

Pa­zo­pa­nib ist ein oral zu verabreichender, potenter Multi-Ty­ro­sinkinase-In­hi­bi­tor (TKI) der „Vascular Endothelial Growth Factor“-Re­zep­tor­en (VEGFR)‑1, ‑2 und ‑3, der „Platelet-Derived Growth Factor“-Re­zep­tor­en (PDGFR) ‑α und ‑β und des „Stem Cell Factor“-Rezeptors (c‑KIT) mit IC₅₀‑Werten von 10, 30, 47, 71, 84 bzw. 74 nM. In präklinischen Untersuchungen hemmte Pa­zo­pa­nib dosis­abhängig die ligandeninduzierte Autophos­phorylierung der VEGFR‑2‑, c‑Kit‑ und PDGFR‑β-Re­zep­tor­en in Zellkulturen. In vivo hemmte Pa­zo­pa­nib die VEGF‑induzierte VEGFR‑2-Autophos­phorylierung in Mäuselungen, die Angiogenese in ver­schie­de­nen Tiermodellen und das Wachstum vieler hu­maner Transplantationstumore bei Mäusen.

Pharmakogenomik

In ei­ner pharmakogenetischen Metaanalyse von Daten aus 31 klinischen Studien mit Pa­zo­pa­nib, entweder als Mo­notherapie oder in Kombination mit anderen Wirk­stof­fen, kam es bei 19 % der Träger des HLA‑B*57:01-Allels und bei 10 % ohne HLA‑B*57:01-Allel zu ei­ner Erhöhung der ALAT (GPT) > 5 x ULN (NCI CTC Grad 3). In diesem Datensatz waren 133 von 2.235 Patienten (6 %) Träger des HLA‑B*57:01-Allels (siehe Abschnitt 4.4).

Klinische Studien

Nierenzellkarzinom (RCC)
Die Sicherheit und Wirk­samkeit von Pa­zo­pa­nib beim Nierenzellkarzinom wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie geprüft. Patienten (n = 435) mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC erhielten randomisiert entweder 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich oder Placebo. Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilung und der Vergleich beider Studienarme anhand des progressionsfreien Überlebens (PFS), der hauptsächliche sekundäre Endpunkt war das Gesamtüberleben (OS). Die anderen Ziele waren die Beurteilung der Gesamtansprechrate und die Dauer des Ansprechens.

Von allen 435 Patienten in dieser Studie waren 233 Patienten nicht vorbehandelt und 202 Patienten waren mit ei­ner Be­handlungslinie, die aus ei­ner vor­her­ge­hen­den IL‑2‑ oder In­ter­fe­ron‑α‑basierten Therapie bestand, vorbehandelt. Der Allgemeinzustand („Performance Status“, ECOG) war zwischen der Pa­zo­pa­nib‑ und Placebo-Grup­pe vergleichbar (ECOG 0: 42 % vs. 41 %, ECOG 1: 58 % vs. 59 %). Die Mehrzahl der Patienten hatten entweder eine günstige (39 %) oder intermediäre (54 %) Prognose nach den MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Centre)-/Motzer-Kriterien. Alle Patienten hatten eine klarzellige oder überwiegend klarzellige Histologie. Bei ungefähr der Hälfte aller Patienten waren 3 oder mehr Organe befallen, auch hatten die meisten Patienten vor Be­handlungsbeginn Metastasen in der Lunge (74 %) und den Lymphknoten (54 %).

Ein vergleichbarer An­teil an Patienten in jedem Be­handlungsarm war entweder nicht oder mit Zytokinen vorbehandelt (53 % bzw. 47 % im Pa­zo­pa­nib-Arm, 54 % bzw. 46 % im Placebo-Arm). In der mit Zytokinen vorbehandelten Untergruppe hatte die Mehrheit (75 %) eine In­ter­fe­ron-basierte Be­handlung erhalten.

Ein vergleichbarer An­teil an Patienten in jedem Be­handlungsarm hatte eine vorangegangene Nephrektomie (89 % und 88 % im Pa­zo­pa­nib- bzw. Placebo-Arm) und/oder eine vorangegangene Radiotherapie (22 % und 15 % im Pa­zo­pa­nib- bzw. Placebo-Arm).

Die primäre Analyse des primären Endpunkts PFS basiert auf der Beurteilung der Er­krankung mit­tels unabhängiger radiologischer Überprüfung des gesamten Studienkollektivs (nicht vorbehandelte und mit Zytokinen vorbehandelte Patienten).

Tabelle 4 Gesamtergebnisse zur Wirk­samkeit beim Nierenzellkarzinom nach unabhängiger Beurteilung (VEG105192)

Abbildung 1 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mit­tels unabhängiger Beurteilung des gesamten Studienkollektivs (nicht vorbehandelte und mit Zytokinen vorbehandelte Patienten) (VEG105192)

X‑Achse: Monate, Y‑Achse: An­teil progressionsfreier Patienten; Pa­zo­pa­nib ⸻ (n = 290) Median 9,2 Monate; Placebo -------- (n = 145) Median 4,2 Monate; Hazard-Ratio = 0,46; 95 %‑KI (0,34; 0,62), p < 0,0000001

Abbildung 2 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mit­tels unabhängiger Beurteilung des nicht vorbehandelten Studienkollektivs (VEG105192)

X‑Achse: Monate, Y‑Achse: An­teil progressionsfreier Patienten; Pa­zo­pa­nib ⸻ (n = 155) Median 11,1 Monate; Placebo -------- (n = 78) Median 2,8 Monate; Hazard-Ratio = 0,40; 95 %‑KI (0,27; 0,60), p < 0,0000001

Abbildung 3 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mit­tels unabhängiger Beurteilung des mit Zytokinen vorbehandelten Studienkollektivs (VEG105192)

X‑Achse: Monate, Y‑Achse: An­teil progressionsfreier Patienten; Pa­zo­pa­nib ⸻ (n = 135) Median 7,4 Monate; Placebo -------- (n = 67) Median 4,2 Monate; Hazard-Ratio = 0,54; 95 %‑KI (0,35; 0,84), p < 0,001

Bei den auf die Be­handlungen ansprechenden Patienten betrugen die mediane Zeit bis zum Ansprechen 11,9 Wochen und die mediane Dauer des Ansprechens 58,7 Wochen gemäß unabhängiger Beurteilung (VEG105192).

Das mediane Gesamt-Überleben (OS) zum Zeitpunkt der endgültigen Analyse, wie im Prüfplan spezifiziert, betrug 22,9 Monate bzw. 20,5 Monate [Hazard-Ratio = 0,91 (95 %‑KI: 0,71; 1,16; p = 0,224)] für in den Pa­zo­pa­nib- bzw. Placebo-Arm ran­do­mi­sier­te Patienten. Die Ergebnisse zum OS sind ei­ner po­ten­ziellen Verzerrung unterworfen, da 54 % der Patienten im Placebo-Arm im erweiterten Teil dieser Studie nach Progression ebenfalls Pa­zo­pa­nib erhielten. Sechsundsechzig Prozent der Patienten unter Placebo erhielten eine wei­te­re Therapie nach Abschluss der Studie im Vergleich zu 30 % der Patienten unter Pa­zo­pa­nib.

Es wurden keine statistischen Unterschiede zwischen den Be­handlungsgruppen in der Gesamtlebensqualität nach EORTC QLQ‑C30 und EuroQoL EQ‑5D be­ob­ach­tet.

In ei­ner Phase‑II-Studie an 225 Patienten mit lokal rezidiviertem oder meta­sta­sie­rendem klarzelligen Nierenzellkarzinom betrugen die objektive Ansprechrate 35 % und die mediane Dauer des Ansprechens 68 Wochen gemäß unabhängiger Beurteilung. Das mediane PFS betrug 11,9 Monate.

Die Sicherheit, Wirk­samkeit und Lebensqualität unter Pa­zo­pa­nib versus Sunitinib wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten, offenen Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III mit Parallelgruppen (VEG108844) untersucht.

In der Studie VEG108844 erhielten Patienten (n = 1.110) mit lokal fortgeschrittenem und/oder metastasiertem RCC, die keine vorherige systemische Therapie erhalten hatten, randomisiert entweder kontinuierlich 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich oder 50 mg Sunitinib einmal täglich in 6‑wöchigen Dosierungszyklen, be­ste­hend aus 4 Wochen Be­handlung und 2 Wochen ohne Be­handlung.

Das primäre Ziel dieser Studie war die Beurteilung und der Vergleich des PFS bei Patienten, die mit Pa­zo­pa­nib behandelt wurden, mit denen, die mit Sunitinib behandelt wurden. Die demographischen Charakteristika waren zwischen den Be­handlungsarmen vergleichbar. Die Krankheitscharakteristika zum Zeitpunkt der initialen Di­a­gno­se und Screening waren zwischen den Be­handlungsarmen ausgewogen, die Mehrzahl der Patienten hatte eine klarzellige Histologie und eine Er­krankung im Stadium IV.

VEG108844 erreichte ihr primäres Studienziel bezüglich PFS und belegte damit, dass Pa­zo­pa­nib Sunitinib nicht unterlegen war, da der obere Grenzwert des 95 %‑Konfidenzintervalls für die Hazard-Ratio nied­ri­ger war als die im Prüfplan spezifizierte Nicht-Unterlegenheitsgrenze von 1,25. In Tabelle 5 sind die Ergebnisse zur Wirk­samkeit zusammengefasst.

Tabelle 5 Zusammenfassung der Ergebnisse zur Wirk­samkeit (VEG108844)

Abbildung 4 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens mit­tels unabhängiger Beurteilung des gesamten Studienkollektivs (VEG108844)

X‑Achse: Zeit seit Ran­do­mi­sie­rung (Monate)

PFS‑Subgruppenanalysen wurden für 20 demographische und prognostische Faktoren durchgeführt. Die 95 %‑Konfidenzintervalle für alle Subgruppen schließen eine Hazard-Ratio von 1 ein. In den drei kleinsten dieser Subgruppen überschritt der Punktschätzer für die Hazard-Ratio 1,25; d. h. bei Patienten ohne vorherige Nephrektomie (n = 186, HR = 1,403; 95 %‑KI (0,955; 2,061)); LDH‑Ausgangswert > 1,5 x ULN (n = 68; HR = 1,72; 95 %‑KI [0,943; 3,139]) und hohem Risiko nach den MSKCC-Kriterien (n = 119; HR = 1,472; 95 %‑KI [0,937; 2,313).

Weichteilsarkom (WTS, STS)
Die Wirk­samkeit und Sicherheit von Pa­zo­pa­nib bei Weichteilsarkomen wurde in ei­ner ran­do­mi­sier­ten dop­pel­blinden Placebo-kontrollierten multizentrischen Phase‑III-Studie (VEG110727) geprüft. Insgesamt 369 Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom erhielten randomisiert 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich oder Placebo. Im Wesentlichen durften nur Patienten mit ausgewählten histologischen Weichteilsarkom-Subtypen an der Studie teilnehmen, daher kann die Wirk­samkeit und Sicherheit von Pa­zo­pa­nib nur für diese Weichteilsarkom-Subtypen als bewiesen betrachtet werden, und die Be­handlung mit Pa­zo­pa­nib sollte auf diese Weichteilsarkom-Subtypen beschränkt werden.

Patienten mit den folgenden Tumortypen wurden eingeschlossen:
Fibroblastische Sarkome (Fibrosarkom bei Erwachsenen, Myxofibrosarkom, sklerosierendes epitheloides Fibrosarkom, maligne solitäre fibröse Tumore); sogenannte fibrohistozytische Sarkome (pleomorphes malignes fibröses Histiozytom [MFH], Riesenzell-MFH, inflammatorisches MFH); Leiomyosarkom; maligne Glomustumore; Skelettmuskelsarkome (pleomorphe und alveoläre Rhabdomyosarkome); vaskuläre Sarkome (epitheliales Hämangioendotheliom, Angiosarkom); Sarkome mit ungewisser Differenzierung (Synovialsarkom, epitheloides Sarkom, alveoläres Weichteilsarkom, Klarzellsarkom, desmoplastische klein- und rundzellige Tumore, extrarenaler Rhabdoidtumor, malignes Mesenchymom, Perivaskuläre Epitheloidzelltumore, Intimasarkom); maligne periphere Nervenscheidentumore; undifferenzierte Weichteilsarkome nicht anders spezifiziert (NOS) und andere Sarkomarten (sofern nicht als ausgeschlossen aufgeführt).

Patienten mit den folgenden Tumortypen wurden ausgeschlossen:
Adipozytisches Sarkom (alle Subtypen); alle Rhabdomyosarkome, die nicht alveolär oder pleomorph sind; Chondrosarkom; Osteosarkom; Ewing-Tumore/primitive neuroektodermale Tumore (PNET), GIST; Dermatofibrosarcoma protuberans; inflammatorisches myofibroblastisches Sarkom; malignes Mesotheliom und gemischte mesodermale Tumoren des Uterus.
Zu beachten ist, dass Patienten mit adipozytischem Sarkom von der Zulassungsstudie der Phase III ausgeschlossen wurden, da in der vorausgehenden Phase-II-Studie (VEG20002) die be­ob­ach­tete Wirkung von Pa­zo­pa­nib (PFS in Woche 12) bei adipozytischem Sarkom nicht die erforderliche Ansprechrate erreichte, um eine wei­te­re klinische Überprüfung zu ermöglichen.

Andere Haupteinschlusskriterien der Studie VEG110727 waren: histologisch nachgewiesenes hoch‑ oder mit­telgradiges Weichteilsarkom mit Krankheitsprogression innerhalb von 6 Monaten unter der Therapie der metastatischen Er­krankung, oder ein Re­zi­div innerhalb von 12 Monaten nach ei­ner (neo‑)adjuvanten Therapie.

Achtundneunzig Prozent (98 %) der Studienteilnehmer hatten vor Aufnahme in die Studie Do­xo­ru­bi­cin, 70 % Ifos­fa­mid und 65 % mindestens drei oder mehr Chemotherapeutika erhalten.

Die Patienten wurden nach den Faktoren Ausgangsallgemeinzustand nach WHO (WHO Performance Status [PS]) (0 oder 1) und Anzahl der vo­raus­ge­gan­ge­nen systemischen Therapielinien der fortgeschrittenen Er­krankung (0 oder 1 versus 2+) stratifiziert. In jeder Be­handlungsgruppe war ein geringfügiger höherer Prozentsatz an Patienten mit mehr als 2 vo­raus­ge­gan­ge­nen systemischen Therapielinien der fortgeschrittenen Er­krankung (58 % sowie 55 % im Placebo- und Pa­zo­pa­nib-Be­handlungsarm) im Vergleich zu kei­ner oder 1 vo­raus­ge­gan­ge­nen systemischen Be­handlungslinie (42 % sowie 45 % im Placebo- und Pa­zo­pa­nib-Be­handlungsarm). Die mediane Dauer der Nachbeobachtung der Studienteilnehmer (definiert als Tag der Ran­do­mi­sie­rung bis zum Tag des letzten Kontakts oder Todes) war in beiden Studienarmen vergleichbar (9,36 Monate [Streubreite 0,69 bis 23,0 Monate] im Placebo-Arm und 10,04 Monate [Streubreite 0,2 bis 24,3 Monate] im Pa­zo­pa­nib-Arm).

Primäres Ziel dieser Studie war progressionsfreies Überleben (PFS mit­tels unabhängiger radiologischer Beurteilung); sekundäre Endpunkte beinhalteten Gesamtüberleben (OS), Gesamt-Ansprechrate und Dauer des Ansprechens.

Tabelle 6 Ergebnisse zur Wirk­samkeit insgesamt beim Weichteilsarkom nach unabhängiger Beurteilung (VEG110727)

Die Beurteilung durch die Prüfärzte ergab eine ähnliche Verlängerung des PFS im Pa­zo­pa­nib-Arm im Vergleich zum Placebo-Arm (HR in der Gesamt‑ITT-Population: 0,39; 95 %‑KI, 0,30 bis 0,52, p < 0,001).

Abbildung 5 Kaplan-Meier-Kurve des progressionsfreien Überlebens beim Weichteilsarkom nach unabhängiger Beurteilung für die gesamte Studienpopulation (VEG110727)

Y‑Achse: Geschätzte Überlebensfunktion; X‑Achse: Zeit seit Ran­do­mi­sie­rung (Wochen)
Patienten mit Risiko
Hinweis: Für jede Be­handlung wird die Bandbreite des 95 %‑KI gezeigt

Es wurde kein signifikanter Unterschied im OS zwischen den zwei Be­handlungsarmen zum Zeitpunkt der finalen Analyse nach 76 % (280/369) der aufgetretenen Er­eignisse be­ob­ach­tet (HR: 0,87; 95 %‑KI, 0,67; 1,12; p = 0,256).

Kinder und Jugendliche

Eine Phase‑I-Studie (ADVL0815) mit Pa­zo­pa­nib wurde bei 44 pädiatrischen Patienten mit ver­schie­de­nen rezidivierenden oder refraktären so­liden Tumoren durchgeführt. Das primäre Ziel war es, die maximal verträgliche Dosis (MTD), das Sicherheitsprofil und die pharmakokinetischen Eigenschaften von Pa­zo­pa­nib bei Kindern zu untersuchen. Die mediane Dauer der Exposition in dieser Studie betrug 3 Monate (1 bis 23 Monate).

Eine Phase‑II-Studie (PZP034X2203) mit Pa­zo­pa­nib wurde an 57 pädiatrischen Patienten mit refraktären so­liden Tumoren durchgeführt, darunter Rhabdomyosarkom (n = 12), nicht-Rhabdomyosarkom-artiges Weichteilsarkom (n = 11), Ewing-Sarkom/pPNET (n = 10), Osteosarkom (n = 10), Neuroblastom (n = 8) und Hepatoblastom (n = 6). Bei der Studie handelte es sich um eine nicht kontrollierte, offene Studie mit ei­nem Wirkstoff zur Bestimmung der therapeutischen Aktivität von Pa­zo­pa­nib bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 1 bis < 18 Jahren. Pa­zo­pa­nib wurde täglich als Ta­blet­te in ei­ner Dosis von 450 mg/m²/Dosis oder als orale Suspension in ei­ner Dosis von 225 mg/m²/Dosis verabreicht. Die maximal zulässige Tagesdosis betrug 800 mg für die Ta­blet­te und 400 mg für die orale Suspension. Die mediane Dauer der Exposition betrug 1,8 Monate (1 Tag bis 29 Monate).

Die Ergebnisse dieser Studie zeigten keine signifikante Antitumoraktivität in der ent­sprechenden pädiatrischen Population. Pa­zo­pa­nib wird daher für die Be­handlung dieser Tumoren in der pädiatrischen Bevölkerungsgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Die Europäische Arzneimit­tel-Agentur hat für Pa­zo­pa­nib eine Freistellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in allen pädiatrischen Altersklassen für die Be­handlung des Nieren- und Nierenbeckenkarzinoms (ausschließlich Nephroblastom, Nephroblastomatose, Klarzellsarkom, mesoblastisches Nephrom, me­dulläres Nierenzellkarzinom und Rhabdoidtumore der Niere) gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen).

Resorption

Nach oraler Gabe ei­ner Einzeldosis von 800 mg Pa­zo­pa­nib an Patienten mit so­liden Tumoren wurden eine maximale Plasmakon­zentration (C_max) von et­wa 19 ± 13 μg/ml nach im Median 3,5 Stunden (Streubreite 1,0 bis 11,9 Stunden) und eine AUC_0‑∞ von et­wa 650 ± 500 μg x  h/ml erzielt. Die tägliche Dosierung führt zu ei­nem 1,23‑ bis 4‑fachen Anstieg der AUC_0‑T.

Nach Pa­zo­pa­nib-Dosen über 800 mg wurde kein konsistenter Anstieg der AUC oder der C_max be­ob­ach­tet.

Die systemische Pa­zo­pa­nib-Exposition ist nach Gabe zu ei­ner Mahlzeit erhöht. Eine Gabe von Pa­zo­pa­nib zu Mahlzeiten mit ei­nem hohen oder nied­rigen Fettanteil führte zu ei­ner ungefähr 2‑fachen Erhöhung der AUC‑ und C_max‑Werte. Daher sollte Pa­zo­pa­nib mindestens zwei Stunden nach ei­ner Mahlzeit oder mindestens eine Stunde vor ei­ner Mahlzeit eingenommen werden (siehe Abschnitt 4.2).

Die Gabe ei­ner einzelnen zerklei­nerten 400‑mg‑Ta­blet­te führte zu ei­ner Erhöhung der AUC_(0-72) um 46 % und der C_max um et­wa das Zweifache, und zu ei­ner Verringerung der t_max um et­wa 2 Stunden im Vergleich zur Gabe ei­ner ganzen Ta­blet­te. Diese Ergebnisse zeigen, dass die Bioverfügbarkeit und die Resorptionsrate nach oraler Gabe von Pa­zo­pa­nib als zerklei­nerte Ta­blet­te im Vergleich zur Gabe ei­ner ganzen Ta­blet­te erhöht sind (siehe Abschnitt 4.2).

Verteilung

Die Bindung von Pa­zo­pa­nib an hu­manes Plas­ma­pro­tein in vivo war höher als 99 % und im Bereich von 10 bis 100 µg/ml kon­zentrationsunabhängig. In-vitro-Studien legen nahe, dass Pa­zo­pa­nib ein P‑gp‑ und BCRP-Substrat ist.

Biotransformation

Ergebnisse von In‑vitro-Studien belegen, dass die Metabolisierung von Pa­zo­pa­nib hauptsächlich über CYP3A4 erfolgt, zu geringeren Tei­len auch über CYP1A2 und CYP2C8. Die vier Hauptmetaboliten von Pa­zo­pa­nib tragen nur zu 6 % zur Exposition im Plasma bei. Einer dieser Metaboliten hemmt die Proliferation von über VEGF stimulierten Endothelialzellen aus menschlichen Nabelvenen mit ei­ner ähnlichen Potenz wie Pa­zo­pa­nib, die anderen sind 10‑ bis 20‑fach weni­ger wirksam. Daher hängt die Aktivität von Pa­zo­pa­nib hauptsächlich von der Exposition der Ausgangssubstanz Pa­zo­pa­nib ab.

Elimination

Pa­zo­pa­nib wird langsam eliminiert mit ei­ner mittleren Halbwertszeit von 30,9 Stunden nach Gabe der empfohlenen Dosis von 800 mg. Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Faeces, wobei nur < 4 % der gegebenen Dosis renal eliminiert werden.

Besondere Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen
Die Ergebnisse zeigen, dass weni­ger als 4 % ei­ner oral gegebenen Pa­zo­pa­nib-Dosis mit dem Urin in Form von Pa­zo­pa­nib und Metaboliten ausgeschieden wird. Ergebnisse ei­ner populationskinetischen Modellierung (anhand von Daten an Personen mit ei­nem CLCR-Ausgangswert im Bereich von 30,8 ml/min bis 150 ml/min) zeigen, dass ein klinisch relevanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Pa­zo­pa­nib durch eine Nierenfunktionsstörung unwahrscheinlich ist. Daher ist bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance über 30 ml/min keine Dosis­an­pas­sung notwendig. Vorsicht wird empfohlen bei Patienten mit ei­ner Krea­tinin-Clearance unter 30 ml/min, da keine Er­fahrungen mit Pa­zo­pa­nib bei dieser Patientengruppe vorliegen (siehe Abschnitt 4.2).

Le­berfunktionsstörungen
Leichte Einschränkung
Bei Patienten mit geringfügigen Le­berwertveränderungen (definiert entweder als Bilirubin im Normalbereich und jeglicher Anstieg der ALAT (GPT) oder als Erhöhung des Bilirubins bis zum 1,5‑Fachen des oberen Normalwerts unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) sind die medianen C_max‑ und AUC_(0-24)‑Werte im „Steady State“ nach Gabe von 800 mg einmal täglich mit den Medianen bei Patienten mit normaler Le­berfunktion vergleichbar (siehe Tabelle 7). 800 mg Pa­zo­pa­nib einmal täglich ist die empfohlene Dosis für Patienten mit geringfügigen Le­berwertveränderungen (siehe Abschnitt 4.2).

Mäßige Einschränkung
Die maximal tolerierbare Dosis (MTD) von Pa­zo­pa­nib bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion (definiert als Anstieg des Bilirubins > 1,5 bis 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) betrug 200 mg täglich. Die medianen C_max‑ und AUC_(0‑24)‑Werte im „Steady State“ nach Gabe von 200 mg einmal täglich bei Patienten mit mäßig eingeschränkter Le­berfunktion betrugen ungefähr 44 % bzw. 39 % der ent­sprechenden medianen Werte nach Gabe von 800 mg einmal täglich bei Patienten mit normaler Le­berfunktion (siehe Tabelle 7).

Auf Ba­sis der Daten zur Sicherheit und Verträglichkeit sollte die Pa­zo­pa­nib-Dosis bei Patienten mit mäßiger Einschränkung der Le­berfunktion auf 200 mg einmal täglich re­du­ziert werden (siehe Abschnitt 4.2).

Starke Einschränkung
Die medianen C_max‑ und AUC_(0‑24)‑Werte im „Steady State“ nach Gabe von 200 mg einmal täglich bei Patienten mit stark eingeschränkter Le­berfunktion betrugen ungefähr 18 % bzw. 15 % der ent­sprechenden medianen Werte nach Gabe von 800 mg einmal täglich bei Patienten mit normaler Le­berfunktion. Basierend auf der verminderten Exposition und begrenzten hepatischen Reserve wird Pa­zo­pa­nib bei Patienten mit schwerer Le­berfunktionsstörung (definiert als Gesamt-Bilirubin > 3 x ULN unabhängig vom ALAT (GPT)‑Wert) nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.2).

Tabelle 7 Mediane Pharmakokinetik von Pa­zo­pa­nib im „Steady State“, ge­mes­sen an Patienten mit Le­berfunktionsstörungen

Kinder und Jugendliche
Nach Anwendung von 225 mg/m² Pa­zo­pa­nib (als orale Suspension) waren die pharmakokinetischen Parameter (C_max, T_max und AUC) bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei erwachsenen Patienten die mit 800 mg Pa­zo­pa­nib behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten zwischen Kindern und Erwachsenen keinen deutlichen Unterschied in der Clearance von Pa­zo­pa­nib, bezogen auf die Körperoberfläche.

Das präklinische Sicherheitsprofil von Pa­zo­pa­nib wurde an Mäusen, Ratten, Ka­nin­chen und Affen geprüft. In Studien mit wiederholter Ver­ab­rei­chung an Nagern schienen die Effekte in ei­ner Vielzahl von Ge­we­ben (Knochen, Zähne, Nagelbett, Fortpflanzungsor­gane, hämatologische Ge­we­be, Nieren und Bauchspeicheldrüse) in Zusammenhang mit der Pharmakologie der VEGFR-Inhibition oder der Hemmung und/oder Unterbrechung der VEGF-Signalwege zu stehen, wobei die meisten Effekte bei Plasma-Expositions-Schwellenwerten unterhalb der nach hu­mantherapeutischer Anwendung be­ob­ach­teten auftraten. Andere be­ob­ach­tete Effekte beinhalteten Körpergewichtsverlust, Durchfall und/oder Morbiditäten, die entweder sekundär zu den durch hohe lokale Schleimhautexposition des Arzneimit­tels verursachten lokalen gas­tro­in­tes­ti­na­len Wirkungen (Affen) oder pharmakologischen Wirkungen (Nager) waren. Proliferative Le­berläsionen (eosinophile Foci und Adenom) wurden bei weib­li­chen Mäusen nach dem 2,5‑Fachen der klinischen Exposition beim Men­schen auf Ba­sis der AUC gesehen.

In juvenilen Toxizitätsstudien an Ratten vor der Entwöhnung vom Tag 9 nach der Geburt bis zum Tag 14 nach der Geburt gegeben, verursachte Pa­zo­pa­nib Mortalitäten und abnorme/s Organwachstum/Organreifung der Niere, Lunge, Le­ber und des Herzens bei ei­ner Dosis, die basierend auf der AUC ungefähr dem 0,1‑Fachen der klinischen Exposition beim erwachsenen Men­schen ent­spricht. Wenn die Gabe an Ratten nach der Entwöhnung vom Tag 21 nach der Geburt bis zum Tag 62 nach der Geburt erfolgte, waren die toxikologischen Befunde denen bei erwachsenen Ratten nach vergleichbarer Exposition ähnlich. Pädiatrische Patienten haben demnach im Vergleich zu Erwachsenen ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Wirkungen auf Knochen und Zähne, da diese Ver­än­de­run­gen, einschließlich Wachstumshemmung (verkürzte Gliedmaßen), brüchige Knochen und Umformung der Zähne, bei juvenilen Ratten ab ≥ 10 mg/Tag (ent­sprechend dem ungefähr 0,1‑ bis 0,2‑Fachen der klinischen Exposition beim Men­schen, basierend auf der AUC) vorhanden waren (siehe Abschnitt 4.4).

Reproduktionstoxizität, Fertilität und Teratogenität

An Ratten und Ka­nin­chen wirkte Pa­zo­pa­nib bei mehr als 300‑fach nie­dri­gerer Exposition als beim Men­schen (auf Ba­sis der AUC) em­bryotoxisch und teratogen. Die Wirkungen umfassten eine verringerte weibliche Fertilität, erhöhter Prä- und Postimplantationsverlust, frühe Resorptionen, Embryolethalität, verringertes fe­tales Körpergewicht und kardiovaskuläre Missbildungen. Ebenso wurden bei Nagern eine verringerte Zahl von Corpora lu­tea, eine erhöhte Zystenzahl und ovarielle Atrophien festgestellt. In ei­ner Fertilitätsstudie an männlichen Ratten wurde keine Wirkung auf die Paarung oder Fertilität gesehen, jedoch wurden verringerte Testes- und Epididymis-Gewichte zusammen mit ei­ner Verringerung der Spermienproduktion, der Spermienmotilität und der epididymalen und testikulären Spermienkon­zentrationen bei ei­ner dem 0,3‑Fachen der hu­mantherapeutischen Dosis ent­sprechenden Exposition auf Ba­sis der AUC festgestellt.

Genotoxizität

Pa­zo­pa­nib verursachte keine genetischen Schäden in Untersuchungen zur Genotoxizität (Ames-Test, Chro­mo­so­men­ab­er­ra­tions­test an peripheren hu­manen Lym­pho­zy­ten und Mi­krokerntest an Ratten in vivo). Ein Zwischenprodukt aus der Pa­zo­pa­nib-Synthese, das auch im fertigen Wirkstoff in geringen Spu­ren vorhanden ist, war nicht mutagen im Ames-Test, aber genotoxisch im Maus-Lymphom-Test und im Mi­krokerntest an Mäusen in vivo.

Karzinogenität

In Zwei-Jahres-Karzinogenitätsstudien mit Pa­zo­pa­nib wurden eine erhöhte Zahl von Adenomen der Le­ber bei Mäusen und Adenokarzinomen des Zwölffingerdarms bei Ratten festgestellt. Auf Ba­sis der für Nagetiere spezifischen Pathogenese und Mechanismen stellen diese Befunde kein erhöhtes karzinogenes Risiko für Patienten, die Pa­zo­pa­nib einnehmen, dar.

Pa­zo­pa­nib Viatris 200 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Po­vi­don K30
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid
Ma­cro­gol 400
Ei­sen(III)-oxid
Poly­sor­bat 80
Pa­zo­pa­nib Viatris 400 mg Film­ta­blet­ten

Ta­blet­tenkern
Mi­kro­kris­tal­line Cel­lu­lo­se
Carboxy­me­thyl­stär­ke-Na­tri­um (Typ A) (Ph.Eur.)
Po­vi­don K30
Ma­gne­si­um­stea­rat (Ph. Eur.) [pflanz­lich]

Filmüberzug
Hypro­mel­lo­se
Ti­tan­di­oxid
Ma­cro­gol 400
Poly­sor­bat 80

Nicht zutreffend.

4 Jahre

Für dieses Arzneimit­tel sind keine besonderen La­ge­rungs­be­din­gun­gen erforderlich.

Pa­zo­pa­nib Viatris 200 mg Film­ta­blet­ten

PVC/PE/PVDC-Alu­mi­ni­umblisterpackung.

• Packungsgrößen: 30, 60 oder 90 Film­ta­blet­ten.

• Einzeldosis-Blisterpackung mit: 30 × 1, 60 × 1 oder 90 × 1 Film­ta­blet­ten.

• Mehrstückpackung mit: 60 (2 Packungen mit je 30 oder 2 Packungen mit je 30 × 1 Einzeldosis) oder 90 (3 Packungen mit je 30 oder 3 Packungen mit je 30 × 1 Einzeldosis) Film­ta­blet­ten.

HDPE‑Flasche mit ei­nem kindergesicherten Verschluss aus PP.
- Packungsgrößen: 30 oder 90 Film­ta­blet­ten.
- Mehrstückpackung mit: 90 (3 Flaschen mit je 30) Film­ta­blet­ten.

Pa­zo­pa­nib Viatris 400 mg Film­ta­blet­ten

PVC/PE/PVDC-Alu­mi­ni­umblisterpackung.

• Packungsgrößen: 30, 60 oder 90 Film­ta­blet­ten.

• Einzeldosis-Blisterpackung mit: 30 × 1, 60 × 1 oder 90 × 1 Film­ta­blet­ten.

• Mehrstückpackung mit: 60 (2 Packungen mit je 30 oder 2 Packungen mit je 30 × 1 Einzeldosis) oder 90 (3 Packungen mit je 30 oder 3 Packungen mit je 30 × 1 Einzeldosis) Film­ta­blet­ten.

HDPE‑Flasche mit ei­nem kindergesicherten Verschluss aus PP.
- Packungsgrößen: 30 oder 60 Film­ta­blet­ten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrößen in den Verkehr gebracht.

Keine besonderen Anforderungen.